KR100760536B1 - 급성 장해 치료용 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

급성장해를 치료하기 위한 약제학적 조성물이 기술된다. 본 발명의 조성물은 활성제의 입자보다 실질적으로 크고 기본적으로 수용성인 캐리어 입자의 표면에 점착된 미소입자 형태의, 최소한 하나의 약제학적 활성제와 생점착 및/또는 점막점착 촉진제를 조합한, 기본적으로 수분이 없는 규칙 혼합물을 포함한다. 본 발명은 또한 조성물의 제조방법 및 급성장해의 치료를 위한 조성물의 용도에 관한 것이다.

Description

급성 장해 치료용 약제학적 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF ACUTE DISORDERS}
본 발명은 약제학적 제제를 설하(sublingual) 투여를 위한, 빠르게 작용하는 약제학적 조성물, 그러한 조성물의 제조방법 및 그러한 조성물을 사용하여 급성 장해를 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
급성 및/또는 심한 장해는 응급치료 또는 입원의 일반적인 원인이다. 대부분의 이러한 형태의 일반적인 장해 중 하나는 급성 또는 급속진전 통증이다. 암 환자에게 있어서, 통증은 일반적으로 비스테로이드 항 염증성 약물(NSAIDS) 및 진정제를 단독 또는 조합하여 치료한다. 오피오이드(opioid)가 요구되는 암 통증 환자에게는 일반적으로 서서히 방출되는 진정제(서서히 방출되는 몰핀 또는 케토베미톤 또는 경피성 펜타닐)가 주어진다. 암 통증의 특징은 불충분한 무통증(급속진전 통증(breakthrough pain))의 기간이다. 가장 흔하게는 환자의 물리적 활동이 증가하기 때문이다. 그러나, 장기간 불확정된 용량의 장기간 작용하는 진통제를 투여하여 급속 진전 통증을 치료하는 것은 과진정(excess sedating), 구토 및 변비와 같은 부작용을 야기한다. 빠르게 작용하는 치료가 요구되는 다른 장해 및 상태는 예 를들면, 폐수종, 위식도 역류, 불면증 및 신장 결석증이다.
현재 이용가능한 경구용, 직장용 또는 설하용 진통제 제제는 급성 장해를 제어하기에는 그렇게 적합하지 않은, 상대적으로 긴 개시시간 또는 불충분한 흡수특성을 갖는다.
급성의 수술의/수술후의 또는 외상의/외상후의 통증뿐만아니라 심한 질환(예를들면, 심근경색, 신장결석증 등)으로 인한 통증의 상태는 일반적으로 진통의 빠른 개시를 얻기 위해 비경구적으로 (정맥내 또는 근육내 투여) 투여된 오피오이드 진통제로 치료된다. 그러한 경우에 빠른 개시가 있는 경구용 대안이 고려할만한 치료적 관점이다. 또한, 다른 급성장해의 치료를 위하여, 비경구적 및 직장내 투여 대신에 경구적으로 투여될 수 있는, 빠르게 작용하는 치료조성물을 제공하는 것이 고려할만한 관점이다.
그러나, 경구적으로 투여하는 것이 바람직한, 많은 약제학적으로 활성인 제제는 삼키기에 적절하지 않다. 예를들면, 그들은 위장내의 액에 의해 불활성화되고 수성 매체에서의 저용해도 때문에 작용이 느리며, 또는 위장내 효소에 의해 대사작용에 매우 영향을 받기 쉬우며 펩타이드 호르몬에 대해 예시화된 바와같이 흡수 특성이 좋지 않다. 따라서, 활성 성분이 구강의 점막을 통하여 흡수되도록 하는 것이 바람직하다. 여기에서, 투여의 가장 바람직한 방법은 설하 경로를 통해서이다. 이러한 투여에서, 약제학적 조성물의 복용량 단위가 혀 아래에 위치되고 활성성분은 주위의 점막을 통하여 흡수된다. 그러나, 이러한 투여 방법에 있어서, 환자가 침을 삼켜서 약물을 삼키게 되는 위험은 잘 알려져 있다.
급성 통증의 치료를 위해서 펜타닐, N-(1-페네틸-4-피페리딜)-프로피오아닐리드 또는, 그것의 약제학적으로 수용가능한 염들 중 하나가 사용될 수 있다. 이 화합물은 오피오이드 길항제이고 모르핀과 메페리딘과 같은 진정제의 약리학적 효과중 많은 부분을 갖는다. 그러나, 이들 진정제들과 비교했을때 펜타닐은 최면활성을 거의 나타내지 않으며, 히스타민 방출을 매우 조금 유도하고, 호흡억압이 보다 짧은 기간동안 일어난다. 펜타닐은 정맥내, 협내(intrabuccal)(로젠지(lozenge)-점막전달(transmucosal)) 및 경피내 투여를 위해 상업적으로 입수가능하다.
펜타닐의 비경구 투여에 따른 진통작용은 보다 즉각적이고 모르핀 및 메페리딘 보다 덜 지속된다. 정맥내 투여에 따른 진통작용의 개시는 빠르다. 피크 진통효과가 수분내에 얻어진다. 로젠지에 의한 협내 투여에서는 로젠지의 소비가 30분내에 완료되고 피크 플라즈마 농도는 예를들면, 파라르(Farrar)등의 J. Natl. Concer Inst. 1998. 90(8), p. 611-616에 기술된 바와같이 약 20분에서 나타난다. 진통작용은 5-15분내에서 명백하고 약 20-50분에서 피크를 이룬다. 이것은 위장내 섭취를 위한 경구 투여에 비해 개선되었지만 진통작용의 보다 빠른 개시가 환자에게는 실질적인 이득이 될 것이다. 또한, 로젠지 투여된 펜타닐의 상당한 양이 환자에 의해 섭취된다. 이것은 바람직하지 않으며 과량의 약물이 투여되는 결과를 가져와서 부작용을 야기한다.
발명의 목적
본 발명의 목적은 투여 후 짧은 시간내에 약제학적으로 활성인 제제의 약리 학적으로 효과적인 플라즈마 수준을 이루는 방법으로 최소한 하나의 약제학적으로 활성인 제제를 주기적으로 투여하므로서 급성장해를 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기와 같은 목적을 위해 적절한 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 그러한 조성물의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 급성 통증의 치료에 유용한, 생리학적으로 유효량의, 최소한 하나의 약제학적으로 활성인 제제를 함유하는 설하투여용 약물의 제조방법을 제공하는 것이다.
도 1은 본 발명에 따른 조성물에서 활성제의 생유효도(bioavailability)의 시험결과를 도시한 것이다. 이것은 투여 후 시간에 대한 제제의 플라즈마 농도를 도시한 다이아그램이다.
발명의 요약
본 발명에 따른 급성장해의 경구적인 치료는 약리학적으로 유효한 양의, 최소한 하나의 약제학적으로 활성인 제제를 포함하는 규칙 혼합물(ordered mixture)을 설하 투여하는 것을 포함한다. 상기 제제는 생점착 및/또는 점막점착 촉진 화합물과 조합하여 설하 투여된다.
본 발명에 따라서, 약리학적으로 효과적인 양의, 최소한 하나의 약제학적으로 활성인 제제를 포함하는, 설하투여용 단일 용량 약제학적 조성물도 제공된다. 상기 조성물은 생점착 또는 점막점착 촉진 화합물을 함유한다. 이 조성물은 삼켜진 타액을 경유하는 잘못된 약물 흡수를 감소시켜서 소량의 제제 투여를 가능하게 한다. 따라서, 부작용의 위험을 실질적으로 감소시키고 환자들 사이에서의 치료 응답의 변화를 감소시킨다. 이에 의해 약물 축적의 위험이 감소되어 약제학적 제제가 급성장해로 고통받는 환자에게 반복적 복용에 대하여 적합하게 되도록 한다.
본 발명의 약제학적 조성물에 함유된 활성제의 양은 치료의사에 의해 평가되어야 하는 많은 요인에 의해 좌우된다. 그러한 요인들 중에서, 사용된 특정제제, 치료할 장해의 형태, 환자의 의학적 상태등을 들 수 있다.
펜타닐이 급성 또는 급속 진전 통증의 치료에 사용될 때, 본 발명의 조성물은 0.05-20중량%의 펜타닐 또는 그것의 약제학적으로 수용 가능한 염을 함유해야 한다. 보다 바람직하게는, 조성물이 0.05-5중량%의 펜타닐, 특히 0.1-1중량%의 펜타닐을 함유한다. 함량은 또한 타블렛과 같은 조성물의 복용량 단위로 펜타닐의 양을 나타낼 수 있다. 이 경우에 복용량 단위는 0.05-20mg, 바람직하게는 0.1-5mg의 펜타닐을 함유해야 한다. 펜타닐이 염의 형태로 사용되었을 때는 퍼센테이지와 양이 재계산되어야 한다.
본 발명에 따른 설하 조성물은 미세한 미립자 형태의 약제학적으로 활성인 제제로 코팅된 하나 이상의 생점착제 및/또는 점막점착제 캐리어 물질의 규칙 혼합물을 포함한다.
본 발명에 따른 조성물은 유럽 특허 EP 0 324 725에 기술된, 빠르게 용해되는 규칙 혼합 조성물을 제형화하는 기술을 사용하여 제형화하는 것이 바람직하다. 이들 조성물에서는 미세하게 분산된 상태의 약물이 실질적으로 더 큰 캐리어 입자의 표면을 덮는다. 그러한 조성물은 물에 빠르게 분해됨으로써 매우 작은 약물 입자의 내용물들을 분산시킨다.
그러나 빠른 약물 분해를 위한 규칙 혼합물을 사용하는 선행기술은 지금까지 통상적인 경구용 약물 요법 즉, 먹는 고형의 복용 형태에만 적합한 것으로 보고되었다. 그러한 제제에 있어서, 약물 입자의 분해는 위에서 즉, 약물 입자를 분해할 수 있는 많은 양의 액체가 존재하는 환경에서 발생한다. 전체적인 선행기술 문헌에서, 규칙 혼합물의 분해 시험은 다량의 물, 일반적으로 1ℓ의 물에서 수행되었다. 용매로서 이용가능한 액체의 양이 수 밀리리터로 제한된 설하 투여용 규칙 혼합물을 사용할 가능성은 가시적인 접근으로서 고려되지 않았다. 따라서 현재 형태의 고형 복용 형태 제제 및 투여 경로가 긍정적이며 유용한 결과를 제공하는 것으로 예상되지 않았다. 그러한 규칙 혼합물에서, 활성제는 바람직하게는 10㎛ 이하의 평균입자크기를 갖는다. 이 크기는, 당업자에게 알려져 있는 바와 같이, 예컨대 건조 시브 분석에 의해 직접적으로 구해짐으로써 중량 기반으로 측정될 수 있다.
생점착 및/또는 점막점착 촉진제는 본 발명에 따른 캐리어 입자에 추가적으로 첨가될 수 있다. 생점착 및/또는 점막점착 촉진제는 구강점막에 활성제의 점착을 이루는데 효과적이며, 팽윤하는 특성을 가져서 물과 접촉하여 팽창하고, 따라서 타블렛 또는 캐리어 입자가 타액으로 젖게 되었을때 분해되게 한다. 생/점막점착 촉진제는 캐리어 입자의 표면에 존재하여야 하지만 임의적으로 하기에 기술되는 바 와같이 이들 입자내에 존재할 수도 있다.
"점막점착" 이란 용어는 구강에 있는 것과 같은 점액으로 덮여 있는 점막에 점착하는 것을 의미하고, "생점착"이란 용어는 점액으로 덮여 있지 않은 점막을 포함하는, 보다 일반적인 생물학적 표면에 점착하는 것을 의미한다. 이들 용어들은 일반적으로 정의에 있어서 중첩되는 부분이 있고 "생점착"이란 용어가 약간 더 넓은 범위를 갖지만 상호 교환적으로 사용될 수 있다. 본 명에서 및 청구범위에서는 두 용어가 발명의 목적과 관련하여 동일한 목적으로 사용되었으며 생/점막점착이라는 통일된 용어로 표현되었다.
캐리어 입자는 총 조성물을 기준으로 0.1-25중량%의 생/점막점착 촉진 화합물을 함유하는 것이 바람직하다. 실제로, 1중량% 이하의 함량은 불충분한 생/점막점착 효과를 제공하는 것으로 발견되었다. 바람직한 범위의 생/점막점착 촉진제의 함량은 1-15중량%이다.
생/점막점착 촉진제는 폴리머성 물질로서 바람직하게는 5000(중량평균)이상의 평균 분자량을 갖는 물질이 바람직하다. 점막 점막 촉진제 계면의 수화수준은 생/점막점착력의 향상에 중요하다. 따라서, 폴리머를 보다 빠르게 팽윤시킬수록 생/점막점착의 개시는 더 빨라진다. 생점착제의 수화는 그들을 본 발명에 따른 흡수 강화제로서 보다 유용하게 만든다.
캐리어 입자 크기는 50-750㎛, 보다 바람직하게는 100-600㎛이다. 입자크기가 상기 범위를 벗어나도 사용될 수 있지만 그러한 크기를 갖는 입자로부터 약제학적 제제를 제형화할 때 실제적인 어려움이 있다. 사용된 캐리어는 약제학적으로 수용가능하고, 매우 용해성이며 생/점막점착 촉진제를 도입하기 위한 입자 피트(fit)로 제형화 될 수 있는 어떤 물질도 포함할 수 있다. 많은 그러한 물질들이 당업자에게 알려져 있다. 적절한 예로 당, 만니톨 및 락토오즈와 같은 카보하이드레이트 또는 소듐 클로라이드 또는 칼슘 포스페이트와 같은 약제학적으로 수용가능한 무기염을 들 수 있다.
본 발명의 특히 바람직한 실시예에 따라서, 캐리어는 단편화 촉진제(fragmentation promoting agent)도 포함할 수 있다. 단편화 촉진제란 용어는 부서지기 쉬운 물질(brittle material)을 의미하는데 이 물질은 이것이 일부를 형성하는 약제학적 조성물이 타블렛으로 압축될 때 쉽게 부서지거나 깨질수 있다. 생/점막점착 촉진제가 캐리어 표면에 첨가되는 경우 뿐만아니라 캐리어내에 도입되는 경우에는 생/점막점착 촉진제의 보다 많은 표면이 수화를 위해 노출될 수 있다. 이 효과는 생/점막점착 촉진제가 봉해제로서 제공될 때 특히 명백하다. 만니톨과 락토오즈가 단편화 촉진제로서 특히 유용한 것으로 발견되었다.
조성물에 약제학적으로 수용가능한 계면활성제의 첨가도 본 발명의 바람직한 특징이다. 계면활성제의 증가된 습윤효과는 캐리어 입자의 수화를 강화시켜서 생/점막점착의 개시를 보다 빠르게 한다. 계면활성제는 미세하게 분산된 형태여야하고 활성제와 친밀하게 혼합되어야 한다. 계면활성제의 양은 조성물의 0.5-5중량%, 바람직하게는 0.5-3중량% 이어야 한다.
적절한 계면활성제의 예로는 소듐 라우릴 설페이트, 폴리소르베이트, 담즙산 염 및 이들의 혼합물을 들 수 있다.
본 기술분야에서 알려진 다양한 폴리머들이 생/점막점착 촉진제로서 사용될 수 있다. 그들의 폴리머특성 이외에 팽윤하는 특성이 중요하다. 한편, 그들이 물에 실질적으로 불용성이라는 것도 중요하다. 물 또는 타액과 접촉시켰을때 부피에 따른 그들의 팽창계수는 최소한 10, 보다 바람직하게는 최소한 20이다. 그러한 생/점막점착 촉진제의 예로는 하이드록시프로필메틸 셀룰로오즈(HPMC), 하이드록시에틸 셀룰로오즈(HEC), 하이드록시프로필 셀룰로오즈(HPC), 메틸 셀룰로오즈, 에틸 하이드록시에틸 셀룰로오즈, 카르복시메틸 셀룰로오즈 및 소듐 카르복시메틸 셀룰로오즈(NaCMC)와 같은 셀룰로오즈 유도체 ; 적절히 가교결합된 전분과 같은 전분 유도체;카르보머와 같은 아크릴성 폴리머 및 그 유도체(polycarbophyl, Carbopol?,등) ; 폴리에틸렌 옥사이드(PEO) ; 키토산(폴리-(D-글루코사민)) ; 젤라틴, 소듐 알기네이트, 펙틴과 같은 천연 폴리머 ; 스클레로글루칸(scleroglucan) ; 산탄검 ; 구아르검(guar gum) ; 폴리 co-(메틸비닐 에테르/말레익 안하이드라이드) ; 미소결정 셀룰로오즈(Avicel?) ; 및 크로스카라멜로우즈를 포함한다. 둘 이상의 생/점막점착 폴리머가 조합하여 사용될 수 있다. 또한, 생/점막점착 특성을 나타내는 어떤 생리학적으로 수용가능한 제제도 캐리어에 도입하는데 성공적으로 사용될 수 있다. 생/점막점착성은 예를들면, 지.살라(G. Sala)등의 Proceed. Int. Symp. Contr. Release. Bioact. Mat. 16:420, 1989에 따라서, 시험관내에서 측정될 수 있다.
대표적인 생/점막점착성 폴리머에 대한 어떤 적절한 상업적 소스로는 하기를 포함한다 :
Carbopol? 아크릴성 코폴리머 - 미국 클리블랜드의 비에프 굿리치 케미칼 컴
패니(BF Goodrich Chemical Co.) ;
HPMC - 미국, 미시간, 미들랜드의 다우 케미칼 컴패니(Dow Chemical Co.) ;
NEC(Natrosol) - 미국, 델라웨어, 윌밍톤의 허큘스 인코포레이티드
(Hercules, Inc.) ;
HPC(Klucel?) - 미국, 미시간, 미들랜드의 다우 케미칼 컴패니 ;
NaCMC - 미국, 델라웨어, 윌밍톤의 허큘스 인코포레이티드 ;
PEO - 미국, 알드리치 케미칼스 (Aldrich Chemicals) ;
소듐 알기네이트 - 미국, 뉴욕, 카멜의 에드워드 맨델 컴패니, 인코포레이티
드(Edward Mandell Co., Inc.) ;
펙틴 - 미국, 오하이오, 클리블랜드의 비에프 굿리치 케미칼 컴패니 ;
Ac-Di-Sol? (고 팽윤성을 갖는 변성 셀룰로오즈 검) - 미국, 에프엠씨 코포레이션(FMC Corporation) ;
Actigum - 프랑스 바웁트의 메로-루셀로-사티아(Mero-Rousselot-Satia) ;
Satiaxane - 프랑스, 파리의 사노피 바이오인더스트리즈
(Sanofi BioIndustries) ;
Gantrez?- 이탈리아, 밀란의 아이에스피 (ISP) ;
키토산 - 미국, 미주리, 세인트루이스의 시그마 (Sigma).
사용된 생/점막점착 촉진제의 형태 및 비율에 따라 생/점막점착의 속도 및 강도가 달라질 수 있다. 본 발명의 바람직한 양태 중 하나에 따라서, 팽윤을 위한 고성능 및 빠른 성능을 갖는 물질이 바람직하다.
본 발명의 약제학적 조성물에 생/점막점착 촉진제가 첨가될 때 이 조성물이 적절하게 작용하기 위해서는 이 촉진제가 캐리어 입자의 표면에 위치되어야 한다. 생/점막점착 촉진제는 여러 가지 방법으로 캐리어 입자에 혼합될 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시예에서, 생/점막점착 촉진제의 미세 미립자는 충분한 시간 동안 조(coarse) 캐리어와 혼합되어 규칙 혼합물을 생성하는데 이 혼합물에서 보다 미세한 입자는 캐리어 입자의 표면에 점착된 불연속적인 기본 입자로서 존재한다. 따라서 생/점막점착 촉진제는 유럽특허 제0 324 725호에 기술된 활성화합물과 같은 방법으로 혼합된다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, 생/점막점착 촉진제는 캐리어 입자의 표면상에 있는 외주 배향이외에 다양한 방법으로 캐리어 입자에 도입될 수 있다. 예를들면, 미세하게 분산된 캐리어가 생/점막점착 촉진제를 용해시키지 않거나 그것을 팽윤하게하지 않는 액체에서 미세하게 분산된 생/점막점착제와 함께 그래뉼화 될 수 있다. 이 경우에, 건성 성분이 먼저 혼합되고 결과적인 혼합물은 절대 에탄올과 같은 비 용해성/비팽윤성 액체로 가습된다. 결과적인 물질은 예를들면, 필터를 통해 통과시키므로서 그래뉼화 된다. 이후 그것은 건조되어 미세하게 연마된다. 선택적으로, 가습물질이 건조되어 그래뉼화 될 수 있다. 본 발명에 따른 캐리어 입 자를 제조하는 또 다른 방법은 생/점막점착 촉진제를 용해시키지 않거나 그것을 팽윤시키지 않는 용매에 캐리어제를 용해시키고 그 용액에 생/점막점착 촉진제를 첨가시킨 다음 용매를 증발시키고 잔류물을 그래뉼화하는 것이다. 다른 방법들도 당업자들에게는 명백하다. 적용된 방법에 관계없이 생/점막점착 촉진제를 함유하는 캐리어제의 적절한 그레인 크기 프랙션이 적절한 메쉬크기, 예를들면 35-170 U.S.메쉬크기의 스크린 또는 시브를 통하여 미립자 혼합물을 통과시키므로서 최종단계에서 제조된다.
생/점막점착 촉진제는 바람직하게 1∼100㎛ 사이의 입자크기를 갖는다. 이 제제의 입자가 캐리어 입자와 혼합되어 규칙 혼합물을 형성할 때 이들의 크기는 크기 범위의 하부 범위에 있게 되고 적절하게는 10㎛ 이하이다. 생/점막점착 촉진제가 캐리어 입자에 도입될 때 그 입자크기는 크기 범위의 상부 범위에 있을 수 있다.
본 발명은 특히 통증, 불면증, 알러지 상태 및 폐수종과 같은, 빠르고 일시적인 효과가 바람직한 의학적 상태의 치료에 사용되는 약물의 투여에 관한 것이다. 그러한 약물의 제한되지 않는 예로는 모르핀(진통제), 펜타닐(진통제), 알펜타닐(진통제), 서펜타닐(진통제), 부프레노르핀(진통제), 피조티펜(진통제), 수마트립판(진통제), 인도메타신(진통제), 설린닥(진통제), 디클로페낙(진통제), 케로롤락(진통제), 피록시캄(진통제), 테녹시캄(진통제), 이부프로펜(진통제), 나프록센(진통제),, 케토프로펜(진통제), 부타졸리딘(진통제), 페닐부타존(진통제), 디아제팜(불면증), 옥사제팜(불면증), 조피클론(불면증), 졸피뎀(불면증), 프로피오마진(불면증), 발레리아나(불면증), 레보메프로마진(불면증), 사이클리진(알러 지), 세티리진(알러지), 테르페나딘(알러지), 아크리바스틴(알러지), 펙소페나딘(알러지) 및 퓨로세미드(이뇨제)를 포함한다.
흡수가 강화되는 잇점을 가지며, 작용의 빠른 개시가 바람직한 의학적 상태에 사용될 수 있는 다른 약물로는 제한되지는 않지만 아트리얼(atrial) 나트륨 이뇨성 펩타이드(ANP, ANF, 아우리컬린)(이뇨제), 뇌 나트륨 이뇨성 펩타이드(이뇨제), 혈소판 응집 억제인자(항응고제), 스트렙토키나아제(항응고제), 헤파린(항응고제), 유로키나이제(항응고제), 리닌 억제인자(고혈압증), 인슐린(항당뇨병제) 및 수면 유도 펩타이드(불면증)을 포함한다.
위산에 대한 노출을 피해야 하고, 본 발명 제형의 생/점막점착 특성에 의해 활성 약물을 함유하는 타액을 삼키는 것이 최소화될 수 있는 약물의 예로는 제한되지는 않지만 오메프라졸, 판토프라졸, 퍼프라졸 및 랜소프라졸과 같은, H+, K+ 및 ATPase 억제인자(위산 감소)로서 사용된 벤즈이미다졸 유도체를 포함한다. 다른 H+, K+ 및 ATPase 억제인자로는 알릴 이소티오시아네이트, 트리플루오르페라지드, 놀리늄 브로마이드, RP 40749 및 페녹티민을 포함한다.
본 발명은 특히 펜타닐 및 물에 쉽게 용해하지 않는, 펜타닐의 시트레이트 또는 말레이트와 같은 약물학적으로 수용가능한 염의 투여에 적절하다. 펜타닐 또는 그 염의 입자는 약 24㎛의 최대 입자 크기를 갖지만 바람직하게는 10㎛이하이다. 펜타닐은 충분한 시간동안 성분들의 건성 혼합에 의해 캐리어 입자에 점착된다. 이 시간은 사용된 혼합장치에 따라 다양할 수 있다. 당업자들은 특정의 장치 를 사용하여 실험하므로서 활성성분, 생/점막점착 촉진제 및 캐리어의 주어진 조합을 위한 적절한 혼합시간을 측정하는데 어려움이 없을 것이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태는 본 발명의 조성물에 붕해제를 도입하는 것을 포함한다. 그러한 붕해제는 캐리어 입자의 분산을 가속시킨다. 본 발명에 따른 붕해제의 예로는 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸 전분, 천연전분, 미소결정 셀룰로오즈, 셀룰로오즈 검 및 이들의 혼합물을 포함한다. 붕해제의 바람직한 함량은 조성물의 1-10%이다. 알 수 있는 바와같이, 붕해제와 생/점막점착 촉진제의 의미는 약간 중첩하고, 두 작용이 같은 물질에 의해 제공되는 것이 바람직하다. 그러나, 이들 두 카테고리의 부형제는 등량이 아니며, 생/점막점착 특성을 갖지 않는, 효율적으로 작용하는 붕해제, 또는 그 반대인 것이 있다는 것을 아는 것이 중요하다.
본 발명에 따라 제조된 규칙 혼합물은 설하 투여용으로 의도된 다양한 종류의 약제학적 제제에 도입될 수 있다. 제제에 주어진 형태에 관계없이, 제제는 기본적으로 물이 없는 것이 중요한데, 이는 생/점막점착 특성이 물 또는 타액과 접촉할때 실제적으로 즉각적인 수화에 기인하기 때문이다. 너무 이른 수화는 점막점착 촉진 특성을 매우 감소시켜 활성물질의 너무 이른 용해를 가져온다.
바람직한 설하 경로의 투여를 위한 약제학적 조성물은 상기한 규칙 혼합물과 설하 제제용으로 본 기술분야에서 사용된 통상적인 약제학적 첨가제 및 부형제를 조합함으로써 얻어질 수 있다. 적절한 제형화 방법은 당업자에게 잘 알려져 있다; 예를 들면, Pharmaceutical Dosage Form: Tablets. Volume 1,2 판, 리버만 에이치 에이(Lieberman H.A.) 등; Eds.; Marcel Dekker, New York 및 Basel 1989, p.354-356 및 거기에 인용된 문헌참조. 적절한 첨가제로는 추가적인 캐리어제, 방부제, 윤활제, 활주제, 붕해제, 향미제 및 염료를 포함한다.
따라서, 본 발명은 제조하기 쉽고 저렴하며, 활성물질 방출을 빠르게하고 구강 점막을 통하여 활성제의 섭취를 촉진하고, 용해성이 좋지않은 물질의 흡스를 강화하는 복용형태를 제공한다. 저 용량의 활성제를 사용하면 짧은 기간의 작용이 있지만 재발한 급성장해의 치료가 필요할때 환자에게 반복된 복용 스케쥴을 가능하게 한다.
본 발명은 하기에서 실시예를 참고로 보다 상세히 설명되지만 이 실시예에 제한되지는 않는다.
실시예 1. 생/점막점착 촉진 특성을 갖는, 빠르게 용해하는 타블켓의 제조
하기 조성물로부터 1000 타블렛의 배치를 제조했다 : 81.5g의 만니톨과 2.0g의 Ac-Di-Sol? (붕해제 및 생/점막점착 촉진제)을 약 170ml의 절대 에탄올과 혼합했다. 건조된 혼합물을 1mm 메쉬폭의 금속 시브로 통과시키고, 약 250-450㎛의 입자크기를 갖는 결과적인 프랙션을 500mg의 미소화된 펜타닐 및 1.0g 의 미세하게 연마된 소듐 라우릴 설페이트(계면활성제)를 50시간이상 혼합했다. 그 혼합물을 5.0g의 Avicel? Ph101 및 10.0g의 소듐 알기네이트(생/점막점착 촉진제 및 붕해제)와 60분 이상 혼합했다. 그 혼합물을 200MPa의 압축 압력으로 타블렛으로 압 축했는데 각 타블렛은 100mg의 중량을 가지며 0.5mg의 펜타닐을 가졌다.
그렇게 제조된 타블렛의 용해 속도를 두개의 다른 교반속도, 25 및 100rpm으로 USP XXIII(Paddle Method)에 따라 조사했다.
실시예 2. 생/점막점착 촉진 특성을 갖는, 빠르게 용해하는 타블렛의 제조
하기 조성물로부터 1000 타블렛의 배치를 제조했다 : 91.0g의 만니톨(250-450㎛ 입자크기의 그래뉼 품질)과 1.0g의 소듐라우릴 설페이트 및 500mg의 미소화된 펜타닐을 V-믹서에서 24시간이상 혼합했다. 그 후, 5.0g의 Avicel?PH101 및 2.0g의 Ac-Di-Sol(둘 모두 붕해제 및 생/점막점착 촉진제로서 여기에 사용됨)을 추가 2시간동안 혼합했다. 마지막으로, 0.5g의 마그네슘 스테아레이트를 2분동안 혼합했다. 결과적인 타블렛 물질을 130MPa의 압축 압력에서 타블렛으로 압축하였는데 각 타블렛은 0.5mg의 펜타닐의 함유했다.
Ph. Eur.(최신판)에 기술된 장치를 사용하여 용해시간을 시험했다.
용해시간은 15초 이하인 것으로 발견되었다.
비교를 위하여, 통상적인, 빠르게 용해하는 타블렛도 제조했다. 250-450μ의 입자크기를 갖는 건성 만니톨을 어떤 부형제의 추가 첨가없이 미소화된 펜타닐과 건성 혼합했다. 혼합시간은 50시간이었다. 그 혼합물을 200MPa의 압축 압력에서 타블렛으로 압축했는데 각 타블렛은 0.5mg의 펜타닐을 가졌다.
이 조사로부터의 결과는 본 발명에 따른 생/점막점착 특성을 갖는 규칙 혼합물(실시예 1)은 통상적인, 빠르게 용해하는 타블렛 제형과 동일한 용해 속도를 갖는 것으로 나타났다. 전체 타블렛이 2분 이내에 용해되었다. 또한, 실시예 2의 타블렛에서 발견된 빠른 용해는 통상적인 타블렛과 동일하거나 더 우수했다.
실시예 3. 설하 투여에서의 흡수 평가
암으로 인한 급속 진전 통증으로 고통받는 한 환자에서 실시예 1에서와 같이 제형화된 설하 타블렛으로서 400㎍의 펜타닐을 투여했다. 펜타닐의 플라즈마 농도는 투여후 240분동안 모니터되었으며, 그 결과를 첨부된 도 1에 도시하였다. 펜타닐의 흡수가 빨랐으며 최대 값이 5분 후에 이미 달성되었음을 알 수 있다. 이것은 매우 소량의 액체가 이러한 투여 경로에서 용해를 위해 이용가능함에도 불구하고 활성제의 빠른 흡수를 제공한다는 것을 나타낸다.
실시예 4. 생/점막점착 특성의 평가
본 발명에 따른 제형의 생/점막점착 특성의 시험관내 평가를 위해서, 최종 복용형태에 대하여 직접 생/점막점착 촉진특성을 평가하는 방법(살라, 지. 이. 등, Proc, Int. Symp. Contr, Release Bioact. Mat. 16:420, 1989)을 사용했다. 이 평가는 토끼 장 멤브레인으로부터 활성물질을 제거하기 위해 요구되는 물 유동의 측정에 기초한 것이다. 토끼 점막의 스트립을 37℃로 설정된 적절하게 온도 조절된 챔버에 수평으로 위치시켰다. 먼저 연동펌프에 의해 소정의 물의 양으로 조직을 세척했다. 실시예 1에 따라 미리 압축된 조성물(5-15mg)을 조직상에 위치시키고 2분동안 유지시켜 적절한 용해를 보장시켰다. 이때, 10분동안 연동펌프로 공급된 물로 용출시켰다. 린스가 끝난 펜타닐을 수집하고, 제거된 펜타닐 율을 설정하기 위하여 방사면역 평가(RIA)로 그 양을 측정했다. 용출 유속을 증가시켜 후속시험 을 수행했다. 이 결과는 표 1에 도시하였다 ; 고 유속에서의 제거율을 하기에 대하여 나타내었다 :
A. 본 발명에 따른 생/점막점착 혼합물 (실시예 1) ;
B. 본 발명에 따른 생/점막점착 혼합물 (실시예 2) ;
C. 생/점막점착 촉진제를 함유하지 않은, 빠른 용해를 위한 통상적인 혼합물.
유 속 (㎖/분) 펜타닐 제거 %
A B C
>15 <50 <50 >95
실시예 5. 퓨로세미드(furosemide)의 투여를 위한, 빠르게 용해하는 타블렛의 제조
설하투여를 위해, 생/점막점착 특성을 갖는, 빠르게 용해하는 타블렛을 실시예 1에 따라 제조하였는데 각 타블렛은 20mg의 퓨로세미드를 함유했다. 타블렛은 통상적인 경구제형과 비교했을 때 구강점막을 통하여 퓨로세미드의 빠른 방출 및 촉진된 퓨로세미드 흡수를 나타낸다. 이 제제는 폐수종의 치료에 사용될 수 있다.
실시예 6. 아트리얼 나트륨이뇨성 펩타이드(ANP)의 투여를 위한, 빠르게 용행하는 타블렛의 제조
설하투여에서 큰 분자의 흡수를 강화시키는, 생/점막점착 특성을 갖는, 빠르게 용해하는 타블렛을 각각이 0.7mg의 ANP를 함유하도록 실시예 1에 따라 제조했다. 타블렛은 통상적인 경구용 제형과 비교했을 때 구강 점막을 통하여 빠른 ANP 의 방출 및 강화된 ANP의 흡수를 나타낸다. 이 제제는 폐수종의 치료에 사용될 수 있다.
실시예 7. 오메프라졸의 투여를 위한, 빠르게 용해하는 타블렛의 제조
설하투여를 위해, 생/점막점착 특성을 갖는, 빠르게 용해하는 타블렛을 각 타블렛의 10mg의 오메프라졸을 함유하도록 실시예 1에 따라 제조했다. 이 타블렛은 통상적인 경구용 제형과 비교했을때 구강점막을 통하여 오메프라졸의 빠른 방출 및 오메프라졸의 강화된 흡수를 나타낼 뿐만 아니라 타액과 함께 오메프라졸을 삼키는 것도 감소시켰다. 이 제제는 위 식도 역류의 치료에 사용될 수 있다.
실시예 8. 디클로페낙(diclofenac)의 치료를 위한, 빠르게 용해하는 타블렛의 제조
설하투여를 위해, 생/점막점착 특성을 갖는, 빠르게 용해하는 타블렛을 각 타블렛이 50mg의 디클로페낙을 함유하도록 실시예1에 따라 제조했다. 이 타블렛은 통상적인 경구용 제형과 비교했을 때 구강 점막을 통하여 디클로페낙의 빠른 방출 및 강화된 흡수를 나타냈다. 이 제제는 신장결석증과 같은 통증상태의 치료에 사용될 수 있다.
상기 명세서에서 본 발명은 다양한 실시예 및 바람직한 실시예를 참고로 설명되었다. 그러나, 당업자에게 있어서, 본 발명의 범위는 이들 실시예들에 제한되지 않으며, 추가의 변형 및 변화가 본 발명의 사상을 벗어나지 않고 가능하다는 것이 명백하다. 따라서, 본 발명의 범위는 첨부된 청구범위에 의해서만 제한된다.

Claims (21)

  1. 약학적 활성제의 미소입자보다 크고 수용성인 캐리어 입자의 표면에 점착된, 펜타닐을 제외한 하나 이상의 약학적 활성제의 미소입자의 규칙 혼합물; 및 상기 캐리어 입자의 표면에 점착된 생점착 또는 점막점착 촉진제;를 포함하는, 설하 투여에 의한 급성 장해 치료용 약학적 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 활성제의 미소입자가 10㎛ 이하의 중량 기반 평균 직경을 갖는 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 캐리어 입자의 평균 시브 직경이 750㎛ 이하인 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 캐리어가 압축될 때 쉽게 단편화되는 부서지기 쉬운 물질을 포함하는 조성물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 캐리어 입자가 총 조성물에 기초하여 0.1∼25중량%의 상기 점착 촉진제를 포함하는 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 점착 촉진제가 아크릴성 폴리머, 셀룰로오즈 유도체, 점막점착 특성을 갖는 천연 폴리머 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹에서 선택되는 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 점착 촉진제가 셀룰로오즈 유도체로 이루어지며, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오즈, 하이드록시에틸 셀룰로오즈, 하이드록시프로필 셀룰로오즈, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오즈, 메틸 셀룰로오즈, 에틸 하이드록시에틸 셀룰로오즈, 카르복시메틸 셀룰로오즈, 미정질 셀룰로오즈 및 변성된 셀룰로오즈 검; 크로스카라멜로스; 변성된 전분; 카르보머 및 그 유도체 함유 아크릴성 폴리머 ; 폴리에틸렌 옥사이드; 키토산; 젤라틴; 소듐 알지네이트 ; 펙틴; 스클레로글루칸, 산탄 검; 구아 검; 폴리-코-(메틸비닐 에테르-말레익 안하이드라이드); 및 이들의 혼합물을 포함하는 그룹에서 선택되는 조성물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 활성제와 밀접하게 혼합된, 미세 분산된 형태인 약학적 허용 계면활성제를 더 포함하는 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 계면활성제가 조성물의 0.5∼5중량%의 양으로 존재하는 조성물.
  10. 제8항에 있어서, 계면활성제가 소듐라우릴 설페이트, 폴리소르베이트, 담즙산 염 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, 캐리어 입자가 수용성의 약학적 허용 카보하이드레이트, 무기염, 또는 카보하이드레이트 및 무기염을 포함하는 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 캐리어 입자가 만니톨, 락토오즈, 칼슘포스페이트 및 당으로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 물질을 포함하는 조성물.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서, 캐리어 입자가 설하 점막 상에서 상기 활성제 미소입자의 분산을 촉진시키는 하나 이상의 약학적 붕해제를 함유하는 조성물.
  14. 제 13항에 있어서, 붕해제가 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸 전분, 천연전분, 미소결정 셀룰로오즈, 셀룰로오즈 검 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  15. 제13항에 있어서, 붕해제가 조성물의 1-10중량%의 양으로 존재하는 조성물.
  16. 제3항에 있어서, 상기 평균 시브 직경이 100∼600㎛인 조성물.
  17. 제1항 또는 제2항에 있어서, 설하 투여에 의한 급성 장해를 치료하기 위한 조성물.
  18. 제5항에 있어서, 캐리어 입자가 총 조성물에 기초하여 1∼13중량%의 상기 점착 촉진제를 포함하는 조성물.
  19. 약학적 활성제의 미소입자보다 크고 수용성인 캐리어 입자의 표면에 점착된, 펜타닐을 제외한 미소입자 형태인 유효량의 하나 이상의 약학적 활성제; 및 상기 캐리어 입자의 표면에 점착된 생점착 또는 점막점착 촉진제;를 함유하는 무수 약학적 조성물로서, 하나 이상의 복용량 단위로 설하 투여되는 것을 특징으로 하는 급성 장해 치료용 약학적 조성물.
  20. 제9항에 있어서, 계면활성제가 조성물의 0.5∼3중량%의 양으로 존재하는 조성물.
  21. 제1항에 있어서, 상기 조성물이 수분을 함유하지 않는 것을 특징으로 하는 조성물.
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Families Citing this family (100)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6974590B2 (en) 1998-03-27 2005-12-13 Cima Labs Inc. Sublingual buccal effervescent
US20030091629A1 (en) * 1998-03-27 2003-05-15 Cima Labs Inc. Sublingual buccal effervescent
US20030118645A1 (en) * 1998-04-29 2003-06-26 Pather S. Indiran Pharmaceutical compositions for rectal and vaginal administration
SE9803239D0 (sv) * 1998-09-24 1998-09-24 Diabact Ab Composition for the treatment of acute pain
SE9803240D0 (sv) * 1998-09-24 1998-09-24 Diabact Ab A pharmaceutical composition having a rapid action
PL207845B1 (pl) 2000-07-31 2011-02-28 Nycomed Danmark As Spray donosowy do dostarczania kompozycji farmaceutycznej zawierającej fentanyl i zastosowanie soli fentanylu do wytwarzania środka leczniczego
PT1341528E (pt) * 2000-12-07 2012-03-20 Nycomed Gmbh Comprimido de desintegração rápida compreendendo um ingrediente activo lábil a ácido
US20020106407A1 (en) * 2000-12-11 2002-08-08 Dennis Coleman Method and apparatus for treating breakthrough pain
JP4850346B2 (ja) * 2001-03-15 2012-01-11 救急薬品工業株式会社 粘膜貼付剤
DE10141650C1 (de) 2001-08-24 2002-11-28 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales Therapeutisches System mit Fentanyl bzw. verwandten Substanzen
US20030165566A1 (en) * 2002-01-10 2003-09-04 O'toole Edel Sedative non-benzodiazepine formulations
JP2005521662A (ja) * 2002-01-25 2005-07-21 サンタラス インコーポレイティッド プロトンポンプ阻害剤の経粘膜送達
ATE450252T1 (de) * 2002-03-26 2009-12-15 Teva Pharma Arzneimittel-mikroteilchen
ES2199061B1 (es) * 2002-06-10 2005-02-16 Laboratorios Vita, S.A. Comprimidos bucodispersables y procedimiento para su obtencion.
GB0217056D0 (en) * 2002-07-23 2002-08-28 Ass Octel Use
SI1575569T1 (sl) 2002-12-13 2010-12-31 Durect Corp Oralni sistem dostave zdravila, ki obsega visokoviskozne tekoče nosilne materiale
GB0300531D0 (en) 2003-01-10 2003-02-12 West Pharm Serv Drug Res Ltd Pharmaceutical compositions
ATE329594T1 (de) * 2003-01-31 2006-07-15 Orexo Ab Schnell wirkende pharmazeutische zusammensetzung
ITRM20030288A1 (it) * 2003-06-10 2004-12-11 Valerio Cioli Somministrazione sublinguale di antinfiammatori non steroidei (fans)
WO2005039640A1 (en) * 2003-10-03 2005-05-06 Allergan Inc. Compositions comprising trefoil factor family peptides and/or mucoadhesives and proton pump inhibitor prodrugs
US7201920B2 (en) 2003-11-26 2007-04-10 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of opioid containing dosage forms
WO2005065317A2 (en) * 2003-12-31 2005-07-21 Cima Labs Inc. Effervescent oral fentanyl dosage form
AU2004311879B2 (en) 2003-12-31 2010-08-05 Cima Labs Inc. Effervescent oral opiate dosage form
EP1708686B1 (en) * 2003-12-31 2011-02-16 Cima Labs Inc. Generally linear effervescent oral fentanyl dosage form and methods of administering
EP1715853A4 (en) * 2004-02-17 2012-07-18 Transcept Pharmaceuticals Inc COMPOSITIONS FOR THE DISTRIBUTION OF HYPNOTICS IN THE FIELD OF MUNICHCHLEIMHÄUTE AND USE METHOD THEREOF
US8163114B2 (en) * 2004-04-07 2012-04-24 New Jersey Institute Of Technology Netshape manufacturing processes and compositions
US20060127468A1 (en) 2004-05-19 2006-06-15 Kolodney Michael S Methods and related compositions for reduction of fat and skin tightening
US7754230B2 (en) * 2004-05-19 2010-07-13 The Regents Of The University Of California Methods and related compositions for reduction of fat
DK1758590T3 (da) * 2004-05-19 2011-11-21 Los Angeles Biomed Res Inst Anvendelse af et detergent til ikke-kirurgisk fjernelse af fedt
GB0423800D0 (en) * 2004-10-27 2004-12-01 Orexo Ab New pharmaceutical formulations
CA2593785A1 (en) * 2005-01-14 2006-07-20 Cima Labs Inc. Non-tearable child resistant blister package
AU2006204844B2 (en) * 2005-01-14 2011-06-09 Cima Labs Inc. Bend and peel tablet package
MX2007009635A (es) * 2005-02-10 2007-09-25 Orexo Ab Nuevas composiciones farmaceuticas utiles en la administracion transmucosa de farmacos.
FR2883179B1 (fr) 2005-03-18 2009-04-17 Ethypharm Sa Comprime enrobe
NZ560826A (en) * 2005-03-28 2009-06-26 Orexo Ab Composition comprising weak acid and particulate L-dopa useful in the treatment of parkinson's disease
US20090232898A1 (en) * 2005-03-28 2009-09-17 Anders Pettersson Pharmaceutical Compositions Useful in the Treatment of Migraine
US20080248110A1 (en) * 2005-03-28 2008-10-09 Anders Pettersson Pharmaceutical Compositions Useful in the Treatment of Pain
ZA200710205B (en) * 2005-05-25 2009-03-25 Transcept Pharmaceuticals Inc Solid compositions and methods for treating middle-of-the night insomnia
US20070225322A1 (en) * 2005-05-25 2007-09-27 Transoral Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating middle-of-the night insomnia
US20070287740A1 (en) * 2005-05-25 2007-12-13 Transcept Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods of treating middle-of-the night insomnia
NZ563979A (en) * 2005-05-25 2011-02-25 Transcept Pharmaceuticals Inc Solid compositions and methods for treating middle-of-the night insomnia
US20070104763A1 (en) * 2005-11-10 2007-05-10 Navinta Llc Composition of fentanyl citrate oral solid transmucosal dosage form, excipient and binding material therefore, and methods of making
US8865743B2 (en) 2006-01-06 2014-10-21 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Small volume oral transmucosal dosage forms containing sufentanil for treatment of pain
US8202535B2 (en) 2006-01-06 2012-06-19 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Small-volume oral transmucosal dosage forms
US9066847B2 (en) * 2007-01-05 2015-06-30 Aceirx Pharmaceuticals, Inc. Storage and dispensing devices for administration of oral transmucosal dosage forms
US8753308B2 (en) 2006-01-06 2014-06-17 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Methods for administering small volume oral transmucosal dosage forms using a dispensing device
US9289583B2 (en) 2006-01-06 2016-03-22 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Methods for administering small volume oral transmucosal dosage forms using a dispensing device
US8252328B2 (en) * 2006-01-06 2012-08-28 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery
US8535714B2 (en) 2006-01-06 2013-09-17 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Small volume oral transmucosal dosage forms containing sufentanil for treatment of pain
US8252329B2 (en) 2007-01-05 2012-08-28 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery
US8357114B2 (en) 2006-01-06 2013-01-22 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Drug dispensing device with flexible push rod
DK1976521T3 (en) * 2006-01-25 2015-04-27 Insys Therapeutics Inc Sublingual fentanyl spray
KR20080105174A (ko) * 2006-04-03 2008-12-03 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 약물 미립자
US20070260491A1 (en) * 2006-05-08 2007-11-08 Pamela Palmer System for delivery and monitoring of administration of controlled substances
JP5410964B2 (ja) * 2006-05-23 2014-02-05 オラヘルス コーポレーション 付着性アカシアゴムを含む二層構造の口腔内付着錠
US20070286900A1 (en) * 2006-06-09 2007-12-13 Catherine Herry Low dose tablets of opioid analgesics and preparation process
ITMI20061117A1 (it) * 2006-06-09 2007-12-10 Michele Bonanomi Una composizione farmaceutica per la somministrazione sublinguale di vaccini metodo per la sua preparazione e sui usi
US20070299687A1 (en) * 2006-06-23 2007-12-27 Pamela Palmer Inpatient system for patient-controlled delivery of oral transmucosal medications dosed as needed
TW200824693A (en) 2006-08-28 2008-06-16 Jazz Pharmaceuticals Inc Pharmaceutical compositions of clonazepam and methods of use thereof
EP1897543A1 (en) 2006-08-30 2008-03-12 Euro-Celtique S.A. Buprenorphine- wafer for drug substitution therapy
WO2008068471A1 (en) 2006-12-04 2008-06-12 Orexo Ab New non-abusable pharmaceutical composition comprising opioids
US20110077200A1 (en) * 2006-12-06 2011-03-31 Somaxon Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy using low-dose doxepin for the improvement of sleep
CA2673481A1 (en) 2006-12-19 2008-06-26 University Of Virginia Patent Foundation Combined effects of topiramate and ondansetron on alcohol consumption
DE102007010109A1 (de) * 2007-02-28 2008-09-04 Henkel Ag & Co. Kgaa Wirkstoffträgersysteme
US9339463B2 (en) * 2007-12-06 2016-05-17 Michael Zamloot Micronized opioid compositions having a specific particle size distribution
CA2706931C (en) 2007-12-06 2015-05-12 Durect Corporation Oral pharmaceutical dosage forms
WO2009098169A1 (en) * 2008-02-05 2009-08-13 Alpex Pharma Sa Orally disintegrating tablets with speckled appearance
US20090263476A1 (en) * 2008-04-16 2009-10-22 Jobdevairakkam Christopher N Composition of Rapid Disintegrating Direct Compression Buccal Tablet
EP2111857A1 (de) * 2008-04-25 2009-10-28 Acino AG Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von Fentanyl oder einem Analogstoff hiervon
US20100260844A1 (en) 2008-11-03 2010-10-14 Scicinski Jan J Oral pharmaceutical dosage forms
US8945592B2 (en) 2008-11-21 2015-02-03 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Sufentanil solid dosage forms comprising oxygen scavengers and methods of using the same
SE533540C2 (sv) * 2008-12-19 2010-10-19 Neoinvent Medical Engineering Ab Administrerinssystem för administrering av en substans i munhålan
US8101593B2 (en) 2009-03-03 2012-01-24 Kythera Biopharmaceuticals, Inc. Formulations of deoxycholic acid and salts thereof
JP5702526B2 (ja) 2009-04-30 2015-04-15 Ｅｓファイバービジョンズ株式会社 抗ウイルス性を有する硫酸化セルロースを担持させた繊維集合体
WO2011041414A1 (en) 2009-09-30 2011-04-07 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse
CN107811980B (zh) 2009-10-30 2021-06-18 Ix 生物医药有限公司 快速溶解固体剂型
WO2011080502A2 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Orexo Ab New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders
US20120294937A1 (en) 2009-12-29 2012-11-22 Novartis Ag New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders
LT2801625T (lt) 2010-07-02 2018-03-12 University Of Virginia Patent Foundation Molekulinis genetinis būdas, skirtas priklausomybės nuo alkoholio ir narkotikų gydymui ir diagnozavimui
ITMI20101426A1 (it) * 2010-07-29 2012-01-30 Altergon Sa Composizione contenente condroitin solfato
FR2967066B1 (fr) * 2010-11-04 2013-06-14 Ethypharm Sa Utilisation par voie sublinguale de microgranules non comprimes
WO2012106058A2 (en) * 2011-01-31 2012-08-09 New Market Pharmaceuticals Animal treatments
US20120237492A1 (en) 2011-02-18 2012-09-20 Kythera Biopharmaceuticals, Inc. Treatment of submental fat
US8653058B2 (en) 2011-04-05 2014-02-18 Kythera Biopharmaceuticals, Inc. Compositions comprising deoxycholic acid and salts thereof suitable for use in treating fat deposits
JP2014513692A (ja) 2011-05-09 2014-06-05 ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファウンデーション 癌を治療するための組成物及び方法
US20130096173A1 (en) 2011-09-09 2013-04-18 Bankole A. Johnson Molecular genetic approach to treatment and diagnosis of alcohol and drug dependence
EP3939569A1 (en) 2011-09-19 2022-01-19 Orexo AB New abuse-resistant pharmaceutical composition for the treatment of opioid dependence
ES2694644T3 (es) 2012-05-02 2018-12-26 Orexo Ab Nueva composición de alfentanilo para el tratamiento del dolor agudo
RU2673818C2 (ru) 2012-11-30 2018-11-30 Экьюра Фармасьютикалз, Инк. Саморегулируемое высвобождение фармацевтического ингредиента
EP2983468A4 (en) 2013-03-15 2016-09-07 Durect Corp COMPOSITIONS WITH RHEOLOGY MODIFIER TO REDUCE RESOLUTION VARIABILITY
CA2930410A1 (en) 2013-11-11 2015-05-14 Impax Laboratories, Inc. Rapidly disintegrating formulations and methods of use
US9642848B2 (en) 2014-07-08 2017-05-09 Insys Development Company, Inc. Sublingual naloxone spray
US10722510B2 (en) 2014-07-08 2020-07-28 Hikma Pharmaceuticals Usa Inc. Liquid naloxone spray
US10617686B2 (en) 2014-07-08 2020-04-14 Hikma Pharmaceuticals Usa Inc. Liquid naloxone spray
NZ732808A (en) 2014-12-23 2021-12-24 Acelrx Pharmaceuticals Inc Systems, devices and methods for dispensing oral transmucosal dosage forms
US9925138B2 (en) 2015-01-20 2018-03-27 Handa Pharmaceuticals, Llc Stable solid fingolimod dosage forms
US11103581B2 (en) 2015-08-31 2021-08-31 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for self-regulated release of active pharmaceutical ingredient
EP3368084A4 (en) * 2015-10-29 2019-07-03 Solubest Ltd PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR TRANSMUCOSAL RELEASE
WO2017177037A1 (en) 2016-04-06 2017-10-12 University Of Virginia Patent Foundation Compositions and methods for treating cancer
CN107157994A (zh) * 2017-06-09 2017-09-15 董鹏 一种托拉塞米的舌下口服制剂

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0324725A1 (en) * 1988-01-13 1989-07-19 Kabi Pharmacia AB A pharmaceutical composition

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1548022A (en) * 1976-10-06 1979-07-04 Wyeth John & Brother Ltd Pharmaceutial dosage forms
US4206209A (en) * 1978-11-02 1980-06-03 Kracauer Paul Sublingual aspirin tablet
US4229447A (en) * 1979-06-04 1980-10-21 American Home Products Corporation Intraoral methods of using benzodiazepines
US4432975A (en) * 1981-04-13 1984-02-21 Icn Pharmaceuticals, Inc. Process for introducing vitamin B-12 into the bloodstream
DK152744C (da) * 1982-08-13 1988-10-31 Benzon As Alfred Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk peroralt polydepotpraeparat
GB8332556D0 (en) * 1983-12-06 1984-01-11 Reckitt & Colmann Prod Ltd Analgesic compositions
US5288498A (en) * 1985-05-01 1994-02-22 University Of Utah Research Foundation Compositions of oral nondissolvable matrixes for transmucosal administration of medicaments
US5288497A (en) * 1985-05-01 1994-02-22 The University Of Utah Compositions of oral dissolvable medicaments
GB8522453D0 (en) * 1985-09-11 1985-10-16 Lilly Industries Ltd Chewable capsules
DE3715682A1 (de) * 1987-05-11 1988-11-24 Stefan Dr Lueth Vorrichtung zum herstellen eines zweikomponentengemisches
US5719197A (en) * 1988-03-04 1998-02-17 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents
US4866046A (en) * 1988-05-31 1989-09-12 Top Laboratories, Inc. Low-dosage sublingual aspirin
US5047244A (en) * 1988-06-03 1991-09-10 Watson Laboratories, Inc. Mucoadhesive carrier for delivery of therapeutical agent
SE8803935L (sv) * 1988-10-31 1990-05-01 Kabivitrum Ab Laekemedelskomposition
US5112616A (en) * 1988-11-30 1992-05-12 Schering Corporation Fast dissolving buccal tablet
ATE107176T1 (de) * 1989-12-04 1994-07-15 Searle & Co System zur transdermalen albuterol applikation.
US5370862A (en) * 1990-06-13 1994-12-06 Schwarz Pharma Ag Pharmaceutical hydrophilic spray containing nitroglycerin for treating angina
FR2694194B1 (fr) 1992-07-31 1994-11-04 Health Business Dev Gel hydratant, médicament et composition cosmétique le contenant, procédé de préparation dudit gel.
JPH0665103A (ja) 1992-08-13 1994-03-08 ▲寛▼治 ▲高▼田 向精神薬のための速吸収性舌下投与製剤
EP0668764A1 (en) 1992-09-21 1995-08-30 QIN, Bo-yi Methods for identifying and using low/non-addictive opioid analgesics
CA2166891C (en) 1993-07-09 2001-07-03 Sang K. Wong Method for making freeze dried drug dosage forms
GB9401894D0 (en) * 1994-02-01 1994-03-30 Rhone Poulenc Rorer Ltd New compositions of matter
US5948389A (en) * 1995-06-07 1999-09-07 El Khoury & Stein, Ltd. Method of enhancing the analgesic efficacy of locally and topically administered opioids and other local anesthetics
US5849322A (en) 1995-10-23 1998-12-15 Theratech, Inc. Compositions and methods for buccal delivery of pharmaceutical agents
US5733571A (en) * 1995-12-08 1998-03-31 Euro-Celtique, S.A. Transdermal patch for comparative evaluations
US5762961A (en) * 1996-02-09 1998-06-09 Quadrant Holdings Cambridge Ltd. Rapidly soluble oral solid dosage forms, methods of making same, and compositions thereof
US5747494A (en) * 1996-06-28 1998-05-05 U C B S.A. Pharmaceutical compositions for the treatment of depressive disorders
DE19652268C2 (de) 1996-12-16 2000-06-29 Lohmann Therapie Syst Lts Arzneizubereitung für die Freisetzung von Apomorphin in der Mundhöhle
DE19652188C2 (de) 1996-12-16 2002-02-14 Lohmann Therapie Syst Lts Flache Arzneizubereitung zur Applikation und Freisetzung von Buprenorphin oder einer pharmakologisch vergleichbaren Substanz in der Mundhöhle und Verfahren zu ihrer Herstellung
FR2758459B1 (fr) * 1997-01-17 1999-05-07 Pharma Pass Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation
US5968547A (en) * 1997-02-24 1999-10-19 Euro-Celtique, S.A. Method of providing sustained analgesia with buprenorphine
DE19749724A1 (de) * 1997-11-11 1999-06-10 Gruenenthal Gmbh Verwendung einer Kombination aus Opioid und alpha-adrenergem Agonisten in Schmerzmitteln
KR100289471B1 (ko) * 1998-01-19 2001-09-17 김충섭 휀타닐계마취제의이식형서방성제제
US6974590B2 (en) * 1998-03-27 2005-12-13 Cima Labs Inc. Sublingual buccal effervescent
US6264974B1 (en) * 1998-07-07 2001-07-24 Salvagnini Italia Spa Buccal and sublingual administration of physostigmine
SE9803239D0 (sv) * 1998-09-24 1998-09-24 Diabact Ab Composition for the treatment of acute pain
SE9803240D0 (sv) 1998-09-24 1998-09-24 Diabact Ab A pharmaceutical composition having a rapid action
EP1005863A1 (en) 1998-12-04 2000-06-07 Synthelabo Controlled-release dosage forms comprising a short acting hypnotic or a salt thereof
AU7937500A (en) 1999-10-27 2001-05-08 Farmarc Nederland Bv Pharmaceutical composition containing midazolam
EP1272181A2 (en) * 2000-04-13 2003-01-08 Synthon B.V. Modified release formulations containing a hypnotic agent
CN1290525A (zh) 2000-10-10 2001-04-11 北京万全阳光医药科技有限公司 冷冻干燥的扎来普隆速溶口服组合物
US20030035839A1 (en) 2001-05-15 2003-02-20 Peirce Management, Llc Pharmaceutical composition for both intraoral and oral administration
IL162860A0 (en) 2002-01-10 2005-11-20 Biovail Lab Inc Sedative non-benzodiazepine formulations
CN1418631A (zh) 2002-12-19 2003-05-21 王登之 治疗失眠的佐匹克隆口腔崩解片及其制备方法
US20040265375A1 (en) 2003-04-16 2004-12-30 Platteeuw Johannes J. Orally disintegrating tablets

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0324725A1 (en) * 1988-01-13 1989-07-19 Kabi Pharmacia AB A pharmaceutical composition

Also Published As

Publication number Publication date
US20120315331A1 (en) 2012-12-13
US20040213855A1 (en) 2004-10-28
EE200100182A (et) 2002-08-15
IL142135A0 (en) 2002-03-10
CZ2008315A3 (cs) 2016-12-28
BG65502B1 (bg) 2008-10-31
HK1148457A1 (en) 2011-09-09
SK283302B6 (sk) 2003-05-02
US20080286368A1 (en) 2008-11-20
CA2629988C (en) 2014-01-07
DK1652518T3 (da) 2013-10-28
EP1652518A1 (en) 2006-05-03
HU230342B1 (hu) 2016-02-29
ES2507579T3 (es) 2014-10-15
EE200800028A (et) 2008-08-15
US20070031502A1 (en) 2007-02-08
HK1148458A1 (en) 2011-09-09
PT2805716T (pt) 2017-12-21
EP2236133B1 (en) 2014-07-02
US6761910B1 (en) 2004-07-13
EP2805716A1 (en) 2014-11-26
HU0800435D0 (en) 2008-09-29
CA2345121C (en) 2008-06-10
HK1203144A1 (en) 2015-10-23
JP3381220B2 (ja) 2003-02-24
CZ20011029A3 (cs) 2001-08-15
SK4022001A3 (en) 2001-11-06
AU764346B2 (en) 2003-08-14
CA2345121A1 (en) 2000-03-30
US20120315330A1 (en) 2012-12-13
CA2820588C (en) 2015-11-17
CA2629988A1 (en) 2000-03-30
TR200100855T2 (tr) 2001-10-22
BG105379A (en) 2001-12-29
NO20011473L (no) 2001-05-23
DE69936393T2 (de) 2008-03-13
US8512747B2 (en) 2013-08-20
EP2236133A1 (en) 2010-10-06
EP2805716B1 (en) 2017-09-13
CZ302975B6 (cs) 2012-02-01
EP1652518B1 (en) 2013-08-07
SE9803240D0 (sv) 1998-09-24
NO20011473D0 (no) 2001-03-22
ES2289829T3 (es) 2008-02-01
EP2236132A1 (en) 2010-10-06
HK1091722A1 (en) 2007-01-26
NO332226B1 (no) 2012-07-30
US20130195976A1 (en) 2013-08-01
ES2498095T3 (es) 2014-09-24
DK1115383T3 (da) 2007-07-30
PL201644B1 (pl) 2009-04-30
ES2433930T3 (es) 2013-12-13
RU2193879C1 (ru) 2002-12-10
KR20010075315A (ko) 2001-08-09
PT1115383E (pt) 2007-07-13
PL204264B1 (pl) 2009-12-31
PT2236133E (pt) 2014-07-16
PT1652518E (pt) 2013-10-01
CZ306387B6 (cs) 2016-12-28
CN1326340A (zh) 2001-12-12
ATE365540T1 (de) 2007-07-15
DK2236133T3 (da) 2014-07-14
BR9913945B1 (pt) 2017-10-24
MXPA01003068A (es) 2004-09-13
EE200700030A (et) 2007-08-15
EP1115383B1 (en) 2007-06-27
US8454996B2 (en) 2013-06-04
EE05023B1 (et) 2008-06-16
AU6492799A (en) 2000-04-10
CY1114620T1 (el) 2016-10-05
CN1173694C (zh) 2004-11-03
EE05555B1 (et) 2012-08-15
HUP0103856A3 (en) 2003-11-28
NZ510284A (en) 2003-05-30
JP2002526439A (ja) 2002-08-20
PT2236132E (pt) 2014-07-31
CY1115688T1 (el) 2017-01-25
US20140030336A1 (en) 2014-01-30
CY1107711T1 (el) 2013-04-18
CY1115685T1 (el) 2017-01-25
CA2820588A1 (en) 2000-03-30
HU230468B1 (hu) 2016-07-28
DK2236132T3 (da) 2014-08-04
RU2001111025A (ru) 2004-02-20
PL347126A1 (en) 2002-03-25
LU92636I2 (fr) 2015-03-20
CY1119644T1 (el) 2018-04-04
EP1115383A1 (en) 2001-07-18
EP2236132B1 (en) 2014-07-23
DE69936393D1 (de) 2007-08-09
WO2000016750A1 (en) 2000-03-30
HUP0103856A2 (hu) 2002-02-28
US7910132B2 (en) 2011-03-22
BRPI9913945B8 (pt) 2022-01-25
ES2644770T3 (es) 2017-11-30
DK2805716T3 (en) 2017-10-16
EE04927B1 (et) 2007-12-17
BR9913945A (pt) 2001-06-12

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