LU85660A1 - Verfahren und zusammensetzung fuer die herstellung von arzneimitteln mit kontrollierter langzeitwirkung zur oralen verabreichung - Google Patents

Description

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Beschreibung

Die Erfindung bezieht sich auf eine neue kontrollierte lang wirkende trockene pharmazeutische Zusammensetzung unter Verwendung eines Trägers oder Basismaterials in Mischung mit einer ausreichenden Menge eines therapeutischen Mittels oder Medikaments. Die besondere Zusammensetzung des Grund-materials kann verwendet werden zur kontrollierten Abgabe von einmal am Tag verabreichten Tabletten, die verschiedene Medikamente enthalten, in nullter Ordnung. Die Zusammensetzung zur Dauerabgabe kann in Pastillen, Tabletten oder Suppositorien geformt werden. Wegen ihrer Eigenschaften kann die Zusammensetzung auch als Grundmaterial in Tabletten zur Mundverabreichung verwendet werden.

Der Vorteil der langwirkenden oder Dauerabgabe-Produkte ist allgemein bekannt. Solche Produkte sind auf dem pharmazeutischen Gebiet von großem Wert, da das Medikament zur einheitlichen und kontinuierlichen Abgabe über eine verlängerte Zeitperiode verabreicht werden kann, um einen stabilen und geforderten Blutwert an Wirkstoffen zu erreichen, ohne daß eine häufige Verabreichung des Medikaments erforderlich ist. Die Zusammensetzung zur Dauerabgabe muß sichere Kriterien aufweisen, d. h., sie muß einheitliche und konstante Auflösung und Wirksamkeit über eine verlängerte Zeitperiode erreichen, sie muß leicht herzustellen sein, sie muß einen annehmbaren Geschmack haben und sie muß für den Gebrauch miteiner Vielfalt von therapeutischen Mitteln verwendbar i sein.

Die Verwendung von Cellulosematerialien wie Hydroxypropyl-methylcellulose als Zusatz in pharmazeutischen For mulierungen ist bekannt. Zum Beispiel beschreibt die US-PS 3 590 117 die Verwendung von Hydroxypropylmethylcellulose in lange beständigen Plätzchen, die als Träger zur Verab- - 2 - reichung wirksamer Medikamente verwendet werden. Die US-PS ^ 3 870 790 beschreibt das Vermischen eines therapeutischen

Wirkstoffs mit einem Copolymer eines vorher angefeuchteten Hydroxypropylmethylcellulose-Pulvers, eventuell vermischt mit Methylcellulosepulver. Der Abgabezeitraum des wirkenden Medikaments ist eine Funktion des Feuchtigkeitsgehalts . des Celluloseträgers.

In der ÜS-PS 4 259 314 sind Zusammensetzungen beschrieben, die Hydroxypropylmethylcellulose von verschiedenen Dichtegraden und Hydroxypropylcellulose in einer trockenen Pul-verzusammensetzung verwenden, was einen besonderen Wert für den Gebrauch mit hygroskopischen Wirkstoffen hat.

Die US-PS 4 292 299 beschreibt ein langwirkendes Bukkal-* oder Mundpräparat, das eine äußere Klebschicht umfaßt, die

Polymere enthält, die ein Haftvermögen an einer nassen schleimigen Oberfläche haben und die aufquillt, wenn sie zusammen mit einer nichtklebenden Schicht angefeuchtet wird, die wasserlöslich ist oder in Wasser nicht zersetzbar. Mindestens eine der Schichten muß den Wirkstoff enthalten. Die Polymere, die für die Verwendung in der Klebschicht vorgeschlagen wurden, schließen Homopolymere von Acrylsäuremonomeren wie Polyacrylsäure und verwandte Salze, ein.

Keine im Stand der Technik beschriebenen Zusammensetzung hat völlig befriedigende Eigenschaften für die Verabreichung von großen Wirkstoffmolekülen aufgezeigt. Im einzelnen haben die aus dem Stand der Technik bekannten Zusammensetzungen das Problem der Verabreichung solcher Moleküle durch Desorption aus der Zusammenestzung in der Bukkaltasche des Mundes nicht zufriedenstellend gelöst. Die aus dem Stand der Technik bekannten Zusammensetzungen haben auch keine völlig befriedigenden Merkmale gezeigt, wenn es erforderlich ist, Wirkstoffe über Zeitperioden von 12 bis 24 Stunden zu verabreichen.

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Es ist demzufolge eine Aufgabe der Erfindung, eine pharmazeutische Zusammensetzung mit einer kontrollierten Langzeitwirksamkeit zu schaffen, um therapeutische Mittel effektiv zu verabreichen.

Eine andere Aufgabe der Erfindung ist es, ein neues Grundmaterial oder Träger zu schaffen, das in Mischung mit einer Vielzahl von therapeutischen Mitteln verwendet werden kann und das auch leicht und billig hergestellt werden kann.

Es ist eine weitere Aufgabe, eine Methode zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit kontrollierter Langzeitwirksamkeit zu schaffen, die zur Verabreichung großer Wirkstoffmoleküle verwendet werden kann.

Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Schaffung einer Methode und Zusammenestzung zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung zur Dauerabgabe, die verwendet werden kann, um große Moleküle des Wirkstoffs durch die Bukkaltasche des Mundes zur verabreichen.

Es. ist außerdem Aufgabe der Erfindung, eine Methode und Zusammensetzung zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung zur Dauerabgabe zu schaffen, die verwendet werden kann, um Wirkstoffe über Zeiträume von 12 bis 24 Stunden zu verabreichen, d. h., eine sogenannte Zusammensetzung zur Dauerabgabe nullter Ordnung.

Durch die folgende Beschreibung werden weitere Aufgaben der ; Erfindung deutlich.

Diese und andere Aufgaben der Erfindung werden gelöst, indem ein Träger verwendet wird, der aus mindestens drei Komponenten hergestellt ist. Im allgemeinen ist der Träger zusammengesetzt aus: (a) 5,5 bis 98,5 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose; > - 4 - ♦ » (b) 0,25 bis 4,5 Gew.-% Hydroxypropylcellulose; und (c) 1 bis 90 Gew.-% Carboxyvinylpolymer.

Gewünschtenfalls ist der Träger zusammengesetzt aus (a) 10 bis 80 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose, (b) 1,0 bis 3,5 Gew.-% Hydroxypropylcellulose, und , (c) 3 bis 75 Gew.-% Carboxyvinylpolymer.

In einer bevorzugten Ausführungsform ist der Träger zusammengesetzt aus (a) 2 bis 35 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose mit einer Viskosität von etwa 50 mPa.s in einer 2 %-igen wäßrigen Lösung bei 20°C, (b) 3 bis 85 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose mit einer Viskosität von etwa 4000 mPa.s in einer 2 gew.-%-igen wäßrigen Lösung bei 20°C, und (c) 2 bis 40 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose mit einer Viskosität von etwa 15000 mPa.s in einer 2 %-igen wäßrigen Lösung bei 20°C; (d) 0,5 bis 40 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose mit einer Viskosität von etwa 100 000 mPa.s in einer 2 %-igen wäßrigen Lösung bei 20°C, (e) 0,25 bis 4,5 Gew.-% Hydroxypropylcellulose; und (f) 1 bis 90 Gew.-% Carboxyvinylpolymer mit einer Viskosität von 30000 bis 40000 mPa.s in einer 3,0 gew.-%-igen neutralisierten Lösung.

Vorzugsweise hat die verwendete Hydroxypropylcellulose eine Viskosität von 1000 bis 4500 mPa.s gemessen als 2 gew.-%-ige wäßrige Lösung.

Hydroxypropylmethylcellulose mit Viskositäten von 50 und 4000 mPa.s in 2 %-igen wäßrigen Lösungen bei 20°C sind bekannt und handelsüblich als Methocel E-50 bzw. E-4M (eingetragene Warenzeichen der Firma Dow Chemical Company) erhältlich. Hydroxypropylmethylcellulose mit Viskositäten ·> - 5 - von 15000 und 100 000 mPa.s in 2 %-igen wäßrigen Lösungen bei 20°C sind bekannt und handelsüblich als Methocel K-15M bzw. K-100M (eingetragene Warenzeichen der Firma Dow Chemical Company) erhältlich. Hydroxypropylcellulose,wie sie entsprechend dieser Erfindung verwendet wird, ist bekannt und handelsüblich als Klucel (eingetragenes Warenzeichen . der Firma Hercules Inc.) erhältlich.

Die in der Erfindung verwendeten Carboxyvinylpolymere sind Acrylsäurepolymere, die mit Polyalkenylpolyether vernetzt sind.

Die Polymere sind erhältlich von B.F. Goodrich Company unter dem Warenzeichen Carbopol. Sie haben Viskositäten von 30000 bis 40000 mPa.s in einer 3 %-igen wäßrigen Lösung.

Das Polymer ist eine schwache Säure und reagiert unter der Bildung von Salzen. Ihre Wirksamkeit liegt in der Schaffung einer Abgabegeschwindigkeit nullter Ordnung unter den alkalischen Bedingungen, die im Dünndarm gefunden werden.

Die Mischungen von Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxy-propylcellulose und Polyacrylsäure werden in einer einfachen Methode hergestellt. Die verschiedenen Komponenten werden in den geforderten Mengen einander zugegeben und gründlich gemischt, um eine einheitliche Zusammensetzung zu erhalten. Danach werden dem Träger 2 bis 700 mg eines Wirkstoffs zugegeben und die pharmazeutische Zusammensetzung wird zusammengepreßt und in übliche pharmazeutische Form geformt. In Abhängigkeit von den Bedingungen, unter denen das Material zusammengepreßt wird und weiterhin in r Abhängigkeit von den relativen Eigenschaften der verschie denen Komponenten erhält man ein Produkt mit besonderen Dauerabgabemerkmalen. Die Merkmale der Dauerabgabe der Zusammensetzung können vorbestimmt und variiert werden, indem der Aufbau der Zusammensetzung innerhalb der oben genannten Grenzen eingestellt wird und/oder indem das Zusammenpressen der Tabletten geregelt wird.

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Wenn die pharmazeutische Zusammensetzung unter niedrigem Druck zusammengepreßt wird, kann eine Pastille oder Bukkaltablette hergestellt werden, die zum Lutschen oder zur Einnahme über den Mund verwendet werden kann. Eine kontrollierte Abgabe des therapeutischen Wirkstoffs, der durch den Mund in die Blutbahn absorbiert ist, ist erreicht. Wenn > höhere Drücke verwendet werden, um das pharmazeutische Ma terial zusammenzupressen, können härtere und länger beständige pharmazeutische Zusammensetzungen hergestellt werden, die geeignet sind für rektale oder vaginale Anwendung, oder geeignet sind zum Schlucken in Form von Tabletten. Die Endprodukte können zusätzlich Hilfsmittel enthalten, wie Farbmittel, Geschmackstoffe, synthetische süßende Mittel und Konservierungsmittel.

Um die Absorption von großen Molekülen durch die Bukkaltasche zu ermöglichen, werden süßende Mittel wie Saccharin, Cyclamat, Aspartam oder irgendeine andere Chemikalie, die mindestens 30-mal süßer als Zucker ist, dem Grundmaterial in einer Menge von 2 mg oder mehr zugegeben.

Die unter Verwendung des trockenen Trägergrundmaterials entsprechend der Erfindung erhaltenen pharmazeutischen Zusammensetzungen haben eine kontrollierte langandauernde Wirksamkeit, so daß der therapeutische Wirkstoff einheitlich und kontinuierlich über verlängerte Zeiträume im Bereich von 2 bis 24 oder mehr Stunden freigesetzt werden kann. Die Dauer, Einheitlichkeit und Kontinuität der Abgabe des therapeutischen Wirkstoffs kann geeignet kontrolliert werden, indem die relativen Mengen von Hydroxypro-pylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Carboxyvi-nylpolymer variiert werden und/oder indem die Oberfläche des fertigen Produkts verändert wird. Die trockene pharmazeutische Formulierung entsprechend der Erfindung hat geeignete Flexibilität und Vielseitigkeit, die von der Form abhängt, in der sie verabreicht wird, und von der besonde I- ^ --7- ren Natur des therapeutischen Wirkstoffs, das mit dem trok-kenen Trägergrundmaterial verbunden wurde.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung weiter.

In jedem der folgenden Beispiele wurde die definierte Trägerzusammensetzung hergestellt, indem die verschiedenen Komponenten in den geforderten Anteilen in einer Schale gemischt wurden. Die Mischung wurde gründlich gerührt, um Einheitlichkeit zu erreichen,und danach wurden die geforderten Mengen des Wirkstoffs und anderer Adjuvantien in den angegebenen Mengen zugegeben.

Der Trägerstoff und andere Trägerstoffe und Wirkstoffe wurden dann gründlich vermischt und danach bei einem Druck von 6 bis 10 kg/cm2 in Tabletten gepreßt.

Beispiel 1

Gewicht Grundzusammenset- _ zunq (% )_

Pseudephedrin HCl 120 mg F-4M 55 mg 73,3333 % K-15M 15 mg 20,0000 %

Klucel 3 mg 4,0000 %

Carbopol 2 mg 2,6667 %

Beispiel 2

Gewicht Grundzusammen- _ setzung (%)

Hexocycliummethylsulfat 50 mg E-4M 42,5 mg \ K-15MM 5,0 mg > 98,5 %

K-100M 1,75 mg J

Carbopol 0,5 mg 1,0 %

Klucel 0,25 mg 0,5 % - .8 - ψ * t

Beispiel 3

Gewicht Grundzusammen- _ Setzung (%)

Procainamid HCl 250 mg E-50 12f5 mg 9,6525 % E-4M 80 mg 61,7761 % K-15M 30 mg 23,1660 %

Carbopol 5 mg 3,8610%

Klucel 2 mg 1,5444 %

Beispiel 4

Ethaverin HCl 150 mg K-15M 6,75 mg 4,5 % K-100M 1,5 mg 1,0 %

Carbopol 135 mg 90,0 %

Klucel 6,75mg 4,5 %

Beispiel 5

Imipramin HCl 50 mg E-4M 30 mg 52,6316 % K-100M 15 mg 26,3158 %

Carbopol 10 mg 17,5438 %

Klucel 2 mg 3,5088 %

Beispiel 6

Eisen-Fumarsäure- 320 mg ester K-15M 120 mg 69,3641 % K-100M 25 mg 14,4509 %

Klucel 3 mg 1,7341 %

Carbopol 25 mg 14,4509 % - .3 - r- V * i ' t

Beispiel 7

Gewicht Grundzusammen- _ Setzung (%)

Dextrometorphan HBR (Tablette) (lozenge) 15 mg E-4M 13,5 mg 3,8849 % v Manitol

Hexanitrat 320 mg 92,0863%

Carbopol 13,5 mg 3,8849%

Klucel 0,5 mg 0,1439 %

Beispiel 8

Hydralazin HCl 100 mg E-4M 75 mg 72,1154 % K-100M 20 mg 19,2308 %

Klucel 4 mg 3,8461 %

Carbopol 5 mg 4,8077 %

Beispiel 9

Indomethacin 75 mg E-4M 40 mg 53,33 % K-15M 25 mg 33,33 %

Klucel 3 mg 4,00 %

Carbopol 7 mg 9,33 %

Beispiel 10 * Meprobamat 400 mg E-50 70 mg 34,3137 % K-15M 80 mg 39,2157 % K-100M 30 mg 14,7059 %

Carbapol 20 mg 9,8039 %

Klucel 4 mg 1,9608 % - IQ -

Beispiel 11

Gewicht Grundzusammen- _ Setzung (%)

Secobarbitalnatrium (Suppositorien) 200 mg K-15M 130 mg 19,9386 % , K-100M 80 mg 12,2700 %

Carbopol 40 mg 6,1350 %

Klucel 2 mg 0,3067 %

Bindemittel 400 mg 61,3497%

Beispiel 12

Phenylpropanolamin 75 mg E-4M 30 mg 38,4615 % K-15M 20 mg 25,6410 % r K-100M 10 mg 12,8205 %

Carbopol 15 mg 19,2308 %

Klucel 3 mg 3,8462 %

Die neuen Träger entsprechend der Erfindung können mit einer großen Vielfalt von therapeutischen Wirkstoffen verwendet werden. Die verbesserten lange wirkenden Zusammensetzungen i können verwendet werden, .ohne daß hierin eine Beschränkung liegt, als cardio- vaskulare Mittel, entzündungshemmende Mittel, Analgetika, Antiar rhythmetika, bronchodilatatorische Mittel, Tranquilizer, Calciumblocker, Beta-Blocker, dekongestive Mittel, Anti-spasmodika, Mittel zur Gewichtskontrolle, Antacida, Mittel gegen Erkältungskrankheiten und Allergien und Sedativa.

Es ist klar zu verstehen, daß dem Fachmann zu jeder aufgezeigten Zusammensetzung verschiedene Äquivalente deutlich werden und es ist erkennbar, daß innerhalb des Bereichs der Erfindung und der entsprechenden Ansprüche verschiedene Modifikationen möglich sind.

Claims (16)

1. Pharmazeutischer Trägerstoff zur Dauerabgabe von Arzneimitteln, der sich für ein Gemisch mit Wirkstoffen eignet, gekennzeichnet durch (a) 5,5 bis 98,5 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose, (b) 0,25 bis 4,5 Gew.-% Hydroxypropylcellulose, (c) 1 bis 90 Gew.-% Carboxyvinylpolymer.

2. Pharmazeutischer Trägerstoff zur Dauerabgabe von Arzneimitteln nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß die Hydroxypropylcellulose eine Viskosität im Bereich von 1000 bis 1500 mPa.s in ei- - ner 2 %-igen wäßrigen Lösung bei 25°C hat.

3. Pharmazeutischer Trägerstoff zur Dauerabgabe von * f ί , / -12 - Arzneimitteln nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß er auf eine erleichterte Absorption von großen Molekülen durch die Bukkaltasche des Mundes abgestellt ist und ein Süßungsmittel enthält, das mindestens 30-mal so süß wie Zucker ist.

4. Pharmazeutischer Trägerstoff zur Dauerabgabe von Arzneimitteln, der sich für ein Gemisch mit Wirkstoffen eignet, gekennzeichnet durch (a) 10 bis 80 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose, (b) 1,0 bis 3,5 Gew.-% Hydroxypropylcellulose, (c) 3 bis 75 Gew.-% Carboxyvinylpolymer.

5. Pharmazeutischer Trägerstoff zur Dauerabgabe von Arzneimitteln, der sich für ein Gemisch mit Wirkstoffen eignet und besonders angepaßt ist für die Herstellung von Zusammensetzungen, die zur Verabreichung von Wirkstoffen durch die Bukkaltasche des Mundes geeignet sind, gekennzeichnet durch (a) 2 bis 35 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose mit einer Viskosität von etwa 50 mPa.s in einer 2 %-igen wäßrigen Lösung bei 20°C, (b) 3 bis 85 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose mit einer Viskosität von etwa 4000 mPa.s in einer 2 %-igen wäßrigen Lösung bei 20°C, und (c) 2 bis 40 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose mit einer Viskosität von etwa 15000 mPa.s in einer 2 %-igen wäßrigen Lösung bei 20°C, (d) 0,5 bis 40 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose mit einer Viskosität von etwa 100 000 mPa.s in einer 2 %-igen wäßrigen Lösung bei 20°C, (e) 0,25 bis 4,5 Gew.-% Hydroxypropylcellulose; und (f) 1 bis 90 Gew.-% Carboxyvinylpolymer mit einer Viskosität von 30000 bis 40000 mPa.s in einer 3 gew.-%-igen neutralisierten Lösung. -13 - * ' f

6. Pharmazeutischer Trägerstoff zur Dauerabgabe von Arzneimitteln nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet , daß die Hydroxypropylcellulose eine Viskosität im Bereich von 1000 bis 1500 mPa.s in einer 2 %-igen wäßrigen Lösung bei 25°C hat.

7. Pharmazeutische Zusanmensetzung zur Dauerabgabe von Arzneimitteln, die einen Träger und einen therapeu tischen Wirkstoff umfaßt, der im genannten Träger eingemischt ist, dadurch gekennzeichnet, daß der genannte Träger. (a) 5,5 bis 98,5 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose, (b) 0,25 bis 4,5 Gew.-% Hydroxypropylcellulose, (c) 1 bis 90 Gew.-% Carboxyvinylpolymer enthält.

8. Pharmazeutischer Trägerstoff zur Dauerabgabe von ? Arzneimitteln nach Anspruch 7,dadurch ge kennzeichnet , daß er die Absorption von großen Molekülen durch die Bukkaltasche des Mundes erleichtert und ein Süßungsmittel enthält, das mindestens 30-mal so süß wie Zucker ist.

9. Pharmazeutischer Trägerstoff zur Dauerabgabe von Arzneimitteln nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet , daß er bezüglich seiner Abgabe des Wirkstoffs nullter Ordnung ist.

10. Pharmazeutischer Trägerstoff zur Dauerabgabe von i Arzneimitteln nach Anspruch 7, dadurch ge kennzeichnet , daß er ausgerichtet ist für die Verwendung in einer einmal am Tag verabreichten Tablette.

11. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Dauerabgabe nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das genannte therapeutische Mittel darin mit 0,25 bis i * -14 - 700 mg vorhanden ist.

12. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Dauerabgabe nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger Hydroxypropylcellulose mit einer Viskosität von 1000 bis 1500 mPa.s in 2 %-iger wäßriger Lö- t sung bei 25°C enthält.

13. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Dauerabgabe, die einen Träger und einen therapeutischen Wirkstoff enthält, ^er in den genannten Träger eingemischt ist, dadurch gekennzeichnet , daß der Träger (a) 10 bis 80 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose, (b) 1,0 bis 3,5 Gew.-% Hydroxypropylcellulose, und (c) 3 bus 75 Gew.-% Carboxyvinylpolymer enthält.

14. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Dauerabgabe, ausgerichtet zur Verabreichung durch die Bukkaltasche des Mundes, wobei die Zusammensetzung einen Träger zur Dauerabgabe und einen , therapeutischen Wirkstoff enthält, dadurch gekennzeichnet, daß der genannte Träger enthält: (a) 2 bis 35 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose mit einer Viskosität von etwa 50 mPa.s in einer 2 %-igen wäßrigen Lösung bei 20°C, (b) 3 bis 85 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose mit einer Viskosität von etwa 4000 mPa.s in einer 2 %-igen wäßrigen Lösung bei 20°C, und (c) 2 bis 40 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose mit einer Viskosität von etwa 15000 mPa.s in einer 2 %-igen wäßrigen Lösung bei 20°C, (d) 0,5 bis 40 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose mit einer Viskosität von etwa 100 000 mPa.s in einer 2 %-igen wäßrigen Lösung bei 20°C, (e) 0,25 bis 4,5 Gew.-% Hydroxypropylcellulose, und -15 - /B _ \ ' (f) 1 bis 90 Gew.-% Carboxyvinylpolymer mit einer Viskosität von 30000 bis 40000 mPa.s in einer 3,0 gew.-%-igen neutralisierten Lösung.

15. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Dauerabgabe nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß das genannte therapeutische Mittel in einer Menge von 0,25 bis 700 mg vorhanden ist.

16. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Dauerabgabe nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydroxypropylcellulose eine Viskosität von 1000 bis 1500 mPa.s in einer 2 %-igen wäßrigen Lösung bei 25°C hat.