ES2644770T3 - Una composición farmacéutica que comprende buprenorfina que tiene una acción rápida - Google Patents

Una composición farmacéutica que comprende buprenorfina que tiene una acción rápida Download PDF

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ES2644770T3 ES14175085.1T ES14175085T ES2644770T3 ES 2644770 T3 ES2644770 T3 ES 2644770T3 ES 14175085 T ES14175085 T ES 14175085T ES 2644770 T3 ES2644770 T3 ES 2644770T3
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Christer Nyström
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Orexo AB
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Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
DESCRIPCION
Una composicion farmaceutica que comprende buprenorfina que tiene una accion rapida Campo de la invencion
La presente divulgacion se refiere a una composicion farmaceutica de accion rapida para la administracion sublingual de un agente farmaceutico, un metodo para preparar tal composicion, y al tratamiento de trastornos agudos mediante el uso de tal composicion.
Antecedentes de la invencion
Los trastornos graves y/o agudos son una causa comun del tratamiento de emergencia u hospitalizacion. Uno de los trastornos mas comunes de este tipo es agudo o con irrupcion del dolor. En pacientes de cancer, el dolor es tratado generalmente con farmacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAIDs) y opiatos a solas o en combinacion. Los opioides que requieren pacientes con dolor por cancer normalmente son opioides de liberacion lenta (morfina de liberacion lenta o quetobemidona o fentanil transdermico). Una caracterfstica del dolor de cancer son los perfodos de analgesia inadecuada (irrupcion del dolor) debido al incremento de la actividad ffsica del paciente. Sin embargo, el tratamiento de la irrupcion del dolor por la administracion de dosis contingente a tiempo incrementado de analgesicos de accion larga causa efectos secundarios adversos como una sedacion excesiva, nauseas, y estrenimiento.
Otros trastornos y condiciones que requieren tratamientos de accion rapida son: por ejemplo, edema pulmonar, reflujo gastroesofagico, insomnio y nefrolitiasis.
Las formulaciones actuales disponibles, oral, rectal, o sublingual tienen caracterfsticas de absorcion relativamente largas, irregular o l de inicio no muy adecuadas para el control de trastornos agudos.
Las condiciones de dolor operativo/postoperativo o traumatico/postraumatico tambien como el dolor debido a enfermedades graves (por ejemplo. infarto del miocardio, nefrolitiasis, etc.) se tratan con analgesicos opioides que son administrados parenteralmente (por via intravenosa o intramuscular) para obtener un inicio rapido de analgesia. En tales casos, las alternativas orales de inicio rapido son de considerable interes terapeutico. Tambien para el tratamiento de otros trastornos agudos, es de interes proporcionar compuestos terapeuticos de accion rapida que puedan administrarse de forma oral en lugar de parenteral o rectalmente.
Sin embargo, muchos agentes activos farmaceuticamente que serfa ventajosa su administracion den forma oral, no son apropiados para ser ingeridos. Pueden ser inactivados, por ejemplo, por los lfquidos gastrointestinales, tienen una accion lenta por su baja solubilidad en medio acuoso o son altamente susceptibles al metabolismo por enzimas gastrointestinales y tienen propiedades de absorcion pobres como se ejemplifica para las hormonas de peptidos. Es por lo tanto preferible disponer que el componente activo sea tomado a traves de las membranas mucosas de la cavidad oral. Aquf, se prefiere para la administracion la via sublingual. En esta administracion, una unidad de dosis de la composicion farmaceutica se coloca bajo la lengua, y el componente activo es absorbido a traves de las membranas mucosas circundante. Sin embargo, con esta manera de administracion, se conoce el riesgo de que el paciente trague el medicamento con la saliva.
Para el tratamiento del dolor agudo puede ser usado fentanil, N-(1-fenetil-4-piperidil)-propioanilida o una de sus sales aceptables farmaceuticamente. Este compuesto es un agonista opioide y comparte muchos de los efectos farmacodinamicos de opiatos como la morfina y meperidina. Sin embargo, comparado con estos opiatos, el fentanil presenta poca actividad hipnotica, rara vez produce liberacion de histamina y la depresion respiratoria es de vida mas corta. El Fentanil es comercialmente disponible intravenoso, intrabucal (pastilla transmucosal) y administracion transdermica.
Siguiendo la administracion parenteral de fentanil, la accion analgesica es mas expedita y menos prolongada que la morfina y meperidina. El principio de analgesia es rapido seguido a la administracion intravenosa. El pico de analgesia se obtiene a los pocos minutos. Luego de la administracion transbucal por una pastilla, el consumo de la pastilla esta completo generalmente a los 30 minutos y el pico de concentraciones en plasma aparece despues de los 20 minutos, como se describe por Farrar y colaboradores, J. Natl. Cancer. Inst., 1998, 90 (8), p. 611-616. La analgesia aparece de 5 a 15 minutos y los picos aproximadamente de 20-50 minutos. Mientras esta es una mejora sobre la administracion oral por el consumo gastrointestinal, un inicio mas rapido de la analgesia serfa de un beneficio considerable al paciente. Ademas, cantidades considerable de fentanil administrado en pastilla son ingeridos por el paciente. Esto no es deseable y resulta en una administracion de cantidades excesivas del farmaco, lo que puede aumentar los efectos secundarios.
La solicitud de patente europea EP 0 144 243 A1 se publico el 12 de junio de 1985, y divulga comprimidos que comprenden buprenorfina, naloxona, un excipiente soluble, y un agente aglutinante para su uso en el tratamiento del dolor. No se sugieren en dicho documento formulaciones para un comprimido sublingual bio/mucoadhesivo.
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Objetivos de la invencion
Es un objetivo de la invencion proporcionar el tratamiento de trastornos agudos mediante administracion por via oral de buprenorfina en una forma que aumenta los niveles en plasma eficaces farmacologicamente de dicha buprenorfina poco tiempo despues de la administracion.
Es otro de los objetivos de la invencion proporcionar una composicion farmaceutica practicamente exenta de agua apropiada para este proposito.
Un objetivo adicional de la invencion es proporcionar un metodo para hacer tal composicion.
Es un objetivo adicional proporcionar un metodo de fabricacion de un medicamento para la administracion sublingual que contiene una dosis efectiva fisiologicamente de buprenorfina en el tratamiento de trastornos agudos.
Sumario de la invencion
El ambito de la invencion se define mediante las reivindicaciones adjuntas. De acuerdo con la invencion, el tratamiento peroral de trastornos agudos por administracion sublingual de una composicion farmaceutica practicamente exenta de agua de buprenorfina y un compuesto promotor de bioadhesion y mucoadhesion.
Mas aun de acuerdo con la invencion, tambien se proporciona una composicion farmaceutica practicamente exenta de agua para administracion sublingual, que comprende de una cantidad efectiva farmacologica de buprenorfina. Dicha composicion tambien contiene un compuesto promotor de bioadhesion y mucoadhesion. Esta composicion reduce la absorcion erratica del farmaco por via de la ingesta de saliva y permite la administracion de pequenas cantidades de dicho agente o agentes. Por tanto, el reduce considerablemente el riesgo de los efectos secundarios en el paciente, asf como la variacion entre los pacientes de la respuesta terapeutica. Por esta razon el riesgo de la acumulacion del medicamento se reduce, lo que hace a la preparacion farmaceutica mucho mas disponible para dosis repetidas en pacientes que sufren trastornos agudos.
La cantidad de buprenorfina contenida en la composicion farmaceutica de la invencion son obviamente dependientes de un numero de factores, que estan siendo evaluados por los medicos. Entre los factores pueden ser mencionados la buprenorfina especffica usada y el tipo de trastorno a ser tratado, el estado medico del paciente y otros.
Mas adelante de acuerdo con la invencion, la composicion sublingual comprende una mezcla ordenada de uno o mas sustancias portadoras bioadhesivas y mucoadhesivas fundidas con buprenorfina en forma de partfculas finas.
Se prefiere formular la composicion de acuerdo con la invencion con el uso de tecnologfa para la formulacion de composiciones de mezcla ordenadas con formulaciones de rapida disolucion reveladas en la Patente Europea EP 0 324 725. En estas composiciones, el farmaco en un estado finalmente dispersado cubre la superficie de las partfculas portadoras considerablemente mas grande. Tales compuestos se desintegran rapidamente en el agua dispersando asf su contenido de partfculas de farmaco microscopicas.
Sin embargo, esta tecnica anterior emplea una mezcla ordenada de disolucion rapida del farmaco que tiene reporta- do ser apropiada hasta ahora solamente en terapias oral de farmacos convencionales, por ejemplo, para formulaciones de dosis solidas que se tragan. Para tales preparaciones, la disolucion de las partfculas del farmaco tiene lugar en el estomago, por ejemplo, en un ambiente donde existe un volumen relativamente grande de lfquido que puede disolver las partfculas de farmaco. En la literatura completa anterior a la tecnica, la prueba de disolucion de mezclas ordenadas se conduce en un volumen de agua mayor, normalmente que 1 litro. La posibilidad de usar mezclas ordenadas para la administracion sublingual, donde el volumen de lfquido disponible como solvente se limita a pocos mililitros, no ha sido considerada como un enfoque viable. Lo que por lo tanto es inesperado que la forma actual de una preparacion en forma de dosis solida y la ruta de administracion da resultado positivo y util.
En esta mezcla ordenada, buprenorfina tiene un tamano de partfcula medio por debajo de las 10 pm. Este tamano es determinado sobre una base en peso, como se obtiene directamente, por ejemplo, del analisis tamizado seco, como se conoce por los expertos en la tecnica.
Un agente promotor de bioadhesion y mucoadhesion se anade a las partfculas portadoras de acuerdo con la invencion. El agente promotor de bioadhesion y mucoadhesion es efectivo al hacer que el agente activo o los agentes se adhieran a la mucosa oral y puedan tener las propiedades para hincharse y dilatarse, ademas en contacto con el agua, y por lo tanto la pastilla o partfculas portadoras se desintegran cuando se mojan con la saliva. El agente promotor de bio/mucoadhesion tiene entonces que estar presente sobre la superficie de las partfculas portadoras, pero puede estar tambien presente dentro de estas partfculas, como se describe mas adelante.
La expresion “Mucoadhesion” pretende denotar una adherencia para membranas m ucosas que son cubiertas por mucosidad, como aquellas en la cavidad oral, mientras que la expresion “Bioadhesion” es una adherencia a superficies biologicas mas en general, que incluyen las membranas mucosas que no estan cubiertas por mucosidad.
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Estas expresiones se superponen como definiciones, en general y puede ser usado indistintamente, aunque la expresion generalmente “bioadhesivo” tiene un alcance mas amplio. En la especificacion actual y las reivindicaciones, las dos expresiones sirven para el mismo proposito con respecto a los objetos de la invencion, y esto ha sido expresado por el uso del termino comun “bio/mucoadhesion”.
Las partfculas portadoras contienen desde 0,1 hasta 25 por ciento en peso de compuesto promotor de bio/mucoadhesion, sobre la base de la composicion total. En la practica, ha sido encontrado que contenidos por debajo del 1 por ciento del peso provocan un efecto bio/adhesivo insuficiente. El rango preferente de contenido de agente promotor de bio/mucoadhesion es del 1 al 15 por ciento en peso.
Se prefiere que el agente promotor de bio/mucoadhesion sea una sustancia polimerica, preferentemente una sustancia con un peso molecular medio por encima de 5,000 (promedio en peso). El nivel de hidratacion de la interfase del agente promotor de adhesion a la mucosa es importante para el desarrollo de fuerza de bio/mucoadhesion. Por lo tanto, lo mas rapido al hinchar el polfmero, es la iniciacion de la bio/mucoadhesion. La hidratacion de compuestos bio/adhesivos de acuerdo con la invencion tambien los hace utiles como mejoradores de la absorcion.
Preferentemente, el tamano de la partfcula portadora es 50 a 750 pm, y mejor de 100 a 600 pm. Aunque los tamanos de partfcula fuera del rango indicado pueden ser usados en la practica se han presentado dificultades en la preparacion de formulaciones farmaceuticas de partfculas con esos tamanos. El portador usado podrfa comprender cualquier sustancia que sea farmaceuticamente aceptable, altamente soluble en agua, y pueda ser formulado en un relleno de partfculas que incluyan el agente promotor de bio/mucoadhesion. Un numero de estas sustancias son conocidas por los expertos en la tecnica. Como ejemplos apropiados pueden mencionarse los carbohidratos, como azucar, manitol y lactosa, o sales inorganicas aceptables farmaceuticamente, como cloruro de sodio o fosfato de calcio.
Conforme con un aspecto en particular preferido de la invencion, el portador tambien comprende un agente promotor de fragmentacion. Un agente promotor de fragmentacion significa un material fragil que es facilmente aplastado o disuelto cuando una composicion farmaceutica de la que forma parte se comprime en pastillas. Si el agente promotor de bio/mucoadhesion es tambien incorporado dentro del portador tan bien como se anade a la superficie del portador, las superficies adicionales del agente promotor de bio/mucoadhesion pueden exponerse por hidratacion. Este efecto es especialmente pronunciado cuando el agente sirve como desintegrante. Manitol y lactosa han sido encontrados a ser particularmente apropiado como agentes promotores de fragmentacion.
La adicion de un agente tensioactivo para la composicion tambien se divulga. El efecto humedo incrementado de la superficie del agente tensioactivo aumenta la hidratacion de las partfculas portado-ras, las que resultan en una iniciacion mas rapida de bio/mucoadhesion. El agente tensioactivo debe estar en una forma finamente dispersado e fntimamente mezclado con el agente activo o los agentes. La cantidad de agente tensioactivo debe ser de 0,5 a 5 por ciento en peso de la composicion, y preferentemente de 0,5 al 3 por ciento en peso.
Como ejemplos de agentes tensioactivos apropiados pueden mencionarse lauril sulfato de sodio, polisorbatos, sales del acido biliar y mezclas de estos.
Una variedad de polfmeros conocidos puede ser usados como agentes promotores de bio/mucoadhesion. Ademas de su naturaleza polimerica, su habilidad de hincharse es importante. Por otro lado, es tambien importante que sean considerablemente insolubles en agua. Su factor de hinchado por el volumen cuando estan en contacto con el agua o la saliva debe ser al menos 10, mientras que un factor al menos 20 es mas apropiado. Ejemplos de agentes promotores de bio/mucoadhesion incluyen derivados de celulosa como hidroxipropilmetil-celulosa (HPMC), hidroxietil-celulosa (HEC), hidroxipropil-celulosa (HPC), metil-celulosa, hidroxietil-celulosa de etilo, carboximetil- celulosa y carboximetil-celulosa de sodio (NaCMC); derivados de almidon tales como almidon reticulado; polfmeros acrflicos como carbomer y sus derivados (Polycarbofil, Carbopol®, etcetera.); oxido de polietileno (PEO); quitosana (poli-(D-glucosamina)); polfmeros naturales como gelatina, alginato de sodio, pectina; escleroglucano; goma de xantano; goma de guaracaro; poli-co-(eter metilvinflico/anhfdrido maleico); y caramelosa reticulada. Combinaciones de dos o mas polfmeros bio/mucoadhesivo tambien pueden usarse. Mas en general, cualquier agente fisiologicamente aceptable que muestre caracterfsticas bio/mucoadhesivas puede usarse con exito para incorporarse en el portador. La Bio/mucoadhesividad puede determinarse in vitro, Por ejemplo, de acuerdo con G. Sala y colaboradores, Proceed. Int. Symp. Contr. Release. Bioact. Mat. 16:420, 1989.
Algunas fuentes comerciales apropiadas de polfmeros bio/mucoadhesivos representativos incluyen:
Carbopol® copolfmero acrflico-BF Goodrich Chemical Co, Cleveland, 08, USA;
HPMC - Dow Chemical Co., Midland), MI, USA;
NEC (Natrosol) - Hercules Inc., Wilmington, DE.,USA;
HPC (Klucel®) - Dow Chemical Co., Midland, MI, USA;
NaCMC - Hercules Inc. Wilmington, DE.. USA;
PEO - productos qufmicos de Aldrich, USA;
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Alginato de sodio, Edward Mandell Co., Inc., Carmelo, NY, USA Pectina - BF Goodrich Chemical Co., Cleveland, OH, USA.
Ac-Di-Sol® (goma de celulosa modificada con una maxima hinchabilidad)-FMC Corp., USA;
Actigum, -Mero-Rousselot-Satia, Baupte, Francia;
Satiaxano - Sanofi Biolndustries, Paris, Francia;
Gantrez® - ISP, Milan, Italia;
Quitosana - Sigma, St. Louis, MS, USA.
Dependiendo del tipo y la proporcion del agente promotor de bio/mucoadhesion empleando el por ciento e intensidad del agente usado podria variarse. De acuerdo a uno de los aspectos de la invencion, son preferidas las sustancias con una capacidad alta y rapida para hincharse.
Para que la composicion farmaceutica de la invencion funcione apropiadamente cuando un agente promotor de bio/mucoadhesion es anadido a esta, este agente debe posicionarse en las superficies de las particulas portadoras. El agente promotor de bio/mucoadhesion puede ser dosificado a las particulas portadoras en muchos sentidos. En una realizacion preferida de la invencion, el agente promotor de bio/mucoadhesion con una calidad particulada fina en conjunto con el portador grueso a un tiempo suficiente para producir una mezcla ordenada, donde las particulas mas finas existen como partf-culas principales discontinuas adheridas a las superficies de las particulas portadoras. Por lo tanto, el agente promotor de bio/mucoadhesion es dosificado de la misma manera como el compuesto activo descrito en la Patente Europea No. 0 324 725.
En aun otra realizacion de la invencion, el agente promotor de bio/mucoadhesion puede, ademas de su orientacion periferica sobre las superficies de las particulas portadoras, tambien puede incorporarse dentro de las particulas portadoras de varias maneras. Por ejemplo, el portador finamente dispersado puede granularse con un bio/mucoadhesivo dispersado finamente en un lfquido que en el que el agente no se disuelve o cause que el se hinche. En este caso, los constituyentes secos son primero mezclados y luego molidos, con un lfquido no disolvente/no hinchable como etanol absoluto. La masa resultante es granulada, por ejemplo, forzandolo a traves de un filtro. Esto se seca y se muele finamente. Por otra parte, la mole humeda puede secarse y luego granularse. Otra manera de producir las particulas portadoras de acuerdo con la invencion es por disolucion del agente portador en un solvente que no pueda disolver el agente promotor de bio/mucoadhesion o cause que se hinche, seguido por la adicion o el agente promotor de bio/mucoadhesion a la solucion, a la evaporacion del solvente, y la granulacion del residuo. Otros metodos tambien concebidos por los expertos. Sin tener en cuenta el metodo aplicado, una fraccion de tamano de cereal apropiado del agente portador que contiene agente promotor de bio/mucoadhesion se prepara en una etapa final, por ejemplo, pasan-do las mezclas de particulas a traves de una pantalla o tamiz de un tamano de malla apropiado, por ejemplo, tamano de malla de 35 a 170 U.S.
El agente promotor de bio/mucoadhesion tiene un tamano de partfcula entre 1 y 100 pm. Cuando las particulas de este agente son mezcladas con las particulas portadoras para formar una mezcla ordenada, su tamano disminuye dentro de la parte mas baja del intervalo de tamano, y adecuadamente esta por debajo de las 10 pm. Cuando el agente promotor de bio/mucoadhesion se incluye en las particulas portadoras, su tamano de partfcula puede estar dentro de la parte superior del intervalo de tamano.
La invencion se dirige especialmente a la administracion de una composicion que comprende buprenorfina como se define en las reivindicaciones, que se usa en el tratamiento de las patologfas a donde un efecto rapido y pasajero es deseable, como el dolor.
Buprenorfina produce adherencia a las particulas portadoras por mezclado seco de los ingredientes durante un perfodo de tiempo de suficiente duracion. Este perfodo de tiempo puede variar de acuerdo con el equipo de mezclado usado. Los expertos no tendran ninguna dificultad en determinar por la experimentacion el tiempo de mezclado apropiado para una combinacion en particular de la sustancia activa, agente promotor de bio/mucoadhesion, y portador, usando un equipamiento de mezclado particular.
Otro aspecto preferido de la invencion comprende la incorporacion de un agente desintegrante en la composicion de la invencion. Tal agente acelerara la dispersion de las particulas portadoras. Ejemplos de agente desintegrante de acuerdo con la invencion Incluyen polivinilpirrolidona reticulada, Almidon de carboximetilo, almidon natural, celulosa microcristalina, goma de celulosa, y mezclas de esa. Un contenido preferido del agente desintegrante es del 1 % hasta 10 % de la composicion. Como puede verse, las definiciones del agente desintegrante y el agente promotor de bio/mucoadhesion se superponen en algo, y podria ser que ambas funciones sean servidas por la misma sustancia. Sin embargo, es importante notar que estas dos categorfas de excipientes no son equivalentes, y hay desintegrantes funcionando eficientemente que no poseen propiedades bio/mucoadhesivas, y viceversa.
Las mezclas ordenadas preparadas de acuerdo con la presente invencion pueden incluirse en varios tipos de preparaciones farmaceuticos planeadas para la administracion sublingual. Sin tener en cuenta la forma dada a las preparaciones, es importante que las preparaciones sean esencialmente libres de agua, ya que de su caracter promotor de bio/mucoadhesion resulta su practicamente instantanea hidratacion cuando entra en contacto con el agua o saliva. La hidratacion prematura disminuirfa drasticamente las propiedades de promotor de mucoadhesion y
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resultar una disolucion prematura de la sustancia activa.
Una composicion farmaceutica para la ruta sublingual de administracion preferente puede ser obtenida por la combinacion de una mezcla mencionada anteriormente con aditivos farmaceuticos convencionales y excipientes usados en la tecnica para preparaciones sublingual. Metodos de formulacion apropiada son bien conocidos por los expertos; vea, por ejemplo, los formularios de dosis farmaceuticos: Pastillas. Volumen 1, 2da Edicion, Lieberman H A y colaboradores; Eds.; Marcel Dekker, Nueva York y Basel 1989, p.354-356, y literatura citada allf. Aditivos apropiados comprende a agentes portadores adicionales, conservantes, lubricantes, agentes deslizantes, desintegrantes, condimentos, y pigmentos.
Por lo tanto, la invencion proporciona una forma de dosis que es facil y barata de fabricar, permite un incremento de sustancia activa rapido, proporciona un consumo rapido del agente activo o los agentes a traves de la mucosa oral, y aumenta el consumo por otro lado de sustancias pobremente solubles, como peptidos. El uso de una dosis baja de agente activo es mantenida, soportando una accion de corta duracion mientras permite esquema de dosis repetida para pacientes que necesitan de tratamiento de los trastornos agudos recurrentes.
Los siguientes ejemplos tienen fines ilustrativos, y forman parte de la invencion reivindicada.
Ejemplo 1. Preparacion de pastillas de desintegracion rapida con propiedades promotoras de
bio/mucoadhesion
Un lote de 1000 pastillas es producido de las siguientes composiciones: 81,5 g de manitol y 2,0 g de Ac-Di-Sol® (desintegrante y agente promotor de bio/mucoadhesion) es mezclado con aproximadamente 170 ml de etanol absoluto. La mezcla deshidratada es forzada a traves de un tamiz de metal de un ancho de malla 1 mm y la fraccion resultante, que tiene un tamano de partfcula de aproximadamente 250 a 450 micras, se mezcla con 500 mg de fentanil micronizado y con 1,0 g lauril-sulfato de sodio finamente pulverizado (agente tensioactivo) durante un
perfodo de 50 horas. La mezcla resultante fue mezclado con 5,0 g de Avicel® Ph 101 y 10,0 g de alginato de sodio
(desintegrante y agente promotor de bio/mucoadhesion) por un perfodo de 60 minutos. La mezcla resultante es comprimida en pastillas a una presion de compactacion de 200 MPa, cada pastilla tiene un peso de 100 mg y contiene 0,5 mg de fentanil.
La proporcion de disolucion de las pastillas asf producidas se investiga de acuerdo con USP XXIII (Metodo Paddle) a dos velocidades de agitacion diferentes, 25 y 100 r.p.m.
Ejemplo 2. Preparacion de pastillas de desintegracion rapida con propiedades promotoras de
bio/mucoadhesion
Un lote de 1000 pastillas es producido de las siguientes composiciones: 91 g de manitol (calidad granular de un tamano de partfcula 250 a 450 pm) y 1,0 g de Lauril sulfato de sodio y 500 mg de fentanil micronizado se mezcla en un mezclador V por un perfodo de 24 horas. Despues de esto, 5,0 g de Avicel® Ph 101 y 2,0 g de Ac-Di-Sol® (aquf se usan ambos como desintegrantes y agente promotor de bio/mucoadhesion) es dosificado por 2 horas adicionales. Finalmente, 0,5 g de estearato de magnesio es dosificado durante 2 minutos. La masa de pastilla resultante se compacta en pastillas a una presion de compactacion de 130 MPa, Cada pastilla contiene 0,5 mg de fentanil.
El tiempo de desintegracion se ensaya con uso del equipo descrito en Ph. Eur. (ultima edicion).
El tiempo de desintegracion descubierto es menor que 15 segundos.
Para comparar, pastillas de disolucion rapida convencionales tambien se produjeron. Manitol seco con un tamano de partfcula de 250-450 micras se mezcla en seco con Fentanil micronizado sin cualquier adicion adicional. El tiempo de mezclado es de 50 horas. La mezcla resultante se comprime en pastillas a una presion de compactacion de 200 MPa, cada pastilla contiene 0,5 mg de fentanil.
Los resultados de esta investigacion mostraban que la mezcla ordenada con propiedades bio/mucoadhesivas de acuerdo con la invencion (ejemplo 1) tiene un porcentaje de disolucion igual al de una pastilla de formulacion de disolucion rapida convencional. La pastilla entera es disuelta a los 2 minutos. Ademas, la rapida desintegracion encontrada para las pastillas del ejemplo 2 es igual o mayor que para las pastillas convencionales.
Ejemplo 3. Evaluacion del consumo en la administracion sublingual
Para un paciente que sufre de irrupcion del dolor debido al cancer se administra 400 pg de fentanil como un formulado de pastilla sublingual como se describe en el ejemplo 1. La concentracion de fentanil en plasma es monitoreada a un tiempo de 240 minutos despues de la administracion y los resultados son mostrados en la figura que lo acompana. Como se observa el consumo de fentanil es rapido, que alcanza un valor maximo despues de 5 minutos. Esto muestra que preparaciones sublinguales de acuerdo con la invencion provocan un consumo rapido del agente activo, aun a volumenes muy pequenos de lfquido esta disponible para la disolucion en esta ruta de
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administracion.
Ejemplo 4. Evaluacion de propiedades bio/mucoadhesivas
Para la evaluacion in vitro de propiedades bio/mucoadhesivas en la formulacion de acuerdo con la presente invencion, se usa un metodo que permite la evaluacion de propiedades promotoras bio/mucoadhesivas directamente sobre las formas de dosis terminadas (Sala, G.E. y colaboradores, Proceed. Int. Symp. Contr. Release Bioact. Mat. 16:420, 1989). La evaluacion se basa sobre las mediciones de la circulacion del agua para remover la sustancia activa de la membrana intestinal de un conejo. Una tira de mucosa de conejo es puesta horizontalmente en una camara de temperatura controlada de 37 °C. El tejido se lava primero con volumenes de agua predeterminados por medio de una bomba peristaltica. Compuestos precomprimidos de acuerdo con el ejemplo 1 (5-15 mg) se ponen sobre el tejido y se permiten permanecer allf durante 2 minutos para asegurar la disolucion correcta. A esto le sigue una elusion con agua alimentada por una bomba peristaltica durante 10 minutos. Se enjuaga y el fentanil se colecta y se determina su cantidad por radioinmunoensayo (RIA) para determinar los porcentajes de fentanil removidos. Pruebas siguientes son llevadas a cabo usando incrementos en el rango de flujo de elucion. Los resultados son mostrados en la Tabla 2; El Porciento de remocion a velocidades de flujo altas se relacionan para:
A Una mezcla Bio/mucoadhesiva de acuerdo con la invencion (Ejemplo 1);
B Una mezcla Bio/mucoadhesiva de acuerdo con la invencion (Ejemplo 2);
C Una mezcla convencional para disoluciones rapidas que no contienen ningun agente promotor de
bio/mucoadhesion.
Tabla 2
Velocidad de flujo (ml/min) % fentanil removido
A B C
> 15 < 50 < 50 < 95
Referencia
Ejemplo 5. Preparacion de comprimidos de desintegracion rapida para la administracion de furosemida
Se prepararon comprimidos de desintegracion rapida con propiedades bio/mucoadhesivas de acuerdo con el Ejemplo 1, conteniendo cada comprimido 20 mg de furosemida. Los comprimidos muestran una liberacion rapida de furosemida y una captacion estimulada de furosemida a traves de la mucosa oral en comparacion con las formulaciones convencionales por via oral. La preparacion se puede usar para el tratamiento del edema pulmonar.
Referencia
Ejemplo 6. Preparacion de comprimidos de desintegracion rapida para la administracion del peptido natriuretico auricular (ANP)
Se prepararon comprimidos de desintegracion rapida con propiedades bio/mucoadhesivas que ademas mejoran la absorcion de moleculas grandes durante la administracion sublingual de acuerdo con el Ejemplo 1, conteniendo cada comprimido 0,7 mg de ANP. Los comprimidos muestran una liberacion rapida de ANP y una captacion mejorada de ANP en la mucosa oral en comparacion con las formulaciones convencionales por via oral. La preparacion se puede usar para el tratamiento del edema pulmonar.
Referencia
Ejemplo 7. Preparacion de comprimidos de desintegracion rapida para la administracion de omeprazol
Se prepararon comprimidos de desintegracion rapida con propiedades bio/mucoadhesivas de acuerdo con el Ejemplo 1, conteniendo cada comprimido 10 mg de omeprazol. Los comprimidos muestran una liberacion rapida de omeprazol y una captacion mejorada de omeprazol a traves de la mucosa oral, asf como una reduccion de la ingesta de omeprazol en la saliva, en comparacion con formulaciones perorales convencionales. La preparacion se puede usar para el tratamiento del reflujo gastroesofagico.
Referencia
Ejemplo 8. Preparacion de comprimidos de desintegracion rapida para la administracion de diclofenaco
Se prepararon comprimidos de desintegracion rapida con propiedades bio/mucoadhesivas de acuerdo con el Ejemplo 1, conteniendo cada comprimido 50 mg de diclofenaco. Los comprimidos muestran una liberacion rapida de
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diclofenaco y una captacion mejorada de diclofenaco en la mucosa oral en comparacion con las formulaciones convencionales por via oral. La preparacion se puede usar para el tratamiento de las dolencias dolorosas tales como nefrolitiasis.
En la memoria descriptiva anterior, la presente invencion se ha descrito con referencia a diferentes ejemplos y realizaciones preferidas. Sin embargo, para un experto en la materia, es evidente que el alcance de la invencion no esta limitado a estos ejemplos y realizaciones, y son posibles modificaciones y variaciones adicionales sin separarse de la idea inventiva. De este modo, el alcance de la invencion esta limitad solamente por las reivindicaciones adjuntas.
La divulgacion tambien se refiere a las siguientes clausulas.
1. Una composicion farmaceutica practicamente exenta de agua para su uso en el tratamiento de trastornos agudos mediante administracion sublingual que comprende micropartfculas de buprenorfina adheridas a las superficies de partfculas portadoras, siendo dichas partfculas considerablemente mayores que dichas micropartfculas y siendo solubles en agua, y un agente promotor de bioadhesion y mucoadhesion.
2. Una composicion de acuerdo con la clausula 1, en donde las micropartfculas de dicho agente activo o agentes tienen un diametro medio basado en el peso menor que 10 pm.
3. Una composicion de acuerdo con la clausula 1 o 2, en que el diametro medio por tamiz de las partfculas portadoras es menor que 750 pm, preferentemente entonces de 100 a 600 pm.
4. Una composicion de acuerdo con una cualquiera de las clausulas 1-4, en donde las partfculas portadoras constan de un material fragil que fragmenta facilmente cuando se comprime.
5. Una composicion de acuerdo con una cualquiera de las clausulas 1-4, en donde las partfculas portadoras contienen de 0,1 a 25 por ciento en peso, preferentemente de 1 a 13 por ciento en peso, de un agente promotor de biomucoadhesion sobre la base de la composicion total.
6. Una composicion de acuerdo con la clausula 5, en donde el agente promotor de bio/mucoadhesion es seleccionado de entre un grupo que consta de polfmeros acnlicos, derivados de celulosa, polfmeros naturales que tienen propiedades bio/mucoadhesivas y mezclas de estos.
7. Una composicion de acuerdo con la clausula 6, en donde el agente promotor de bio/mucoadhesion es selecciona-do entre un grupo que consta de derivados de celulosa y comprende hidroxipropilmetil-celulosa, hidroxietil-celulosa, hidroxipropil-celulosa, carboximetil-celulosa de sodio, metil-celulosa, hidroxietil-celulosa de etilo, carboximetil-celulosa y goma de celulosa modificada, caramelosa reticulada, almidon modificado, polfmeros acnlicos como carbomer y sus derivados; oxido de polietileno; quitosana; gelatina, alginato de sodio, pectina; escleroglucano; goma de xantano; goma de guaracaro; poli-co-(eter metilvimlico/anfndrido maleico); y mezclas de esto.
8. Una composicion de acuerdo con una cualquiera de las clausulas 1-7; que ademas consta de un agente tensioactivo aceptable farmaceuticamente en forma finamente dispersada e mtimamente mezclada con el agente o los agentes activos.
9. Una composicion de acuerdo con la clausula 8, en donde el agente tensioactivo esta presente en una cantidad de 0,5 a 5 por ciento de la composicion, preferentemente entonces de 0,5 a 3 por ciento en peso.
10. Una composicion de acuerdo con las clausulas 8 o 9, en donde el agente tensioactivo es seleccionado entre un grupo que consta de lauril-sulfato de sodio, polisorbatos, sales de acido biliar y mezclas de estos.
11. Una composicion de acuerdo con una cualquiera de las clausulas 1-10, en donde las partfculas portadoras comprenden un carbohidrato soluble en agua, farmaceuticamente aceptable y una sal inorganica.
12. Una composicion de acuerdo con la clausula 11, en donde las partfculas portadoras constan de al menos de uno de los materiales manitol, lactosa, fosfato de calcio y azucar.
13. Una composicion de acuerdo con una cualquiera de las clausulas 1-12, en donde las partfculas portadoras contienen al menos un agente desintegrante promotor de la dispersion de las micropartfculas del agente activo o los agentes sobre la mucosa sublingual.
14. Una composicion de acuerdo con la clausula 13, en donde el agente desintegrante es seleccionado entre un grupo: polivinilpirrolidona reticulada, almidon carboximetilo, almidon natural, celulosa microcristalina, goma de celulosa, y mezclas de estos.
15. Una composicion de acuerdo con la clausula 13 o 14, en donde el agente desintegrante esta presente en una cantidad de 1 a 10 por ciento en peso de la composicion.
17. Un uso para el tratamiento de trastornos agudos, en donde se administra de forma sublingual al individuo 5 afectado de dicho trastorno al menos una dosis unitaria de una composicion farmaceutica sustancialmente exenta de agua que contiene una cantidad eficaz buprenorfina en forma de micropartfculas adheridas a las superficies de partfculas portadoras, que son sustancialmente mas grandes que dichas micropartfculas y son esencialmente solubles en agua, y un agente estimulante de la bioadhesion y/o mucoadhesion.

Claims (14)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    REIVINDICACIONES
    1. Una composicion farmaceutica practicamente exenta de agua para su administracion sublingual que contiene una cantidad eficaz de buprenorfina en forma de micropartfculas adheridas a las superficies de las partfculas portadoras, que son mas grandes que dichas micropartfculas y que son solubles en agua, y un agente estimulante de la bioadhesion y/o mucoadhesion.
  2. 2. Una composicion de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que las micropartfculas de buprenorfina tienen un diametro promedio basado en el peso de menos de 10 pm.
  3. 3. Una composicion de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en la que el diametro de tamizado medio de las partfculas portadoras es menor de 750 pm.
  4. 4. Una composicion de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en la que el diametro de tamizado medio de las partfculas es de 100 a 600 pm.
  5. 5. Una composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que las partfculas portadoras comprenden un material quebradizo que se disgrega facilmente cuando se comprime.
  6. 6. Una composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la que el agente estimulante de la bio/mucoadhesion se selecciona entre el grupo que consiste de polfmeros acnlicos, derivados de celulosa, polfmeros naturales que tienen propiedades bio/mucoadhesivas y mezclas de los mismos.
  7. 7. Una composicion de acuerdo con la reivindicacion 6, en la que el agente estimulante de la bio/mucoadhesion se selecciona entre el grupo que consiste en derivados de celulosa y que comprende hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, etil hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa y goma de celulosa modificada; croscarmelosa; almidon modificado; polfmeros acnlicos que comprenden carbomero y sus derivados; poli(oxido de etileno); quitosan; gelatina; alginato sodico; pectina; escleroglucano; goma xantana; goma guar; poli-co-(metil vinil eter-anhudrido maleico); y mezclas de los mismos.
  8. 8. Una composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en la que las partfculas portadoras comprenden un hidrato de carbono soluble en agua farmaceuticamente aceptable y/o una sal inorganica.
  9. 9. Una composicion de acuerdo con la reivindicacion 8, en la que las partfculas portadoras comprenden al menos uno de los materiales de manitol, lactosa, fosfato de calcio y azucar.
  10. 10. Una composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en la que las partfculas portadoras comprenden al menos un agente farmaceutico desintegrante que promueve la dispersion de las micropartfculas del principio o principios activos hacia la mucosa sublingual.
  11. 11. Una composicion de acuerdo con la reivindicacion 10, en la que el agente desintegrante se selecciona entre el grupo que consiste en polivinilpirrolidona reticulada, carboximetilalmidon, almidon natural, celulosa microcristalina, goma de celulosa y mezclas de los mismos.
  12. 12. Una composicion de acuerdo con las reivindicaciones 10 u 11, en la que el agente desintegrante esta presente en una cantidad del 1 al 10 por ciento en peso de la composicion.
  13. 13. Una composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para su uso en la administracion sublingual de buprenorfina a un paciente.
  14. 14. Una composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para su uso en un metodo para reducir la absorcion erratica de farmaco mediante la saliva tragada.
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