NO167001B - Fremgangsmaate ved fremstilling av en homogen tablett for regulert avgivelse av naproxen eller naproxen-natrium - Google Patents
Fremgangsmaate ved fremstilling av en homogen tablett for regulert avgivelse av naproxen eller naproxen-natrium Download PDFInfo
- Publication number
- NO167001B NO167001B NO842362A NO842362A NO167001B NO 167001 B NO167001 B NO 167001B NO 842362 A NO842362 A NO 842362A NO 842362 A NO842362 A NO 842362A NO 167001 B NO167001 B NO 167001B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- naproxen
- weight
- drug
- release
- tablets
- Prior art date
Links
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 title claims description 53
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 42
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 title claims description 41
- 229960003940 naproxen sodium Drugs 0.000 title claims description 26
- CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M naproxen sodium Chemical compound [Na+].C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M 0.000 title claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 27
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 title description 19
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 29
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 29
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 23
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 14
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims description 14
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 64
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 64
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 22
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 22
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 20
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 18
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 13
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 11
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 10
- 229940090008 naprosyn Drugs 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 6
- 102220487426 Actin-related protein 2/3 complex subunit 3_K15M_mutation Human genes 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 5
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 4
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 4
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 4
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 3
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 2
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 2
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- -1 hydroxypropoxyl Chemical group 0.000 description 2
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L (2-dodecoxy-2-oxoethyl)-[6-[(2-dodecoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]hexyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCCCC XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920013683 Celanese Polymers 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- OIQPTROHQCGFEF-UHFFFAOYSA-L chembl1371409 Chemical compound [Na+].[Na+].OC1=CC=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C=CC2=C1N=NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 OIQPTROHQCGFEF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 229940051147 fd&c yellow no. 6 Drugs 0.000 description 1
- 239000005350 fused silica glass Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- KHLVKKOJDHCJMG-QDBORUFSSA-L indigo carmine Chemical compound [Na+].[Na+].N/1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C(=O)C\1=C1/NC2=CC=C(S(=O)(=O)[O-])C=C2C1=O KHLVKKOJDHCJMG-QDBORUFSSA-L 0.000 description 1
- 235000012738 indigotine Nutrition 0.000 description 1
- 239000004179 indigotine Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000000820 nonprescription drug Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- UJMBCXLDXJUMFB-UHFFFAOYSA-K trisodium;5-oxo-1-(4-sulfonatophenyl)-4-[(4-sulfonatophenyl)diazenyl]-4h-pyrazole-3-carboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=NN(C=2C=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)C(=O)C1N=NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 UJMBCXLDXJUMFB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte ved fremstilling av en homogen tablett for regulert avgivelse av (+)-6-methoxy-alfa-methyl-2-nafthaleneddiksyre (naproxen) og dennes farmasøytisk tålbare natriumsalt (naproxen-natrium).
Naproxen og naproxen-natrium er velkjente og mye brukte antiinflammatoriske medisinske virkestoffer med analgetiske og antipyretiske egenskaper. De benyttes generelt for å lindre smerte og betennelser, samt for spesifikke tilstander såsom arthritis og dysmenorrhea.. Naproxen fåes i tabletter å 250 mg, 375 mg og 500 mg, og det gis vanligvis i terapeutiske doser på 500 - 1000 mg pr. dag, med mellomrom på 8 - 12 timer mellom dosene. Naproxen-natrium fåes i tabletter å 275 mg og gis vanligvis i terapeutiske doser på 550 - 1000 mg pr. dag, med mellomrom på 8 - 12 timer mellom dosene.
Hydroxypropylmethylcelluloser føres i handelen i mange forskjellige kvaliteter, under flere varemerker, blant dem Methocel ^E,F,J, og K (samtlige tidligere markedsført under varemerket Methocel <®> HG) fra The Dow Chemical Co., U.S.A., "HPM" fra British Celanese, Ltd., England, og "Metolose" SH
fra Shin-Etsu, Ltd., Japan. De ulike kvaliteter som markeds-føres under samme varemerke , representerer ulikheter med hensyn til methoxyinnhold og hydroxypropoxylinnhold og med hensyn til molekylvekt og viskositet. De kommersielle be-tegnelser for de ulike hydroxypropylmethylcelluloser avspeiler viskositetstypen og er basert på viskositeten av 2%-ig vandige oppløsninger ved 20°C, bestemt i henhold til metoden beskrevet
i United States Pharmacopeia, Rev. 20. Viskositeten varierer fra 15 eps til 30.000 eps og representerer antallsmidlere molekylvekter på fra 10.000 til over 150.000. Hver av de forskjellige kvaliteter som omfattes av et gitt varemerke, er en hydroxypropylmethylcellulose av én enkelt viskositetstype, f.eks. med viskositet 50 eps, 100 eps, 4000 eps, 15.000 eps, osv.
Regulert avgivelse av det farmasøytiske virkestoff
har fått økende betydning ved fremstilling og markedsføring av nye farmasøytiske produkter. Ved beskrivelsen av den foreliggende oppfinnelse vil uttrykket "regulert avgivelse" bli
benyttet for å angi at det utøves kontroll både over varigheten og profilen av kurven for in vivo avgivelse av drogen.
Doseringsformer for regulert avgivelse av virkestoffet frembyr mange fordeler sammenlignet med konvensjonelle doseringsformer for gitte droger. Av stor betydning både praktisk og terapeutisk er reduksjonen av hyppigheten med hvilken admini-streringen må foretas for å oppnå den ønskede effekt. En doseringsform som tas bare én gang daglig, forbedrer i vesentlig grad pasientens overholdelse av medikamentkuren,
og ved at drogens virkning varer natten igjennom, kan pasienten sove uforstyrret inntil neste morgen. Ved at en medikament-kur gjøres mer akseptabel for pasienten, forbedres pasientens overholdelse av denne og følgelig den terapeutiske virkning.
En annen viktig terapeutisk fordel som oppnåes for visse doseringsformer ved regulert avgivelse av virkestoffet, er en minskning av drogekonsentrasjonen i plasmaet. Den farmakologiske basis for å redusere fluktuasjonen i droge-konsentras jonen i plasmaet til et minimum hviler på tre grunn-prinsipper. For det første har hver droge en terapeutisk droge-konsentras jon i blodet som må nåes for at man skal oppnå den ønskede virkning. Når tilstanden som behandles krever flere doser over et lengre tidsrom, er den terapeutiske drogekonsentrasjon i blodet den drogekonsentrasjon som må opprett-holdes for å maksimere den medisinske effekt av virkestoffet. For det annet har de fleste droger toksiske drogekonsentrasjoner i blodet som definerer den grense over hvilken uønskede reaksjoner eller bivirkninger gjør seg gjeldende. For det tredje er drogekonsentrasjon-responskurven for de fleste droger slik at aktiviteten er omtrent proporsjonal med logaritmen for konsentrasjonen. Ved hjelp av disse farmakologiske prin-sipper kan det gis en fornuftig begrunnelse for å holde droge-konsentras jonen i plasmaet innenfor snevre grenser. Kliniske undersøkelser gjennom flere år har støttet dette syn, og det er nu bred enighet om at i de tilfeller hvor en kontinuerlig drogebehandling er ønskelig, optimaliseres terapien når droge-konsentras jonen i plasmaet holdes nær den terapeutiske kon-
sentrasjon.
Administreringsmetoden kan influere på tidsforløpet
av den terapeutiske aktivitet ved at den påvirker profilen av drogekonsentrasjonen i blodet. Konvensjonelle drogedoserings-former gir hurtig absorpsjon av virkestoffet i sirkulasjons-systemet og påfølgende metabolisme. Drogens blodkonsentrasjons-profil etter én enkelt konvensjonell dose har i typiske tilfeller form av en innledende høy topp som etterfølges av en hurtig synkende kurvedel hvis helning og varighet avhenger av slike faktorer som drogens halveringstid. Den innledende høye topp overskrider i typiske tilfeller i vesentlig grad det terapeutiske konsentrasjonsområde i plasmaet og representerer en stor andel av drogen som inneholdes i doserings-formen. Etter flere doser gitt med visse mellomrom oppnåes en stasjonær, midlere drogekonsentrasjon i plasmaet, men den absolutte konsentrasjon fluktuerer i topper og bunner over og under den midlere konsentrasjon.
I motsetning hertil kan doseringsformer med regulert avgivelse av virkestoffet forlenge varigheten av den terapeutiske drogekonsentrasjon i blodet og redusere til et minimum eller sogar hindre forekomsten av den innledende topp i blodets drogekonsentrasjon som er typisk for konvensjonelle doseringsformer. Selv om orale doseringsformer for regulert avgivelse av virkestoffet ikke i seg selv reduserer fluktuasjonene i drogekonsentrasjonen i plasmaet, oppnåes det en mulighet for å redusere disse fluktuasjoner til et minimum som følge av at avgivelsen av drogen skjer over lengre tid.
En minskning i fluktuasjonene av drogekonsentrasjonen i plasmaet oppnåes gjennom en avveiing av avgivelseshastigheten in vivo mot drogens farmakokinetiske egenskaper, dvs. dens absorpsjon, distribusjon, metabolisme og ekskresjon, slik at variasjonene i plasmaets drogekonsentrasjon reduseres til et minimum. Tidsforløpet for endringene i drogekonsentrasjonen i blodet er nettoresultatet av hastigheten med hvilken drogen avgis i legemet og drogens farmakokinetiske adferd i legemet.
Konvensjonelle doseringsformer av naproxen og naproxen-natrium administreres to eller tre ganger daglig for å opprett-holde terapeutiske drogekonsentrasjoner i blodet og for å redusere til et minimum differansen mellom blodets toppkonsentra-sjoner og bunnkonsentrasjoner av drogen under terapeutiske kurer hvor det gis flere doser. Med disse kurer oppnåes det vanligvis forhold mellom blodets maksimale drogekonsentrasjoner og minimale drogekonsentrasjoner på ca. 2:1. I den hensikt å maksimere den terapeutiske effekt av drogen er det ønskelig å redusere så langt som mulig forholdet mellom de maksimale og minimale drogekonsentrasjoner i blodet som fåes ved flerdoseterapi. Preparater som gir regulert avgivelse av virkestoffet muliggjør vanligvis lengre mellomrom mellom doseringene for oppnåelse av akseptable forhold mellom maksimale og minimale drogekonsentrasjoner i blodet.
Mange ulike typer av orale doseringsformer for regulert avgivelse av virkestoffet er blitt utviklet, men hver av dem er beheftet med ulemper som påvirker dens anvendelighet for en gitt droge og et gitt tereapeutisk formål. Store variasjoner i de fysikalsk-kjemiske og farmakokinetiske egenskaper av de forskjellige droger setter så varierte krav til utformningen av preparater for regulert virkestoffavgivelse at preparater som er velegnede for én droge, ikke generelt kan forutsies å være anvendelige for andre droger. Et preparat som inneholder drogen i en oppløselig eller eroderbar grunnmasse, er ønskelig fordi det er lett å fremstille, medfører lav risiko for variasjoner mellom ulike produksjonspartier og er relativt billig i fremstilling. Bruken av hydrofile gummier, såsom hydroxypropylmethylcellulose, som bærer-basismaterialer for vedholdende avgivelse av virkestoffet er kjent og er blitt demonstrert for en rekke forskjellige aktive substanser. Imidlertid er det ikke kjent noe preparat av denne type som er velegnet for regulert avgivelse av naproxen eller naproxen-natrium.
I US patentskrift nr. 3 065 143 omtales anvendelse av visse hydrofile gummier, deriblant hydroxypropylmethylcellulose, som bærer-basismaterialer for fremstilling av farmasøy-tiske tabletter for regulert virkestoffavgivelse. Tablettene besto i det vesentlige av en blanding av en droge og minst én tredjedels vektdel av den hydrofile gummi. Eksempler 1 og 7 viser anvendelse av Methocel <®> 60HG med viskositet 4000 eps (nu kjent som Methocel ^ E4M), som har en antallsmidlere molekylvekt på 93.000, beregnet ut fra dataene i "Handbook of Methocel Cellulose Ether Products" (The Dow Chemical Co., 1974). Eksempel 4 viser bruken av Methocel ^90HG, som har viskositet 4000 eps, og eksempel 5 viser bruken av Methocel 90HG, som har viskositet 15.000 eps (nu kjent som henholdsvis Methocel ^ E4M og K15M). Viskositene på 4000 eps og 15.000
eps indikerer at polymerene har antallsmidlere molekylvekt på henholdsvis 89.000 og 124.000. De mengdeforhold mellom polymer og droge som er gitt i eksemplene, varierer 1:2 til 10:1, og det angis en varighet av den vedholdende avgivelse på inntil 12 timer in vitro.
I US patentskrift nr. 4 369 17 2 omtales anvendelse av visse hydroxypropylmethylcelluloser for terapeutiske preparater med vedholdende virkestoffavgivelse. I dette tilfelle er bærer-basismaterialet en lavviskøs hydroxypropylmethylcellulose med en antallsmidlere molekylvekt på under 50.000
og et hydroxypropoxylinnhold på 9 - 12%. Spesifikt angitt som eksempler på materialer som svarer til disse kriterier, er Methocel <®> E50 og Methocel ® 60SH50, som er hydroxymethyl-celluloser av viskositet 50 eps og antallsmidlere molekylvekt på rundt 23.000. I eksempler 1-4 beskrives tabletter inneholdende i det vesentlige ca. 57 vekt% av det ene eller det annet av disse to materialer, sammen med lithiumcarbonat.
Tablettene veiet ca. 700 mg og avga den aktive substans i inntil 14 timer in vitro. I eksempler 5 og 6 beskrives aspirin-tabletter med vedholdende virkestoffavgivelse, i hvilke tabletter hydroxypropylmethylcellulose-bærermaterialet utgjør 16,5% av tablettens totalvekt. Tablettene hadde en midlere vekt på 787 mg og avga 650 mg aspirin in vitro i løpet av 6 - 8 timer. Andre eksempler i det omtalte US patentskrift nr. 4 369 17 2 viser tabletter som inneholder 16 - 20 vekt%
av polymeren og avgir den aktive substans i løpet av 1 - 6 timer in vitro.
The Dow Chemical Company har utgitt en brosjyre med tittelen Formulating Sustained Release Pharmaceutical Products with Methocel" (1982), hvor det beskrives forskjellige kommersielt tilgjengelige Methocel <®> polymerer, med angivelse av viskositet, hydratiseringshastighet og gelstyrkeegenskaper. I brosjyren nevnes også kriterier for fremstilling av farma-søytiske preparater med vedholdende virkestoffavgivelse.
Skjønt ideen med å anvende hydroxypropylmethylcellulose i orale doseringsformer for å forlenge avgivelsen av droger i blodstrømmen er kjent, og vedholdende avgivelse av diverse aktive substanser fra slike doseringsformer er blitt vist, er den teknikk som befatter seg med formulering av orale former for regulert avgivelse av naproxen og naproxen-natrium, beheftet med alvorlige ulemper. For det første vil det fremgå av den ovenstående redegjørelse for den tidligere kjente teknikk på området, at de oppskrifter for tabletter med regulert virkestoffavgivelse som for tiden er kjent, er basert på temmelig høye konsentrasjoner av hydroxypropylmethylcellulose for å oppnå en passende varighet av virkestoffavgivelsen. Det største problem ved å benytte disse oppskrifter er det store volum av den resulterende tablett. For større doseringsformer for oral administrering er der en omtrentelig øvre grense for den tablettstørrelse som kan aksepteres av pasienten. Denne grense varierer fra pasient til pasient, men kan være
så lav som 650 mg. For droger såsom naproxen, hvis terapeutiske doseringsområde er 500 - 1200 mg/dag, vil det ytterligere
tablettvolum som forårsakes av innlemmelsen av ytterligere mengder grunnmassemateriale, gjøre tablettene uakseptable for mange pasienter.
Dessuten er det en kjensgjerning at selv om det i faget er vist vedholdende drogeavgivelse in vitro fra flere preparater hvor det er benyttet hydroxypropylmethylcellulose, setter de farmakokinetiske egenskaper som absorpsjon, distribusjon, metabolisme og ekskresjon, som gjør seg gjeldende ved in vivo avgivelse av drogen, større krav til utformningen av tabletten for regulert virkestoffavgivelse enn hva testing in vitro kan avdekke.
Med den foreliggende oppfinnelse tilsiktes det å frem-skaffe en fremgangsmåte ved fremstilling av et nytt oralt preparat for regulert avgivelse av naproxen eller naproxen-natrium, som gir vedholdende terapeutiske drogekonsentrasjoner i plasmaet i minst 24 timer, og som krever en overraskende liten mengde, nemlig 4-9 vekt%, hydroxypropylmethylcellulose. Den lille mengde bærer-basismateriale gjør det mulig å tilveiebringe en tablett for naproxen eller naproxen-natrium for dosering én gang daglig, som ikke har noe overdrevent stort volum, og som oppviser vekt- og størrelsesegenskaper som gjør den praktisk og akseptabel for pasienten. Kronisk administrering én gang daglig av de nye tabletter for regulert virkestoffavgivelse gir også mindre fluktuering i drogekonsentrasjonen i plasmaet enn ved kronisk administrering to ganger daglig av konvensjonelle naproxen- og naproxen-natrium-tabletter. Dertil er det nye preparat fordelaktig ut fra et fremstillingssynspunkt, da det bare krever tre elementer, nemlig naproxen eller naproxen-natrium, hydroxypropylmethylcellulose og et smøremiddel.
I henhold til oppfinnelsen tilveiebringes det således en fremgangsmåte ved fremstilling av en homogen tablett for regulert virkestoffavgivelse, for oral administrering én gang daglig av 500 - 1200 mg naproxen eller naproxen-natrium. Frem-gangsmåten er særpreget ved at den omfatter det trekk å blande: 4-9 vekt% hydroxypropylmethylcellulose med en antallsmidlere molekylvekt i området fra 80.000 til 130.000,
81 - 96 vekt% naproxen eller naproxen-natrium,
0,1 - 2 vekt% av et farmasøytisk tålbart smøremiddel, og
0-8 vekt% av andre farmasøytisk tålbare eksipienter.
Tablettgrunnmassen inneholder en mindre mengde av et farmasøytisk tålbart smøremiddel, såsom magnesiumstearat,
som et hjelpemiddel ved tablettfremstillingsprosessen. Denne mengde vil variere mellom 0,1 og 2% av tablettens totalvekt og representerer fortrinnsvis ca. 1% av denne. Egnede tablettsmøremidler er magnesiumstearat, stearsinsyre, kalsiumstearat, og lignende eller blandinger av slike. Magnesiumstearat foretrekkes.
Eventuelt kan tablettgrunnmassen også inneholde mindre mengder av andre farmasøytisk tålbare eksipienter, såsom fargestoffer og glidemidler. Egnede fargestoffer er f.eks.
FD& C Yellow nr. 5, FD&C Yellow nr. 6 og FD&C Blue nr. 2. Fargestoffene utgjør 1% eller mindre av tablettvekten. Egnede glidemidler er f.eks. farmasøytiske kvaliteter av talkum og smeltet silika. Disse utgjør 7% eller mindre av tablettvekten.
Betegnelsen "grunnmasse" som her er benyttet, refererer seg til en ensartet blanding av naproxen, hydroxypropyJ-me thyl-cellulose, et smøremiddel og eventuelle andre eksipienter.
Det er et viktig aspekt ved oppfinnelsen at hydroxypropylmethylcellulose må være jevnt fordelt i grunnmassen for å sikre en jevn virkestoffavgivelse. Grunnmassen kan være fremstilt ved hjelp av en hvilken som helst anerkjent farmasøytisk teknikk som gir ensartet blanding, såsom ved tørrblanding, konvensjonell våtgranulering, granulering ved sammenpressing og granulering i fluidisert skikt. Tablettene kan fremstilles ut fra den resulterende grunnmasse ved hjelp av en hvilken som helst kjent tablettfremstillingsprosess.
Mengden av naproxen eller naproxen-natrium som innlem-mes i en tablett, kan være mellom 500 og 1200 mg. Det terapeutiske mengdeområde på 500-1100 mg pr. tablett er beregnet for behandling av smerte ved arthritis, dysmenorrhea og andre tilstander. Den fremstilte tablett gir en avgivelsestid som egner seg for dosering én gang daglig, dvs. én gang pr. døgn. Vanligvis administreres naproxen og naproxen-natrium i mengder av 500-550, 750-800 eller 1000-1100 mg/dag, avhengig av legens bedømmelse og pasientens behov. Naproxen administreres vanligvis i mengder av 500, 750 eller 1000 mg/dag, mens naproxen-natrium vanligvis administreres i en mengde av 550 eller 1100 mg/dag.
Hydroxypropylmethylcellulosen som anvendes i henhold til oppfinnelsen, er en vannoppløselig celluloseether med en antallsmidlere molekylvekt i området fra 80.000 til 130.000, og fåes på markedet i forskjellige kvaliteter under de varemerker som er nevnt tidligere i denne beskrivelse.
Den antallsmidlere molekylvekt av hydroxypropylmethylcellulosen som benyttes i tablettgrunnmassen, har en vesentlig innvirkning på den avgivelsesprofil som oppnåes. Den antallsmidlere molekylvekt (Mn) er summen av de individuelle molekylvekter for en representativ populasjon av molekyler i en prøve, dividert med antallet molekyler i den samme prøve, og den beregnes ut fra grenseverdien for oppløsningsmidlet osmo-tiske trykk når konsentrasjonen av hydroxypropylmethylcellulosen nærmer seg 0. Hydroxypropylmethylcellulosen skal som nevnt ha en antallsmidlere molekylvekt i området fra 80.000 til 130.000, og den er fortrinnsvis i området fra 120.000 til 130.000. Når polymeren har en antallsmidlere molekylvekt på 120.000 - 130.000, utgjør den fortrinnsvis 4-6 vekt% av en tablett for regulert avgivelse av naproxen eller 6-8 vekt% av en tablett for regulert avgivelse av naproxen- natrium. Et annet foretrukket område for den antallsmidlere molekylvekt er området fra 85.000 til 95.000. Når polymeren har en antallsmidlere molekylvekt inne-for dette område, utgjør den fortrinnsvis 7-9 vekt% av tabletten for regulert avgivelse av naproxen eller naproxen-natrium.
Hydroxypropylmethylcelluloser med antallsmidlere molekylvekt i det område som egner seg for anvendelse i tablettgrunnmassen, fåes som polymerer av én enkelt viskositetstype. Slik den benyttes her refererer betegnelsen "én enkelt viskositetstype" seg til kommersielt tilgjengelige kvali-
teter av hydroxypropylmethylcellulose hvis kommersielle be-tegnelser avspeiler den gitte individuelle viskositetstype. Eksempler på hydroxypropylmethylcelluloser som er av én
enkelt viskositetstype, og som egner seg for anvendelse i forbindelse med oppfinnelsen, innbefatter Methocel Premium ^(R) K4M, A4M, E4M, og F4m (Dow Chemical Co., U.S.A.), som er poly-mererer av viskositet 4000 eps og med antallsmidlere molekylvekt i området fra 85.000 til 95.000, og Methocel <®> K15M,
som er en polymer med viskositet 15.000 eps og en antallsmidlere molekylvekt i området fra 120.000 til 130.000. Andre egnede polymerer innbefatter "Metolose" 60SH, 65SH og 90SH,
av viskositet henholdsvis 4000, 8000 og 15.000 eps, som leveres av Shin-Etsu Ltd., Japan. Spesifikke, foretrukne hydroxypropylmethylcelluloser er Methocel <®> K4M Premium og Methocel ® K15M Premium.
Fig. I er et diagram som viser resultatene av den test nr. 1 som er beskrevet etter eksemplene. Diagrammet viser i sammenligningsøyemed, over et tidsrom av 48 timer, naproxenkonsentrasjonen i plasma som oppnåes med enkeltdoser av to ulike 750 mg<1>s tabletter for regulert virkestoffavgivelse, fremstilt i henhold til oppfinnelsen, som beskrevet i eksempler 1 og 2 (linjer A og B på figuren) sammenlignet med én enkelt dose (to 375 mg's tabletter) naproxen av typen Naprosyn® (linj e C).
Fig. II viser et diagram som viser resultatene av den test nr. 2 som er beskrevet etter eksemplene. Diagrammet viser i sammenligningsøyemed de midlere naproxenkonsentrasjoner i plasma over et tidsrom av 24 timer det femte døgn av en flerdoseundersøkelse. De midlere konsentrasjoner i plasmaet er stasjonære konsentrasjoner som oppnåes ved administrering én gang daglig av det 750 mg preparat med regulert virkestoffavgivelse som fremstilles i henhold til oppfinnelsen (preparat B, eksempel 2, linje B på fig. II) eller ved administre-
(R)
ring én gang hver 12. time av naproxen av typen Naprosyn^,
375 mg (linje C på fig. II).
De nye tabletter for regulert virkestoffavgivelse gir terapeutiske konsentrasjoner av naproxen eller naproxen-natrium i blodet i minst 24 timer, og de egner seg således for administrering én gang daglig. Fluktuasjonene i drogekonsentrasjonen i blodet under terapeutiske flerdosekurer reduseres til et minimum ved hjelp av de nye tabletter, slik at forholdet mellom den midlere toppkonsentrasjon av droge i plasmaet og den midlere bunnkonsentrasjon av drogen i plasmaet blir 2:1 eller lavere.
De følgende eksempler tjener til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.
Eksempler 1 og 2
Eks. 1. 750 mg naproxentabletter for vedholdende virkestoffavgivelse (Preparat A).
Det ble fremstilt tabletter fra de følgende bestand-deler:
Eks. 2. 750 mg naproxentabletter for vedholdende virkestoffavgivelse (Preparat B).
Det ble fremstilt tabletter fra de følgende bestand-deler :
Preparatene A og B ble tilberedt og overført til tabletter på følgende måte: Naproxenet og Methocel ® K15M ble blandet godt sammen og deretter granulert med det rensede vann. Granulatet ble tørket på brett ved 50°C i en ovn i 16 timer
og deretter ført med lav hastighet gjennom en hammermølle utstyrt med en 18 gauge sikt, hvoretter materialet ble blandet grundig med magnesiumstearatet. Det resulterende homogene grunnmassemateriale ble presset til tabletter av samme vekt og størrelse. Tablettene av Preparat A ble presset ved 211 kg/ cm 2 ,mens tablettene av Preparat B ble presset ved 281 kg/cm 2.
Eksempel 3
550 mg tabletter for regulert avgivelse av naproxen-natrium
Det fremstilles tabletter ut fra de følgende bestand-deler :
Naproxen-natrium og Methocel ^ K15M blandes godt sammen og granuleres så med det rensede, avjoniserte vann. Granulatet tørres på brett i en ovn ved 50°C i 12 timer og føres så med lav hastighet gjennom en hammermølle utstyrt med en 18 gauge sikt, hvoretter materialet blandes grundig med talkumet og magnesiumstearatet. Det resulterende homogene grunnmassemateriale presses så til tabletter av lik størrelse og vekt
2
ved 24 6 kg/cm .
Farmakologiske undersøkelser.
Test nr. 1.
Det ble foretatt en undersøkelse med henblikk på å bestemme naproxenkonséntrasjonen i blodet etter administrering av enkeltdoser av Preparater A og B (eksempler 1 og 2) over et tidsrom av 48 timer, under anvendelse av to 735 mg Naprosyn ^(R)-tabletter, som ikke gir regulert avgivelse av virkestoffet naproxen, som standard referanse. For denne under-søkelse ble det valgt ut seks sunne og friske frivillige menn av alder 21 - 35 år. Deltagerne ble ikke tillatt å benytte hypnotiske stoffer, beroliggende midler, antihistaminer eller andre enzymfremkallende droger en måned forut for under-søkelsen og heller ikke under undersøkelsen. Ingen droger - heller ikke slike droger som selges over disk, eller alkohol - ble tillatt 72 timer før undersøkelsen eller under selve undersøkelsen.
Undersøkelsen ble foretatt på følgende måte:
Etter å ha fastet gjennom en natt ble hver deltager gitt én enkelt dose av drogepreparatet som skulle undersøkes, kl. 08.00 om morgenen hver av tre doseringsdager med en ukes mellomrom. Deltagerne ble valgt ut tilfeldig med hensyn til hvilket drogepreparat de skulle gis, og hver deltager ble gitt hvert enkelt preparat bare én gang. Deltagerne fortsatte å faste inntil den fjerde timevise blodprøve var blitt tatt. 10 ml helblod ble oppsamlet i hepariniserte, evakuerte rør på de dager av undersøkelsen som falt umiddelbart før dosering, og 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 20, 24, 36 og 48 timer etter dosering. Plasmaet ble utskilt og fryst for senere bestemmelse av naproxeninnholdet i plasmaet ved høytrykks vasskekromatcg raf ering. De resulterende naproxenkonsentrasjoner i plasmaet som ble bestemt for Preparater A
og B og den konvensjonelle Naprosyn ^-tablett (Preparat C)
er vist grafisk på fig. I.
Test nr. 2.
Det ble foretatt en undersøkelse for å bestemme den midlere naproxenkonsentrasjon i plasmaet etter flere doser av 750 mg naproxentabletter med regulert virkestoffavgivelse (Preparat B i eksempel 2) administrert én gang hvert døgn,
og multippel dosering av 375 mg naproxen-tabletter av typen Naprosyn ^administrert én gang pr. 12. time. Tolv sunne og friske frivillige menn av alder 21 - 35 år ble valgt ut for undersøkelsen. Deltagerne ble ikke tillatt å benytte hypnotiske stoffer, beroliggende midler, antihistaminer eller andre enzymfremkallende droger en måned forut for undersøkelsen eller under undersøkelsen. Heller ikke ble det tillatt droger-
deriblant droger av den type som selges over disk eller alkohol 72 timer forut for undersøkelsen eller under undersøkelsen.
Undersøkelsen ble planlagt som en to-veis overkrysning, hvor hver deltager ble gitt én av drogene som skulle under-søkes, over et tidsrom av 5 døgn. Etter å ha fastet natten over ble deltagerne gitt én av drogene som skulle undersøkes (enten én 750 mg tablett for regulert virkestoffavgivelse, bestående av Preparat B, eller én 375 mg Naprosyn^-tablett)
kl. 09.00 om morgenen, etter et tilfeldig skjema. Kl. 9.00
om kvelden ble de deltagere som var blitt gitt referansepro-duktet, Naprosyn ®, 375 mg, gitt sin andre dose bestående av én Naprosyn -tablett. Deltagerne ble holdt på en daglig dose av den samme testede droge i totalt 5 dager, idet admini-streringen ble foretatt på samme tidspunkt eller tidspunkter hver dag.
Hver dag ble det, umiddelbart før doseadministreringen kl 09.00 om morgenen, tatt blodprøver fra hver deltager. Blod-prøvene som ble tatt om morgenen den 5. dag, ble tatt etter en natts faste. Deretter ble det tatt blodprøver 1, 2, 4, 6,
8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 og 24 timer etter morgendosen (kl. 09.00) den 5. dag. Prøvene ble undersøkt for bestemmelse av naproxenkonsentrasjonen. De resulterende midlere naproxenkonsentrasjoner i plasmaet som ble oppnådd med tablettene for regulert virkestoffavgivelse (linje B) og med Naprosyn <®->
tablettene, som ikke gir regulert virkestoffavgivelse, (linje C) er vist på fig. II.
Resultatene av denne flerdoseundersøkelse viser at den biologiske tilgjengelighet av naproxen som oppnåes ved én daglig administrering av tabletten med regulert virkestoffavgivelse (Preparat B) inneholdende 750 mg naproxen, er ekvi-valent med den som oppnåes ved to administreringer pr. dag av de 375 mg Naprosyn ^-tabletter. Forholdet mellom den midlere drogetoppkonsentrasjon i plasmaet og den midlere drogebunnkonsentrasjon i plasmaet som oppnåes ved administrering en gang pr. dag av tablettene av Preparat B var 1,6:1, mens dette forhold var 1,9:1 ved administrering av 375 mg Naprosyn<®->tabletter én gang hver 12. time.
Claims (5)
1. Fremgangsmåte ved fremstilling av en homogen tablett for regulert virkestoffavgivelse, for oral administrering én gang daglig av 500 - 1200 mg naproxen eller naproxen-natrium,
karakterisert ved at den omfatter det trekk å blande: 4-9 vekt% hydroxypropylmethylcellulose med en antallsmidlere molekylvekt i området fra 80.000 til 130.000, 81 - 96 vekt% naproxen eller naproxen-natrium, 0,1-2 vekt% av et farmasøytisk tålbart smøremiddel, og 0-8 vekt% av andre farmasøytisk tålbare eksipienter.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes en hydroxypropylmethylcellulose med en antallsmidlere molekylvekt på 120.000 - 130.000.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det anvendes: 4-6 vekt% hydroxypropylmethylcellulose, 92 - 95 vekt% naproxen,
fra 0,1 til 2 vekt% magnesiumstearat som smøremiddel og
fra 0 til 1 vekt% farmasøytisk tålbart fargestoff.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det anvendes: 6-8 vekt% hydroxypropylmethylcellulose, 82 - 90 vekt% naproxen-natrium, 0,1 - 2 vekt% smøremiddel, 4-6 vekt% av et farmasøytisk tålbart glidemiddel og 0-2 vekt% andre farmasøytisk tålbare eksipienter.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes: 7-9 vekt% hydroxypropylmethylcellulose med en antallsmidlere molekylvekt på 85.000 - 95.000, 81 - 93 vekt% naproxen eller naproxen-natrium, 0,1 - 2 vekt% smøremiddel og 0-8 vekt% andre farmasøytisk tålbare eksipienter.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/504,112 US4571333A (en) | 1983-06-14 | 1983-06-14 | Controlled release naproxen and naproxen sodium tablets |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO842362L NO842362L (no) | 1984-12-17 |
| NO167001B true NO167001B (no) | 1991-06-17 |
| NO167001C NO167001C (no) | 1991-09-25 |
Family
ID=24004892
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO842362A NO167001C (no) | 1983-06-14 | 1984-06-13 | Fremgangsmaate ved fremstilling av en homogen tablett for regulert avgivelse av naproxen eller naproxen-natrium |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4571333A (no) |
| AT (1) | AT389225B (no) |
| AU (1) | AU552080B2 (no) |
| BE (1) | BE899885A (no) |
| CA (1) | CA1204671A (no) |
| CH (1) | CH643455A5 (no) |
| DE (1) | DE3329265A1 (no) |
| DK (1) | DK162814C (no) |
| FI (1) | FI83037C (no) |
| FR (1) | FR2547498B1 (no) |
| GB (1) | GB2141338B (no) |
| HK (1) | HK95590A (no) |
| IE (1) | IE55585B1 (no) |
| IL (1) | IL69371A0 (no) |
| IT (1) | IT1200967B (no) |
| LU (1) | LU84962A1 (no) |
| MY (1) | MY100439A (no) |
| NL (1) | NL191669C (no) |
| NO (1) | NO167001C (no) |
| NZ (1) | NZ204708A (no) |
| PH (1) | PH17827A (no) |
| SE (1) | SE454565B (no) |
| SG (1) | SG80990G (no) |
| ZA (1) | ZA835591B (no) |
Families Citing this family (75)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4061897A (en) * | 1976-01-23 | 1977-12-06 | Audrae Thykeson | Heating pad |
| US4571333A (en) * | 1983-06-14 | 1986-02-18 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Controlled release naproxen and naproxen sodium tablets |
| US4695591A (en) * | 1985-03-29 | 1987-09-22 | Schering Corporation | Controlled release dosage forms comprising hydroxypropylmethylcellulose |
| US4734285A (en) * | 1985-10-28 | 1988-03-29 | The Dow Chemical Company | Sustained release compositions |
| IT1256651B (it) * | 1992-12-11 | 1995-12-12 | Giancarlo Santus | Composizione farmaceutica a rilascio controllato in sospensione liquida |
| US5527545A (en) * | 1989-09-18 | 1996-06-18 | Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company | Liquid-suspension controlled-release pharmaceutical composition |
| IE66933B1 (en) * | 1990-01-15 | 1996-02-07 | Elan Corp Plc | Controlled absorption naproxen formulation for once-daily administration |
| US5198227A (en) * | 1990-01-22 | 1993-03-30 | Mcneil-Ppc, Inc. | Dual subcoated simulated capsule medicament |
| US5204116A (en) * | 1991-05-01 | 1993-04-20 | Alza Corporation | Dosage form providing immediate therapy followed by prolonged therapy |
| US5225201A (en) * | 1991-08-23 | 1993-07-06 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Salsalate tablet |
| DE4140184C2 (de) * | 1991-12-05 | 1995-12-21 | Alfatec Pharma Gmbh | Akutform für ein Flurbiprofen enthaltendes Arzneimittel |
| DE4140183C2 (de) * | 1991-12-05 | 1995-12-21 | Alfatec Pharma Gmbh | Retardform für ein Flurbiprofen enthaltendes Arzneimittel |
| DE4140185C2 (de) * | 1991-12-05 | 1996-02-01 | Alfatec Pharma Gmbh | Ein 2-Arylpropionsäurederivat in Nanosolform enthaltendes Arzneimittel und seine Herstellung |
| DE4140172C2 (de) * | 1991-12-05 | 1995-12-21 | Alfatec Pharma Gmbh | Retardform für ein Ibuprofen enthaltendes Arzneimittel |
| ES2084478T3 (es) * | 1992-02-17 | 1996-05-01 | Siegfried Ag Pharma | Formas de dosificacion que tienen liberacion prolongada del ingrediente activo. |
| IL104192A (en) * | 1992-02-17 | 1998-01-04 | Siegfried Ag Pharma | Pharmaceutical dosage forms having prolonged release rate of zero order of the active ingredient |
| WO1993017673A1 (en) * | 1992-03-03 | 1993-09-16 | Top Gold Pty., Limited | Sustained release analgesics |
| DE4226753A1 (de) * | 1992-08-13 | 1994-02-17 | Basf Ag | Wirkstoffe enthaltende Zubereitungen in Form fester Teilchen |
| US5609884A (en) * | 1992-08-31 | 1997-03-11 | G. D. Searle & Co. | Controlled release naproxen sodium plus naproxen combination tablet |
| CZ291495B6 (cs) * | 1992-09-18 | 2003-03-12 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Hydrogelotvorný farmaceutický přípravek s prodlouženým uvolňováním |
| US6818229B1 (en) | 1993-09-20 | 2004-11-16 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia |
| US20060263428A1 (en) * | 1993-09-20 | 2006-11-23 | Eugenio Cefali | Methods for treating hyperlipidemia with intermediate release nicotinic acid compositions having unique biopharmaceutical characteristics |
| US6080428A (en) | 1993-09-20 | 2000-06-27 | Bova; David J. | Nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia and related methods therefor |
| US6676967B1 (en) * | 1993-09-20 | 2004-01-13 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Methods for reducing flushing in individuals being treated with nicotinic acid for hyperlipidemia |
| US6746691B2 (en) | 1993-09-20 | 2004-06-08 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia having unique biopharmaceutical characteristics |
| US6129930A (en) | 1993-09-20 | 2000-10-10 | Bova; David J. | Methods and sustained release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia at night |
| US5484607A (en) * | 1993-10-13 | 1996-01-16 | Horacek; H. Joseph | Extended release clonidine formulation |
| US5792886A (en) * | 1997-01-08 | 1998-08-11 | Albemarle Corporation | Production of racemic 2-(6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid of precursors thereof |
| US6096920A (en) * | 1997-01-08 | 2000-08-01 | Albemarle Corporation | Preparation of carboxylic compounds and their derivatives |
| US6080888A (en) * | 1997-01-08 | 2000-06-27 | Albemarle Corporation | Preparation of olefinic compounds and carboxylic derivatives thereof |
| US5874614A (en) * | 1997-12-11 | 1999-02-23 | Albemarle Corporation | Sodium (S)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionate monohydrate |
| US5859292A (en) * | 1997-12-11 | 1999-01-12 | Albemarle Corporation | Preparation of high purity sodium (S)-2(6-methoxy-2-naphthyl)propionate |
| US7235258B1 (en) * | 1999-10-19 | 2007-06-26 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Sustained-release formulations for treating CNS-mediated disorders |
| US20050049420A1 (en) * | 2000-01-18 | 2005-03-03 | Elnagar Hassan Y. | Process for producing N-halogenated organic compounds |
| US6448410B1 (en) | 2000-01-18 | 2002-09-10 | Albemarle Corporation | Production of compacted biocidal agent from particulate biocidal agent without using a binder |
| US7579018B2 (en) * | 2000-01-18 | 2009-08-25 | Albemarle Corporation | Microbiological control in aqueous systems |
| US6565868B1 (en) | 2000-01-18 | 2003-05-20 | Albemarle Corporation | Methods for microbiological control in aqueous systems |
| US6508954B1 (en) | 2000-01-18 | 2003-01-21 | Albemarle Corporation | 1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin of enhanced properties |
| US6495698B1 (en) | 2000-01-18 | 2002-12-17 | Albemarle Corporation | Binder-free compacted forms of 1,3-dihalo-5,5-dimethylhydantoins |
| US6809205B1 (en) | 2000-01-18 | 2004-10-26 | Albemarle Corporation | Process for producing N-halogenated organic compounds |
| US6638959B2 (en) | 2000-01-18 | 2003-10-28 | Albemarle Corporation | Microbiological control in aqueous systems |
| US7999118B2 (en) | 2000-01-18 | 2011-08-16 | Albemarle Corporation | Process for producing N-halogenated hydantoins |
| US7371397B2 (en) * | 2000-01-18 | 2008-05-13 | Albemarle Corporation | Methods for microbiological control in aqueous systems |
| US6680070B1 (en) | 2000-01-18 | 2004-01-20 | Albemarle Corporation | Particulate blends and compacted products formed therefrom, and the preparation thereof |
| US6986910B2 (en) * | 2001-06-28 | 2006-01-17 | Albemarle Corporation | Microbiological control in poultry processing |
| WO2003011033A1 (en) * | 2001-06-28 | 2003-02-13 | Solution Biosciences, Inc. | Microbiological control in animal processing |
| US6908636B2 (en) * | 2001-06-28 | 2005-06-21 | Albermarle Corporation | Microbiological control in poultry processing |
| EP1423097A1 (en) * | 2001-08-29 | 2004-06-02 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | Controlled release formulation of clarithromycin or tinidazol |
| WO2003017981A1 (en) * | 2001-08-29 | 2003-03-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Controlled release formulation of clarithromycin or tinidazol |
| CA2462898C (en) * | 2001-10-09 | 2012-03-27 | Albemarle Corporation | Control of biofilms in industrial water systems |
| US6602911B2 (en) | 2001-11-05 | 2003-08-05 | Cypress Bioscience, Inc. | Methods of treating fibromyalgia |
| CA2479350A1 (en) * | 2002-03-15 | 2003-09-25 | Cypress Bioscience, Inc. | Ne and 5-ht reuptake inhibitors for treating visceral pain syndromes |
| US20040010024A1 (en) * | 2002-07-10 | 2004-01-15 | Howarth Jonathan N. | Particulate blends and compacted products formed therefrom, and the preparation thereof |
| US6965035B1 (en) | 2002-07-25 | 2005-11-15 | Albemarle Corp | Compacted forms of halogenated hydantoins |
| US20040121010A1 (en) * | 2002-10-25 | 2004-06-24 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Pulsatile release compositions of milnacipran |
| US20060003004A1 (en) * | 2002-10-25 | 2006-01-05 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Pulsatile release compositions of milnacipran |
| US20040228918A1 (en) * | 2003-01-02 | 2004-11-18 | Chih-Ming Chen | Granule modulating hydrogel system |
| JP2006515008A (ja) * | 2003-01-28 | 2006-05-18 | コレギウム ファーマシューティカル， インコーポレイテッド | 経口投与のためのミルナシプランの多粒子状組成物 |
| US20040185093A1 (en) * | 2003-03-18 | 2004-09-23 | Szymczak Christopher E. | Compositions containing sucralose |
| US8158149B2 (en) * | 2004-05-12 | 2012-04-17 | Chelsea Therapeutics, Inc. | Threo-DOPS controlled release formulation |
| WO2004100929A1 (en) | 2003-05-12 | 2004-11-25 | Synergia Pharma, Inc. | Threo-dops controlled release formulation |
| US20040265446A1 (en) * | 2003-06-24 | 2004-12-30 | Mcnaughton James L. | Microbiocidal control in the processing of poultry |
| US20040265445A1 (en) * | 2003-06-24 | 2004-12-30 | Liimatta Eric W. | Microbiocidal control in the processing of poultry |
| US7901276B2 (en) * | 2003-06-24 | 2011-03-08 | Albemarle Corporation | Microbiocidal control in the processing of meat-producing four-legged animals |
| JP4884772B2 (ja) * | 2003-08-04 | 2012-02-29 | 杏林製薬株式会社 | 経口徐放性錠剤 |
| US20060062811A1 (en) * | 2004-09-21 | 2006-03-23 | Szymczak Christopher E | Medicinal cooling emulsions |
| WO2006071215A1 (en) * | 2004-12-23 | 2006-07-06 | Albemarle Corporation | Microbiocidal control in the processing of meat-producing four-legged animals |
| US7994220B2 (en) * | 2005-09-28 | 2011-08-09 | Cypress Bioscience, Inc. | Milnacipran for the long-term treatment of fibromyalgia syndrome |
| US7914365B2 (en) * | 2005-12-01 | 2011-03-29 | Albemarle Corporation | Microbiocidal control in the processing of meat-producing four-legged animals |
| US20100172991A1 (en) * | 2007-06-08 | 2010-07-08 | Henry Joseph Horacek | Extended Release Formulation and Methods of Treating Adrenergic Dysregulation |
| MX2009013384A (es) * | 2007-06-08 | 2010-01-25 | Addrenex Pharmaceuticals Inc | Formulacion de liberacion extendida, y metodo para tratar disregulacion adrenergica. |
| WO2012003968A1 (en) | 2010-07-06 | 2012-01-12 | Grünenthal GmbH | Novel gastro- retentive dosage forms comprising a gaba analog and an opioid |
| US9415048B2 (en) * | 2010-07-08 | 2016-08-16 | Wellesley Pharmaceuticals, Llc | Pharmaceutical formulation for reducing frequency of urination and method of use thereof |
| US20120244218A1 (en) | 2011-03-25 | 2012-09-27 | Durkee Shane E | Calcium supplement |
| CN106880614A (zh) * | 2017-04-06 | 2017-06-23 | 地奥集团成都药业股份有限公司 | 一种萘普生缓释片及其制备方法 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3065143A (en) * | 1960-04-19 | 1962-11-20 | Richardson Merrell Inc | Sustained release tablet |
| DE1228029C2 (de) * | 1964-05-09 | 1973-05-17 | Merck Ag E | Verfahren zur Herstellung von Tabletten durch Pressen von Pulvergemischen ohne vorhergehende Granulation |
| US3870790A (en) * | 1970-01-22 | 1975-03-11 | Forest Laboratories | Solid pharmaceutical formulations containing hydroxypropyl methyl cellulose |
| FR2146564A5 (no) * | 1971-07-19 | 1973-03-02 | Peugeot & Renault | |
| GB1593261A (en) * | 1976-07-23 | 1981-07-15 | Inveresk Res Int | Controlled release suppository |
| US4226849A (en) * | 1979-06-14 | 1980-10-07 | Forest Laboratories Inc. | Sustained release therapeutic compositions |
| US4357469A (en) * | 1979-06-14 | 1982-11-02 | Forest Laboratories, Inc. | Carrier base material for prolonged release therapeutic compositions |
| US4259314A (en) * | 1979-12-10 | 1981-03-31 | Hans Lowey | Method and composition for the preparation of controlled long-acting pharmaceuticals |
| DE3026402A1 (de) * | 1980-07-11 | 1982-02-04 | Syntex Corp., Palo Alto, Calif. | Die verwendung analgetischer und nicht-hormonaler, entzuendungshemmender mittel bei der behandlung von mikrovaskulaeren erkrankungen |
| US4369172A (en) * | 1981-12-18 | 1983-01-18 | Forest Laboratories Inc. | Prolonged release therapeutic compositions based on hydroxypropylmethylcellulose |
| US4389393A (en) * | 1982-03-26 | 1983-06-21 | Forest Laboratories, Inc. | Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose |
| US4571333A (en) * | 1983-06-14 | 1986-02-18 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Controlled release naproxen and naproxen sodium tablets |
-
1983
- 1983-06-14 US US06/504,112 patent/US4571333A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-06-27 NZ NZ204708A patent/NZ204708A/en unknown
- 1983-07-29 IE IE1799/83A patent/IE55585B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-07-29 IL IL69371A patent/IL69371A0/xx unknown
- 1983-07-29 ZA ZA835591A patent/ZA835591B/xx unknown
- 1983-08-11 LU LU84962A patent/LU84962A1/de unknown
- 1983-08-12 NL NL8302842A patent/NL191669C/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-08-12 SE SE8304393A patent/SE454565B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-08-12 GB GB08321757A patent/GB2141338B/en not_active Expired
- 1983-08-12 FR FR8313268A patent/FR2547498B1/fr not_active Expired
- 1983-08-12 DE DE19833329265 patent/DE3329265A1/de active Granted
- 1983-08-12 IT IT67870/83A patent/IT1200967B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1983-08-15 AU AU18011/83A patent/AU552080B2/en not_active Expired
- 1983-08-15 PH PH29398A patent/PH17827A/en unknown
- 1983-08-15 CH CH444383A patent/CH643455A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-08-15 CA CA000434610A patent/CA1204671A/en not_active Expired
- 1983-12-01 DK DK553683A patent/DK162814C/da not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-06-12 AT AT0191084A patent/AT389225B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-06-12 BE BE0/213115A patent/BE899885A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-06-13 FI FI842400A patent/FI83037C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-06-13 NO NO842362A patent/NO167001C/no not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-12-20 US US06/811,575 patent/US4803079A/en not_active Expired - Fee Related
-
1987
- 1987-09-10 MY MYPI87001632A patent/MY100439A/en unknown
-
1990
- 1990-10-04 SG SG809/90A patent/SG80990G/en unknown
- 1990-11-15 HK HK955/90A patent/HK95590A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO167001B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av en homogen tablett for regulert avgivelse av naproxen eller naproxen-natrium | |
| CA2285266C (en) | Extended release formulations of erythromycin derivatives | |
| US4375468A (en) | Constant order release aspirin composition and method of treating arthritis | |
| Lenaerts et al. | Controlled release of theophylline from cross-linked amylose tablets | |
| CA2406373C (en) | Controlled release paracetamol composition | |
| US4837032A (en) | Theophylline sustained release tablet | |
| EP1223949A1 (en) | Extended release formulations of erythromycin derivatives | |
| NO320355B1 (no) | Innkapslet eller belagt blanding med forlenget frigjoring | |
| DK144306B (da) | Grundmasse til anvendelse ved fremstilling af en farmaceutisk enhedsdosis med langsom frigoerelse af en aktiv bestanddel samt fremgangsmaade til fremstilling deraf | |
| US20050158380A1 (en) | Sustained release oral dosage forms of gabapentin | |
| AU2001260212A1 (en) | Composition | |
| CN101851247A (zh) | 含有硫酸氢氯吡格雷晶体颗粒的组合物 | |
| WO2004078111A2 (en) | Extended release minocycline compositions and processes for their preparation | |
| CA2343270C (en) | Methazolamide compositions and method of use | |
| Kumar et al. | FORMULATION AND EVALUATION OF BILAYER FLOATING TABLETS FOR THE TREATMENT OF DIABETES MELLITUS | |
| AU2003285739B2 (en) | Extended release venlafaxine tablet formulation | |
| JPS6072813A (ja) | 制御放出性ナプロキセンおよびナプロキセンナトリウム錠 | |
| Prajapati et al. | Once a Day Tablet of Nicorandil for the treatment of angina: in-vitro Study | |
| Nikhate Ram et al. | Design, Development and Evaluation of Metoprolol Succinate Extended Release Tablet | |
| CA2465698A1 (en) | Extended release formulations of erythromycin derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |
Free format text: LAPSED IN DECEMBER 2000 |