FI82601B - Foerlaengt frigoerande farmaceutisk baerare foer oralt doserbara blandningar innehaollande aktiva ingredienser. - Google Patents

Description

82601

PITKITETYSTI VAPAUTTAVA FARMASEUTTINEN KANTAJA-AINE SUUN KAUTTA ANNOSTELTAVIIN, AKTIIVISIA AINEITA SISÄLTÄVIIN SEOKSIIN

Kyseessä oleva keksintö koskee pitkitetysti vapauttavaa kantaja-ainetta tai perusainetta, joka soveltuu pitkävaikutteisiin, kuiviin farmaseuttisiin koostumuksiin, jotka sisältävät lisäksi tehokkaan määrän terapeuttista ainetta tai lääkeainetta. Perusaineiden ainutlaatuista koostumusta voidaan käyttää nollannen kertaluokan, "kerran-päivässä” (one-a-day), säädellysti hajoaviin tabletteihin, jotka sisältävät monia lääkeaineita. Pitkitetysti vapautuvasta koostumuksesta voidaan muodostaa pilleri, tabletti tai peräpuikko. Ominaisuuksiensa vuoksi koostumusta voidaan käyttää myös peruskoostumuksena poskeen annosteltavissa tableteissa.

Pitkävaikutteisten tai pitkittyneesii vapautuvien tuotteiden edut tunnetaan hyvin. Sellaisilla tuotteilla on farmaseuttisesti suuri merkitys, koska lääke voidaan antaa siten, että se vapautuu tasaisesti ja jatkuvasti pidennetyn ajanjakson aikana, jotta saavutetaan aktiivisen aineen pysyvä ja toivottu taso veressä ilman lääkkeen tiheää annostelua. Pitkitetysti vapautuvan koostumuksen täytyy täyttää tietyt kriteerit, nimittäin sen täytyy liueta tasaisesti ja vakionopeudella ja sillä tulee olla tasainen ja vakio teho pidennetyn ajanjakson ajan, sen täytyy olla helposti valmistettavissa, sillä tulee olla hyväksyttävä maku ja sen täytyy sopia käytettäväksi useiden terapeuttisten aineiden kanssa.

On tunnettua käyttää selluloosamateriaäleja, kuten esimerkiksi hydroksipropyylimetyyliselluloosaa, farmaseuttisten formulaatioiden aineosana. Esimerkiksi U.S. patentissa no 3,590,117 kuvataan hydroksipropyylimetyyliselluloosan käyttöä pitään kestävissä tableteissa aktiivisten aineiden annostelun apuaineina. U.S. patentti no 3,870,790 kuvaa aktiivisen, terapeuttisen aineosan sekoittamista esi-kostutetun hydroksipropyylimetyyliselluloosan jauheen kopolymeerin kanssa, valinnaisesti sekoittamista etyyli-selluloosajauheen kanssa. Aktiivisen aineen vapautumisaika on selluloosa-kantaja-aineen kosteussisällön funktio.

2 82601 U.S. patentissa no 4,259,314 kuvataan koostumuksia, joissa käytetään hydroksipropyyliselluloosaa, jolla on erilaisia viskositeettiasteita, sekä hydroksipropyyliselluloosaa kuivassa jauhekoostumuksessa, jolla on erityistä arvoa hygroskooppisten aktiivisten aineosien kanssa suoritettavan käytön kannalta.

U.S. patentti no 4,292,299, Suzuki et ai., kuvaa pitkävaikutteista, poskeen annettavaa valmistetta, johon sisältyy tahmea ulkokerros, joka käsittää polymeerejä, jotka tarttuvat märkään limakalvon pintaan ja jotka turpoavat kostutettaessa yhdessä ei tahmean kerroksen kanssa, joka on veteen liukeneva tai joka hajoaa veden vaikutuksesta. Ainakin yksi kerroksista tehdään aktiivista ainetta sisältäväksi. Polymeereihin, joita on ehdotettu käytettäviksi tahmeassa kerroksessa, kuuluu akryylihapon monomeerien homopoly-meerejä, kuten esimerkiksi polyakryylihappo ja siitä johdetut suolat.

Millekkään aiemmissa tutkimuksissa kuvatuista koostumuksista ei ole näytetty toteen täysin tyydyttäviä ominaisuuksia suurten aktiivisen aineen molekyylien annostelua varten. Erityisesti aiemman tutkimuksen mukaiset koostumukset eivät ole tyydyttävästi ratkaisseet sellaisten molekyylien annostelu-ongelmaa, kun annostelu tapahtuu desorption avulla kyseessä olevasta koostumuksesta suun poskipussissa. Aiempien tutkimusten mukaisissa koostumuksissa ei myöskään ole näytetty toteen täysin tyydyttäviä ominaisuuksia, joita halutaan aktiivisten aineosien antamiseksi 12-24 tunnin mittaisen ajanjakson kuluessa.

Kyseessä olevan keksinnön kohteena on saada aikaan pitkitetysti vapauttava perusaine tai kantaja-aine, jota voidaan käyttää suurten aktiivisen aineen molekyylien antamiseen soveltuvissa farmaseuttisissa koostumuksissa erilaisten terapeuttisten aineiden kanssa, ja jota voidaan myös valmistaa helposti ja edullisesti.

Keksinnölle on ominaista patenttivaatimuksen tunnusmerkki-osassa mainitut seikat.

Il 3 82601

Kyseessä olevan keksinnön em. ja muut kohteet saavutetaan käyttämällä kantaja-ainetta, joka on valmistettu ainakin kolmesta komponentista. Yleisesti sanottuna, kantaja-aine koostuu: a) 5,5-98,5 painoprosentista hydroksipropyylimetyylisellu-loosaa; b) 0,25-4,5 painoprosentista hydroksipropyyliselluloosaa; ja c) 1-90 painoprosentista karboksivinyylipolymeeriä.

Edullisesti kantaja-aine koostuu: a) 10-80 painoprosentista hydroksipropyylimetyylisellu-loosaa; b) 1,0-5,5 painoprosentista hydroksipropyyliselluloosaa; ja c) 5-75 painoprosentista karboksivinyylipolymeeriä.

Edullisessa muodossa kantaja-aine käsittää: a) 2-55 painoprosenttia hydroksipropyylimetyyliselluloosaa, jonka viskositeetti on noin 0,05 Ns/m2 (50 CP) 2 %:lle vesiliuokselle 20 °C; b) 5-85 painoprosenttia hydroksipropyylimetyyliselluloosaa, jonka viskositeetti on noin 4 Ns/m2 (4000 CP) 2 %:lle vesiliuokselle 20 °C:ssa; c) 2-40 painoprosenttia hydroksipropyylimetyyliselluloosaa, jonka viskositeetti on noin 15 Ns/m2 (15000 CP) 2 %:lle vesiliuokselle 20 °C:ssa; d) 0,5-40 painoprosenttia hydroksipropyylimetyylisellu-loosaa, jonka viskositeetti on noin 100 Ns/m2 (100 000 CP) 2 %:lle vesiliuokselle 20 °C:ssa e) 0,25-4,5 painoprosenttia hydroksipropyyliselluloosaa; ja f) 1-90 $:ia karboksivinyylipolymeeriä, jonka viskositeetti on noin 30-40 Ns/m2 (30 000-40 000 CP) 3,0 painoprosenttiselle neutraloidulle liuokselle.

4 82601 Käytetyn hydroksipropyyliselluloosan viskositeetti on edullisesti 1-1,5 Ns/m^ (1000-1500 CP), kun se on mitattu 2 paino-prosenttiselle liuokselle.

Hydroksipropyylimetyyliselluloosat, joiden viskositeetit ovat 0,05 ja 4 Ns/m^ (50 ja 4000 CP) 2 %:na vesiliuoksina 20 °C:ssa, ovat tunnettuja ja kaupallisesti saatavissa vastaavasti Methocel E-50:nä ja E-4M:nä (Dow Chemical Companyn rekisteröidyt tavaramerkit). Hydroksipropyylimetyyli-selluloosat, joiden viskositeetit ovat vastaavasti 15 ja 100 Ns/m^ (15 000 ja 100 000 CP) 2 %:na vesiliuoksina (20°C), ovat tunnettuja kaupallisesti saatavissa vastaavasti Methocel K-15M:nä sekä K-100M:nä (Dow Chemical Companyn rekisteröidyt tavaramerkit). Keksinnönmukaisesti käytetty hydroksipropyyli-selluloosa on tunnettu ja se on kaupallisesti saatavissa Klucelina (Hercules Inc.:n rekisteröity tavaramerkki).

Keksinnössä käytetyt karboksivinyylipolymeerit ovat poly-alkenyylipolyeetterin kanssa ristiinkytkettyjä akryylihappo-polymeerejä. Polymeerit ovat saatavissa B.P. Goodrich Companyltä kauppanimellä Carbopol. Niiden viskositeetit ovat 30-40 Ns/m^ (30 000-40 000 CP) 3 %:na vesiliuoksina. Polymeeri ;· on heikko happo, ja se reagoi muodostaen suoloja. Niiden teho perustuu siihen, että vapautumisen nopeus on nollattua kertaluokkaa ohutsuolessa vallitsevissa aikalisissä olosuhteissa.

Hydroksipropyylimetyyliselluloosan, hydroksipropyyliselluloosa ja polyakryylihapon seokset valmistetaan yksinkertaisella menetelmällä. Useita komponentteja lisätään halutuissa suhteissa ja sekoitetaan perusteellisesti tasaisen koostumuksen muodostamiseksi. Sen jälkeen lisätään 2-700 mg aktiivista ainetta kantaja-aineeseen ja farmaseuttinen koostumus puristetaan ja muotoillaan sopivaan farmaseuttiseen muotoon. Riippuen olosuhteista, joista materiaali puristetaan sekä 5 82601 edelleen riippuen useiden komponenttien suhteellisista osuuksista saadaan tuote, jolle pitkittynyt vapautuminen on ominaista. Koostumuksen pitkittyneen vapautumisen ominaisuus voidaan määrittää ennalta, ja sitä voidaan muuntaa säätämällä koostumuksen valmistusta mainituissa rajoissa ja/tai säätämällä tabletin puristusta.

Jos farmaseuttinen koostumus puristetaan alhaisessa paineessa, lääkenappi tai poskitabletti voidaan valmistaa, siten että se voidaan imeä tai nauttia suussa. Saavutetaan säädelty vapautuminen aktiiviselle terapeuttiselle aineella, joka limakalvon kautta absorboituu verivirtaan. Jos käytetään korkeampia paineita farmaseuttisen materiaalin puristamiseen, voidaan valmistaa kovempi ja pitempikestoinen farmaseuttinen koostumus, joka soveltuu peräsuolen kautta tai emättimen kautta suoritettavaan annosteluun tai nieltäväksi tabletin muodossa. Lopulliset tuotteet saattavat lisäksi sisältää apuaineita, kuten esimerkiksi väriaineita, makuaineita, synteettisiä makeutusaineita sekä säilöntäaineita.

Jotta suurten molekyylien absorptio poskipussin kautta tulee mahdolliseksi, lisätään perusmateriaaliin jotain makeutus-ainetta, kuten esimerkiksi sakkariinia, syklamaattia, Aspartamia tai jotain muuta kemaillista ainetta, joka on vähintään 30 kertaa yhtä makeaa kuin sokeri, määrältään 2 mg tai enemmän.

Farmaseuttisilla koostumuksilla, jotka on saatu käyttämällä keksinnönmukaista, kuivaa kantaja-aine-perusmateriaalia, on säädelty, sellainen pitkävaikutteinen ominaisuus, että terapeuttisesti aktiiviset aineet voivat vapautua tasaisesti ja jatkuvasti, pidennettyjen ajanjaksojen, noin 2-24 tunnin tai pitemmän ajan kuluessa. Terapeuttisesti aktiivisen aineen vapautumisen kestoa, tasaisuutta ja jatkuvuutta voidaan 6 82601 sopivasti säädellä muuntamalla hydroksipropyylimetyylisellu-loosan, hydroksipropyyliselluloosan sekä karboksivinyylipoly-meerin suhteellisia määriä ja/tai muuttamalla lopullisen tuotteen pintaa. Keksinnönmukaisella kuivalla farmaseuttisella tuotteella on huomattavaa joustavuutta sekä monipuolisuutta, joka riippuu muodosta, jossa se annostellaan, sekä kantaja-aineperusmateriaaliin yhdistetyn aktiivisen, terapeuttisen aineen erityisestä luonteesta.

Esimerkit

Kussakin seuraavassa esimerkissä valmistettiin määrätty kantaja-ainekoostumus sekoittamalla useita komponentteja halutussa suhteessa sekoituskulhossa. Seosta sekoitettiin perusteellisesti tasaisuuden saavuttamiseksi ja sen jälkeen lisättiin haluttu määrä aktiivista ainetta sekä muita apuaineita ilmoitetut määrät.

Kantaja-ainetta, täyteainetta sekä aktiivisia aineita sekoitettiin perusteellisesti ja sen jälkeen puristettiin tableteiksi, joiden paino oli 6-10 kg/cm^.

Esimerkki I

Paino Peruskoostumus mg prosentteina, ^

Pseudoefedriini 120 E-4M 55 75-3353 K-15M 15 20.0000

Klucel 3 4-0000

Carbopol 2 2.6667 li 7 82601

Esimerkki II

Paino Peruskoostumus mg prosentteina, ^

Heksosykliummetyyli-sulfaatti 50 E-4M 42.5 K-15M 5-0 98.5 K-100M 1.75

Car bopol 0.5 1 .0

Klucel 0.25 0.5

Esimerkki III

Prokainamidi HCL 250 E-50 12.5 9-6525 E-4M 80 61.7761 K-15M 50 23.1660

Carbopol 5 3*8610

Klucel 2 1.5444

Esimerkki IV

Etaveriini HCL 150 mg K-15M 6.75 4-5 K-100M 1.5 1*0

Carbopol 135 90.0

Klucel 6.75 4·5

Esimerkki V

Imipramiini HCL 50 E-4M 30 52.6316 K-100M 15 26.3158

Carbopol 10 17-5438

Klucel 2 3*5088 8 82601

Esimerkki VI

Paino Peruskoostumus mg prosentteina, $

Ferrofumaraatti 320 K-15M 120 69-3641 K-100M 25 14-4509

Klucel 3 1-7341

Carbopol 25 14*4509

Esimerkki VII

Dekstrometorfaani HBR 15 (pastilli) E-4M 13-5 3.8849

Mannitoli- heksanitraatti 320 92.0863

Carbopol 13*5 3*8849

Klucel 0.5 0.1439

Esimerkki VIII

Hydralatsiini HCL 100 E-4M 75 72.1154 K-100M 20 19.2308

Klucel 4 3*8461

Carbopol 5 4*8077

Esimerkki IX

Indometasiini 75 E-4M 40 53*33 K-15M 25 33*33

Klucel 3 4*00

Carbopol 7 9*33

Esimerkki X

9 82601

Paino Peruskoostumus mg prosentteina, ^

Meprobamaatti 400 E-50 70 34-3137 K-15M 80 39.2157 K-100M 30 14.7059

Carbopol 20 9*8039

Klucel 4 1-9608

Esimerkki XI

Natriumsekobarbitaali 200 (peräpuikkoja) K-15M 130 19*9386 K-100M 80 12.2700

Carbopol 40 6.1350

Klucel 2 0.3067 Täyteaineita 400 61.3497

Esimerkki XII

Penyylipropanoliamiini 75 E-4M 30 38.4615 K-15M 20 25-6410 K-100M 10 12.8205

Carbopol 15 19*2308

Klucel 3 3-8462

Keksinnönmukaisia uusia kantaja-aineita voidaan käyttää monien erilaisten aktiivisten, terapeuttisten aineiden kanssa. Parannettuja, pitkävaikutteisia koostumuksia voidaan käyttää ilman rajoitusta sydänverisuonitautien lääkkeinä, tulehdus-, kipu- ja rytmihäiriölääkkeinä, keuhkoputkia laajentavina aineina, rauhoittavina lääkkeinä, kalsiumsal- 10 82601 paajina, beeta-salpaajina, verentungosta vähentävinä lääkkeinä, kouristuslääkkeinä, painoa hillitsevinä lääkkeinä, antasideina, kylmä- ja allergiatuotteina sekä sedatiiveina. Alan ammattimiehelle on selvää, että saatetaan käyttää kunkin tiettyjä ekvivalentteja esitetyllä tavalla, ja on ymmärrettävää, että erilaiset muunnokset ovat mahdollisia keksinnön puitteissa, seuraavissa patenttivaatimuksissa määritellyllä tavalla.

li

Claims (6)

11 82601

1. Pitkitetysti vapauttava farmaseuttinen kantaja-aine, joka soveltuu aktiivisia aineita sisältäviin seoksiin, tunnettu siitä, että se sisältää a) 5,5-98,5 painoprosenttia hydroksipropyylimetyyli-selluloosaa; b) 0,25-4,5 painoprosenttia hydroksipropyyliselluloosaa? c) 1-90 painoprosenttia karboksivinyylipolymeeriä.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen pitkitetysti vapauttava farmaseuttinen kantaja-aine, tunnettu siitä, että se on sovitettu suun poskipussin läpi tapahtuvan suurten molekyylien absorption helpottamiseksi ja sisältää makeutus-aineen, joka on ainakin 30 kertaa niin makea kuin sokeri.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen pitkitetysti vapauttava farmaseuttinen kantaja-aine, joka soveltuu aktiivisia aineita sisältävään seokseen, tunnettu siitä, että se sisältää a) 10-80 painoprosenttia hydroksipropyylimetyyliselluloosaa; b) 1,0-3,5 painoprosenttia hydroksipropyyliselluloosaa; c) 3-75 painoprosenttia karboksivinyylipolymeeriä.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen pitkitetysti vapauttava farmaseuttinen kantaja-aine, joka soveltuu aktiivisia aineita sisältävään seokseen, tunnettu siitä, että on erityisesti sovitettu koostumusten valmistamiseen, jotka soveltuvat aktiivisten aineiden antamiseen suun poskipussin kautta, ja sisältää a) 2-35 painoprosenttia hydroksipropyylimetyyliselluloosaa, jonka viskositeetti on noin 0,05 Ns/m^ (50 cP) 2-prosentti-selle vesiliuokselle 20°C:ssa; b) 3-85 painoprosenttia hydroksipropyylimetyyliselluloosaa, jonka viskositeetti on noin 4 Ns/m^ (4000 cP) 2-prosentti-selle vesiliuokselle 20°C;ssa; 12 82601 c) 2-40 painoprosenttia hydroksipropyylimetyyliselluloosaa, jonka viskositeetti on noin 15 Ns/m2 (15000 cP) 2-prosentti-selle vesiliuokselle 20°C:ssa;d) 0,5-40 painoprosenttia hydroksipropyylimetyyliselluloosaa, jonka viskositeetti on noin 100 Ns/m2 (100000 cP) 2-prosenttiselle vesiliuokselle 20°C:ssa? e) 0,25-4,5 painoprosenttia hydroksipropyyliselluloosaa; ja f) 1-90 % karboksivinyylipolymeeriä, jonka viskositetti on noin 30-40 Ns/m2 (30000-40000 cP) 3,0-painoprosenttiselle neutraloidulle liuokselle.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen pitkitetysti vapauttava farmaseuttinen kantaja-aine, tunnettu siitä, että hydroksipropyyliselluloosan viskositeetti on alueella 1-1,5 Ns/m2 (1000-1500 cP) 2-prosenttiselle vesiliuokselle 25°C:ssa.

6. Patenttivaatimuksen 1, mukainen pitkitetysti vapauttava farmaseuttinen kantaja-aine, tunnettu siitä, että karboksivinyylipolymeeri on akryylihapon tai polyakryylihapon polymeeri, silloittunut polyalkenyylipolyeetterin kanssa. li 13 82601