NL193164C - Farmaceutisch tablet voor gecontroleerde, langdurige afgifte van een actieve verbinding. - Google Patents

Description

1 193164

Farmaceutisch tablet voor gecontroleerde, langdurige afgifte van een actieve verbinding

Deze uitvinding heeft betrekking op een nieuw op gecontroleerde wijze langdurig werkzaam (droog) farmaceutisch tablet voor orale toediening met een drager omvattende cellulose-ether en een polymeer in 5 een mengsel met een effectieve hoeveelheid van een actief therapeutisch middel door persen onder een druk in het hogere deel van het gebied van 6-10 kg/cm2.

De voordelen van lang werkzame of langdurig vrijgevende producten zijn bekend. Deze producten hebben een grote waarde binnen de farmacie, omdat medicijnen uniform kunnen worden toegediend en continu over een langere tijdsperiode kunnen worden afgegeven voor het bereiken van een stabiele en 10 gewenste bloedspiegel van het actieve bestandsdeel, zonder dat het frequent toedienen van het medicijn noodzakelijk is. Het langdurig vrijgevend preparaat moet aan bepaalde vereisten voldoen, het moet namelijk een uniform en constant oplossen en een efficiency over een langere tijdsperiode verschaffen, het moet gemakkelijk te bereiden zijn, het moet een acceptabele smaak hebben, en het moet geschikt zijn voor gebruik met een verscheidenheid aan therapeutische middelen.

15 In het Amerikaanse octrooischrift 4.259.314 worden preparaten beschreven met een drager van bij voorkeur 80-95% hydroxypropylmethylcellulose met verschillende viscositeitseigenschappen bij voorkeur 4000-65000 centipoise voor een 2% waterige oplossing bij 25°C, en 20-5% hydroxypropylcellulose, waarbij de droge drager wordt gemengd met een therapeutisch actieve verbinding en eventueel een glijmiddel en vervolgens geperst. Zo’n preparaat is in het bijzonder van waarde voor het gebruik met hygroscopische, 20 actieve bestanddelen. Bij wijze van voorbeeld zijn perioden van afgifte genoemd van 1-8 uren of meer.

Voor afgifte in het maag-darmkanaal van een therapeutisch actieve verbinding gedurende 12-24 uur, zijn deze preparaten niet geschikt.

De huidige uitvinding beoogt een tablet voor orale toediening te verschaffen dat langdurig een actieve verbinding kan vrijgeven in het (maag-)darmkanaal over een tijdsperiode van 12-24 uur, dat wil zeggen een 25 zogenaamd ’’nulde orde” langdurig vrijgevend tablet.

Hiertoe wordt de in de aanhef omschreven uitvinding gekenmerkt doordat de drager bevat: a) 5,5-98,5 gew.% hydroxypropylmethylcellulose; b) 0,25-4,5 gew.% hydroxypropylcellulose; en c) 1-90 gew.% carboxyvinylpolymeer, verknoopt met een polyalkenylpolyether, in zodanige samenstelling 30 dat het actieve bestanddeel in het gastrointestinale kanaal wordt vrijgegeven gedurende 12 tot 24 uur.

Opgemerkt wordt dat het US octrooischrift 4.226.848 een farmaceutisch preparaat voor de toediening van een farmaceutisch actieve verbinding via het mond- of neusslijmvlies betreft, waarbij hechting aan dat slijmvlies plaatsvindt door toepassing van een in water zwelbare matrix van 50-95% van een cellulose-ether of mengsel van twee of meer daarvan en 50-5% van een homo- of copolymeer van acrylzuur. Hydroxypro-35 pylcellulose en polyacrylzuur zijn genoemd, hydroxypropylmethylcellulosen en een copolymeer van acrylzuur met allylsucrose zijn ook toegelicht.

Opgemerkt wordt eveneens dat het US octrooischrift 3.870.790 het mengen beschrijft van een actief therapeutisch bestanddeel met een copolymeer van een vooraf bevochtigd hydroxypropylmethylcellulose-poeder dat eventueel wordt gemengd met een ethylcellulosepoeder dat eventueel wordt gemengd met een 40 ethylcellulosepoeder. De vrijgevende periode voor het actieve medicijn is een functie van het vochtgehalte van de cellulosedrager.

Bij voorkeur omvat de drager in het tablet volgens de uitvinding: a) 10-80 gew.% hydroxypropylmethylcellulose; b) 1,0-3,5 gew.% hydroxypropylcellulose; en 45 c) 3-75 gew.% van een carboxyvinylpolymeer.

Meer bij voorkeur omvat de drager: a) 20-35 gew.% hydroxypropylmethylcellulose, waarvan een 2%-waterige oplossing bij 20°C een viscositeit heeft van 50 centipoise.

Bij een voorkeursuitvoeringsvorm heeft het gebruikte hydroxypropylcellulose, indien gemeten als een 2 50 gew.%-waterige oplossing en bij 25°C, een viscositeit van 1000-1500 centipoise.

Hydroxypropylmethylcellulosen met een viscositeit van 50 en 4000 centipoise in een 2%-waterige oplossing bij 20°C zijn bekend en commercieel verkrijgbaar resp. Methocel E-50 en E-4M (Dow Chemical Company geregistreerde handelsmerken).

Hydroxypropylmethylcellulose met een viscositeit van 15.000 en 100.000 centipoise in een 2%-waterige 55 oplossing bij 20°C zijn bekend en commercieel verkrijgbaar als resp. Methocel K-15M en K-100M (Dow Chemical Company geregistreerde handelsmerken). Hydroxypropylcellulose dat overeenkomstig de uitvinding wordt gebruikt, is bekend en commercieel verkrijgbaar als Klucel (Hercules Incorporated 193164 2 geregistreerd handelsmerk).

De volgens de uitvinding gebruikte carboxyvinylpolymeren zijn acrylzuurpolymeren die verknoopt zijn met een polyalkenyl polyether. De polymeren zijn verkrijgbaar van B.F. Goodrich Company onder de handelsnaam Carbopol. Zij hebben een viscositeit van 30.000-40.000 centipoise in een 3%-waterige oplossing.

5 De mengsels van hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose en polyacrylzuur worden bereid in een rechttoe rechtaan werkwijze. De verschillende componenten worden in de gewenste hoeveelheden toegevoegd en innig gemengd voor de vorming van een uniform preparaat. Hierna wordt 2-700 mg van een actief bestanddeel toegevoegd aan de drager en wordt het farmaceutisch preparaat geperst en gevormd tot een tablet. Mede afhankelijk van de omstandigheden, waaronder het materiaal wordt geperst en verder 10 afhankelijk van de relatieve hoeveelheden van de verschillende componenten, verkrijgt met een product met een unieke, langdurig vrijgevende karakteristiek. De langdurig vrijgevende karakteristiek van het preparaat kan worden bepaald en gevarieerd door het regelen van de samenstelling van het preparaat en/of door het regelen van de persdruk voor het tablet binnen de hiervoor genoemde grenzen.

De uiteindelijke producten kunnen eventueel toevoegingen, zoals kleurmiddelen, smaakstoffen, 15 synthetische zoetstoffen en conserveringsmiddelen, bevatten.

De tabletten volgens de uitvinding kunnen met een grote verscheidenheid aan actieve therapeutische middelen worden gebruikt. De verbeterde, lang werkzame preparaten kunnen zonder beperking worden gebruikt als middelen voor hart- en bloedvaten, anti-inflammatorische middelen, analgetische middelen, anti-aritmische middelen, bronchodilatantia, kalmeringsmiddelen, calcium blokkers, beta-blokkers, deconges-20 tiva, antispasmodica, middelen voor gewichtscontrole, antaciden, middelen tegen verkoudheid en allergie, en sedatieven.

Voorbeelden:

In elk van de volgende voorbeelden was de drager bereid door het in de gewenste verhouding mengen van de verschillende componenten in een mengkom. Het mengsel wordt grondig geroerd voor het verkrijgen 25 van een uniformiteit en daarna wordt de gewenste hoeveelheid van het actieve bestanddeel en de andere toevoegingen toegevoegd, in de aangegeven hoeveelheden.

De drager, de vulmiddelen en de actieve bestanddelen worden vervolgens grondig gemengd en daarna geperst tot tabletten met een perskracht in het hogere deel van het gebied van 6-10 kg/cmz.

De in de voorbeelden weergegeven handelsnamen worden in de tabel toegelicht: 30

TABEL

Handelsnaam Systematische naam (beschrijving) 35 Methocel E-50 (Dow Chemical hydroxypropyl methylceliulose viscositeit = 50 centipoise (2% oplossing, Company) 20°C)

Methocel E-4M (Dow hydroxypropyl methylceliulose viscositeit = 4000 centipoise (2%

Chemical Company) oplossing, 20°C)

Methocel K-15M (Dow hydroxypropyl methylceliulose viscositeit = 15.000 centipoise (2% 40 Chemical Company) oplossing, 20°C)

Methocel K-100M (Dow hydroxypropyl methylceliulose, viscositeit = 100.000 centipoise (2%

Chemical Company) oplossing, 20°C)

Klucel (Hercules Ine.) hydroxypropyl cellulose

Carbopol (B.F. Goodrich acrylzuurpolymeren crosslinked met polyalkenyl polyether viscositeit = 45 Company) 30.000-40.000 centipoise (3% oplossing)

Voorbeeld I Gewicht Basispreparaat in fzn procenten

Pseudefedrine-HCI 120 mg E-4M 55 mg 73.3333% K-15M 15 " 20.0000%

Klucel 3 " 4.0000% 55 Carbopol 2 " 2.6667% 3 193164

Voorbeeld II

Hexocyclium methylsulfaat 50 mg E-4M 42.5 ") K-15M 5.0 ") 98.5% 5 K-100M 1.75 ")

Carbopol -5 ") 1.0%

Klucel .25 ") 0.5%

Voorbeeld III

Procainamide-HCL 250 mg E-50 12.5 " 9.6525% E-4M 80 " 61.7761% K-15M 30 " 23.1660%

Carbopol 5 " 3.8610% 15 Klucel 2 " 1.5444%

Voorbeeld IV

Ethaverine-HCL 150 mg K-15M 6.75 " 4.5% 20 K-100M 1.5 " 1.0%

Carbopol 135 " 90.0%

Klucel 6.75 " 4.5%

25 Voorbeeld V

Imipramine-HCL 50 mg E-4M 30 " 52.6316% K-100M 15 " 26.3158%

Carbopol 10 " 17.5438%

Klucel 2 " 3.5088% 30

Voorbeeld VI

Ferrofumaraat 320 mg K-15M 120 " 69.3641% K-100M 25 " 14.4509% 35 Klucel 3 " 1.7341%

Carbopol 25 " 14.4509%

Voorbeeld VII

Hydralazine-HCL 100 mg 40 E-4M 75 " 72.1154% K-100M 20 " 19.2308%

Klucel 4 ” 3.8461%

Carbopol 5 " 4.8077% 45

Voorbeeld VIII

Indomethacine 75 mg E-4M 40 " 53.33% K-15M 25 " 33.33%

Klucel 3 " 4.00% 50

Carbopol 7 7 " 9.33%

Voorbeeld IX

Meprobamaat 400 mg E-50 70 " 34.3137% K-15M 80 " 39.2157%

Claims (2)

193164 4 K-100M 30 " 14.7059% Carbopol 20 * 9.8039% Klucel 4 " 1.9608% 5 Voorbeeld X Phenylpropanolamine 75 mg E-4M 30 '' 38.4615% K-15M 20 " 25.6410% K-100M 10 " 12.8205% 10 Carbopol 15 " 19.2308% Klucel 3 " 3.8462% 15 Conclusies

1. Farmaceutisch tablet voor orale toediening met een drager omvattende een cellulose-ether en een polymeer in een mengsel met een effectieve hoeveelheid van een actief therapeutisch middel door persen onder een druk in het hogere deel van het gebied van 6-10 kg/cm2, met het kenmerk, dat de drager bevat: 20 a. 5,5-98,5 gew.% hydroxypropylmethylcellulose; b. 0,25-4,5 gew.% hydroxypropylcellulose; en c. 1-90 gew.% acrylzuurpolymeer, verknoopt met een polyalkenylpolyether, in zodanige droge samenstelling dat het actieve bestanddeel in het gastro-intestinale kanaal wordt vrijgegeven gedurende 12 tot 24 uur.

2. Farmaceutisch tablet volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de hydroxypropylcellulose in een 2%-25 waterige oplossing bij 25°C een viscositeit heeft, die gelegen is in de reeks van 1.000-1.500 centipoise.