DE3329265A1

DE3329265A1 - Naproxen- und naproxen-natrium-tabletten mit kontrollierter wirkstoffreigabe

Info

Publication number: DE3329265A1
Application number: DE19833329265
Authority: DE
Inventors: Charles S. 33328 Cooper City Fla. Hsiao; John S. 94306 Palo Alto Calif. Kent
Original assignee: Syntex Pharmaceuticals International Ltd
Current assignee: Syntex Pharmaceuticals International Ltd
Priority date: 1983-06-14
Filing date: 1983-08-12
Publication date: 1984-12-20
Also published as: NO842362L; NL191669C; FI842400A0; CA1204671A; AU1801183A; FI83037B; CH643455A5; NL191669B; FI83037C; NL8302842A; SE8304393L; ATA191084A; IE55585B1; ZA835591B; DK162814B; PH17827A; IE831799L; SG80990G; AU552080B2; NO167001C

Description

	und	Naproxen-natrium-Tabletten	mit	3329265
5 Naproxen-		ter Wirkstoffreigabe		kontrollier-

Die Erfindung betrifft Präparate von (+)-6-Methoxy-amethyl-2-naphthalinessigsäure (Naproxen) und seinem pharmazeutisch verträglichen Natriumsalz (Naproxen-natrium) mit kontrollierter Wirkstoffreigabe. Insbesondere betrifft sie eine orale Dosierungsform, die eine homogene Dispersion von Naproxen oder Naproxen-natrium in einer Hydroxypropylmethylcellulose-Matrix umfaßt, welche eine für die tägliche Dosierung geeignete Freigabeperiode ergibt und gute Bioverfügbarkeit aufweist.

Naproxen und Naproxen-natrium sind bekannt und werden als entzündungshemmende Arzneistoffe mit analgetischen und antipyretischen Eigenschaften viel verwendet. Sie eignen sich allgemein, zur Linderung von Schmerzen und Entzündungen sowie für spezifische Symptome, wie die Arthritis und Dysmenorrhoe. Naproxen ist erhältlich in Tabletten von 250 mg, 375 mg und 500 mg und wird gewöhnlich in therapeutischen Dosen von 500 bis 1000 mg/Tag mit Dosierungsintervallen von 8 bis 12 Stunden verabreicht.Naproxen-natrium ist erhältlich in 275 mg-Tabletten und wird gewöhnlich in therapeutischen Dosen von 550 bis 1100 mg/Tag mit Dosierungsintervallen von 8 bis 12 Stunden verabreicht.

Hydroxypropylmethylcellulosen sind im Handel unter verschiedenen Qualitäten und mehreren Handelsnamen erhältlich, z.B. Methocel E,F,J und K (früher alle bezeichnet als Methocel HG) von der Dow Chemical Co., USA, HPM von der British Celanese, Ltd., England, und Metolose SH von der Shin-Etsu, Ltd., Japan. Die unter einem bestimmten Handelsnamen vertriebenen verschiedenen Qualitäten unter-

scheiden sich hinsichtlich des Methoxy- und Hydroxypropoxy-Gehalts sowie des Molekulargewichts und der Viskosität. Die Handelsbezeichnungen der verschiedenen Hydroxypropylmethylcellulosen geben die einzelnen Viskositätstypen wieder und basieren auf den Viskositäten von 2prozentigen wäßrigen Lösungen' bei 20 C, bestimmt nach der in United States Pharmacopeia, Rev. 20, beschriebenen Methode . Die Viskositäten reichen von 15 bis 30 000 cP und entsprechen Molekulargewichten (Zahlenmittel) von etwa 10 000 bis über 150 000. Jede der verschiedenen Qualitäten unter einem bestimmten Handelsnamen stellt eine Hydroxypropylmethylcellulose eines einzigen Viskositätstyps dar, z.B. 50 cP, 100 cP, 4000 cP, 15 000 cP etc.

Das Gebiet der Arzneimittel mit kontrollierter Freigabe ist von zunehmender Bedeutung für die Formulierung, die Herstellung und das Marketing neuer Pharmazeutika. Die entsprechenden Technologien und Produkte werden unterschiedlich bezeichnet, z.B. als Arzneimittel mit verzögerter Freigabe, kontrollierter Freigabe, verlängerter Wirkung, verschobener Wirkung, unterstützter Freigabe,getimeter Freigane oder als Depot-Präparate. Erfindungsgemäß wird unter "kontrollierter Freigabe" verstanden, daß sich die Kontrolle sowohl über die Dauer als auch das Profil der in vivo Arzneistoff-Freigabekurve erstreckt.

Dosierungsformen mit kontrollierter Freigabe besitzen zahlreiche Vorteile gegenüber herkömmlichen Dosierungsformen für den jeweiligen Arzneistoff. Von größter praktischer und therapeutischer Bedeutung ist die geringere Verabreichungshäufigkeit, die zur Erzielung des gewünschten Effekts erforderlich ist. Dosierungsformen, die nur einmal täglich genommen werden, verbessern die Einnahmebereitschaft des

S Patienten und ermöglichen es diesem, bis zum Morgen ungestört zu schlafen, da sich die Wirkung des Arzneistoffs über die Nacht erstreckt. Durch Verbesserung der Akzeptanz einer Medikationsvorschrift werden die Einnahmebereitschaft des Patienten und somit die Therapie gefördert. 10

Ein weiterer wichtiger therapeutischer Vorteil einiger Dosierungsformen mit kontrollierter Freigabe ist die verringerte Fluktuation der Arzneistoff-Plasmaspiegel. Die pharmakologische Grundlage zum Verringern von Fluktuationen des Plasmaspiegels leitet sich von drei Grundprinzipien her. Erstens muß jeder Arzneistoff einen therapeutischen Blutspiegel erreichen, um den gewünschten Nutzen zu erzielen. Wenn die zu behandelnde Kondition mehrere Dosen über einen längeren Zeitraum erfordert, ist der therapeutisehe Blutspiegel jener Arzneispiegel, der aufrecht erhalten werden muß, um die Wirksamkeit der Medikation zu maximieren. Zweitens haben die meisten Arzneistoffe toxische Blutspiegel, die jene Grenze markieren, oberhalb der schädliche Reaktionen oder Nebeneffekte eintreten.

Drittens ist die Konzentrations-Wirkungs-Kurve bei den meisten Arzneistoffen derart, daß die Aktivität annähernd proportional zum Logarithmus der Konzentration ist. Von diesen pharmakologischen Prinzipien läßt sich eine logische Begründung für eng eingehaltene Arzneistoff-Plasmaspiegel ableiten. Mehrere Jahre klinischer Test haben diesen Grundsatz bestätigt und es ist nun weitgehend anerkannt, daß bei kontinuierlicher Arzneibehandlung die Therapie optimiert werden kann, wenn man die Arzneistoff-Plasmakonzentration nahe dem therapeutischen Spiegel hält.

Die Art der Arzneiverabreichung kann den zeitlichen Verlauf der therapeutischen Aktivität über das Profil der Arznei-

konzentration im Blut beeinflussen. Herkömmliche Dosierungsformen werden schnell in den Kreislauf absorbiert und dann metabolisiert. Das Blutspiegelprofil des Arzneistoffs nach einer herkömmlichen Einzeldosis ist gewöhnlich definiert durch einen anfänglichen hohen Peak, gefolgt von einem schnellen Abfall, dessen Neigung und Dauer von Faktoren wie der Halbwertszeit des ArzneiStoffs abhängen. Der anfängliche hohe Peak übersteigt gewöhnlich den therapeutischen Plasmakonzentrationsbereich beträchtlich und stellt einen großen Teil des in der Dosierungsform enthaltenen Arzneistoffs dar. Nach mehreren periodischen Dosen erreicht man zwar eine stabilisierte mittlere Plasmakonzentration, jedoch fluktuiert der absolute Wert in Peaks und Tälern über bzw. unter dem Mittelwert.

Demgegenüber können Dosierungsformen mit kontrollierter Freigabe die Dauer der therapeutischen Arzneispiegel im Blut verlängern und den anfänglichen Peak des Blutspiegels, der für herkömmliche Dosierungsformen typisch ist, minimieren oder sogar vermeiden. Obwohl orale Dosierungsformen mit kontrollierter Freigabe die Plasmaspiegel-Fluktuationen nicht automatisch verringern, besteht eine Möglichkeit zur Minimierung dieser Fluktuationen dadurch, daß die Geschwindigkeit der Wirkstoffreigabe über einen längeren Zeitraum gesteuert wird. Eine Verringerung der Plasmaspiegel-Fluktuation wird dadurch erreicht, daß man die in vivo-Freigabegeschwindigkeit mit der Pharmakokinetik des Arzneistoffs, d.h. Absorption, Verteilung, Metabolismus und Ausscheidung, ins Gleichgewicht setzt, so daß die Plasmaspiegel-Änderung minimal ist. Der zeitliche Verlauf der Änderung der Wirkstoffkonzentration im Blut ist das Nettoergebnis der Zufuhrrate und des pharmakokinetisehen Verhaltens des Arzneistoffs im Körper.

Herkömmliche Dosierungsformen von Naproxen und Naproxennatrium werden zwei-bis dreimal täglich verabreicht, um therapeutische Blutspiegel aufrecht zu erhalten und den Unterschied zwischen den Peak- und Tal-Blutspiegeln während therapeutischer Mehrfachdosierungen minimal zu halten. Mit diesen Dosierungen werden im allgemeinen Peak-Tal-Blutspiegelverhältnisse von etwa 2 : 1 erzielt. Im Interesse einer Maximierung der therapeutischen Wirksamkeit des Arzneistoffs ist es wünschenswert, das Peak-Tal-Blutspiegelverhältnis während der Mehrfachdosentherapie möglichst klein zu halten. Formulierungen mit kontrollierter Freigabe ermöglichen im allgemeinen weniger häufige Dosierungsintervalle, um akzeptable Peak-Tal-Blutspiegelverhältnisse zu erzielen.

Zahlreiche verschiedene Typen von oralen Dosierungsformen mit kontrollierter Freigabe sind bereits entwickelt worden, jedoch haben sie alle Nachteile, die die Eignung für einen bestimmten Arzneistoff oder einen bestimmten therapeutischen Zweck beeinträchtigen. Die erheblichen Unterschiede in den physiko-chemischen und pharmakokinetisehen Eigenschaften verschiedener Arzneistoffe bedingen derart unterschiedliche Anforderungen an die Konfektionierung von Arzneistoff ormulierungen mit kontrollierter Freigabe,daß Formulierungen, die für einen Arzneistoff geeignet sind, nicht unbedingt bei anderen Arzneistoffen angewandt werden können. Formulierungen, bei denen der Arzneistoff in eine lösliche oder erodierbare Matrix eingearbeitet ist, sind aufgrund der leichten Herstellbarkeit, der geringen Variationen zwischen einzelnen Herstellungschargen und der relativ geringen Kosten wünschenswert. Die Verwendung von hydrophilen Gummen, wie Hydroxymethylpropylcellulose, als verzögernde Matrixmaterialien ist bekannt und wurde bei

einer Vielzahl von Wirkstoffen demonstriert. Bisher ist jedoch keine Formulierung dieses Typs bekannt, die für die kontrollierte Freigabe von Naproxen oder Naproxennatrium gut geeignet wäre.

in der US-PS 3 065 143 ist die Verwendung bestimmter hydrophiler Gummen, einschließlich Hydroxypropylmethylcellulose, als Trägermaterialien zur Herstellung von pharmazeutischen Tabletten mit verzögerter Abgabe beschrieben. Die Tabletten bestehen im wesentlichen aus einem Gemisch eines Arzneistoffs in Kombination mit mindestens 1/3 Gewichtsteil des hydrophilen Gummis. Die Beispiele 1 bis 7 beschreiben die Verwendung von Methocel 60 HG 4000 cP (nun als Methocel E4M bekannt),das ein Zahlenmittel des Molekulargewichts von 93 000 aufweist, errechnet aus den Daten in "Handbook of Methocel Cellulose Ether Products" (The Dow Chemical Co., 1974). Beispiel 4 beschreibt die Ver wendung von Methocel 90HG 4000 cP und Beispiel 5 die Verwendung von Methocel 90HG 15 000 cP (nun bekannt als Methocel E4M bzw. K15M). Die 4000 cP- und 15 000 cP-Viskositätsgrade zeigen an, daß die Polymeren Zahlenmittel des Molekulargewichts von 89 000 bzw. 124 000 haben. Die Polymer-Arzneistoff-Verhältnisse in den Beispielen reichen von 1 : 2 bis 10:1 und es werden Zeitspannen der verzögerten Freigabe von bis zu 12 Stunden in vitro angegeben.

In der US-PS 4 369 172 ist die Verwendung bestimmter Hydroxypropylmethylcellulosen für therapeutische Zusammensetzungen mit "verlängerter Freigabe" beschrieben. In diesem Fall ist der Träger niedrigviskose Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Zahlenmittel des Molekulargewichts unter 50 000 und einem Hydroxypropoxy-Gehalt von 9 bis 12 %. Spezifisch genannte Beispiele , die diese

_c Kriterien erfüllen, sind Methocel E50 und Metolose 60SH50, die Hydroxymethylcellulqsen mit einer Viskosität von 50 cP und einem Zahlenmittel des Molekulargewichts im Bereich von 23 000 darstellen. Die Beispiele 1 bis 4 beschreiben Tabletten, die im wesentlichen bestehen aus etwa 57 Gewichtsprozent des einen oder des anderen dieser beiden Materialien in Kombination mit Lithiumcarbonat. Die Tabletten wiegen etwa 700 mg und geben den Wirkstoff in vitro bis zu 14 Stunden frei. Die Beispiele 5 und 6 beschreiben verzögerte Aspirin-Tabletten, bei denen der Hydroxypropylmethylcellulose-Träger 16,5 % des Gesamtgewichts der Tablette aus macht. Die Tabletten haben ein durchschnittliches Gewicht von 787 mg und setzen in vitro 650 mg Aspirin über einen Zeitraum von 6 bis 8 Stunden frei. Weitere Beispiel der US-PS 4 369 172 befassen sich mit Tabletten, die 16 bis 20 Gewichtsprozent Polymer enthalten und den Wirkstoff in vitro innerhalb 1 bis 6 Stunden freigeben.

In der Broschüre "Formulating Sustained Release Pharmaceutical Products with Methocel" (1982) der Dow Chemical Company sind verschiedene handelsübliche Methocel-Polymere unter Angabe ihrer relativen Viskositäten, Hydratationsgeschwindigkeiten und Gelfestigkeiten genannt. Die Broschüre gibt auch Kriterien zur Formulierung von pharmazeutischen Präparaten mit verzögerter Freigabe an.

Obwohl das Prinzip der Verwendung von Hydroxypropylmethylcellulose in oralen Dosierungsformen zur Verlängerung der. Freigabe von Arzneistoffen in den Blutstrom bekannt ist und die verlängerte Freigabe verschiedener Wirkstoffe aus derartigen Dosierungsformen demonstriert worden ist, hat der Stand der Technik, der auf die Formulierung oraler Naproxen-und Naproxen-natrium-Präparate mit kontrollierter Freigabe anwendbar ist, verschiedene Nachteile. Zunächst

ist aus der vorstehenden Diskussion des relevanten Standes der Technik ersichtlich, daß bekannte Tablettenformulierungen mit verzögerter Freigabe recht hohe Hydroxypropylmethylcellulose-Mengen erfordern, um eine geeignete Dauer der Arzneistoffreigäbe zu erzielen. Das größte Problem bei der Anwendung dieser Formulierungen ist die zusätzliche Masse der erhaltenen Tablette. Bei trockenen oralen Dosierungsformen besteht eine ungefähre Obergrenze der Tablettenmasse, die vom Patienten toleriert wird. Diese Grenze variiert von Patient zu Patient, kann jedoch bereits bei 650 mg liegen. Bei Arzneistoffen, wie Naproxen, deren therapeutischer Dosierungsbereich 500 bis 100 mg/Tag beträgt, macht daher die zusätzliche Tablettenmasse, die durch Einschluß beträchtlicher Mengen an Matrixmaterial bedingt ist, die Tabletten für viele Patienten unannehmbar.

Ferner ist zwar die verzögerte Arzneistoffreigabe in vitro aus verschiedenen Formulierungen unter Verwendung von Hydroxypropylmethylcellulose bekannt, jedoch stellt die Pharmakokinetik von in vivo-Arzneistoffreigäbe, -Absorption, -Verteilung, -Metabolismus und -Exkretion höhere Anforderungen an die Konfektionierung von Tabletten mit kontrollierter Freigabe als aus in vitro-Tests ableitbar ist.

Die Erfindung betrifft eine neue orale Dosierungsformulierung mit kontrollierter Freigabe von Naproxen oder Naproxen-natrium, die nicht-nachlassende therapeutische Plasmaspiegel für mindestens 24 Stunden ergeben und eine überraschend kleine Menge (4 bis 9 Gewichtsprozent) Hydroxypropylmethylcellulose erfordern. Die erfindungsgemäß geforderte geringe Menge an Matrixmaterial ermöglicht

eine einmal tägliche Naproxen- oder Naproxen-natrium-Dosierungsform ohne übermäßige Masse, deren Gewicht und Größe für die praktische und annehmbare Verabreichung an Patienten gut geeignet ist. Einmal tägliche Langzeitverabreichung der erfindungsgemäßen Tabletten mit kontrollierter Freigäbe ergibt auch . eine geringere Fluktuation der Arzneistoff-Plasmakonzentration als zweimal tägliche Langzeit-Verabreichung von herkömmlichen Naproxen- und Naproxennatrium-Tabletten. Außerdem ist die neue Formulierung hinsichtlich der Herstellung vorteilhaft, da sie nur drei EIemente erfordert, nämlich Naproxen oder Naproxen-natrium, Hydroxypropylmethylcellulose und ein Schmiermittel.

Gegenstand der Erfindung sind Tabletten mit kontrollierter Freigabe für die einmal tägliche orale Verabreichung von 500 bis 1200 mg Naproxen oder Naproxen-natrium, die gebildet werden aus einer (homogenen) Matrix, welche etwa 4 bis 9 Gewichtsprozent Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Zahlenmittel des Molekulargewichts im Bereich von etwa 80 000 bis etwa 130 000, etwa 81 bis 96 Gewichtsprozent Naproxen oder Naproxen-natrium, 0,1 bis etwa 2 Gewichtsprozent eines pharmazeutisch verträglichen Schmiermittels, und 0 bis etwa 8 Gewichtsprozent andere pharmazeutisch verträgliche Excipienten enthält.

In der Zeichnung zeigen: '

Fig. 1 eine graphische Darstellung der Testergebnisse von Beispiel 3. Gezeigt sind Vergleichs-Plasmaspiegel von Naproxen über eine Zeitspanne von 48 Stunden, die mit Einzeldosen von zwei verschiedenen erfindungsgemäßen 750 mg-Formulierungen mit kontrollierter Freigabe aus den Beispielen 1 und 2 (Linien A und B) im Vergleich zu einer Einzeldosis

(2 χ 375 mg-Tabletten) des Naproxen-Präparats Naprosyn (Linie C) erzielt werden;

Fig. 2 eine graphische Darstellung der Testergebnisse von Beispiel 5, die mittlere Vergleichs-Plasmakonzentrationen von Naproxen über eine Zeitspanne von 24 Stunden am 5. Tag einer Mehrfachdosen-Studie darstellen. Die mittleren Plasmakonzentrationen sind stabilisierte Werte, die durch einmal tägliche Verabreichung der erfindungsgemäßen 750 mg-^Formulierung mit kontrollierter Freigabe (Formulierung B, Beispiel 2, Linie B von Fig. II) oder durch einmalige Verabreichung alle 12 Stunden des 375 mg-Naproxen-Derivats Naprosyn (Linie C von Fig. II) erzielt werden.

Die erfindungsgemäße Tablettenmatrix enthält eine geringere Menge eines pharmazeutisch verträglichen Schmiermittel!= wie Magnesiumstearat, um den Tablettierprozess zu erleichtern. Diese Menge beträgt im allgemeinen etwa 0,1 bis 2 %, vorzugsweise etwa 1 % des Gesamtgewichts der Tablette.

Geeignete Tablettenschmiermittel sind z.B. Magnesiumstearat, Stearinsäure und Calciumstearat sowie deren Gemische, wobei Magnesiumstearat bevorzugt ist.

Gegebenenfalls kann die Tablettenmatrix geringere Mengen anderer pharmazeutisch verträglicher Excipienten enthalten, z.B. Färbemittel und Gleitmittel. Geeignete Färbemittel sind z.B. FD& C Yellow #5, FD&C Yellow #6 und FD&C Blue #2. Sie machen im allgemeinen 1 % oder weniger des Tablettengewichts aus. Geeignete Gleitmittel sind z.B. Talkum und Siliciumdioxid für pharmazeutische Zwecke. Sie machen im allgemeinen 7 % oder weniger des Tablettengewichts aus.

δ Der Ausdruck "Matrix" bezieht sich hier auf ein gleichförmiges Gemisch von Naproxen, Hydroxypropylmethylcellulose, einem Schmiermittel und anderen gegebenenfalls vorhandenen Excipienten. Ein wichtiger Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Tatsache, daß die Hydroxypropylmethylcellulose in der Matrix gleichmäßig dispergiert ist, um eine gleichmäßige Arzneistoffreigäbe zu erzielen. Die Matrix kann nach beliebigen pharmazeutisch annehmbaren Techniken hergestellt werden, die ein gleichförmiges Vermischen ermöglichen, z.B. durch trockenes Vermischen, herkömmliche Naßgranulation, Preßgranulation und Fließbettgranulation.. Tabletten können aus der erhaltenen Matrix durch beliebige bekannte Tablettiermethoden hergestellt werden.

Erfindungsgemäß kann die Menge an Naproxen oder Naproxenatrium,die einer Tablette einverleibt wird, etwa 500 bis 1200 mg betragen. Der therapeutische Bereich von etwa 500 bis 1100 mg/Tablette ist angezeigt zur Schmerzbehandlung bei Arthritis, Dysmenorrhoe und anderen Konditionen. Die erfindungsgemäßen Tabletten ergeben eine Freigabeperiode, die für die einmal tägliche Dosierung geeignet ist, d.h. einmal innerhalb einer Zeitspanne von 24 Stunden. Im allgemeinen werden Naproxen und Naproxen-natrium in Dosen von 500 bis 550, 750 bis 800 oder 1000 bis 1100 mg/Tag verabreicht, je nach der Bewertung des Bedarfs des Patienten durch den Arzt. Naproxen wird im allgemeinen in Dosen von 500, 750 oder 1000 mg/Tag verabreicht, Naproxen-natrium im allgemeinen in Dosen von 550 oder 1100 mg/Tag.

Die erfindungsgemäß verwendete Hydroxypropylmethylcellulose ist ein wasserlöslicher Celluloseether, der in unterschiedlichen Qualitäten unter den in der Beschreibungsein-

leitung genannten Handelsnamen erhältlich ist. Die physikochemischen Eigenschaften dieser Polymeren variieren über einen breiten Bereich. Bevorzugte erfindungsgemäße Ausführungsformen verwenden Polymere erster Qualität eines einzigen Viskositätstyps mit einem Zahlenmittel des Molekulargewichts im Bereich von etwa 80 000 bis 130 000.

Das Zahlenmittel des Molekulargewichts der Hydroxypropylmethylcellulose , die in der Tablettenmatrix verwendet wird, beeinflußt wesentlich das erhaltene Freigabeprofil. Das Zahlenmittel des Molekulargewichts {Mn) ist die Summe der einzelnen Molekulargewichte einer repräsentativen Probenpopulation von Molekülen, geteilt durch die Anzahl von Molekülen in der Probe. Es wird errechnet aus dem osmotischen Grenzdruck des Lösungsmittels, wenn sich die Konzentration der Hydroxypropylmethylcellulose Null nähert. Die Hydroxypropylmethylcellulose muß ein Zahlenmittel des Molekulargewichts im Bereich von etwa 80 000 bis etwa 130 000, vorzugsweise etwa 120 000 bis etwa 130 000, haben. Wenn das Polymer ein Zahlenmittel des Molekulargewichts von 120 000 bis 130 000 hat, macht es vorzugsweise etwa 4 bis 6 Gewichtsprozent einer Naproxen-Tablette mit kontrollierter Freigabe oder etwa 6 bis 8 Gewichtsprozent einer Naproxen-natrium-Tablette mit kontrollierter Freigabe aus. Ein zweiter bevorzugter Bereich des Zahlenmittels des MoIekulargewichts beträgt etwa 85 000 bis etwa 95 000. Wenn das Polymer ein Zahlenmittel des Molekulargewichts innerhalb dieses Bereiches hat, macht es vorzugsweise etwa 7 bis 9 Gewichtsprozent der Naproxen- oder Naproxen-Natrium-Tablette mit kontrollierter Freigabe aus.

Hydroxypropylmethylcellulosen mit Zahlenmitteln des Molekulargewichts in einem Bereich, der für die Tablettenmatrix geeignet ist, sind als Polymere vom "Einviskositätstyp" verfügbar. Unter "Einviskositätstyp" werden

handelsübliche Qualitäten von Hydroxypropylmethylcellulose verstanden, deren Handelsbezeichnungen den jeweiligen Viskositätstyp wiederspiegeln. Beispiele für Hydroxypropylmethylcellulosen vom Einviskositätstyp, die erfindungsgemäß verwendbar sind, umfassen Methocel Premium K4M, A4M, E4M und F4M (Dow Chemical Co. , USA), die eine Viskosität von 4000 cP und ein Zahlenmittel des Molekulargewichts im Bereich von 85 000 bis 95 000 haben, sowie Methocel K15M, ein Polymer mit einer Viskosität von 15 000 cP und einem Zahlenmittel des Molekulargewichts im Bereich von 120 000 bis 130 000. Andere geeignete Polymere umfassen Metolose 60 SH, 65SH und 90SH mit Viskositätsgraden von 4000, 8000 und 15 000 von der Shin-Etsu Ltd., Japan. Besonders bevorzugte Hydroxypropylmethylcellulosen sind Methocel K4M Premium und Methocel K15M Premium.

Die erfindungsgemäßen Tabletten mit kontrollierter Freigabe ergeben therapeutische Blutspiegel von Naproxen oder Naproxen-natrium über mindestens 24 Stunden und eignen sich daher zur einmal täglichen Verabreichung. Fluktuationen der Blutspiegel während therapeutischer Mehrfachdosierungen werden durch die erfindungsgemäßen Tabletten minimiert, wobei das Verhältnis der mittleren Peak-Plasmakonzentration zur mittleren Tal-Plasmakonzentration 2 : 1 oder weniger beträgt.

Unter "etwa" wird im Zusammenhang mit dem Zahlenmittel des Molekulargewichts verstanden, daß das tatsächliche Zahlenmittel des Molekulargewichts um bis zu 10 % von dem angegebenen Wert abweichen kann. Gleichermaßen bedeutet der Ausdruck "etwa" im Zusammenhang mit der Menge an Naproxen, Naproxen-natrium, Schmiermittel oder anderen gegebenenfalls vorhandenen Excipienten, daß die tatsächliche Menge des jeweiligen Bestandteils bis zu 10 % über oder unter der angegebenen Menge liegen kann.

	- yf- Al,	Beispiele 1 und 2	(Formulierung	3329265	750,0	0,83 g/Tablette	B)
5		1. 750 mg Naproxen-Depot-Tabletten	Bestandteilen	ohne sie	75,1		herge-
	Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung,	Tabletten werden aus den folgenden				(Formulierung
	zu beschränken.	stellt:		8,4	Bestandteilen
10	Bestandteile	A)	*
	1 Naproxen, USP 3	herge-
	2 Hydroxypropylmethyl- cellulose, USP
15	2208, 15 000 cP (Methocel K15M Premium)	g mg/Tablette
	3 Magnesiumstearat, NF	555
	4 Entionisiertes Wasser, USP 1	356
20	Ge s amtgewi cht
		40
	2. 750 mg Naproxen-Depot-Tabletten	896 ml
	Tabletten werden aus den folgenden
25	stellt:



30
35

- 15/-

Bestandteile g mg/Tablette

1	Naproxen, USP	3	402	750	5
2	Hydroxypropylmethylcellulose, USP 2208, 15 000 cP (Methocel K15M Premium)		179	39,	4
3.	Magnesiumstearat, NF		38	8,
4	entionisiertes Wasser, USP	1	004	*

Gesamtgewicht 0,80 g/Tablette

* Entfernt während der Verarbeitung.

Die Formulierungen A und B werden folgendermaßen hergestellt und zu Tabletten verarbeitet: Das Naproxen und Methocel K15M werden gründlich vermengt und dann mit dem gereinigten Wasser granuliert. Das Granulat wird 16 Stunden in einem Ofen bei 50⁰C getrocknet, dann langsam durch eine Hammermühle geleitet, die mit einem 18 Gauge-Sieb ausgerüstet ist, und hierauf gründlich mit dem Magnesiumstearat vermischt. Das erhaltene homogene Matrixmaterial wird zu Tabletten von gleichmäßigem Gewicht und Größe gepreßt. Die Tabletten der Formulierung A werden mit einer Auflast von 3000 Pound, die der Formulierung B mit einer Auflast von 4000 Pound gepreßt.

Beispiel3

Eine Untersuchung wird durchgeführt, um den Naproxen-Blutspiegel nach Verabreichung von Einzeldosen der Formulierungen A und B aus den Beispielen 1 und 2 über einen Zeitraum von 48 Stunden zu bestimmen, wobei zwei 375 mg-Naprosyn-Tabletten, ein Naproxen-Präparat mit nichtkontrollierter Freigabe, als Vergleichsstandard verwendet werden. Sechs gesunde männliche Freiwillige im Alter von

21 bis 35 Jahren werden für die Untersuchung ausgewählt. Die Teilnehmer dürfen keine Hypnotika, Sedativa, Antihistamine oder andere Enzym-induzierende Arzneimittel 1 Monat vor bzw. während der Studie zu sich nehmen. Keinerlei Arzneimittel, einschließlich aller apothekenfreier Arzneimittel, oder Alkohol werden 72 Stunden vor oder während der Untersuchung zugelassen. Die Studie wird folgendermaßen durchgeführt:

Nach dem Fasten über Nacht wird eine Einzeldosis der Testformulierung an jeden Teilnehmer um 8 Uhr morgens an jedem von drei Dosierungstagen mit einwöchigem Abstand verabreicht. Die Teilnehmer werden randomisiert und jeder von ihnen erhält einmal jede Formulierung. Die Teilnehmer fasten weiter, bis die Blutprobe nach 4 Stunden erhalten worden ist.

10 ml Gesamtblut werden an den Untersuchungstagen in heparinisierten evakuierten Röhrchen unmittelbar vor der Dosierung sowie 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 20, 24, 36 und 48 Stunden nach der Dosierung gesammelt. Das Plasma wird abgetrennt und für die spätere Bestimmung des Naproxen-Plasmaspiegels durch HPLC eingefroren. Die für die Formulierungen A und B sowie die Standard-Naprosyn-Tablette (Formulierung C) ermittelten Plasmawerte sind graphisch in Fig. 1 dargestellt.

Beispiel 4

550 mg Naproxen-natrium-Tabletten mit kontrollierter Freigabe

Tabletten werden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt·.

5 Bestandteile

mg/Tablette

1 Naproxen-natrium, USP 5500

2 Hydroxypropylmethylcellulose, 412,5 USP

2208, 15 000 cP (Methocel
K15M Premium)

3 Talcum, USP 315

4 Magnesiumstearat, NF 35

5 entionisiertes Wasser, USP 2 1oo

550,0 41,25

31 ,5 3,5 36,0*

Gesamtgewicht

662,25 g/Tablette

* Hydratationswasser für Naproxen-natrium

Naproxen-natrium und Methocel K15M werden gründlich vermischt und dann mit dem gereinigten entionisierten Wasser granuliert. Das Granulat wird 12 Stunden in einem Ofen von 60⁰C getrocknet, dann langsam durch eine Hammermühle geleitet, die mit einem 18 Gauge-Sieb ausgerüstet ist, und hierauf gründlich mit dem Talcum und Magnesiumstearat vermischt. Das erhaltene homogene Matrixmaterial wird mit einer Auflast von 3500 Pound zu Tabletten von gleichmäßiger Größe und Gewicht verpreßt.

Beispiel 5

Eine Studie wird durchgeführt, um die mittleren Plasmaspiegel von Naproxen nach mehrfacher Dosierung von 750 mg-Naproxen-Tabletten mit kontrollierter Freigabe (Formulierung B von Beispiel 2), die einmal alle 24 Stunden verabreicht werden, bzw. von 375 mg-Naprosyn-Tabletten, die einmal alle 12 Stunden verabreicht werden, zu bestimmen. 12 gesunde männliche Freiwillige im Alter von 21 bis 35 Jahren werden für die Studie ausgewählt. Die Teilnehmer

dürfen keine Hypnotika, Sedativa, Antihistamine oder andere Enzym-induzierende Arzneistoffe einen Monat vor bzw. während der Untersuchung zu sich nehmen. Keinerlei Drogen, einschließlich aller apothekenfreier Drogen, oder Alkohol werden 72 Stunden vor und während der Untersuchungsperiode zugelassen.

Die Studie wird ausgelegt als Zweiweg-Crossover, wobei jeder Proband eines der Arzneimittel über einen Zeitraum von 5 Tagen erhält. Nach den Pasten über Nacht wird den Teilnehmern eines der Präparate (entweder eine 750 mg-Tablette der Formulierung B oder eine 375 mg-Naprosyn-Tablette) um 9 Uhr morgens nach einem randomisierten Schema verabreicht. Um 9 Uhr abends erhalten jene Teilnehmer, die das Vergleichsprodukt 375 mg-Naprosyn erhielten, ihre zweite Dose in Form einer Naprosyn-Tablette. Die Teilnehmer werden insgesamt 5 Tage auf einer Tagesdosis desselben Präparats gehalten, das stets zur gleichen Tageszeit verabreicht wird.

Jeden Tag werden unmittelbar vor der Dosierung um 9 Uhr morgens jedem Teilnehmer Blutproben entnommen. Die am Morgen des 5. Tages entnommenen Blutproben folgen einem Fasten über Nacht. Anschließende Blutproben werden 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 und 24 Stunden nach der Dosierung um 9 Uhr morgens des 5. Tages entnommen. Die Proben werden auf Naproxen untersucht und die erhaltenen mittleren Naproxen-Plasmakonzentrationen, die mit den Tabletten mit kontrollierter Freigabe (Linie B) bzw. den Naprosyn-Tabletten mit nicht-kontrollierter Freigabe (Linie C) erzielt werden, sind in Fig. 2 gezeigt.

Die Ergebnisse dieser Mehrfach-Dosierungsstudie zeigen, daß die Naproxen-Bioverfügbarkeit, welche durch einmal tägliche Verabreichung der Tablette mit kontrollierter Freiga-

be (Formulierung B) mit einem Naproxengehalt von 750 mg erzielt wird, äquivalent ist zu der, die durch zweimal tägliche Verabreichung der 375 mg-Naprosyn-Tabletten erzielt wird. Das Verhältnis des mittleren Peak-Plasmaspiegels zum mittleren Tal-Plasmaspiegel, welches bei einmal täglicher Verabreichung der Formulierung B erhalten wird, beträgt 1,6 : 1, während das Peak-Tal-Plasmaspiegel-Verhältnis bei der Verabreichung von 375 mg-Naprosyn-Tabletten einmal alle 12 Stunden 1,9 : 1 beträgt.

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Claims

332926 Naproxen- und Naproxen-natrium-Tabletten mit kontrollierter Wirkstoffreigäbe Patentansprüche

1.1 Tabletten mit kontrollierter Freigabe für die einmal \^J tägliche orale Verabreichung von etwa 500 bis 1200 mg Naproxen oder Naproxen-natrium, gekennzeichnet durch eine homogene Matrix, die etwa 4 bis 9 Gewichtsprozent Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Zahlenmittel des Molekulargewichts im Bereich von etwa 80 000 bis etwa 130 000, etwa 81 bis 96 Gewichtsprozent Naproxen oder Naproxen-natrium, 0,1 bis etwa 2 Gewichtsprozent eines pharmazeutisch verträglichen Schmiermittels und 0 bis etwa 8 Gewichtsprozent andere pharmazeutisch verträgliche Excipienten enthält.

2. Tabletten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ^- sie Naproxen enthalten.

3. Tabletten nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydroxypropylmethylcellulose ein Zahlenmittel des Molekulargewichts von etwa 120 000 bis 130 000 hat.

4. Tabletten nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie etwa 5 Gewichtsprozent Hydroxypropylmethylcellulose, etwa 92 bis 95 Gewichtsprozent Naproxen, 0,1 bis etwa 2 Gewichtsprozent Magnesiumstearat und 0 bis etwa 1 Gewichtsprozent eines pharmazeutisch verträglichen Färbemittels enthalten.

5. Tabletten nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Naproxen-Menge 500 mg beträgt.

6. Tabletten nach Anspruch 5/ dadurch gekennzeichnet, daß sie etwa 0,01 bis 0,05 Gewichtsprozent FD&C

Yellow #6 enthalten.

7. Tabletten nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Naproxen-Menge 750 mg beträgt.

8. Tabletten nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie 0,01 bis 0,05 mg FD&C Yellow #6 enthalten.

9. Tabletten nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Naproxen-Menge 1000 mg beträgt.

10. Tabletten nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet,

daß sie etwa 0,01 bis 0,05 mg FD&C Yellow #6 enthalten.

11. Tabletten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydroxypropylmethylcellulose ein Zahlenmittel des Molekulargewichts von etwa 120 000 bis etwa 130 hat.

12. Tabletten nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie etwa 5 Gewichtsprozent Hydroxypropylemthylcellulose, etwa 85 bis 95 Gewichtsprozent Naproxen oder Naproxennatrium, 0,1 bis etwa 2 Gewichtsprozent Schmiermittel und 0 bis etwa 8 Gewichtsprozent andere pharmazeutisch verträgliche Excipienten enthalten.

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13. Tabletten nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge an Naproxen oder Naproxen-natrium etwa 500 bis 550 mg beträgt.

14. Tabletten nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge an Naproxen oder Naproxen-natrium etwa 750 bis 800 mg beträgt.

15. Tabletten nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge an Naproxen oder Naproxen-natrium 1000 bis 1100 mg beträgt.

16. Tabletten nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie etwa 9 Gewichtsprozent Hydroxypropylmethylcellulose, etwa 81 bis 91 Gewichtsprozent Naproxen oder Naproxen-natrium, 0,1 bis etwa 2 Gewichtsprozent Schmiermittel und 0 bis etwa 8 Gewichtsprozent andere pharmazeutisch verträgliche Excipienten enthalten.

17. Tabletten nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge an Naproxen oder Naproxen-natrium etwa 500 bis 550 mg beträgt.

18. Tabletten nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge an Naproxen oder Naproxen-natrium etwa

so 750 bis 800 mg beträgt.

19. Tabletten nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge an Naproxen oder Naproxen-natrium etwa 1000 bis 1100 mg beträgt.

20. Tabletten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydroxypropylmethylcellulose ein Zahlenmittel des Molekulargewichts von etwa 85 000 bis 95 000 hat.

21. Tabletten nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß sie etwa 7 bis 9 Gewichtsprozent Hydroxypropylmethylcellulose, etwa 81 bis 93 Gewichtsprozent Naproxen oder Naproxen-natrium, 0,1 bis etwa 2 Gewichtsprozent Schmiermittel und 0 bis etwa 8 Gewichtsprozent andere pharmazeutisch verträgliche Excipienten enthalten.

22. Tabletten nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge an Naproxen oder Naproxen-natrium etwa 500 bis 550 mg beträgt.

23. Tabletten nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge an Naproxen oder Naproxen-natrium etwa 750 bis 800 mg beträgt.

24. Tabletten nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge an Naproxen oder Naproxen-natrium etwa 1000 bis 1100 mg beträgt.

25. Tabletten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

daß sie Naproxen-natrium enthalten.

26. Tabletten nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß sie etwa 6 bis 8 Gewichtsprozent Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Zahlenmittel des Molekulargewichts im Bereich von etwa 120 000 bis 130 000, etwa 82 bis 90 Gewichtsprozent Naproxen-natrium, 0,1 bis etwa 2 Gewichtsprozent Schmiermittel, etwa 4 bis 6 Gewichtsprozent, eines pharmazeutisch ver-

träglichen Gleitmittels und O bis etwa 2 Gewichtsprozent andere pharmazeutisch verträgliche Excipienten enthalten.

27. Tabletten nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet,

daß die Menge an Naproxen-natrium etwa 550 mg beträgt.

28. Tabletten nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge an Naproxen-natrium etwa 1100 mg beträgt.

29. Tabletten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Schmiermittel Magnesiumstearat ist.

30. Tabletten nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydroxypropylmethylcellulose etwa 4 bis 6 Gewichtsprozent der Tablette ausmacht.

31. Tabletten nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge an Naproxen etwa 500 mg beträgt.

32. Tabletten nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge an Naproxen etwa 750 mg beträgt.

33. Tabletten nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge an Naproxen etwa 1000 mg beträgt.