PT79427B

PT79427B - Process for the preparation of controlled long-acting pharmaceutical compositions for oral administration

Info

Publication number: PT79427B
Application number: PT79427A
Authority: PT
Original assignee: Lowey Hans
Priority date: 1983-12-01
Filing date: 1984-10-30
Publication date: 1986-09-15
Also published as: AT394948B; IT1177152B; FR2555901A1; MX161165A; PT79427A; FI82601C; JPS60185728A; GB2152940A; SE8406081D0; KR930000046B1; NL193164B; LU85660A1; FI844656A0; DK162511B; GB2152940B; SE461071B; HUT35531A; US4680323A; NO167002B; IT8423523A1

Description

Descrição do objecto do invento que

HANS LOWEY, norte-ame ri can. , industrial, residente era 1045 Nice Acres Lane, Marmaroneck, Nova Iorque 10543, Estados Unidos da América, pretende obter em Portugal, para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS DE ACÇÃO RETARDADA PARA ADMINISTRAÇÃO POR VIA ORAL»

Q presente invento diz respeito a um processo para a preparação de uma nova composição farmacêutica seca de acção retardada mediante a utilização de um excipiente ou material de base encorporado numa quantidade eficaz de um agente terapêutico ou medicamento. A composição única dos materiais de base pode ser utilizada para comprimidos de libertação regulada para "um por dia» de ordem zero que contêm diversos medicamentos. A composição de libertação sustentada pode ter a forma de pastilha, comprimido ou supositório. Devido às suas propriedades, a composição também pode ser utilizada como composição de base em comprimidos para administração por via bucal.

As vantagens de produtos de acção retardada ou libertação sustentada são conhecidas. Esses produtos têm grande va lor no dominio farmacêutico, porque a medicação pode ser administrada para libertação uniforme e contínua durante um período de tempo prolongado, para se obter um nível sanguíneo estável e desejado do ingrediente activo sem necessidade de administração frequente do medicamento. A composição de

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libertação sustentada tem de satisfazer a certos critérios, designadamente tem de proporcionar dissolução e eficácia constantes durante um período de tempo prolongado, deve ser fácil de preparar, deve ter um sabor aceitável e tem de ser apropriado para utilização com diversos agentes terapêuticos.

E conhecida a utilização de materiais celulósicos, por exemplo hidroxipropil metilcelulose, como ingrediente em formações farmacêuticas. Por exemplo, a Patente dos E.U. No®. 3.590.117 descreve a utilização de hidroxipropil metilcelulose em trociscos de acção retardada utilizados como excipientes para a administração de medicamentos activos. A Patente dos E.U. N^fl. 3*870.790 descreve a mistura de um ingrediente terapêutico activo com um copolímero de pó hidroxipropil metilcelulose previamente humedecido e facultativamente misturado com pó etilcelulose. 0 período de libertação do medicamento activo é função do conteúdo de humidade do excipiente celulose.

Ha Patente dos B.U. N⁹. 4.259.314 estão descritas composições que utilizam hidroxipropil metilcelulose de diversos graus de viscosidade e hidroxipropil celulose, numa com posição em pó seco que tem valor especial para utilização com ingredientes activos higroscópicos,

A Patente dos E.U. N^fi. 4.292.299, concedida a SUZUKI et al., descreve uma preparação bucal de acção retardada que inclui uma camada exterior adesiva que compreende polímc ros que tem aderência a uma superfície mucosa molhada e que incham apõs humedecimento conjuntamente com uma camada não adesiva que é solúvel na água ou se desintegra na água. Uma das camadas, pelo menos, é feita para conter o ingrediente activo. Os polímeros sugeridos para utilização na camada adesiva incluem homopolímeros de monómeros de ácido acrílico, por exemplo ácido poliacrílico e sais correspondentes.

Nenhuma das composições descritas na técnica anterior

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apresentou propriedades inteiramente satisfatórias para a administração de moléculas de ingrediente activo grandes.

Em particular, as composições da técnica anterior não resolveram de maneira.satisfatória o problema da administração dessas moléculas por.meio de desorção a partir de composição na cavidade bucal da boca. As composições da técnica anterior também não apresentaram caracteristicas inteiramente satisfatórias quando se deseja administrar ingredientes actlvos durante um pwríodo de tempo de 12 & 24 horas.

Por conseguinte, um objecto'do presente invento é proporcionar uma composição farmacêutica de acção retardada regulada para administração eficaz de agentes terapêuticos.

Outro objecto do presente invento é proporcionar um novo material de base e excipiente que pode ser utilizado em mistura com diversos agentes terapêuticos e que também pode ser fabricado de maneira fácil e económica.

Outro objecto do presente invento é proporcionar um processo para a preparação de uma composição farmacêutica de acção retardada regulada que pode ser utilizada para a administração de moléculas de ingredientes activos grandes,

E ainda outro objecto do presente invento proporcionar um processo para a preparação de uma composição farmacêutica de libertação sustentada que pode ser utilizada para administrar moléculas de ingrediente activo grandes por intermédio da cavidade bucal da boca.

Outro objecto ainda do presente invento é proporcionar um processo para a preparação de uma composição farmacêutica de libertação sustentada que pode ser utilizada para admi nistrar ingredientes activos num período de tempo de 12 a 24 horas, isto é, uma composição de libertação sustentada denominada de"ordem zero".

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Outros objectos do presente invento vão tornar-se evidentes com a descrição que se seguej

Estes e outros objectos do presente invento atingem-se por meio da utilização de um excipiente preparado a partir de tres componentes, pelo menos. De modo geral, o excipiente 6 constituído por:

(a) 5,5 a 93,5% peso de hidroxipropil metilcelulose

(b)

0,25 a 4,5# em peso de hidroxipropil celulose; e

(c) la 90# em peso de um polímero carboxivinilo.

E desejável que o excipiente seja constituído por:

(a) 10 a 80# em peso de hidroxipropil metilcelulose;

(b) 1,0 a 3,5# em peso de hidroxipropil celulose; e

(c) 3 ^a 75# em peso de um polímero carboxivinilo.

Em forma preferida, o excipiente é constituido por:

(a) 2 a 35# em peso de hidroxipropil metilcelulose com uma viscosidade de cerca de 5θ centipoises para uma solução aquosa a 2# a 20^flC;

(b) 3 a 85# em peso de hidroxipropil metilcelulose com uma viscosidade de cerca de 4.000 centipoises para uma solução aquosa a 2# a 20^fiC; e

(c) 2 a 40# em peso de hidroxipropil metilcelulose com uma viscosidade de cerca de 15.000 centipoises para uma solução aquosa a 2# a 20^fiC;

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(d) 0,5 a 40% em peso de hidroxipropil metilcelulose com uma viscosidade de cerca de 100.000 centipoises para uma solução aquosa a 2% a 20^aC;

(e) 0,25 a 4,5% em peso de hidroxipropil celulose; e

(f) 1 a 90% de um polímero carboxivinilo com uma viscosidade de 30.000 a 40,000 centipoises para uma solução neutralizada a 3,0% em peso.

Preferivelmente, a hidroxipropil celulose utilizada tem uma viscosidade de 1000 a 4500 quando medida com uma solução aquosa a 2% em peso.

Conhecem-se hidroxipropil metilceluloses com viscosidades de 5θ ® 4-000 centipoises para soluções aquosas a 2% a 20^aC, que são vendidas com as marcas Methocel B-50 e B-4M, respectivamente (Dow Chemical Company, marcas registadas).

Conhecem-se hidroxipropil metilceluloses com viscosidades de 15.000 e 100.000 centipoises para soluções aquosas a 2% a 20^fiC, que são vendidas com as marcas Methocel k-l5M β K-100M, respectivamente (Dow Chemical Company, marcas registadas). Conhecem-se a hidroxipropil celulose utilizada de acordo com o presente invento que é vendida com a marca Klucel (Hercules Inc*, marca registada).

Os polímeros carboxivinilo utilizados no presente inven to são polímeros de ácido acrílico em ligação cruzada com um polialcanilo poliéter. Os polímeros são vendidos por B.F. Goodrich Company com a marca registada Carbopol. Tem viscosidades de 30·θθθ a 40.000 centipoises para soluções aquosas a 3%· 0 polímero é um ácido fraco e reage para formar sais. Nisto reside a sua eficácia em proporcionar uma libertação com débito de ordem zero nas condições alcalinas existentes no intestino delgado.

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As misturas de hidroxipropil metilcelulose, hidroxipopil celulose e ácido poliacrilico são preparadas por um pro cesso simples. Os diversos componentes são adicionados nas proporções desejadas uns aos outros e intiraamente misturados para formar um produto uniforme. Seguidamente, juntarn-se desde 2 a 700 mg de um ingrediente activo ao excipiente e a composição farmacêutica é comprimida e conformada em forma farmacêutica conveniente. Conforme as condições em que o material é comprimido e conforme também as proporções relativas dos diversos componentes, obtém-se um produto com caracteristlcas de libertação sustentada única. A característlca de libertação sustentada da composição pode ser determinada previamente e varia por meio de ajustamento do ar ranjo da composição dentro dos limites anteriormente indica dos e/ou por ajustamento da compressão do comprimido.

Se a composição farmacêutica for comprimida com pressão fraca, pode preparar-se um trocisco ou comprimido bucal que pode ser chupado ou usado na boca. Obtém-se uma libertação regulada do agente terapêutico activo que 6 absorvido mucosamente na corrente sanguínea. Se se usar uma pressão maior para comprimir o material farmacêutico, poderá preparar-se uma composição farmacêutica mais dura e com maior du ração, apropriada para aplicação rectal ou vaginal ou apropriada para ser engolida na forma de um comprimido. Os produtos finais podem conter também adjuvantes, por exemplo agentes corantes, agentes aromatizantes, agentes edulcorantes sintéticos e pre servante s.

Para tornar possivel a absorção de moléculas grandes através da cavidade bucal, adiciona-se um agente edulcorante como sacarina, ciclamato, Aspartamo, ou qualquer outro produto químico que seja 3θ vezes tão doce pelo menos, como o açúcar, ao material de base numa quantidade de 2 mg ou mais.

As composições farmacêuticas que se obtêm com o mate55.798

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rial de base excipiente seco de acordo com o presente invento têm capacidade retardada e regulada, pelo que se podem libertar agentes terapêuticamente activos de maneira uniforme e contínua durante períodos de tempo prolongados que vão desde 2 até 24 horas ou mais. A duração, uniformidade e continuidade de libertação do ingrediente terapêuticamente activo pode ser regulada de maneira apropriada fazendo variar as quantidades relativas de hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropil celulose e carboxivinil polímero β/ou modificando a superfície do produto acabado. A formulação farmacêutica seca de acordo com o presente invento tem considerável flexibilidade e versatilidade, conforme a forma em que é administrada e a natureza particular do agen te terapêutico activo combinado com o material de base exci piente seco.

Exemplos

Em cada um dos exemplos que se seguem, a composição excipiente definida foi preparada misturando os diversos componentes na proporção desejada numa taça de mistura. A mistura foi muito bem agitada para se obter uniformidade, e em seguida juntaram-se as quantidades desejadas de ingre diente activo e outros adjuvantes conforme indicado.

0 suporte, excipientes e ingredientes activos foram depois misturados intimamente e em seguida comprimidos em pastilhas com uma compressão desde 6 até 10 kg/cm .

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BXSMPLO I

Composição de Base

/

em Percentagem

Peso

Pseudefedrina HC1	12o mg
B -4M	55 mg	73.3333%
K -15« ·	15 "	20.0000%
Klucel	3 "	4.0000%
Carbopol	2 ·’	2.6667 %

BXSMPLO II
Metilsufato de	hexoclclio 50 ®g
B -4M	42.5	")
K -i5m	5.0	")	98.5%
K -100M	1.75	“)
Carbopol	.5	»)	1.0 %
Klucel	.25	«)	o.5£

BXSMPLO III

Procainamida HC1	250 mg
B -50	12.5"	9.6525%
B -411	80 ”	61.7761%
K -15M	30 “	23.I66O %
Carbopol	5 "	3.8610 %
Klucel	2 "	1.5444 %

BXSMPLO IV

Btaverina HC1 K -15M K -100M Carbopol Klucel

15O mg

6.75 " 4.5%

1.5 " 1.0%

135 " 90.0%

6.75“ 4.5%

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EXEMPLO V	Peso		Composição de Base em Percentagem
Imipramina HC1	50	mg
E-4M	30	II	52.6316#
K-100M	15	II	26.3153#
Carbopol	10	II	17.5438 ϋ
Klucel	' 2	II	3 .5088 #

EXEMPLO VI	^w
Fumarato ferroso	320	mg
K-15I	120	II	69.3641#
K-100M	25	II	14.4509 #
Klucel	3	II	1.7341#
Carbopol	25	II	14.4509#

EXEMPLO VII
Dextrometorfan HBR	15	mg
(pastilha)
E-4M	13.5	11	3.8849#
Manitol
Hexanitrate	320	II	92.0863#
Carbopol	13.5	II	3.8849#
Klucel	0,5	II	0.1439#
EXEMPLO VIII
Hidralazlna HC1	100	mg
E-4M	75	II	72.1154#
K-100M	20	II	19.2308#
Klucel	4	II	3.8461 #
Carbopol	5	•	4.8077 #

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exemplo IX

Peso

Composição de Base em Percentagem

Indometaclna	75	mg
E-4M	40	II	53.33JÈ
K-15M	25	II	33.33JS
Klucel	3	11	4.00%
Carbopol	7	11	9.33%
EXEMPLO X
Ifeprobamato	400	mg
E-50	70	II	3*. 31371,
K-1$M	80	II	39.2157!?
K-100M	30	II	14.7059!?
Carbopol	20	II	9.8039%
Klucel	4	II	1.9608 %
EXEMPLO XI
Secobarbital de sódio (supositórios)	200	mg
K-15M	130	II	19.9386%
K-100M	80	II	12.2700%
Carbopol	40	II	6.1350%
Klucel	2	II	.3067%
Exclpiente	400	II	61.3497 í

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EXEMPLO XII	Pe so	Composição de Base em Percentagem
Fe nilpropanolamina	7$	mg
E-4M	30	II	38.461$
K-1$M	20	II	2$. 6410$
K-100M	10	II	12.820$$
Carbopol	15	II	19.2308$
Klucel	3	II -	3.8462$

Os novos excipientes de acordo com o presente invento podem ser utilizados com uma grande variedade de agentes terapêuticos activos. As composições de acção retardada aperfeiçoadas podem ser utilizadas, sem limitação, como cardiovasculares, anti-inflamatórios, analgésicos, antiarriméticos, broncodilatadores, tranquilizantes, bloqueadores de cál cio, bloqueadores beta, descongestionantes, antiespasmódicos controlo de peso, antiácidos, produtos para constipação e alergia, e sedativos. Deve entender-se entre os técnicos da especialidade que alguns equivalentes de cada um dos mencionados podem ser utilizados e que se podem fazer diversas modificações dentro do âmbito do presente invento conforme definido nas reivindicações anexas.

0 depósito do primeiro pedido para o invento acima descrito foi efectuado nos Estados Unidos da América em 1 de Dezembro de 1983 sob 0 n^fi.$$6.844

•

Claims

REIVINDICAÇÕES1». - Processo para a preparação de composições farmacêuticas de acção retardada para administração por via oral, caracterizado pelo facto de serem incorporadas em ingredlenr

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tes activos os quais compreendem:

(a) 5,5 a 98,5% em peso de hidroxipropil me til celulose;

(b) 0,25 a 4,5% em peso de hidroxipropil celulose;

(c) 1 a 90% em peso de um polímero carboxivinilo.
2·. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a hidroxipropil celulose ter uma viscosidade na gama de 1,000 a 1,500 centipoises para uma solução aquosa a 2% a 25^fiC,
3®. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de as referidas composições serem apropriadas para facilitar a absorção de moléculas grandes através da cavidade bucal e conterem um agente edulcorante 30 vezes tão doce, pelo menos, como o açúcar,
4*. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de as referidas composições serem apropriadas para serem incorporadas em ingredientes activos os quais compreendem:

(a) 10 a 80% em peso de hidroxipropil metilcelulose;

(b) 1,0 a 3,5% em peso de hidroxipropil celulose;

(c) 3 a 75% em peso de um polímero carboxivinilo,
5®, - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de as referidas composições serem incorporadas em ingredientes activos para a administração por intermédio da cavidade bucal os quais compreendem:

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(a) 2 a 35/ em peso de uma viscosldads de cerca de 5θ aquosa a 2/ a 20^eC.

hidroxipropil metilcelulose com centipoises para uma solução

(b) 3 a 85/ em peso de hidroxipropil metilcelulose com uma viscosidade de cerca de 4,000 centipoises para uma solução aquosa a 2/ a 20^fiC; e

(c) 2 a 40/ em peso de hidroxipropilmetilcelulose com uma viscosidade de cerca de 15.000 centipoises para uma solução aquosa a 2/ a 20^fiC;

(d) 0,5 a 40/ em peso de hidroxipropilmetilcelulose com uma viscosidade de cerca de 100,000 centipoises para uma solução aquosa a 2/ a 20*0;

(e) 0,25 a 4,5/ em peso de hidroxipropil celulose; e

(f) 1 a 90/ de um polímero carboxivinilo com uma viscosidade de 30.000 a 40.000 centipoises para uma solução neutralizada a 3,0/ em peso.
6*. - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de a hidroxipropil celulose ter uma viscosidade na gama desde 1,000 até 1.500 centipoises para uma solução aquosa a 2 / a 25^fiC:
7·· - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de as referidas composições compreenderem um excipiente e um agente terapêutico activo incorporado no referido excipiente o qual contém:

(a) 5,5 a 9θ,5/ e® P®so de hidroxipropil metilcelulose;

(b) 0,25 a 4,5/ em peso de hidroxipropil celulose;

(c) 1 a 90/ era peso de um polímero carboxivinilo.
8·. - Processo de acordo com a reivindicação 7, carac-13^.798

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terizado pelo facto de o referido excipiente farmacêutico ser apropriado para facilitar a absorção de moléculas grandes através da cavidade bucal e conter um agente edulcorante 30 vezes tão doce, pelo menos, como o açúcar.
9·. - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo facto de o referido excipiente farmacêutico ser de ordem zero quanto à sua libertação de ingrediente activo.
10·. - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo facto de o referido excipiente farmacêutico ser apropriado para utilização num comprimido.
11·. - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo facto de nas referidas composições farmacêuticas, 0 referido agente terapêutico estar presente numa quantidade desde 0,25 até 700mg.
12·. - Processo de acordo com a reivindicação 7» caracterizado pelo facto de 0 referido excipiente conter hidroxipropil celulose que tem uma viscosidade de 1,000 a 1.^00 cen tipoises para uma solução aquosa a 2% a 25^fiC.
13*· - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo facto de o referido excipiente compreender:

(a) 10 a 80% em peso de hidroxipropil metilcelulose;

(b) 1,0 a 3,5% ^0m peso de hidroxipropil celulose; e

(c) 3 a 75% ®^m peso de um polímero carboxlvinilo.
14». - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de compreender um excipiente de libertação sustentada e um agente terapêutico activo, e de o excipiente abranger:

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(a) 2 a 35$ em peso de hidroxipropil metilcelulose com uma viscosidade de cerca de $0 centipoises para uma solução aquosa a 2$ a 20^fiC$

(b) 3 a 85$ em peso de hidroxipropil metilcelulose com uma viscosidade de cerca de 4.000 centipoises para uma solução aquosa a 2$ a 20^fiC; e

(c) 2 a 40$ em peso de hidroxipropil metilcelulose com uma viscosidade de cerca de 15.000 centipoises para uma solução aquosa a 2$ a 20^fiC;

(d) 0,5 a 40$ em peso de hidroxipropil metilcelulose com uma viscosidade de cerca de 100.000 centipoises para uma solução aquosa a 2$ a 20®C;

(e) 0,25 a 4,5$ em peso de hidroxipropil celulose; e

(f) 1 a 90$ de um polímero carboxivinilo com uma viscosidade de 30.000 a 40.000 centipoises para uma solução neutralizada a 3,0$ em peso.
15*. " Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de o referido agente terapêutico estar presente numa quantidade de 0,25 a 700 mg.
16*. - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de a hidroxipropil celulose ter uma viscosidade de 1.000 a 1.5θθ para uma solução aquosa a 2$ a 25^fiC.