HU183378B

HU183378B - Dry vehicle for controlled retarde pharmaceutical compositions and process for producing the vehicle and the composition

Info

Publication number: HU183378B
Application number: HU80981A
Authority: HU
Inventors: Hans Lowey
Original assignee: Hans Lowey
Priority date: 1981-03-30
Filing date: 1981-03-30
Publication date: 1984-04-28

Abstract

A találmány tárgya új száraz hordozóanyag, mely szabályozott nyújtott hatású gyógyszerkészítményeknél felhasználható, valamint eljárás a hordozóanyag és az ezt tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására. A gyógyszerkészítményt úgy állítják elő, hogy (a) 80—95 % hidroxipropil-metilcellulózból és 20—5% hidroxipropil-cellulózból álló száraz hordozóanyagot készítenek, (b) ezt 1 % alatti nedvességtartalomig szárítják, (c) összekeverik egy terápiás szer előnyösen legfeljebb 600 mg-jával és (d) megfelelő alakra sajtolják. A találmány tárgyát képezi továbbá a fenti gyógyszerkészítmények előállítására szolgáló száraz hordozóanyag is, és annak előállítása. A találmány szerinti száraz hordozóanyagnak az az előnye, hogy mind higroszkópos, mind nem higroszkópos hatóanyagok kiszerelésére alkalmas. -1-FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to a novel dry carrier which can be used in controlled sustained release formulations, as well as a method for producing a carrier and a pharmaceutical composition containing it. The pharmaceutical composition is prepared by (a) preparing a dry carrier of 80 to 95% hydroxypropylmethylcellulose and 20 to 5% hydroxypropylcellulose, (b) dried to a moisture content of less than 1%, (c) preferably mixes a therapeutic agent up to 600 mg and (d) are pressed into an appropriate shape. The invention also relates to a dry carrier for the preparation of the above pharmaceutical compositions and to its preparation. The dry carrier of the present invention has the advantage of being suitable for the formulation of both hygroscopic and non-hygroscopic agents. -1-

Description

A találmány tárgya új száraz hordozóanyag, mely szabályozott nyújtott hatású gyógyszerkészítményeknél felhasználható, valamint eljárás a hordozóanyag és az ezt tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított száraz gyógyszerkészítmény az új hordozóanyagot valamint egy gyógyászati hatású, higroszkópos vagy nem higroszkópos szert tartalmaz.FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to a novel dry carrier for use in controlled-release sustained release pharmaceutical compositions and to a process for preparing the carrier and pharmaceutical composition containing it. The dry pharmaceutical composition of the present invention comprises the novel carrier and a pharmaceutically active, hygroscopic or non-hygroscopic agent.

A találmány szerinti eljárással tabletták, pasztillák vagy kúpok alakjában előállított, nyújtott hatású készítményeket a szokásos módon vagy olyan módokon is felhasználhatjuk, amelyek eddig nem voltak lehetségesek. A találmány szerinti eljárás során a készítményeket száraz hordozóanyaggal készítjük, amelyet higroszkópos gyógyászati hatású anyaggal keverhetünk össze, hogy hatékony száraz gyógyszerkészítményt állítsunk elő. A száraz hordozóanyagot mind nem higroszkópos, mind higroszkópos anyagok esetén alkalmazhatjuk.The sustained release formulations of the present invention in the form of tablets, lozenges or suppositories may be used in conventional manner or in ways not previously possible. In the process of the present invention, the compositions are prepared with a dry carrier which may be admixed with a hygroscopic pharmaceutical agent to form an effective dry pharmaceutical composition. The dry carrier may be used with both non-hygroscopic and hygroscopic materials.

A nyújtott hatású termékek előnyei jól ismertek az irodalomból és különösen a gyógyászat területén rendkívül fontosak. Az ilyen termékek használatával a gyógyszer hosszabb időn át egyenletesen és folyamatosan szabadul fel, és így a hatóanyag stabil és kívánt vérszintje érhető el anélkül, hogy a gyógyszert gyakran kellene beadni. A hatásos, szabályozott nyújtott hatású gyógyszerkészítmények előállításakor számos tényezőt figyelembe kell venni. Az ilyen tényezők közé tartozik, hogy egyenletes és állandó oldódást és hatékonyságot érjenek el hosszabb időn át, könnyű legyen az előállítás, elfogadható a készítmény íze és sokféle gyógyászati hatású anyag előállítására legyen használható.The benefits of sustained release products are well known in the literature and are particularly important in the medical field. By using such products, the drug is released uniformly and continuously over an extended period of time, thereby achieving stable and desired blood levels of the active ingredient without the need for frequent drug administration. There are a number of factors that need to be taken into account in the preparation of an effective controlled-release formulation. Such factors include achieving uniform and constant dissolution and efficacy over extended periods of time, ease of preparation, acceptable taste of the composition, and use in the preparation of a variety of therapeutically active substances.

A korábban kidolgozott, nyújtott hatásúi készítmények ezek közül a feltételek közül csak néhányat elégítenek ki. így például néhány szokásos nyújtott hatású gyógyszerkészítményben egy cellulóz kopolimerből álló alapanyagot használnak a hatóanyaggal összekeverve. Az alkalmazott kopolimert nehéz előállítani és az nedvességet tartalmaz, ezért higroszkópos anyagok esetében nem alkalmazható. Az eddig ismert kopolimer alapanyagok nedvességtartalma például a szalicilsav-tartalmú készítmények előállításakor is jelentkezik, amikor a szalicilsav érintkezésbe kerül a kopolimerrel. Az így előállított szalicilsav-tartalmú készítmény kellemetlen ízű és szagú, és ebben a formában nem hozható forgalomba. Ezért olyan száraz, gyógyászati hordozóanyag kidolgozására van szükség, amely higroszk ópos gyógyászati hatású anyagok, így a szalicilsav esetében is alkalmazható. Annak érdekében, hogy a hordozóanyag mind nem higroszkópos, mind higroszkópos anyagok esetében maximális hatékonyságú és alkalmazható legyen, különösen fontos, hogy az új száraz hordozóanyag nedvességtartalma minimális legyen.Previously formulated extended release formulations satisfy only some of these conditions. For example, in some conventional sustained release formulations, a cellulose copolymer base material is used in admixture with the active ingredient. The copolymer used is difficult to produce and contains moisture and is therefore not applicable to hygroscopic materials. For example, the moisture content of the known copolymer starting materials also occurs in the preparation of salicylic acid-containing compositions when salicylic acid comes into contact with the copolymer. The salicylic acid composition thus obtained has an unpleasant taste and odor and cannot be marketed as such. Therefore, there is a need to develop a dry pharmaceutical carrier that is suitable for use with hygroscopic ophthalmic agents such as salicylic acid. In order to maximize the efficiency and applicability of the carrier for both non-hygroscopic and hygroscopic materials, it is particularly important that the new dry carrier has a minimum moisture content.

Ismert, hogy gyógyszerkészítmények alkotórészeként cellulóz-származékokat, így hidroxipropil-metilcellulózt használnak. Azt tapasztalták azonban, hogy higroszkópos gyógyászati hatású anyaggal összekeverve egy ilyen készítmény sem hatásos. így a 3 590 117 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban azt ismertetik, hogy a hidroxipropil-metilcellulóz nem alkalmazható hordozóanyagként nyújtott hatású gyógyszertablettákban. A nagy viszkozitású gumik, így például a 15 Pa.s viszkozitású hidroxipropil-metilcellulóz 20 °C hőmérsékleten nem alkalmas 2%-os vizes oldat előállítására, mert a tabletta a szájban lemezekre hasad ahelyett, hogy egyenletesen oldódna. Az alacsony viszkozi2 tású hidroxipropil-metilcellulózból előállított tabletta ugyan elkerüli a lemezekre hasadást, azonban „eltömődik”, ezt a szájban képződő nagyon viszkózus és adhéziv nyál okozza. A későbbi fejlesztések, amelyeket a 3 870 790 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban ismertetnek, arra irányultak, hogy a gyógyászati hatású anyagot olyan előnedvesített hidroxipropil-metilcellulóz por kopolimerjével keverjék össze, amely kívánt esetben etilcellulóz porral is össze lehet keverve. A gyógyászati hatású anyag felszabadulásának időtartamát az alkilezett cellulóz hordozóanyag por előre meghatározott nedvességtartalmának a függvényében szabályozzák; az ilyen nedvesített kopolimert tartalmazó gyógyszerkészítmények azonban nem használhatók sikeresen higroszkópos anyagok esetében.Cellulose derivatives such as hydroxypropylmethylcellulose are known to be used as ingredients in pharmaceutical compositions. However, it has been found that, when mixed with a hygroscopic therapeutic agent, no such composition is effective. Thus, U.S. Patent 3,590,117 discloses that hydroxypropylmethylcellulose is not useful as a carrier in sustained release pharmaceutical tablets. High viscosity gums, such as hydroxypropylmethylcellulose having a viscosity of 15 Pa.s, are not suitable for the preparation of a 2% aqueous solution at 20 ° C because the tablet is disintegrated in the tablets instead of being evenly soluble. The low viscosity hydroxypropylmethylcellulose tablet, although it avoids disintegration on the sheets but is "clogged" due to the very viscous and adhesive saliva formed in the mouth. Subsequent developments disclosed in U.S. Patent No. 3,870,790 were directed to admixing the therapeutically active ingredient with a copolymer of a pre-wetted hydroxypropylmethylcellulose powder which may optionally be mixed with ethylcellulose powder. The duration of release of the therapeutically active agent is controlled as a function of the predetermined moisture content of the alkylated cellulose carrier powder; however, pharmaceutical compositions containing such a wetted copolymer cannot be successfully used with hygroscopic materials.

Szükség van tehát egy olyan, szabályozott nyújtott hatású száraz gyógyszerkészítményre, amely könnyen és olcsón állítható elő és amely az összes kívánt tulajdonsággal rendelkezik, azaz hosszabb időn át egyenletesen és folyamatosan oldódik és számos gyógyszer esetében alkalmazható, beleértve a higroszkópos anyagokat is.Thus, there is a need for a controlled sustained-release dry pharmaceutical composition that is readily and inexpensively prepared and has all the desired properties, i.e., is uniformly and continuously soluble over a long period of time and can be used with many drugs, including hygroscopic materials.

A találmány célja, hogy egy olyan, száraz hordozóanyagból álló, új alapanyagot biztosítson, amely higroszkópos gyógyászati hatású anyagokkal összekeverve is alkalmazható, és amely könnyen és olcsón előállítható.SUMMARY OF THE INVENTION The object of the present invention is to provide a new base material consisting of a dry carrier which can be used in admixture with hygroscopic therapeutic agents and which can be easily and cheaply prepared.

A találmány célja továbbá, hogy eljárást nyújtson egy szabályozott, nyújtott hatású száraz gyógyszerkészítmény előállítására, az új száraz hordozóanyag felhasználásával.It is a further object of the present invention to provide a process for the preparation of a controlled-release dry pharmaceutical composition using a novel dry carrier.

A találmány kiterjed olyan nyújtott hatású száraz gyógyszerkészítmény előállítási eljárására is, mely készítmény tabletta, pasztilla vagy kúp alakjában adható be.The invention also relates to a process for the preparation of a sustained release dry pharmaceutical composition which can be administered in the form of a tablet, lozenge or suppository.

A találmány célkitűzése olyan száraz hordozóanyag alkalmazásával érhető el, amelyet úgy állítunk elő, hogy nagymennyiségű hidroxipropil-metilcellulózt kismennyiségű hidroxipropil-cellulózzal keverünk össze. Az alábbi leírásban a száraz hordozóanyag összes százalékos menynyiségét vízmentes készítményre számítva adjuk meg. A víztartalomra vonatkozó összes utalás szintén a száraz hordozóanyag vízmentes összetételén alapul. A hordozóanyagot 1 %-nál alacsonyabb nedvesség-tartalomig szárítjuk. Az így kapott száraz hordozóanyagot ezután összekeverjük a gyógyszer hatóanyag gyógyászatilag hatásos mennyiségével, előnyösen például 600 mg hatóanyaggal, és kívánt esetben egy megfelelő kenőanyaggal, hogy száraz gyógyszerkészítményt kapjunk. A száraz hordozóanyaghoz fölözött tejet is adhatunk, hogy hatékonyságát fokozzuk. Ezután a készítményt formázzuk és olyan megfelelő formára sajtoljuk, amelyet arra szánunk, hogy a szájban vagy a nyelv alatt tartsák, hogy lenyeljék a gasztro-intesztinális traktusban való felszívódás céljából vagy kúpként alkalmazzák. Az így kapott száraz hordozóanyag hatásosan alkalmazható mind nem higroszkópos, mind higroszkópos anyagok esetében.The object of the present invention is achieved by using a dry carrier which is prepared by mixing a large amount of hydroxypropyl methylcellulose with a small amount of hydroxypropylcellulose. In the following description, the total percentage of dry carrier is calculated on an anhydrous basis. All references to water content are also based on the dry composition of the dry carrier. The carrier is dried to a moisture content of less than 1%. The dry carrier thus obtained is then admixed with a therapeutically effective amount of the active ingredient, preferably, for example, 600 mg, and, if desired, a suitable lubricant to obtain a dry dosage form. Skimmed milk may also be added to the dry carrier to enhance its effectiveness. The formulation is then molded and compressed into a suitable form intended to be held in the mouth or sublingually for ingestion or use as a suppository for the gastrointestinal tract. The resulting dry carrier material is effective for both non-hygroscopic and hygroscopic materials.

A találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatosítási módja szerint a szabályozottan felszabaduló száraz gyógyszerkészítményt 80-95 % hidroxipropil-metilcellulózból és 20—5 % hidroxipropil-cellulózból álló száraz hordozóanyaggal állítjuk elő. A hordozóanyagot 1 % alatti nedvességtartalomig szárítjuk. A száraz hordozóanyag hatékonyságának a további növelése céljából, ha azt higroszkópos anyagokkal együtt alkalmazzuk, a nedvességtartalom nem haladhatja meg az 1/2 %-ot.In a preferred embodiment of the process of the present invention, the controlled release dry pharmaceutical composition is prepared with a dry carrier consisting of 80-95% hydroxypropylmethylcellulose and 20-5% hydroxypropylcellulose. The carrier is dried to a moisture content of less than 1%. In order to further increase the efficiency of the dry carrier, when used in conjunction with hygroscopic materials, the moisture content should not exceed 1/2%.

A találmány szerinti eljárás egy különösen előnyösThe process of the invention is particularly advantageous

183 378 foganatosítási módja szerint 20 °C hőmérsékleten 2 %-os vizes oldatban 0,05-4 Pa^-s viszkozitású hidroxipropilmetilcellulózt használunk. Az is előnyös, ha olyan hidroxipropil-cellulózt alkalmazunk, amely viszkozitása 1,5-2,5 Pa'S 1 %-os vizes oldatban vagy 4-6,5 Pa-s 2 %os vizes oldatban 25 °C-on.According to Embodiment 183,378 ^, hydroxypropylmethylcellulose having a viscosity of 0.05 to 4 Pa is used in a 2% aqueous solution at 20 ° C. It is also preferred to use hydroxypropylcellulose having a viscosity of 1.5-2.5 Pa'S in 1% aqueous solution or 4-6.5 Pa'S in 2% aqueous solution at 25 ° C.

Legelőnyösebb, ha 40—70 %, 2 %-os vizes oldatban 20 °C-on körülbelül 0,5 Pa-s viszkozitású hidroxipropilmetilcellulózból, 40—20 %, 2 %-os vizes oldatban 20 Con körülbelül 4,0 Pa-s viszkozitású hidroxipropil-metilcellulózból és 20-5 % hidroxipropil-cellulózból álló száraz hordozóanyagot tartalmazó, szabályozott, nyújtott hatású száraz gyógyszerkészítményt állítunk elő.Most preferably, it is made from hydroxypropylmethylcellulose having a viscosity of about 0.5 Pa in a 40% to 70% aqueous solution at 20 ° C, and a viscosity of 20 to about 4.0 Pa in a 40% to 20% aqueous solution. providing a controlled, sustained-release dry pharmaceutical composition comprising hydroxypropylmethylcellulose and 20-5% hydroxypropylcellulose dry carrier.

A 2%-os vizes oldatokban 20°C-on 0,05-4,0 Pa-s viszkozitású hidroxipropil-metilcellulózok ismertek és a kereskedelemből Methocel E-50, illetve E-4M néven (Dow Chemical Company) beszerezhetők. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott hidroxipropil-cellulóz ismert és a kereskedelemből Klucel néven (Hercules Inc.) szintén beszerezhető. A száraz hordozóanyag előállítása céljából a 0,05—4,00 Pa-s viszkozitású hidroxipropilmetilcellulóz készítményeket hidroxipropil-cellulózzal kombináljuk.Hydroxypropyl methylcelluloses having a viscosity of 0.05-4.0 Pa at 20 ° C in 2% aqueous solutions are known and are commercially available as Methocel E-50 and E-4M (Dow Chemical Company). The hydroxypropyl cellulose used in the process of the present invention is known and commercially available as Klucel (Hercules Inc.). Hydroxypropylmethylcellulose compositions having a viscosity of 0.05 to 4.00 Pa are combined with hydroxypropylcellulose to produce a dry carrier.

A hidroxipropil-metilcellulóz és a hidroxipropilcellulóz komponenseket felhasználás előtt előnyösen legalább 24 órán keresztül körülbelül 40 % alatti állandó relatív páratartalom mellett tároljuk. Miután ezt a két komponenst a találmány értelmében összekevertük és hozzáadtuk a hatóanyagot, a száraz gyógyszerkészítményt valamilyen szokásos szilárd gyógyszerformává sajtolhatjuk. Az anyag sajtolásakor alkalmazott körülményektől, valamint a hidroxipropil-metilcellulóz és a hidroxipropil-celluióz egymáshoz viszonyított arányaitól függően előre meghatározhatjuk és változtathatjuk a hatóanyag egyenletes és folyamatos felszabadulásának az időtartamát.Preferably, the hydroxypropyl methylcellulose and hydroxypropylcellulose components are stored at a constant relative humidity of less than about 40% for at least 24 hours prior to use. After mixing the two components according to the invention and adding the active ingredient, the dry dosage form can be compressed into a common solid dosage form. Depending on the conditions used for compression of the material and the relative proportions of hydroxypropylmethylcellulose and hydroxypropylcellulose, the duration of uniform and continuous release of the active ingredient can be predetermined and varied.

Ha a gyógyszerkészítményt alacsony nyomáson sajtoljuk, olyan pasztillát állíthatunk elő, amely szopogatható. A nyálkahártyán át abszorbeálódó gyógyászati hatású anyag szabályozottan szabadul fel és kerül be a véráramba. Ha a gyógyszerkészítmény sajtolásához nagyobb nyomást használunk, keményebb és elnyújtottabb hatású gyógyszerkészítményt állíthatunk elő, amely rektálisan vagy vaginálisan alkalmazható vagy tabletta alakjában elkészítve lenyelhető. A végtermékek adjuvánsokat is tartalmazhatnak, így színező-, ízesítő-, szintetikus édesítőszereket és tartósítószereket.By compressing the pharmaceutical composition under low pressure, a lozenge can be prepared which can be sucked. The therapeutic agent absorbed through the mucous membrane is released in a controlled manner and introduced into the bloodstream. By applying a higher pressure to compress the pharmaceutical composition, a harder and more elongate pharmaceutical composition can be prepared which can be administered rectally or vaginally or in the form of a tablet. The final products may also contain adjuvants such as coloring agents, flavoring agents, synthetic sweeteners and preservatives.

A találmány szerinti száraz hordozóanyaggal előállított gyógyszerkészítmények szabályozott, nyújtott hatásúak, így a gyógyászati hatású anyagok hosszabb időn át, például 1-8 órán át vagy ennél hosszabb idő alatt egyenletesen és folyamatosan szabadulnak fel. A gyógyászati hatású anyag felszabadulásának időtartamát, egyenletességét és folyamatosságát megfelelően szabályozhatjuk a hidroxipropil-metilcellulóz és a hidroxipropil-cellulóz egymáshoz viszonyított mennyiségének és/vagy a kiszerelt termék felületének a változtatásával. A találmány szerinti száraz gyógyszerkészítmények a beadás formájától és a száraz hordozóanyaggal kombinált gyógyászati hatású anyag természetétől függően nagy rugalmasságot és rendkívüli sokoldalúságot mutatnak.The pharmaceutical compositions of the present invention, which are prepared with a dry carrier, have a controlled, sustained release, so that the active ingredients are released uniformly and continuously over a prolonged period of time, for example 1-8 hours. The duration, uniformity and continuity of release of the therapeutically active agent can be suitably controlled by varying the relative amounts of hydroxypropylmethylcellulose and hydroxypropylcellulose and / or the surface of the formulation. The dry pharmaceutical compositions of the present invention exhibit high flexibility and extreme versatility, depending on the form of administration and the nature of the therapeutic agent combined with the dry carrier.

A találmány szerinti száraz gyógyszerkészítmény előállítási módja például az alábbi lehet. A Methocel E-50 néven forgalmazott hidroxipropil-metilcellulóz komponens szerkezete az I képletnek, a Klucel néven forgalmazott hidroxipropil-cellulózé pedig a II képletnek felel meg.For example, the method of preparing the dry pharmaceutical composition of the present invention may be as follows. The hydroxypropylmethylcellulose component marketed as Methocel E-50 has the structure of Formula I and the hydroxypropylcellulose marketed as Klucel has the structure of Formula II.

Az összes nyersanyagot, beleértve a hidroxipropil-metilcellulózt és a hidroxipropil-cellulózt is, legalább 24 órán keresztül legfeljebb 40 % szabályozott relatív páratartalom mellett tároljuk. A különböző viszkozitású hidroxipropil-metilcellulóz komponenseket körülbelül fél órán keresztül keveijük egymással, majd hozzáadjuk a hidroxipropil-cellulózt és a keveréket körülbelül 15 percen át keverjük. Ezután 1 % alatti nedvességtartalomig szárítjuk, hogy száraz hordozó-alapanyagot kapjunk. Az így kapott keveréket — ha nem használjuk fel azonnal - előnyösen tárolhatjuk bélelt polietilénzsákban.All raw materials, including hydroxypropylmethylcellulose and hydroxypropylcellulose, are stored at not more than 40% controlled humidity for at least 24 hours. The hydroxypropylmethylcellulose components of different viscosities are mixed with each other for about half an hour, and then the hydroxypropylcellulose is added and the mixture is stirred for about 15 minutes. It is then dried to a moisture content of less than 1% to provide a dry carrier stock. The mixture thus obtained, if not used immediately, may conveniently be stored in a lined polyethylene bag.

A száraz hordozóanyaghoz elkészülte után kívánt esetben ismert módon gyógyászati hatású anyagot és kenőanyagot keverhetünk gyógyszerkészítmény előállítása céljából. Ezt a keveréket ezután — előnyösen körülbelül 40 % páratartalom mellett - sajtolhatjuk, így csomagolható és szobahőmérsékleten tárolható száraz gyógyszerkészítményt kapunk.Once prepared, the dry carrier may, if desired, be mixed with a pharmaceutically active substance and a lubricant in a known manner to form a pharmaceutical composition. This mixture can then be compressed, preferably at about 40% humidity, to provide a packaged and room temperature dry pharmaceutical composition.

A találmány szerinti eljárással előállítható száraz hordozóanyagot számos gyógyászati hatású anyaggal felhasználhatjuk, ezek közül írunk le néhányat az alábbi példákban.The dry carrier prepared by the process of the present invention can be used with a variety of pharmaceutically active substances, some of which are described in the examples below.

1. példaExample 1

Szájban felszívódó tablettákOral tablets

Sorszám Komponens Serial Number Component Gramm Gram 1. First Nitroglicerin-laktóz (1:9) Nitroglycerol-Lactose (1: 9) 50 50 2. Second Hidroxipropil-metilcellulóz (E-50) Hydroxypropyl methylcellulose (E-50) 40 40 3. Third Hidroxipropil-metilcellulóz (E-4M) Hydroxypropyl methylcellulose (E-4M) 25 25 4. 4th Hidroxipropil-cellulóz Hydroxypropyl cellulose 5 5 5. 5th Sztearinsav (háromszor sajtolt) Stearic acid (pressed three times) 1 1 6. 6th Laktóz (vízmentes, porlasztva szárított) Lactose (anhydrous, spray-dried) 47,5 47.5 A THE 2—13. példában szereplő készítmények 2-13. The formulations of Example 1B orálisan orally

beadható tabletták.tablets for administration.

2. példa Example 2 Sorszám Komponens Serial Number Component Gramm Gram 1. First Nitroglicerin-laktóz (1:9) Nitroglycerol-Lactose (1: 9) 28,6 28.6 2. Second Hidroxipropil-metilcellulóz (E-50) Hydroxypropyl methylcellulose (E-50) 200 200 3. Third Hidroxipropil-metilcellulóz (E-4M) Hydroxypropyl methylcellulose (E-4M) 75 75 4. 4th Hidroxipropil-cellulóz Hydroxypropyl cellulose 25 25 5. 5th Magnéziumsztearát magnesium stearate 1,5 1.5 6. 6th Syloid 244 Syloid 244 2,5 2.5 7. 7th Sztearinsav stearic 2,5 2.5

-3183 378-3183378

5. példaExample 5

3. példaExample 3

Sorszám Komponens Serial Number Component Gramm Gram 1. First Teofillin theophylline 105 105 2. Second Hidroxipropil-metilcellulóz (E-5 0) Hydroxypropyl methylcellulose (E-50 0) 200 200 3. Third Hidroxipropil-metilcellulóz (E-4M) Hydroxypropyl methylcellulose (E-4M) 60 60 4. 4th Hidroxipropil-cellulóz Hydroxypropyl cellulose 15 15 5. 5th Sztearínsav stearic 6 6 6. 6th Magnéziumsz teará t Magnesium stearate 6 6 7. 7th Syloid 244 4. példa Syloid 244 Example 4 3 3 Sorszám Komponens Serial Number Component Gramm Gram 1. First Kinidin-glükonát Quinidine gluconate 324 324 2. Second Gabonakeményítő Corn starch 152 152 3. Third Gumiarábikum Gum arabic 136 136 4. 4th Hidroxipropil-metilcellulóz (E-50) Hydroxypropyl methylcellulose (E-50) 225 225 5. 5th Hidroxipropil-metilcellulóz (E-4M) Hydroxypropyl methylcellulose (E-4M) 30 30 6. 6th Hidroxipropil-cellulóz Hydroxypropyl cellulose 20 20 7. 7th Carbowax 6000 W Carbowax 6000 W 7 7 8. 8th Cseresznye ízesítőanyag 5. példa Cherry flavoring Example 5 16 16 Sorszám Komponens Serial Number Component Gramm Gram 1. First Oxitetraciklin-dihidrát Oxytetracycline dihydrate 162,5 162.5 2. Second Hidroxipropil-metilcellulóz (E-50) Hydroxypropyl methylcellulose (E-50) 110 110 3. Third Hidroxipropil-metilcellulóz (E-4M) Hydroxypropyl methylcellulose (E-4M) 70 70 4. 4th Hidroxipropil-cellulóz Hydroxypropyl cellulose 20 20 5. 5th Syloid Syloid 4 4 6. 6th Sztearínsav 6. példa stearic Example 6 7 7 Sorszám Komponens Serial Number Component Gramm Gram 1. First Nitrofurantoin nitrofurantoin 100 100 2. Second Hidroxipropil-metilcellulóz (E-50) Hydroxypropyl methylcellulose (E-50) 125 125 3. Third Hidroxipropil-metilcellu¹ 'z (E-4M)Hydroxypropyl Methyl Cell ¹ 'z (E-4M) 100 100 4. 4th Hidroxipropil-cellulóz Hydroxypropyl cellulose 25 25 5. 5th Syloid Syloid 1 1 6. 6th Sztearínsav 7. példa stearic Example 7 5 5 Sors; Destiny; 'ám Komponens 'But Component Gramm Gram 1. First Aminofillin aminophylline 300 300 2. Second Hidroxipropil-metilcellulóz (E-50) Hydroxypropyl methylcellulose (E-50) 80 80 3. Third Hidroxipropil-metilcellulóz (E-4M) Hydroxypropyl methylcellulose (E-4M) 50 50 4. 4th Hidroxipropil-cellulóz Hydroxypropyl cellulose 20 20 5. 5th Syloid Syloid 3 3 6. 6th Sztearínsav stearic 7 7

Sorszám Komponens Serial Number Component Gramm Gram 1. First Aszkorbinsav ascorbic acid 100 100 2. Second Hidroxipropil-metilcellulóz (E-50) Hydroxypropyl methylcellulose (E-50) 40 40 3. Third Hidroxipropil-metilcellulóz (E-4M) Hydroxypropyl methylcellulose (E-4M) 25 25 4. 4th Hidroxipropil-cellulóz Hydroxypropyl cellulose 10 10 5. 5th Sztearínsav stearic 1 1 6. 6th Syloid Syloid 2 2 9.' példa 9. ' example Sorszám Komponens Serial Number Component Gramm Gram 1. First Aszpirin* Aspirin* 500 500 2. Second Hidroxipropil-metilcellulóz (E-50) Hydroxypropyl methylcellulose (E-50) 225 225 3. Third Hidroxipropil-metilcellulóz (E-4M) Hydroxypropyl methylcellulose (E-4M) 30 30 4. 4th Hidroxipropil-cellulóz Hydroxypropyl cellulose 20 20 5. 5th Glicin glycine 45 45 6. 6th Syloid Syloid 4,5 4.5

* nem a találmány szerinti és 0,5 %-nál több nedvességet tartalmazó alapanyagok hatására az aszpirin kristályosodással tönkremehet vagy túl sok szabad szalicilsav képződhet 90 napon belül* Aspirin crystallization may be destroyed or excess free salicylic acid may be formed within 90 days due to non-inventive ingredients containing more than 0.5% moisture

10. példa Example 10 Sorszám Komponens Serial Number Component Gramm Gram 1. First Magnéziumhidroxid magnesium hydroxide 486 486 2. Second Hidroxipropil-metilcenulóz (E-50) Hydroxypropylmethylcenulose (E-50) 225 225 3. Third Hidroxipropil-metilcellulóz (E-4M) Hydroxypropyl methylcellulose (E-4M) 60 60 4. 4th Hidroxipropil-cellulóz Hydroxypropyl cellulose 15 15 5. 5th Gumiarábikum Gum arabic 10 10 6. 6th Syloid 244 Syloid 244 5 5 7. 7th Sztearínsav stearic 10 10 11. példa Example 11 Sorszám Komponens Serial Number Component Gramm Gram 1. First Dihidroergotamin-metánszulfonát Dihydroergotamine methane sulfonate 2,50 2.50 2. Second Butilhidroxianizol butylhydroxyanisole 1,25 1.25 3. Third Hidroxipropil-metilcellulóz (E-50) Hydroxypropyl methylcellulose (E-50) 120 120 4. 4th Hidroxipropil-metilcellulóz (E-4M) Hydroxypropyl methylcellulose (E-4M) 120 120 5. 5th Hidroxipropil-cellulóz Hydroxypropyl cellulose 60 60 6. 6th Syloid 244 Syloid 244 2 2 7. 7th Sztearínsav stearic 4 4 12. példa Example 12 Sorszám Komponens Serial Number Component Gramm Gram 1. First Dexamethasone dexamethasone 2,34 2.34 2. Second Hidroxipropil-metilcellulóz (E-50) Hydroxypropyl methylcellulose (E-50) 125 125 3. Third Hidroxipropil-metilcellulóz (E-4M) Hydroxypropyl methylcellulose (E-4M) 100 100 4. 4th Hidroxipropil-cellulóz Hydroxypropyl cellulose 25 25 5. 5th Syloid. 244 Syloid. 244 3 3 6. 6th Sztearínsav stearic 6 6

-413. példa-413. example

183 378183,378

Sorszám Komponens Serial Number Component Gramm Gram 1. First Káliumklorid potassium Chloride 250 250 2. Second Hidroxipropil-metilcellulóz (E-50) Hydroxypropyl methylcellulose (E-50) 240 240 3. Third Hidroxipropil-metilcellulóz (E-4M) Hydroxypropyl methylcellulose (E-4M) 80 80 4. 4th Hidroxipropil-cellulóze Hydroxypropyl cellulose 80 80 5. 5th Carbowax 6000 W Carbowax 6000 W 10 10 6. 6th Syloid 244 Syloid 244 10 10 14. példa Example 14 Szögletes tabletta Square tablets Sorszám Komponens Serial Number Component Gramm Gram 1. First Prednizolon prednisolone 15,75 15.75 2. Second Hidroxipropil-metilcellulóz (E-50) Hydroxypropyl methylcellulose (E-50) 85 85 3. Third Hidroxipropil-metilcellulóz (E-4M) Hydroxypropyl methylcellulose (E-4M) 65 65 4. 4th Hidroxipropil-cellulóz Hydroxypropyl cellulose 25 25 5. 5th Syloid Syloid 1 1 6. 6th Sztearinsav stearic 2,5 2.5 15. példa Example 15 Szögletes tabletta Square tablets Sorszám Komponens Serial Number Component Gramm Gram 1. First Dextrometorphan dextromethorphan 25 25 2. Second Hidroxipropil-metilcellulóz (E-50) Hydroxypropyl methylcellulose (E-50) 85 85 3. Third Hidroxipropil-metilcellulóz (E-4M) Hydroxypropyl methylcellulose (E-4M) 65 65 4. 4th Hidroxipropil-cellulóz Hydroxypropyl cellulose 25 25 5. 5th Elporított fölözött tej Powdered skimmed milk 25 25

Az alkalmazott szakkifejezések és kifejezések a találmány ismertetésére és nem korlátozására szolgálnak, az oltalmi körből nem zárjuk ki azok ekvivalenseit, a találmány oltalmi körén belül számos módosítás lehetséges.The terms and expressions used are intended to illustrate and not limit the invention, their equivalents are not excluded, and many modifications are possible within the scope of the invention.

A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények hatásosságát in vitro kísérletekkel vizsgáltuk. Az analízist u.s.p. rotációs keverőlapátos műszerrel végeztük.The efficacy of the pharmaceutical compositions of the present invention was tested by in vitro experiments. The analysis was performed by u.s.p. rotary agitator.

Vizsgálataink során a találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmény az alábbiakban felsorolt gyógyszer hatóanyagokat tartalmazta.In our studies, the pharmaceutical composition of the present invention contained the following pharmaceutical active ingredients.

A szer beadása után meghatározott idővel a következő mennyiségű gyógyszer hatóanyag szabadult fel:The following amount of drug substance was released at a specified time after administration:

hatóanyag agent dózis dose felszabadult mennyiség freed quantity 5-(3 -dimetil-aminopropilidén)-10,l 1-dihidro-5 H-dibenzo-(a,d), cikloheptén (amitriptilin) 5- (3-Dimethylaminopropylidene) -10,11-dihydro-5H-dibenzo (a, d), cycloheptene (amitriptyline) 50 mg/tabletta 50 mg / tablet 1 óra: 28,3 % 2 óra: 41,5 % 4 óra: 58,9 % 6 óra: 58,9 % 1 hour: 28.3% 2 hours 41.5% 4 hours 58.9% 6 hours 58.9%

hatóanyag dózis felszabadult mennyiségdose of active ingredient is the amount released

7-D-(2-amino-2-fenil- acetamido)-3-metil- 3-cefem-4-karboxil- sav-monohidrát (cefalexin) 7-D- (2-amino-2-phenyl- acetamido) -3-methyl- 3-cephem-4-carboxy acid monohydrate (Cephalexin) 250 mg/tabletta 1 óra: 24,4 % 2 óra: 33,8 % 4 óra: 39,7 % 6 óra: 45,6 % 250 mg / tablet 1 hour: 24.4% 2 hour: 33.8% 4 hour: 39.7% 6 hour: 45.6% 7-klór-l-metil-5- 7-chloro-l-methyl-5- 10 mg/tabletta 1 óra: 21,5 % 10 mg / tablet for 1 hour: 21.5% fenil-benzodiazepin- phenyl-benzodiazepine 2 óra: 26,1 % 2 hours: 26.1% 2-on(II) 2-one (II) 4 óra: 37,6 % 4 hours: 37.6% (diazepam) (Diazepam) 6 óra: 39,0 % 8 óra: 54,0 % 6h: 39.0% 8h: 54.0% (1,4)-(3,6)-dianhidro- (1.4) - (3.6) -dianhidro- 40 mg/tabletta 1 óra: 13,0% 40 mg / tablet for 1 hour: 13.0% szorbit-2,5-dinitrát(I) sorbitol-2,5-dinitrate (I) 2 óra: 23,9 % 2 hours: 23.9% (izoszorbid-dinitrát) (Isosorbide dinitrate) 4 óra: 39,7% 6 óra: 46,5 % 8 óra :60,0 % 4h: 39.7% 6h: 46.5% 8h: 60.0% N-[( 1 -e til-2-pirroli dinil)- N - [(1-Ethyl-2-pyrrolidinyl) - 200 mg/tabletta 1 óra: 37,5 % 200 mg / tablet for 1 hour: 37.5% metil]-2-metoxi-5- methyl] -2-methoxy-5- 2 óra: 52,7% 2 hours: 52.7% szulfamoil-benzamid sulfamoyl benzamide 4 óra: 64,7 % 4 hours: 64.7% (szulpirid) (Sulpiride) 6 óra: 78,3 % 8 óra: 82,3 % 6h: 78.3% 8h: 82.3% 2,6-bisz-(dietanolamino)- 2,6-bis (diethanolamine) - 200 mg/tabletta 1 óra: 30,0 % 200 mg / tablet for 1 hour: 30.0% 4,8-dipiperidino- 4,8-dipiperidino- 2 óra: 36,9 % 2 hours: 36.9% pirimido(5,4-d)-piri- pyrimido (5,4-d) -pyrimidin 4 óra: 52,0 % 4 hours: 52.0% midin (persantin) pyrimidine (Persantin) 6 óra: 52,0 % 6 hours: 52.0%

Szabadalmi igénypontokPatent claims

Claims

A process for the preparation of a dry controlled release pharmaceutical composition comprising a controlled release therapeutic agent and a dry carrier comprising (a) preparing a dry carrier comprising 80-95% hydroxypropylmethylcellulose and 20-5% hydroxypropylcellulose; drying the carrier to a moisture content of less than 1%, (c) mixing the dry carrier into a dry pharmaceutical composition, preferably not more than 600 mg per unit, and (d) compressing the dry pharmaceutical composition into a suitable form,

2. The process of claim 1 wherein the 2% aqueous solution comprises hydroxypropylmethylcellulose having a viscosity of 0.050 to 4.00 Pa at 20 ° C.

3. A process according to claim 1, wherein the viscosity is 1.5-2.5 Pa in a 1% aqueous solution at 25 ° C, or 4% in a 2% aqueous solution at 25 ° C. A dry carrier containing hydroxypropylcellulose having a viscosity of 0 to 6.5 Pa is used.

The process of claim 1, wherein the 40% to 75% 2% aqueous solution at 20 ° C has a pressure of about 0.50 Pa.

Hydroxypropylmethylcellulose having a viscosity of 183,378 is used in a dry carrier containing 40% to 20% hydroxypropylmethylcellulose having a viscosity of about 4.00 Pa and 20% to 5% hydroxypropylcellulose at 20 ° C.

5. The process of claim 1 or 4, wherein the dry carrier is dried to a moisture content of less than 0.5%.

6. The process of claim 1 or 4, wherein the hydroxypropylmethylcellulose and the hydroxypropylcellulose are exposed to humidity below 40% for at least 24 hours.

7. The method of claim 1, wherein the dry pharmaceutical composition is in the form of a rectangular tablet, an orodispersible tablet, an oral tablet or a suppository.

A process for preparing a dry carrier comprising (a) blending 80 to 95% hydroxypropyl methylcellulose and 20 to 5% hydroxypropyl cellulose and (b) drying the carrier to less than 1% moisture.

9. The process of claim 8, wherein the dry carrier comprises hydroxypropylmethylcellulose having a viscosity of 0.050 to 4.00 Pa in a 2% aqueous solution.

10. A process according to claim 8, wherein the hydroxypropyl in a 1% aqueous solution has a viscosity of 1.500-2.500 Pa at 25 ° C or a 2% aqueous solution having a viscosity of 4.00-6.500 Pa · s. and a dry carrier containing cellulose.

11. The process according to claim 8, wherein the amount is 40-75%,

Hydroxypropylmethylcellulose having a viscosity of about 0.050 Pa at 20 ° C in a 2% aqueous solution, hydroxypropylmethylcellulose having a viscosity of 40-20% in a 2% aqueous solution at about 20,000C and 20- A dry carrier containing 5% hydroxypropyl cellulose was used.

12. The process of claim 8 or 11, wherein the dry carrier is dried to a moisture content of less than 0.5%.

13. The process of claim 8 or 11, wherein the hydroxypropylmethylcellulose and the hydroxypropylcellulose are exposed to humidity below 40% for at least 24 hours.

14. A dry carrier comprising 80-95% hydroxypropylmethylcellulose and 20-5% hydroxypropylcellulose and not more than 1% moisture.

15. The dry carrier according to claim 14, characterized in that it contains hydroxypropylmethylcellulose having a viscosity of 0.050 to 4000 Pa in a 2% aqueous solution.

16. The dry carrier of claim 15, wherein the 1% aqueous solution has a viscosity of 1.500-2.500 Pa at 25 ° C or a 2% aqueous solution at 25 ° C from 4,000 to 6,500 Pa. containing hydroxypropyl cellulose of viscosity.

17. The dry carrier according to claim 14, wherein the hydroxypropylmethylcellulose has a viscosity of about 0.050 Pa in a 40% to 75%, 2% aqueous solution at a viscosity of about 0.050 Pa. % hydroxypropylmethylcellulose and 20% to 5% hydroxypropylcellulose in a 20% solution at 20 ° C.

18. The dry carrier according to claim 14 or 17, comprising hydroxypropylmethylcellulose and hydroxypropylcellulose exposed to humidity below 40% for at least 24 hours.