KR20080105174A

KR20080105174A - 약물 미립자

Info

Publication number: KR20080105174A
Application number: KR1020087026413A
Authority: KR
Inventors: 이. 이트자크 레르너; 모쉬 플래쉬너-바라크; 루드 스미트; 리차드 반 라모엔; 에르윈 브이 아크토벤; 한스 케에그스트라
Original assignee: 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드
Priority date: 2006-04-03
Filing date: 2007-04-03
Publication date: 2008-12-03
Also published as: WO2007117661A2; RU2008142388A; MX2008012794A; BRPI0709872A2; IL194095A0; CA2647073A1; TW200817047A; NO20084619L; EP2010153A2; JP2009532489A; WO2007117661A3; US20080057129A1

Abstract

담체 입자를 함유한 약물의 미립자를 포함하는 약학적 조성물을 기술한다. 약물 미립자는, 예를 들어 승화에 의해, 담체 입자 위에 침착될 수 있다. 이 약학적 조성물의 바람직한 양태는 흡입 또는 주사 투여에 적합하다. 예를 들어 칼시트리올의, 흡입을 통한 낭포성 섬유증 환자의 폐 감염 치료를 위한 방법을 또한 기술한다.

약물, 미립자, 칼시트리올, 낭포성 섬유증, 폐 감염

Description

약물 미립자{DRUG MICROPARTICLES}

관련된 출원

본 출원은 2006년 4월 3일자로 출원된, 미국 가출원 번호 60/789,197 및 2006년 10월 26일자로 출원된, 미국 가출원 번호 60/854,778에 의한 우선권을 수반하고, 이들 각각은 그 전체가 참고로서 여기에 포함된다.

기술 분야

본 발명은 약물의 미립자, 특히 수용해성이 낮은 약물의 미립자에 관한 것이다.

많은 주요 약물들은 물에 잘 녹지 않기 때문에 경구 생체이용률(bioavailability)이 낮다. 많은 방법들이 이 문제를 해결하기 위해 제안되어 왔다. 일부 방법들은 제한된 상업적인 성공을 수반하여 이용되었음에도 불구하고, 각각의 방법은 각자의 장애와 한계를 갖고 있다.

수난용성 약물의 생체이용률은 약물의 입자 크기를 감소시켜 표면적을 증대시킴으로써 향상될 수 있다. 분쇄(milling), 고압 균질화(homogenization), 스프레이 건조, 물-유기 용매 혼합물에서 용액의 동결건조(lyophilization), 및 무기용매의 용액의 동결건조가 시도되어 왔다. 대체로, 크기 감소는 생체이용률을 향상시키 기 위해 일반적으로 이용가능하지만, 예를 들어 고 에너지 분쇄에 의한 크기 감소는 특별한 기구를 필요로 하며, 항상 이용가능한 것은 아니다. 고압의 균질화도 특별한 기구를 필요로 하고, 분쇄된 생성물내에서 유지될 수 있는 유기 용매가 필요하다. 스프레이 건조 또한 용매가 필요하고 결과적으로, 일반적으로 보다 큰 입자를 생산한다.

위에 기재된 기술의 다수는 용액의 농축을 수반하는 용매의 제거에 의한 입자 형성을 요구한다. 용액의 농축 동안, 용액내의 용질분자는 통계적으로 각각의 분자, 및 작은 클러스터 또는 응집체로 분리되고, 서로 끌어당겨져서 더 큰 분자 응집체를 형성한다. 용질 약물이 결국 침전할 때, 상대적으로 큰 결정이 형성된다.

냉동건조(lyophilization, 동결 건조)는 용매를 제거하는 한편, 상대적으로 용질을 고정시킴으로써 클러스터나 응집체의 증대를 억제시키는 이점을 갖는다. 용매가 제거되는 때, 형성된 결정들은 더 작아지거나, 또는 상기 물질들은 무정형인데, 이는 냉동된 용액 상태에서 분자의 분리를 반영하는 것이다. 더 많은 용매를 제거하기 위한 에너지 요구는 증가될 수 있겠으나, 더욱 희석된 용액을 냉동건조함으로써 분자 분리는 개선될 수 있으며, 응집체 형성은 더욱 억제된다. 냉동건조는 일반적으로 매우 천천히 진행되는 에너지 집약 과정이고, 일반적으로 고 진공 설비가 필요하다. 또한 형성된 결정은 자유 상태(free state)에서 응집하여, 냉동 건조가 한 일을 취소하는 경향이 있다. 이러한 경향은 때때로 첨가제로 극복될 수 있으나, 이들은 전체 시스템에서 적합하여야만 한다.

무정형 또는 나노입자 물질은 캡슐내 충진을 위한 제형 작업이 필요한 분말 처럼, 좋은 않은 덩어리 흐름 특성(bulk flow property)을 보이는 경향이 있다. 이런 문제점을 극복하지 못하는 한, 이들은 시스템의 유용성에 추가적으로 제한을 더한다. 존재하는 제한들 다수가 본 발명의 바람직한 구체예에 의해 극복된다.

때때로 수난용성 약물을 포함하는 약물을 호흡기계를 통해 환자에게 투여하는 것(즉, 약물을 체 순환계 또는 질병의 위치로 전달하는 것)이 바람직하다. 이것은 흡입 투여 또는 흡입 전달이라고 할 수 있다.

흡입 투여에 있어서, 입자의 크기가 중요한 것으로 보고 된다. 예를 들어, Howard C. Ansel, Ph.D. et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, p. 384 (Donna Bolado, ed., 7^th ed.)를 참조한다.

건조 분말 흡입(DPI) 제품에 사용되는 활성 약학 성분의 입도분포(particle size distribution)는 흡입되는 조성물의 공기역학적 성능에 있어서 중요한 요소로 여겨진다. 일반적으로, 5 ㎛ 미만의 크기를 갖는 입자만이 폐내의 원하는 깊이까지 침투하는데 효과적이다. 이런 이유들로, 활성 성분은 입자 크기를 줄이기 위해 제트밀(jet mill)을 이용하여 일반적으로 분쇄된다.

수난용성 약물을 포함하는 약물들을 피하 주사 또는 정맥내 주사에 의해 투여하는 것이 종종 필요하다. 만약 약물이 물(전형적으로 주사가능 제형을 위해 바람직한 매개체) 용해성이 낮다면, 약물은 현탁액 또는 분산액으로서 투여되어야 하며, 여기서 입자 크기는 다시 한번 중요한 고려대상이 된다.

그러므로, 특히 흡입 또는 주사 투여용의 10㎛ 미만, 및 특히 1㎛ 미만의 크 기를 갖는 약물 입자의 보다 단순하고 일반적으로 적용 가능한 제조 및 전달 수단이 필요하다.

낭포성 섬유증(Cystic Fibrosis, CF)은 전세계적으로 약 100,000명의 사람들을 감염시킨 수명을 단축시키는 질환이다. 폐 기능 소실의 다수는 녹농균(Pseudomonas aeruginosa)와 같은 병균에 의한 폐의 만성 감염에 기인한 것이고, 다른 것들은 감염 및 염증의 주기에 기인한다. 항생제를 통한 지속적인 치료는 미생물의 전체 박멸에 성공적이지 못하며 저항균을 유발한다. (L. Saiman et. al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Oct. 2001 p 2838 - 2844 및 그외 참고문헌). 경구적으로 약물을 전달하는 것은 일반적으로 타겟 조직에서 약물의 충분한 농도를 유도할 수 없다. 토브라마이신과 같은 약제를 흡입하여 약물을 직접 폐로 전달하는 것은 다소의 개선을 제공하였으나 시판중인 토브라마이신의 네뷸라이저 제제나 실험단계의 건조 분말 흡입 제제 모두 완전한 박멸을 달성하기에 충분한 양의 약물과 함께 폐 심부에 도달할 수 없기 때문에 내성을 초래한다.

카테리시딘(Cathelicidin) 펩타이드는 CF 병원균 억제에 효과를 나타낸 내인성 항균제이다. 이들 펩타이드는 폐 감염의 흡입 치료제로서 연구되고 있다.(Ibid). 펩타이드 약물은 특히 폐 전달용으로, 상업적으로 생산하는 것이 어렵고, 이를 갖고 작업하는 것은 어려우며, 또한 이들의 독성 프로파일은 알려지지 않은 실정이다.

최근 1,25-디히드록시비타민 D₃(칼시트리올)이 항균 펩타이드 유전자 발현의 유도체이며, 이런 것이 녹농균과 같은 항생제-저항 병원균 치료의 후보물질일 수 있다는 것이 밝혀졌다(Tian-Tian Wang et. al. The Journal of Immunology 2004, 173; 2909-2912).

칼시트리올은 칼슘 항상성 유지에 유효한 것으로 잘 알려져 있고, 약 0.5 내지 2 마이크로그램의 용량내에서 저칼슘혈증의 치료를 위해 사용된다. 많은 용량의 약물은 저칼슘혈증의 심각한 부작용을 유발할 수 있다. 반면에, 폐로 도달하여 항균 펩타이드의 제자리(in-situ) 생산을 유도하기에 충분한 용량을 위해, 약물의 경구 전달이 상대적으로 많이 필요할 것이다. 그러므로, 체내 부작용을 최소화하면서 항균 펩타이드를 유도하기 위해, 폐 깊이 충분한 농도로 칼시트리올을 가져오는 것이 필요하다.

폐 감염은 일반적으로 경구 항생제를 통해서 치료되지만, 이런 약제들을 흡입을 통해 폐로 직접적으로 전달하는 것은 상당한 작업이다. 이용가능한 한 제품이 토브라마이신의 네뷸라이저 형이다. (PDR 60^th ed. 2006 page 1015). 아지스로마이신의 네뷸라이저 형에 대한 연구 또한 문헌에 기록되어 있다(A. J. Hickey et al. Journal of Aerosol Medicine Volume 19 No. 1 2006 pg 54- 60). 칼시트리올은 물에 거의 녹지 않기 때문에, 네뷸라이저 제형으로 특히 다루기 어렵다. 에멀션으로 제형화하는 것이 가능하다면, 네뷸라이져로 이를 전달하지만, 폐 내로 투여할 수 있는 적당한 계면 활성제가 필요하다. 더 나아가, 칼시트리올의 복용양은 상대적으로 적고, 에멀션의 안정성 및 균일성을 확보하는 것은 어렵다. 항균 펩타이드 합성 유도를 위해 필요한 저 용량의 칼시트리올은 칼시트리올을 건조 분말 흡입(DPI)의 후보 물질로 만들었다. 다시 두가지 문제가 제기된다: 칼시트리올의 불용성은 일단 전달되면 이용 불가능하게 만들고, 충분한 양으로 폐 깊숙히 약물을 전달해야 할 필요는 DPI에 항상 수반되는 문제이다.

분명히, 항균 펩타이드를 코딩하는 유전자의 발현을 유도하는 칼시트리올과 같은 화합물의 폐 복용 또는 투여의 새로운 방법이 요구된다.

발명의 요약

본 발명의 한 양태는, 미분화된 약학적 담체를 함유한 약물 미립자를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 양태는, 약학적 담체를 함유한 미분화된 약물 미립자를 포함하는 흡입 투여용 약학적 조성물에 관한 것으로, 상기 약물 미립자는 약 2㎛ 이하의 d₅₀ 값을 갖는다.

본 발명의 또 다른 양태는, 주사용 용액 또는 현탁액 내로의 용해(reconstitution)에 적합한 약학적 담체를 함유한, 약 2㎛ 이하의 d₅₀ 값을 갖는 비기계적으로 미분화된 약물 미립자를 포함하는 주사 투여용 약학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 양태는, a) 미분화된 약학적 담체 입자에서의 표면에 약물 및 승화가능한 담체의 고용체(soild solution)를 제공하는 단계; 및 b) 고용체로부터 승화가능한 담체를 승화시켜, 미분화된 약학적 담체 입자의 표면에 약물의 미분화된 미립자를 침착하는 단계를 포함하는 약학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 양태는, a) 하나 이상의 약학적 담체 입자의 표면에, 약물 및 용융된 승화가능한 담체의 조합을 가하고, 급속 냉각으로 상기 조합을 고체화하여 고용체를 얻음으로써, 미분화된 약학적 담체 입자의 표면에 약물과 승화가능한 담체의 고용체를 형성하는 단계; 및 b) 고용체로부터 승화가능한 담체를 승화시켜, 약학적 담체 입자의 표면에 약물의 미분화된 미립자를 침착시키는 단계를 포함하는 약학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 양태는, a) 미분화된 약학적 담체 입자의 표면에 약물 및 승화가능한 담체를 제공하는 단계, 및 b) 고용체로부터 승화가능한 담체를 승화시켜, 미분화된 약학적 담체 입자의 표면에 약물의 미분화된 미립자를 침착시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된 약학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 양태는, a) 하나 이상의 약학적 담체 입자의 표면에 약물 및 용융된 승화가능한 담체의 조합을 가하고, 급속 냉동으로 상기 조합을 고체화시켜 고용체를 얻음으로써, 미분화된 약학적 담체 입자의 표면에 약물 및 승화가능한 담체의 고용체를 형성하는 단계; 및 b) 고용체로부터 승화가능한 담체를 승화시켜, 약학적 담체 입자의 표면에 약물의 미분화된 미립자를 침착시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된 약학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 양태는, 예를 들어 건조 분말, 정량(metered-dose), 또는 네뷸라이저를 포함하는 공지의 흡입 치료(폐 투여)의 임의의 방법에 의해, 항균의 펩타이드 유전자 발현을 유도하는 물질을 폐로 전달함으로써 낭포성 섬유증의 폐 감염을 치료하는 방법이다.

본 발명의 또 다른 양태에서, 펩타이드 유전자 발현의 유도인자는 약 3000nm 미만의 직경을 갖는 미립자로서 존재한다.

일 양태로서, 유도인자는 칼시트리올이다.

본 발명의 또 다른 양태는, 임의의 흡입 치료 방법에 의해, 항생제 또는 항진균제와 함께 유도인자를 폐로 전달함으로써 낭포성 섬유증의 폐 감염을 치료하는 방법을 포함한다.

본 발명의 일 양태에서, 본 방법은 아지스로마이신과 함께 칼시트리올을 폐로 전달하는 것을 포함한다.

일 양태에서, 본 방법은 건조 분말 흡입기에 의한 전달을 포함하며, 이 때 칼시트리올 및 아지스로마이신 양자 모두 바람직하게는 3000nm 미만, 더욱 바람직하게는 1000nm 미만의 직경을 갖는 입자로서 존재한다.

본 발명의 또 다른 양태는, 건조 분말 흡입기에 의해 칼시트리올을 폐로 전달하는 칼시트리올 조성물을 포함하며, 상기 칼시트리올은 바람직하게는 3000nm 미만, 더욱 바람직하게는 1000nm 미만의 직경을 갖는 입자로 존재한다.

본 발명의 또 다른 양태는, 아지스로마이신을 포함하는 폐 전달용 조성물을 포함하며, 상기 아지스로마이신은 3000nm 미만의 직경을 갖는 입자로서 존재한다.

일 양태에서, 칼시트리올 및/또는 항생제 입자는 기계적으로 미분화되지 않는다. 일 양태에서, 입자들은 승화 미분화에 의해 제조된다.

본 발명의 또 다른 양태는, (i) 승화가능한 용매에 아지스로마이신을 용해시켜 용액을 형성하는 단계; (ii) 담체와 용액을 혼합하는 단계; (iii) 선택적으로, 하나 이상의 추가적인 약학적 첨가물을 가하는 단계; (iv) 용액을 담체 위에 고용체로 고체화하는 단계; 및 v) 고체상(solid phase)으로터 승화가능한 용매를 승화하는 단계를 포함하는, 폐 전달용 아지스로마이신의 제조 방법을 포함한다.

본 발명의 또 다른 양태는, 칼시트리올을 포함하는 조성물을 포함하며, 상기 칼시트리올은 3000nm 미만의 직경을 갖는 입자로서 존재한다.

본 발명의 또 다른 양태는, 아지스로마이신을 포함하는 조성물을 포함하며, 상기 아지스로마이신은 바람직하게는 3000nm 미만의 직경을 갖는 입자로서 존재한다.

본 발명의 또 다른 양태는, 아지스로마이신 및 칼시트리올을 포함하는 조성물을 포함하며, 상기 아지스로마이신 및 칼시트리올은 3000nm 미만의 직경을 갖는 입자로서 존재한다.

도면의 간단한 설명

도 1은 본 발명에 따른 약학적 조성물로서 제조된 도세탁셀(docetaxel)의 용해도를 전통적인 방법에 의해 제조된 도세탁셀을 포함하는 약학적 조성물의 용해도와 비교한 그래프이다.

도 2는 본 발명 및 전통적인 방법에 의해 제조된 베클로메타손 시클로캡(beclomethason cyclocaps, 400μg)의 공기역학 크기 분포를 보여주는 막대 그래프이다.

발명의 상세한 설명

본 발명은 승화 미분화(sublimation micronization) 기술을 이용한 약학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 승화 미분화의 일반적인 방법은 미국 특허 출원 제10/400,100호에 개시되어 있고, 이의 공개 공보(US 2003/0224059)는 여기에 참고로 전체 내용이 포함된다. 공보에는 승화가능한 담체, 특히 멘톨내 약물의 고용체(solid solution)를 형성하는 단계 및 고용체에서 승화가능한 담체를 승화에 의해 제거하는 단계를 포함한다.

본 발명은 약물과 같은 약학적 활성 물질의 미립자 및 약물 미립자의 제조 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 약학적 활성 물질을 투여하기 위한 약물 전달 매개체(vehicle) 및 이런 약물 전달 매개체의 제조 방법을 제공하며, 상기 전달 매개체는 하나 이상의 약학적 담체 입자를 함유한 약물의 미립자를 포함한다.

본 발명의 약물 전달 매개체는 경구 전달, 흡입 전달, 비강 전달 및 주사 전달에 유용하다. 흡입 전달은 건조 분말 흡입, 정량 흡입 및 네뷸라이저 전달을 포함한다.

흡입에 의한 투여(전달)는 국소 폐 상태, 즉 질병의 위치가 폐인 경우의 치료에 사용될 수 있으며, 폐 흡수를 통한 전체 시스템(전신 투여)으로의 약물 전달 방법으로서도 사용될 수 있다. 흡입을 위한 적절한 조성물은 바람직한 공기역학 흐름 특성(aerodynamic flow property)을 보이며, 폐의 원하는 위치에 들어가 침착을 촉진하는 공기역학 직경(aerodynamic diameter)을 갖는 약물 입자들을 갖는다.

주사 투여(주사 전달)은 정맥내, 피하, 근육내, 및 병변내 주사를 포함한다. 주사에 적합한 조성물은 쉽게 용액(물, 식염수 또는 물 에탄올 용액과 같은)으로 용해(reconstitusion)되며, 안정한 현탁액을 형성한다.

본 발명의 약학적 약물의 미립자는 이하 기술된 바에 따라 형성되고, 일반적으로 약 50nm 내지 약 10㎛에 속하는 평균 크기를 가진다. 약물 미립자는 바람직하게는 약 0.05, 약 1, 약 2, 약 3㎛, 및(약 0.05 내지 약 2, 약 1 내지 약 3 등과 같은 그들로부터의 범위)와 같이, 3㎛ 이하의 d₅₀갖는다. 본 발명에 따른 미립자는 일정한 모양, 예를 들어 필수적으로 구형, 또는 불규칙한 모양을 가질 수 있다. 미립자는 결정일 수 있고, 또는 적어도 부분적으로 무정형일 수 있다. 바람직하게는 미립자는 적어도 부분적으로 무정형이다.

측정량과 관련하여 여기에서 사용된 용어 "약"은 통상의 기술을 가진 자가 측정을 하고, 측정의 목적 및 측정 장치의 정밀도에 알맞는 주의를 기울일 때, 측정량에 있어서의 통상의 변화량을 나타낸다.

임의의 약학적 활성 물질(약물)이 본 발명의 실시에 사용될 수 있다. 그러나, 수난용성을 갖는 약물(수용해도가 낮은 약물), 따라서 상대적으로 낮은 생체이용률을 갖는 약물이 바람직하며, 본 발명의 이점은 낮은 수-용해성 약물에서 보다 충분히 실현된다. 본 발명의 목적을 위해서, 약물이 물 1 ml 당 약 20mg 미만의 수용성을 갖는 경우, 약물이 낮은 수용해도를 갖는 것으로 본다. 수난용성을 갖는 약물들의 예를 일부 언급하면, 페노피브레이트, 이트라코나졸, 브로모크립틴, 카르바마제핀, 디아제팜, 파클리탁셀, 에토포시드, 캄토테신, 다나졸, 프로게스테론, 니트로푸란토인, 에스트라디올, 에스트론, 옥스펜다졸, 프로쿠아존, 케토프로펜, 니페디핀, 버라파밀, 및 글리부리드를 포함한다. 또한 추가적인 예들로 도세탁셀, 기타 세포 독성제, 리스페리돈, 베클로메타손, 플루티카손, 부데소나이드, 기타 스테로이드 약물, 살부타몰, 터부탈린, 이프라트로피움, 옥시트로피움, 포르모테롤, 살메테롤, 및 티오트로피움을 포함한다. 숙력된 기술자는 낮은 수용해도를 갖는 다른 약물들을 알고 있다. 흡입 투여시, 바람직한 약물 입자는 무독성이며, 폐내에서 충분히 녹아 혈장내에 약물의 효과적인 농도를 제공한다. 주사 투여시, 바람직학 담체 입자는 무독성이며, 체액내에서 완전히 녹는다(예를 들어, 99중량% 이상).

본 발명의 전달 매개체를 만드는 데 유용한 약학적 담체 입자는 식용 물질로 만들어지며 당해 기술분야에 잘 알려져 있다. 바람직한 담체 입자는 미립자이다. 유용한 약학적 담체 입자의 예들은 농-파리엘(non-pariel) 펠렛이고, 전형적으로 직경이 약 0.1mm 내지 2mm 사이이고, 예를 들어 전분, 마이크로결정 셀룰로오스 입자, 락토오스 입자, 또는 특히 당 입자로 만들어질 수 있는 입자들을 포함한다. 적절한 당 입자(펠렛, 예를 들어 non-pariel 103, Nu-core, Nu-pariel)는 35 내지 40 메쉬(mesh), 내지 18 내지 14 메쉬의 크기로 상업적으로 입수가능하다.

본 발명의 바람직한 실시예에 따른 주사 또는 흡입 경로에 의한 투여(전달)용으로서, 락토오스, 덱스트란, 덱스트로오스, 및 만니톨의 입자가 주사 및 흡입 용으로 바람직한 약학적 담체이며, 락토오스 입자의 경우 가장 바람직하다. 흡입 투여를 위한 더욱 바람직한 실시예에서, 미분화된 락토오스는 최종 생성물내로 진행될 수 있는 약물 입자의 담체로서 사용되거나, 또는 이 과정 이전에 다른 약학적 담체와 혼합된다. 숙련된 기술자는 흡입 및/또는 주사 투여용 조성물로서 다른 유용한 약학적 담체 입자를 알고 있다.

특히 바람직한 실시예에서, 미분화된 락토오스는, 축적량에 기초할 때, 약 2 내지 8, 또는 약 6 내지 7과 같이 10㎛ 이하의 d₅₀, 및 15㎛ 이하, 바람직하게는 약 10㎛ 이하의 d₉₀ 입도 분포(particle size distribution)를 가진다. 다른 바람직한 실시예에서, 미분화된 락토오스는 5㎛ 미만의 d₉₀를 갖는다. 용어 "d₅₀", "d₉₀"은 본 기술분야에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 레이저 회절법(laser diffraction method)와 같은 임의의 전통적으로 사용되는 방법에 의해 측정시, 9㎛의 d₉₀은 입자들의 90부피%가 9 미크론(micron) 이하의 크기를 갖는 것을 의미하고; 5㎛의 d₅₀은 입자의 50부피%가 5 미크론 이하의 크기를 갖는 것을 의미한다. d₅₀및 d₉₀ 값은 레이저 회절과 같이 본 기술분야에 공지된 여러 기술에 의해 측정될 수 있다. 예를 들어, 레이저 회절의 적절한 방법들은 잘 알려져 있고, Malvern Instruments (U.K.)으로부터와 같이 다양한 소스로부터 얻을 수 있다. 여기에서 사용된, 문구 "평균 입자 크기"는 d₅₀값을 나타낸다.

여기에 제시된 실시예들에서, 락토오스의 d₅₀및 d₉₀ 값은 에탄올 용매(굴절계수 1.36) 내에서 락토오스에 대한 적당한 굴절 계수(즉, 1.5)를 갖는 Hydro 2000S 측정 셀이 설치된 Malvern Mastersizer 2000를 이용하여 얻었다. 본 기술분야의 일반적인 기술을 갖는 자는 입자 굴절계수(particle refractive index), 분산제 굴절 계수(dispersant refractie index), 및 흡수율 값와 같은, 레이저 회절에 의한 입자 크기를 측정하는데 사용되는 특정 파라미터들이 사용되는 용매와 측정되는 특정 입자에 따라 달라짐을 이해할 것이다. 예를 들어, 플루티카손과 락토오스 제형의 입자 크기를 용매로서 물을 사용하여 레이저 회절을 통해 측정할 때, 입자 굴절 계수는 1.500이며, 흡수율은 0이고, 및 분산제 굴절 계수는 1.330이다. 적절한 d₅₀및 d₉₀ 값을 갖는 락토오스 입자는, 예를 들어 Friesland Food Domo사의 Lactohale®과 같이, 상업적으로 입수가능하다.

미크론 단위 이하의 입자를 미분화된 락토오스에 부착하는 것은, 용해 특성을 증대시키는 것에 기인하여 국소 작용 및 전신 흡수에 대해 더욱 쉽게 이용가능한 약물은 만드는 반면, 호흡하는 동안 약물입자가 배출되는 것을 방지한다. 최고의 효과를 위해, 미분화된 담체에 부착된 최적의 크기의 미크론 단위 이하의 입자는 호흡동안 약물 입자의 배출을 방지하기에 충분하나, 입자들이 폐 보다 주된 기도(즉, 기관지)에 침착될 정도로 과도하지는 않은 운동에너지를 제공한다.

본 발명의 약물 또는 약학적 활성 물질의 미립자는 바람직하게는 승화가능한 담체내에서 약물의 고용체로부터 승화가능한 담체를 제거함으로써 얻어진다. 약물 또는 약학적 활성 물질은 고용체내에서 분리된 분자로서, 승화가능한 담체와 함께 존재할 수 있고, 또는 수 백개, 수 천개, 또는 더 많은 분자의 집합체로서도 존재할 수 있다. 상기 약물은 충분하게 작은 크기로 분산되는 것만을 요구하므로, 결국 충분히 작은, 분리된 미립자가 얻어진다. 바람직하게, 고용체내의 약물 또는 약학적 활성 물질은 승화가능한 담체내에서 용해된다.

본 발명의 실시에서 유용한 바람직한 승화가능한 담체는 쉽게 접근가능한 온도에서 약물과 고용체를 형성하고, 고용체의 녹는점을 초과하는 온도까지 고용체를 가열하지 않고도, 예를 들어 승화에 의해 제거할 수 있다. 승화가능한 담체는 이들의 녹는점 미만에서 측정가능한 증기압을 갖는다. 바람직한 승화가능한 담체는 이들의 정상 녹는점보다 약 10℃이상의 낮은 온도에서 적어도 약 10 파스칼(Pascal), 더욱 바람직하게는 적어도 약 50 파스칼의 증기압을 갖는다. 바람직하게는, 승화가능한 담체는 약 -10℃ 내지 약 200℃, 더욱 바람직하게는 약 20℃ 내지 약 60℃, 가장 바람직하게는 약 40℃ 내지 약 50℃ 사이에서 녹는점을 가진다. 바람직하게는, 승화가능한 담체는 미국 식품의약국에 의해 일반적으로 안전한 것으로 인정된 것(GRAS)으로 분류된 물질이다. 적절한 승화가능한 담체의 예들은 멘톨, 티몰, 캄포, t-부탄올, 트리클로로-t-부탄올, 이미다졸, 쿠마린, 아세트산(빙초산), 디메틸설폰, 우레아, 바닐린, 캄펜, 살리실아미드, 및 2-아미도피리딘을 포함한다. 멘톨은 특히 바람직한 승화가능한 담체이다.

본 발명의 고용체(solid solution)는 무작위적으로 격자점을 차지하는 독특한 화학 종으로 구성되는, 침입형 또는 치환형의 진정 동질의 결정상으로 존재할 수 있으며, 또는 승화가능한 담체내에서 분자의 응집체 또는 분리된 분자의 분포일 수도 있다.

고용체는 약물과 용융된 승화가능한 담체를 조합한 후, 고용체의 녹는점 미만으로 상기 조합을 냉각하는 것에 의해 만들어 질 수 있다.

바람직하게는, 고용체는 용융된 승화가능한 담체에 약물을 조합하고, 상기 조합(combination)을 하나 이상의 약학적 담체 입자, 바람직하게는 미분화된 약학적 담체 입자에 가하고, 상기 조합을 고체화시켜 약학적 담체 입자 표면에 고용체를 얻는 것에 의해 형성된다.

고체화는 바람직하게는 급속 냉동으로 수행된다. 급속 냉동은 바람직하게는 약물과 용융된 승화가능한 담체의 조합에 액체 질소를 혼합하는 단계를 포함하며, 이는 약학적 담체 입자의 표면에서 이루어진다. 대안적으로, 급속 냉동은 바람직하게는 약학적 담체 입자 표면위의 약물과 용융된 승화가능한 담체의 조합을 액체 질소 내로 붓는 단계를 포함한다. 가장 바람직한 실시예에서, 약물과 승화가능한 담체의 조합을 함유하는 약학적 담체 입자의 흐름(stream)을 약학적 분쇄기(mill)의 스크린으로의 액체 질소의 흐름(stream)과 동시에 흘리는 것이다. 약물과 승화가능한 담체의 조합은 급속 냉동된 약학적 담체 입자위에 침착되며, 이 생성물은 이후 즉시 분쇄된다.

고용체는 또한 유기 용매에서 약물과 승화가능한 담체를 조합하고, 상기 유기 용매를 증발시켜 승화가능한 담체내에 약물의 고용체를 얻는 것에 의해 형성될 수 있다. 에탄올은 본 발명의 실시에서 사용될 수 있는 바람직한 유기 용매의 한 예이다.

고용체는 또한 약물과 분산체(dispersion)을 형성하는 화합물 또는 폴리머를 포함한다. 고용체에 가할 수 있는 바람직한 화합물은 계면활성제, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜(PEG) 및 적당한 온도에서 승화가능한 담체가 고체화시키는 등급 및 양의 폴록사머를 포함한다. 바람직한 실시예에서, PEG 1000 이상이 부가된 폴록사머와 함께 또는 없이 사용된다. 더욱 바람직한 실시예에서 PEG 6000 또는 폴록사머 407가 사용되고, 가장 바람직한 실시예에서 PEG 6000과 폴록사머 407이 모두 사용된다.

바람직한 구체예에서, 고용체는 하나 이상의 약학적 담체 입자, 바람직하게는 다수의 약학적 담체 입자, 더욱 바람직하게는 다수의 미분화된 약학적 담체 입자 표면위에 형성된다. 예를 들어, 약물과 담체의 용융된 조합은, 약학적 담체 입자의 표면에 가해질 수 있고, 여기에서 냉각되어 약학적 담체 입자의 표면위에 고용체를 형성한다. 고용체는 또한 용매, 약물, 및 승화가능한 담체의 조합을 하나 이상, 바람직하게는 다수의 약학적 담체 입자(들)에 도포하고, 유기 용매를 증발시켜 고체를 얻는 것에 의해, 약학적 담체 입자의 표면에 형성될 수 있다.

용매가 사용되지 않을 때, 도포는 승화가능한 담체의 녹는점을 초과하는 온도에서이다. 약물 및 승화가능한 담체가 용매와 조합을 형성할 때, 도포는 약물과 승화가능한 담체가 용매내에 용액으로 남아있는 온도에서이다.

본 발명의 미립자는 위에서 기술한 것과 같이, 고용체의 녹는점 미만의 온도에서 고용체로부터 승화가능한 담체를 제거함으로써 형성된다. 승화가능한 담체를 제거하는 과정 동안, 고용체는 고용체를 보존하기 위해 이의 녹는점 미만의 온도로 유지되어야 한다. 예를 들어, 약학적 담체 입자위에 침착된 고용체를 공기, 바람직하게는 예를 들어 유동층 건조기 내의 가열된 공기의 흐름으로 처리함으로써, 승화가능한 담체를 고용체으로부터 제거할 수 있다.

약학적 담체 입자위에 코팅되거나 그렇지 않은 경우 모두, 고용체로부터 승화가능한 담체의 제거는 본 발명의 미립자 형성의 결과를 유도한다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, 약물 또는 약학적 담체 입자의 미립자를 함유한 약물의 미립자는 약학적 조성물로 제제화되고, 이는 제형, 특히 본 기술분야에 알려진 것과 같이 캡슐 및 압축된 정제와 같은 경구 고체 제형, 또는 건조 분말 흡입기, 정량 흡입기 또는 네뷸라이저의 흡입가능한 제형의 캡슐이나 다른 양태, 바이알 내의 분말, 분말 층 또는 과립, 주사용 용액 또는 현탁액 내로 용해(reconstitution)하기 위한 다른 양태, 및 주사용 용해된 용액 또는 현탁액의 제형으로 만들어질 수 있다. 주사는 정맥내, 피하, 근육내 또는 병변내 주사일 수 있다.

본 발명에 따라 제조된 약학적 담체 입자를 함유한 약물의 미립자는 훌륭한 부피 흐름 특성을 가지며, 캡슐 제형을 만들기 위해 직접적으로, 단독 또는 약물을 운반하지 못하는 담체 입자와 함께 조합으로써 사용될 수 있다. 필요한 경우, 몇개만 언급하자면 락토오스, 만니톨, 칼슘 카보네이트 및 마그네슘 카보네이트와 같은 희석제는 캡슐을 만들 때 미립자-함유 약학적 담체 입자와 함께 제형화될 수 있다.

흡입 제제를 기술함에 있어서, 입자의 "공기역학적 직경"를 언급하는 것이 종종 유용하다. 여기에서 사용된 공기역학적 직경은 에어로졸의 입자의 행동 크기를 나타낸다. 특히, 이는 시험 물질의 입자와 같이 공기역학적 행동을 하는 단위 밀도의 구형 직경이다. 공기역학적 직경은 다른 크기, 모양 및 밀도의 입자들을 비교하고, 호흡기관내에서 이런 입자들이 침착될 수 있는지를 예상하는데 사용된다. 이 용어는 호흡기관내에서 침착물을 측정할 수 없는 실제 직경을 나타내는 "광학적", "측정된" 또는 "기하학적" 직경에 대조적으로 사용된다.

공기역학 크기 분포 및/또는 제제의 입도분포에 대한 기술에서, 질량 중간 공기역학적 직경("MMAD")은 중량 기준으로, 입자의 50 퍼센트가 질량 중간 공기역학적 직경보다 작고, 입자의 50%가 클 경우의 수를 나타낸다. 기하 표준 편차("GSD")는 MMAD와 직경 크기 분포의 84% 또는 16% 간의 비율과 동등한 단위가 없는 수를 나타낸다(예를 들어, MMAD = 2 m; 84% = 4 m; GSD = 4/2 = 2.0). MMAD는 GSD와 함께, 입자의 크기 및 중량에 기초하여, 통계적으로 에어로솔의 입도분포를 기술하는데 사용된다. 공기역학 크기 분포를 측정하기 위한 적절한 방법 및 장치는 멀티-스테이지 리퀴드 임핀저(multi-stage liquid impinger, MSLI)에 의한 것과 같이 당해 분야에 잘 알려져 있다.

여기에 제시된 실시예들에서, 공기역학 크기 분포는 Copley Scientific에서 공급된, 100 리터/분의 유속, 2.4초의 샘플링 시간으로 세팅된 MSP사의 New Generator Impactor (NGI)와 PCH Cyclohaler를 함께 사용하여 얻었다.

미세 입자 용량(Fine particle dose, "FPD")은 예를 들어, MSLI나 NGI 테스트에서 나타낸 바와 같이, 전달되는 용량 내의 미세 입자(일반적으로 5㎛ 미만)로 존재하는 활성 약학 성분의 양을 나타낸다.

미세 입자 분율은 전달되는 용량에 대한 미세 입자 용량의 비율을 나타낸다. 일반적으로 당해 기술분야의 통상의 기술을 가진자에 의해 깊은 폐로 도달하는 것을 추정되는, 용량 내의 활성 약학 성분의 분율(퍼센트)이다.

본 발명은 추가적으로 폐 감염을 앓는 환자의 낭포성 섬유증의 기회 감염성 폐 감염의 흡입 치료를 위한 폐 전달용 복합제을 제공하고, 상기 복합제는 미립자, 특히 약학적 담체 입자에 운반되거나 침착된 비타민 D 화합물, 특히 칼시트리올 또는 이들의 프로드럭(prodrug)의 약 3000nm, 바람직하게는 약 1000nm 미만의 평균 길이를 갖는 미립자를 포함한다. 복합제는 또한 항진균제 또는 항균제를 포함한다.

본 발명은 또한 항균성 펩타이드를 암호화하는 유전자, 바람직하게는 인간 유전자의 생체 내 발현을 유도할 수 있는 유도제(inducer) 화합물을 나타내는 화합물의 미립자; 약학적 담체 입자; 및 선택적으로 하나 이상의 항균제 또는 항진균제, 또는 둘다와의 복합제를 제공한다. 복합제는 미립자의 형태로, 유도제 화합물을 폐로 전달할 수 있는 약학적 조성물의 일부 또는 전체로서 사용될 수 있으며, 바람직하게는 3000nm 미만이고, 더욱 바람직하게는 1000nm 미만이며, 보다 큰 입자는 덜 효과적이다.

복합제는 또한 제조과정이나 저장하는 동안 복합제 또는 그 일부를 안정시키기 위한 첨가제, 예를 들어 항산화제와 같은 다른 구성성분들을 포함할 수 있다. 또한 복합제는 약학적으로 허용가능한 부형제를 갖는 약학적 조성물을 포함하거나, 또는 상기 약학적 조성물 내로 제형화될 수 있다.

숙련된 기술자는 항균성 단백질을 암호화하는 유전자 발현을 유도할 수 있는 많은 화합물을 알고 있으며, 이들 모두는 본 발명의 범주내에 속한다. 비타민 D 화합물, 특히 항균성 단백질을 암호화하는 유전자의 발현을 유도할 수 있는 칼시트리올 또는 이의 유사체 또는 프로드럭은 본 발명의 실시에 있어서 바람직한 유도제 화합물이다.

칼시트리올은 다음의 구조를 갖는다.

일부 구체예에서, 유도제 화합물, 바람직하게는 칼시트리올은 복합체내에서 바람직하게는 3000nm 미만, 더욱 바람직하게는 1000nm 미만의 크기이며, 바람직하게는 승화 미분화에 의해 형성되는 미립자로서 존재한다.

칼시트리올은 항균성 펩타이드의 형성을 위한 유전자 발현을 유도하기 때문에, 항생 활성의 작용 개시가 지연될 수 있다. 미생물 감염에 의한 기회성 진균 감염이 있을 수도 있다. 그러므로, 본 발명의 일부 구체예에서, 폐로의 전달을 위해 칼시트리올을 항생제 또는 항균제와 결합한다. 일부 구체예에서, 복합제는 당해 기술분야에 알려진 항균제를 포함한다. 아지스로마이신은 여기 및 본 발명의 기타 구체예에 사용되는 바람직한 항균제이다.

낭포성 섬유증의 폐 감염의 치료 방법은 예를 들어, 건조 분말, 정량 또는 네뷸라이저의 임의의 흡입 방법에 의해 칼시트리올을 폐로 전달하는 것을 포함한다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 칼시트리올은 나노입자로서 전달될 것이며, 즉, 입자는 3000nm 미만이거나, 더욱 바람직하게 입자는 1000nm 미만이다. 더 작은 입자는 폐내로 더욱 깊이 운반될 것이고, 네뷸라이저 치료에 의해 접근가능하지 않은 폐의 부분을 치료할 것으로 예상된다. 동시에, 보다 작은 입자는 칼시트리올을 폐내에서 용해시킬 것이나, 보다 큰 입자들은 덜 용해되거나 거의 불용성일 것이다. 그러나, 상술한 입자 크기를 갖는 칼시트리올을 생산하는 것은, 환경 및 조작에 의해 분해되는 칼시트리올의 민감성을 고려해야 하는 것으로서, 단순한 작업이 아니다.

위에서 기술한, 본 발명의 복합제는 승화 미분화의 방법에 의해 만들어질 수 있다. 이 방법은 빛, 산소 및 특히 열에 의해 쉽게 분해되는 칼시트리올과 같은 유도제의 사용에 특히 유용하다.

본 발명의 방법의 사용에 적절한 승화가능한 용매 및 약학적 담체 입자들은 위에 기술된다. 락토오스는 본 발명의 이 구체예에서 바람직한 담체 입자이며, 5㎛ 내지 500㎛, 더욱 바람직하게는 약 50 내지 150㎛ 범위의 입자 크기를 가질 것이다.

바람직한 구체예에서, 복합제는 유도제 화합물(예를 들어, 칼시트리올)과 항균성 화합물(예를 들어, 아지스로마이신) 모두를 포함한다. 더욱 바람직한 구체예에서, DPI용 칼시트리올 및 아지스로마이신은 승화가능한 용매에 같이 용해되고, 락토오스나 다른 허용가능한 부형제 담체위에서 승화 미분화가 진행됨으로써 제조되며, 두 약물은 모두 나노 스케일 약물로 존재한다. 더욱 바람직한 실시예에서, 두 약물 모두는 3000nm 미만, 더욱 바람직하게는 2000nm미만, 그리고 가장 바람직하게는 약 1000nm 미만의 크기로 존재한다. 바람직한 일 구체예에서, 항산화제가 제형에 추가되며, 다른 바람직한 구체예에서, 허용가능한 계면활성제가 단독으로 또는 항산화제와 같이 가해진다.

다른 구체예에서, 본 발명은 건조 분말 흡입에 의해 칼시트리올을 폐로 전달하는 칼시트리올 조성물 또는 복합제를 제공한다. 일 구체예에서, 칼시트리올은 락토오스와 같은 허용가능한 담체 물질위에 침착된다. 약학적 담체는 미분화되거나 미분화된 담체와 혼합될 수 있다. 칼시트리올의 복용량은 바람직하게는 0.1 내지 10 마이크로그램, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 5 마이크로그램, 가장 바람직하게는 약 2 마이크로그램의 칼시트리올이다. 바람직한 구체예에서, 칼시트리올은 3000nm 미만의 직경을 갖는 입자로서 존재하고, 더욱 바람직한 구체예에서 입자 크기는 2000nm 미만, 가장 바람직하게는 1000nm 미만이다. 약학적 담체에서 칼시트리올을 제조하는 바람직한 방법은 위에서 언급한 바와 같이 승화 미분화에 의한 것이다. 바람직한 구체예에서, 조성물은 항생제나 항균제를 추가적으로 포함한다. 더욱 바람직한 구체예에서, 항생제 또한 3000nm 미만, 2000nm 미만, 또는 1000nm 미만의 입자로 존재한다. 더욱 바람직한 구체예에서, 항생제는 아지스로마이신이다. 가장 바람직한 구체예에서, 칼시트리올과 아지스로마이신은 락토오스위에서 함께 승화 미분화되며, 여기서 두 입자 모두는 1000nm 미만의 평균 입자 크기를 갖는다. 칼시트리올의 바람직한 복용량은 0.1 내지 10 마이크로그램, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 5 마이크로그램, 가장 바람직하게는 약 2 마이크로그램의 칼시트리올인 반면에, 아지스로마이신의 바람직한 복용량은 5 내지 20mg이며, 가장 바람직하게는 약 10 내지 15 mg이다. 항산화제 및 계면활성제는 선택적 첨가제이다.

본 발명의 복합제는 또한 다른 첨가제들을 포함할 수 있다. 이러한 선택적인 약학적 첨가제들은 항산화제와 계면 활성제, 즉, 흡입 투여를 위해, 이를 포함하는 약학적 조성물 또는 복합제의 적합성을 향상시키는 표면 장력 및 접촉각과 같은 특성을 조정하는 화합물을 포함한다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 고체화 단계는 바람직하게는 용액을 액체 질소내로 붓거나, 또는 액체 질소와 혼합하여 급속 냉동시킴으로써 수행된다. 본 발명의 가장 바람직한 구체예에서, 칼시트리올과 기타 첨가제가 용해된 용융된 용매와 담체의 용융 혼합물의 흐름(stream)은, 약학적 분쇄기의 스크린으로의 액체 질소의 흐름과 동시에 흘려보낸다. 용융된 용매는 급속 냉동되고, 생성물은 이후 즉시 분쇄된다. 가장 바람직한 구체예에서, 항생제 또는 항진균제는 용융된 승화가능한 용매에 칼시트리올과 함께 가해진다. 가장 바람직한 구체예에서, 이 항생제는 아지스로마이신이다.

다른 구체예에서, 본 발명은 아지스로마이신을 포함하는 조성물을 포함하며, 상기 아지스로마이신은 바람직하게 3000nm 미만의 직경의 입자로서 존재한다. 본 발명은 또한 건조 분말 흡입기로 아지스로마이신을 폐로 전달하기 위한, 아지스로마이신의 조성물 또는 복합제를 포함한다. 일 구체예에서, 아지스로마이신은 락토오스와 같은 허용가능한 담체 물질위에 침착된다. 약학적 담체는 미분화되거나, 또는 미분화된 담체와 혼합물일 수 있다.

하기 번호를 매긴 구체예들은 본 발명의 바람직한 구체예의 일부로서 예시된다.

제 1 구체예에서, 본 발명은 흡입 요법에 의해, 폐 감염을 앓는 낭포성 섬유증 환자의 기회 감염성 폐 감염을 치료하기 위한 폐 전달용 복합제에 관한 것으로, 상기 복합제는 특히, 약학적 담체 입자에 의해 운반되거나 침착된, 비타민 D, 특히 칼시트리올 또는 이의 프로드럭의, 약 3000nm, 바람직하게는 약 1000nm 미만의 평균 지름을 갖는 미립자를 포함한다. 복합제는 항진균제 또는 항균제를 포함할 수 있으며, 바람직하게는 포함한다.

제 2 구체예에서, 본 발명은 제 1 구체예에 따른 복합제를 제공하며, 상기 비타민 D 화합물은 1,25-디히드록시콜레칼시페롤로 알려진 칼시트리올이다.

제 3 구체예에서, 본 발명은 제 1 또는 제 2 구체예 중의 하나의 복합제에 관한 것으로, 미립자는 승화가능한 담체(특히 멘톨, t-부탄올, 또는 멘톨과 t-부탄올의 혼합물)가 비타민 D 화합물, 및 선택적으로, 하나 이상의 항균제, 항박테리아제, 항진균제, 또는 이의 조합의 고용체로부터 승화됨으로써 미립자가 형성되는, 승화 미분화 방법에 의해 형성된다.

제 4 및 제 5 구체예에서, 본 발명은 승화가능한 담체가 멘톨이며 항균제, 특히 아지스로마이신(제 4 구체예)을 포함하거나, 항진균제(제 5 구체예)를 포함하는, 제 3 구체예의 복합제에 관한 것이다.

제 6 구체예에서, 본 발명은 제 1 내지 제 2 구체예 중 어느 하나에 따른 복합제를 제공하며, 이의 담체 입자는 당(sugar)입자, 바람직하게는 락토오스 입자이다.

제 7 구체예에서, 본 발명은 낭포성 섬유증 및 이런 기회 감염성 폐 감염을 앓는 환자들의 기회 감염성 폐 감염 치료 방법에 관한 것으로, 본 발명의 구체예의 임의의 복합제를 환자에게 단독으로 또는 약학적 조성물로서 투여하는 치료방법을 제공한다.

제 8 구체예에서, 본 발명은 포유동물, 특히 낭포성 섬유증을 앓는 인간에의, 흡입투여에 적절한 복합제의 제조 방법을 제공하며, 상기 복합제는 기회 감염성 폐 감염 치료에 효과적이고, 상기 방법은 승화가능한 담체, 바람직하게는 멘톨내 비타민 D 화합물, 바람직하게는 칼시트리올의 고용체를 제공하는 단계로서, 상기 고용체는 선택적으로 항균제, 항진균제 또는 모두를 포함하는 것인 단계; 및 승화에 의해 승화가능한 담체를 제거하는 단계를 포함한다.

제 9 구체예에서, 본 발명은 제공된 고용체가 급속 냉동, 예를 들어, 질소 액체 또는 그 자체로 승화자인 고체 이산화탄소와 용융된 용액을 조합하는 것에 의해 얻어지는 것인, 제 8 구체예의 방법을 제공한다. 항균 펩타이드를 암호화하는 유전자 발현을 유도하는 다른 화합물이 임의의 구체예들에서의 본 발명의 비타민 D 화합물을 대체하여 사용할 수 있다.

본 발명은 다음의 비-제한적 실시예들에 의해서 보다 구체적으로 기술된다.

실시예 1 - 멘톨에서의 선택된 약물들의 용해도(solubility)

멘톨 담체를 갖는 여러 약물들에 대하여, 하기의 일반적 과정이 반복되었다.

멘톨(10 그램)을 자석 교반기로 교반식 핫 플레이트위에서 녹인 후, 표 1에 나타낸 소정의 온도로 가열했다. 소정의 약물을 소량씩 증량하여(약 0.1 그램) 가하고, 교반하여 투명한 용액을 얻었다. 멘톨에 더 이상의 약물이 녹지 않을 때까지 소정의 약물을 증량하여 가하였다. 여전히 투명한 용액을 나타내는, 멘톨 용융물에 첨가된 물질의 양을 표시된 온도에서의 활성 약물의 용해도로 취하였다. 결과를 표 1에 나타낸다.

[표 1]

실시예 2 - "멘톨 미분화"에 의한 페노피브레이트의 용출(dissolution) 개선

멘톨(50 그램)을 재킷형 반응기(jacketed reactor)내에서 60℃까지 가열했다. 용융 후, 용융물을 100rpm으로 교반하였다. 페노피브레이트(25그램)을 가하고, 완전히 녹을때까지 혼합물을 100rpm 및 60℃에서 교반하였다. 마이크로결정 셀룰로오스(Avicel ph 102, 55 그램)를 용융물에 가하고 혼합물을 30분동안 교반하였다. 가열원을 제거하고 덩어리를 추가 30분동안 100rpm으로 계속해서 교반하여 실온으로 식혔다.

얻어진 덩어리는 1300rpm의 Quadro Comil mill의 6.35mm 스크린을 통해 분쇄되었다. 분쇄된 생성물은 25℃까지 냉각되고, 다시 1.4mm 스크린으로 분쇄되어 분말이 얻어졌으며, 여기서 페노피브레이트는 멘톨에 용출되어, 마이크로결정 셀룰로오스위에 코팅된다.

분말은 유도층 건조기(Aeromatic model STREAl)로 옮겨지고, 여기서 멘톨은 30-32℃, 7-8 Nm³/hr 팬으로 3시간 동안 건조하여 제거되었다. 분말 62그램을 얻었다. 이 분말은 마이크로결정 셀룰로오스위에 침착된 미분화된 페노피브레이트이다.

페노피브레이트 100mg을 함유하는 이 분말 샘플은 37℃, 100rpm 에서, 900ml의 0.5% 소디움 라우릴 설페이트(SLS) 수용액내에서, USP Appratus II 용출 테스터에서 용출 시험을 하였다. 용출 매체내의 페노피브레이트는 286nm에서 UV 검출과 함께 Hypersil® ODS 컬럼을 사용한 HPLC로 측정되었다. 결과는 표 2에 나타낸다. 멘톨 방법에 의해 미분화된 페노피브레이트는 2시간 내에 100% 용출되었다. 마이크로결정 셀룰로오스와 페노브레이트(멘톨로부터 침착되지 않은 대조군)의 등가의 단순 조합은 3시간 동안 40.2%의 용출율을 보인 반면, 마이크로결정 셀룰로오스와 혼합된 기계적으로 미분화된 페노피브레이트 원료 물질은 3시간 동안 72.1%의 용출율 을 나타냈다.

[표 2]

실시예3 - "멘톨 미분화"에 의한 옥시부티닌 염산염의 용출 개선

마이크로결정 셀룰로오스위에 미분화된 옥시부티닌 염산염의 분말을 얻기 위해, 멘톨(80 그램)을 녹이고 옥시부티닌 염산염(8 그램)과 마이크로결정 셀룰로오스(89.5 그램)을 가하여, 실시예 2에서와 같이 처리하였다.

이 분말(활성 약물 100mg을 함유하는 분말 샘플)로부터 옥시부티닌 염산염의 용출은 37℃, 50rpm에서, 100ml의 50mM 포스페이트 완충액 (pH=6.8)내에서 USP apparatus II 용출 테스터로 시험하였다. 용출 샘플의 옥시부티닌 함량은 225nm에서 분광광도계(spectrophotometer)로 측정되었다. 결과는 표 3에 나타냈다. 3시간동안 용출은 79.2%에 달했다. 멘톨 미분화 방법으로 처리하지 않은 마이크로결정 셀룰로오스와 옥시부티닌 염산염 원료 물질의 등가의 단순 조합은 3시간 동안 단지 22.1%의 용출율을 보였다.

[표 3]

실시예 4 - 멘톨 미분화에 의한 리스페리돈의 용출 개선

멘톨(50 그램)을 녹이고 마이크로결정 셀룰로오스(62.5 그램)과 리스페리돈(4.5 그램)을 가하여, 실시예 2의 과정에 따라 처리했다. 생성된 분말(리스페리돈 50mg을 함유)의 샘플은 37℃, 100rpm에서, 물 900ml을 이용한 USP apparatus II 용출 테스터로 시험하였다. 용출 샘플의 리스페리돈 농도는 240nm에서 분광기를 이용하여 측정되었다.

멘톨 미분화된 분말과, 리스페리돈과 마이크로결정 셀룰로오스(멘톨 처리하지 않음)의 대조 단순 조합의 용출 결과를 표 4에 나타냈다. 멘톨 침착된 리스페리돈은 30분 이내에 100% 용출된 반면, 대조 혼합물은 30분 동안 31.9%, 3시간 동안 63.7%을 보였다.

[표 4]

실시예 5 - 멘톨 미분화에 의한 사이클로스포린의 용출 개선

멘톨(80 그램)을 녹이고 사이클로스포린(20 그램)과 마이크로결정 셀룰로오스(100 그램)을 가해 실시예 2에서와 같이 처리하였다. 이 분말(멘톨-미분화된 사이클로스포린 10mg을 함유)샘플을 37℃, 100rpm에서, 물 900ml 내에서 USP apparatus II 용출 단위로 용출 시험을 하였다. 용출 샘플의 사이클로스포린 함량은 215 nm에서 분광광도기로 측정되었다. 멘톨 침착된 물질과, 사이클로스포린과 마이크로결정 셀룰로오스(멘톨로부터 침착되지 않음)의 대조 혼합물의 용출은 표 5에 나타냈다.

멘톨로부터 침착된 사이클로스포린을 갖는 분말에서의 사이클로스포린 용출은 대조군(단순 조합)의 약 2배이고, 최대 용출은 더 짧은 시간안에 이루어졌다.

[표 5]

실시예 6(비교 실시예) - 멘톨 미분화에 의한 이트라코나졸 용출의 개선

멘톨(92 그램)을 실시예 2에서와 같이 녹였다. 이트라코나졸(3.6 그램)을 가하여 용융물내에 잘 혼합하였다. 이트라코나졸은 60℃에서, 멘톨내 단지 1% 의 용해도를 갖기 때문에 용액은 형성되지 않았다(표 1 참조). 멘톨내 이트라코나졸의 현탁액에 마이크로결정 셀룰로오스(90 그램)을 가하고, 혼합물은 실시예 2에서와 같이 처리하였다. 이트라코나졸의 용출은 37℃ 및 100rpm에서, USP appratus II 용출 테스터로 900ml의 0.1 N HCl에서 약물 100mg을 함유하는 분말 샘플로부터 측정하였다. 용출된 이트라코나졸은 251nm에서 분광광도로 측정되었다. 용출 결과는 표 6에 보여진다. 용출은 30분 동안 약 8%였으며, 3시간에서도 동일하였다. 이트라코나졸과 마이크로결정 셀룰로오스(멘톨로부터 침착되지 않음)의 대조 단순 혼합물도 동일한 결과를 보였다(3시간 동안 7.8%).

[표 6]

실시예 7 : 멘톨-미분화된 도세탁셀의 용출

멘톨(5.0 그램)을 핫플레이트에 녹였다. PEG 6000(50mg)과 폴록사머 407(50mg)을 가하여 균질한 용액을 얻었다. 도세탁셀(100mg)을 가하여 혼합물내에 완전히 용출시켰다. (주의, 도세탁셀은 첨가제 없이 멘톨 용융액내에 용해되므로, 원하는 경우, 첨가 순서를 바꾸어, 먼저 멘톨에 도세탁셀을 용출시킨 후 PEG 6000과 폴록사머 407를 가할 수도 있다.) 락토오스(1.0 gm)을 가하고 교반하여 대략 균질한 현탁액을 얻었다. 이렇게 얻은 현탁액을 냉장고에 두어, 락토오스 담체와 혼합된 고체 용액을 얻었다. 다른 샘플은 락토오스 대신 마이크로결정 셀룰로오스를 사용하여 제조되었다. 굵게 기계적으로 분쇄한 후, 고체를 진공 오븐이나 냉동 건조기에 놓고, 20 내지 40도 사이의 온도에서 멘톨을 제거하였다. 분말은 락토오스나 마이크로결정 셀룰로오스위의 멘톨-미분화된 도세탁셀로부터 얻어진다.

이들 분말로부터의 도세탁셀의 용출은 락토오스위의 2% PVP로 과립화된 docetaxel API의 용출에 대하여 시험되었다. 용출은 37℃및 50rpm에서, USP apparatus II 용출 테스터에서 900ml의 13% 에탄올 수용액내에서 측정되었다. 결과는 표 7 과 도 1에 나타난다.

[표 7] 13% 에탄올 수용액 내에 용출된 도세탁셀 %

시간(분)	API	락토오스 위	마이크로셀룰로오스결정 위
0	0	0	0
15	42	96	96
60	58	98	100
180	75	98	100

실시예 8 : 멘톨 미분화를 이용하여 제조된 베클로메타손의 흡입용 제형

상기 기술된 실시예에서, 멘톨 미분화는 베클로메타손 사이클로캡 400㎍의 제조를 위해 수행되었다. 정규 생산 과정에서, 미분화된 활성 성분은 담체로서 사용되는 락토오스 일수화물과 고 전단 혼합기(high shear mixer)에서 혼합된다. 분말 혼합물은 경질 캡슐(hard shell capsule)내에 충진된다.

정규 과정에 따라 제조되는 생성물의 미세 입자의 공기역학적 평가는 멘톨 미분화 이후에 얻어진 베클로메타손 원료 물질을 함유하는 캡슐과 비교될 것이다. 다음의 물질들이 실험에 사용되었다.

- 베타클로메타손 디프로피오네이트, Sicor Italy, 배치(batch) P304736, 레이저 입도분포 : d₁₀ = 1㎛, d₅₀ = 2㎛, d₉₀ = 3㎛;

- 락토오스 일수화물 Microfine, Borculo The Netherlands, 레이저 입도분포 : d₅₀ = 5㎛, d₉₀ = 9㎛.

- 락토오스 일수화물 DMV The Netherlands, 광범위 분포.

일반적인 절차에는 다음 것들이 사용된다. 특정 실시예는 이하에서 기술된다.

일반적인 절차 :

50℃에서 물 배스(bath)을 이용하여 L-멘톨을 녹인다. 용융된 멘톨에 베클로메타손 원료 물질을 용해시킨다. 미분화된 락토오스 일수화물(Microfine, Borculo)을 가하고 균질화될 때까지 혼합한다. 현탁액을 실온으로 냉각한다. 얻어진 혼합물을 분쇄한다. 냉동 건조기에서 승화시켜 혼합물에서 멘톨을 제거한다.

멘톨 미립자화 이후 얻어진, 미분화된 락토오스 일수화물을 함유한 베클로메타손 입자를 갖는 베클로메타손 사이클로캡 400㎍의 1 배치(batch)을 제조한다. 일반 사이클로락토오스 혼합물(락토오스 일수화물 DMV)로 제형화를 완성한다. 총 배치 크기는 400g이다(=16,000 캡슐)

분말 혼합물을 크기 3호의 경질 캡슐내에 충진한다. 캡슐을 봉한다. 양 제형의 어세이와 미세 입자 량(FPD)을 측정한다. 결과를 비교한다.

특정 실험적 상세한 설명의 요약은 다음과 같다.

특정 실험 예:

75.0g의 L-멘톨을 물 배스를 이용하여 50℃에서 녹였다. 베클로메타손 디프로피오네이트 7.5g의 양을 측량하여 용융된 멘톨에 용해하였다. 투명한 용액을 얻은 후, 미분화된 락토오스 일수화물 40.8g을 분산시켰다. 현탁액은 실온에서 고체화하도록 하였고, 이후 분쇄용 스크린(1.5mm)을 이용하여 분쇄하였다. 분말은 유리 트레이내에 충진하여 냉동 건조기에 두었다. 멘톨은 표 8에서 기술된 바와 같은 프로그램을 이용하여 승화된다.

[표 8] 멘톨 승화용 냉동 건조 프로그램

	온도(℃)	진공(mTorr)	시간(분)	Ramp/Hold
로드(Load)	20	---	---	---
#1 단계	30	150	30	H
#2 단계	35	150	60	R
#3 단계	35	150	720	H
#4 단계	40	150	60	R
#5 단계	40	150	960	H
가열 후	40	50	30	---

배치 ID 601.016의 제조: 냉동 건조된 베클로메타손/미분화된 락토오스 일수화물 혼합물은 일반 사이클로락토오스 혼합물(비미분화됨)과 고 전단 혼합기에서 혼합되었다. 모든 성분들은 혼합 전, 0.7mm 스크린을 통해 미리 사별되었다. 분말 혼합물은 크기 3호 젤라틴 캡슐에 충진되었다. 각 캡슐은 분말 혼합물 25mg을 함유하였다. 생성물의 조성은 표 9에 기재된다. 캡슐은 젤라틴 밴드로 봉해져서 25℃/60% RH에서 24시간 동안 보관되었다.

배치 ID 601.015, 베클로메타손 사이클로캡 400㎍의 제조 : 멘톨 미분화 과정에서 사용된 미분화된 락토오스의 양을 보충하기 위해, 추가의 미분화된 락토오스 일수화물로 일반적인 베클로메타손 혼합물을 만들었다. 활성 성분은 미분화된 락토오스 일수화물과 수동으로 혼합된 후, 일반적인 사이클로락토오스와 고 전단 혼합에 의해 혼합되었다. 모든 구성성분들은 혼합하기 전, 0.7mm 스크린을 통해서 사별되었다. 크기 3호 젤라틴 캡슐은 분말 혼합물 25mg으로 충진되었다. 캡슐을 봉한 후 25℃, 60% RH 에서 24시간 동안 보관되었다.

[표 9] 베클로메타손 사이클로캡 400 ㎍의 캡슐 당 조성

성분	베클로메타손 사이클로캡 400 ㎍ 601.015 '일반'	베클로메타손 사이클로캡 400 ㎍ 601.016 '멘톨 미분화'
멘톨 미분화된 베클로메타손/ 락토오스 일수화물*, 미분화됨	---	2.96 mg
베클로메타손 디프로피오네이트 (멘톨 미분화되지 않음)	0.460 mg	---
락토오스 일수화물, 미분화됨	2.50 mg	---
락토오스 일수화물	22.07 mg	22.07 mg
총 무게	25.0 mg	25.0 mg

* 베클로메타손 디프로피오네이트 0.460mg 및 미분화된 락토오스 일수화물 2.50 mg 함유

두 배치 모두의 미세 입자량(FPD)과 어세이가 측정되었다.

도 2는 두 배치의 복제본에서 공기역학적 크기 분포를 보여준다. 표 10은 두 배치의 분석 결과를 나타낸다. 공기역학적 크기 분포는 Copley Scientific에서 공급된 MSP Corp. New Generator Impactor(NGI)를 이용하여, 100 리터/분, 2.4초의 샘플 잔류 시간, 및 PCH Cyclohaler의 조건하에서 얻어졌다.

멘톨 미분화된 활성 물질을 포함하는 캡슐의 어세이는 다소 저조하다. 이는 멘톨 용액 제조에서의 경험 부족때문일 것이다. 이런 이유로, 이들 캡슐들의 미세 입자량 또한 더욱 저조하다. 그러나, 상기 어세이는 본 방법의 실행 가능성을 보여준다.

상기 결과는 FPD 또한 미분화된 락토오스의 입도분포(PSD)에 의해 제한됨을 보여준다. 베클로메타손 원료 물질은 락토오스에 강하게 부착될 수 있다.

[표 10] 베클로메타손 사이클로캡 400㎍의 배치 601.015 및 601.016의 분석 결과

파라미터	베클로메타손 사이클로캡 400 ㎍ 601.015 '일반'	베클로메타손 사이클로캡 400 ㎍ 601.016 '멘톨'
평균 질량 충진 무게(mg)	24.0	25.1
분석 시험¹ (%)	107.4	90.4
미세 입자량(%)	33.2	21.5
MMAD² (㎛)	3.3	4.6
GSD³	2.2	2.0
전달되는 양, 라벨 요구량에 기초(㎍)	85.1	64.4
미세 입자 분획, 계산된 전달되는 양에 기초 (%)	39.0	33.4

¹15%의 초과량이 사용됨

² MMAD는 질량 중간 공기역학적 직경을 나타냄

³"GSD"는 기하학적인 표준 편차를 나타냄

실시예 9 : 비글개(Beagle Dog)에서의 건조 분말 흡입기(DPI)에 의해 전달되는 플루티카손의 폐 및 전신 전달의 비교

A : 락토오스위에 플루티카손 프로피오네이트의 생산

100g의 용융된 멘톨(60℃)에 0.5g의 HPC LF를 가했다. 맑은 용액이 형성될 때까지 혼합물을 교반하였다. 이 가열된 용액에, 0.5g의 플루티카손 프로피오네이트(Teva API - Sicor Mexico) 분말을 가하고, 거의 맑은 용액이 형성될 때까지 용액을 2시간 동안 교반하였다. 미분화된 락토오스 분말 4.0g(Teva API d(0.1) 1.99μ, d(0.5) 6.65μ, d(0.9) 14.63μ)을 가하고, 락토오스의 균질한 현탁액이 수득 될 때까지 10분 동안 교반하였다.

현탁액을 냉각하고 액체 질소내에서 분쇄했다. 멘톨 승화를 위해 트레이에 고체를 놓았다(35℃, 0.2 mbar에서 13시간, 38℃, 0.2 mbar에서 4시간). 승화물의 잔류 멘톨 함량은 0.1% w/w를 초과하지 않았다.

승화물(1.0g)은 1분 동안 혼합기에서 흡입용 락토오스(Respitose SV003, DMV) 4.0g과 혼합되었다. 혼합된 분말은 처음에는 150, 이후 75μ 금속체를 통해 사별되었다. 혼합 및 사별 과정을 반복하였다. 최종 생성물은 12.5 mg 분말 혼합물내에 250㎍의 플루티카손 프로피오네이트를 함유하였다.

수용액에 샘플을 분산시키고 락토오스(Mastersizer 2000, Malvern)를 녹인 후, 활성 성분의 입도분포는 d(0.1) 0.07 ㎛, d(0.5) 0.16 ㎛ 및 d(0.9) 1.9㎛ 였다.

생성물의 특성은, 분말을 캡슐(젤라틴, 크기 3호)내에 채워 넣은 후 NGI 임팩터(Cyclohaler)로 시험하였다.

전달되는 양 : 196㎍

분리 전처리 장치를 통과한 총 활성성분 : 109㎍

미세 입자 분획 ≤ 5㎛ : 83.1 ㎍

B : 혈장에서의 폐 침착과 약동학 연구

본 연구의 목적은, 비글개의 폐 조직과 혈액내에서, 250㎍의 플루티카손 프로피오네이트 시험 제형의 상대적인 생체이용율을 상업적으로 입수가능한 제품인 피소타이드 디스커스(Fixotide Diskus) 250㎍과 비교하는 것이었다. 약물 제형의 두 경우에서, 분말은 기관지내 튜브를 통해 흡입 투여되어 전달되었다. 새로운 제형은 폐 침착 및 폐로부터 전신 흡수용 모두 상업 제품과 대조하여 시험되었다.

폐 침착은 이 약물의 개선된 전달의 척도로 사용되는 반면에, 전신 흡수는 약물의 "승화 미분화" 방법으로 처리된 경우, 획득가능한, 개선된 폐로부터의 전신 흡수 모델로서 사용된다. 개선된 제형, DPI용의 락토오스위의 플루티카손 프로피오네이트(Teva사)의 제조는 상기 A 부분에 기술된다.

시험 설비 : Charles River 연구실, 트래넌트, 에덴버그, 영국

연구 생성물

1) 시험

a) 활성 성분 - 플루티카손 프로피오네이트

b) 설명 - DPI용의 락토오스위의 플루티카손 프로피오네이트(Teva사), 유리 바이알내의 분말

c) 약물 함량 - 12.5 mg 분말 당 250 ㎍

d) 배치 번호 - MPL-80

2) 참고

a) 활성 성분 - 플루티카손 프로피오네이트

b) 설명 - 플릭소타이드 디스커스 250 mcg (GSK)(블리스터에서 제거됨)

c) 약물 함량 - 12.5mg 분말 당 250㎍

d) 배치 번호 - 0806

시험 동물 수 각 군당 각각 6-8kg의 4-6월령의 수컷 비글개 5마리씩 두개 군으로 나누었다.(동물 1-5 시험군, 동물 6-10 참고군)

스터디 디자인

상	군	처치	동물 번호
A	1	PK 혈액 샘플링	1-5
A	2	PK 혈액 샘플링	6-10
B	1	폐 침착물	1-5
B	2	폐 침착물	6-10

투약 : 흡입 투약은 마취하에 기관내 튜브를 삽입하여 행해졌다. 시험된 제형은 팬(pan)내로 측량되었고, 기관지까지 기관내 관으로 삽입된 PennCentury® 전달 장치를 통해 폐로 투여되었다. 시험 및 참고 제형 각각 약 12.5mg이, 자동화 솔레노이드식 밸브를 통해 흡입 시작과 동시에 투약되었다. A상에서, 각각의 개는 해당 군에 따라 제형을 투여받고, 혈액 샘플이 채취되었다. 10일간의 회복/세척(washout)기간 이후, 동일한 방법으로 B상으로 개들을 재투약하여 폐 침착물을 측정하였다. 각각의 투약이후, 전달 장치를 제거하고, 아세톤 완충액 : 메탄올 : 아세토니트릴(40:30:30) 10ml로 세척하였다. 세척액을 모아 분석하여, 전달 장치에 남아있는 투여된 투약량이 어떤 부분인지 확정했다. 이 데이터는 약동학적 계산에서 투여된 양을 보정하기 위해 사용되었다.

혈액 샘플링 : 약물 투약전, 투약후(~5분), 10분, 15분, 30분 및 60분, 및 2, 4, 8 및 24시간에서, 1.5ml의 전혈 샘플을 적당한 정맥에서 수집하여, 리튬 헤파린 튜브로 전달했다. 혈장은 약 4℃에서 15분 동안, 3000rpm에서 원심분리로 분리되었다. 혈장은 표준 HPLC MS/MS 방법을 이용해서 분석될 때까지 -80℃에서 냉동 되었다.

폐 샘플링 : 동물들은 B상에서 제형을 투여받은 5분 후, 페노바비탈 나트륨 과용량을 정맥 주사한 후, 주 혈관을 절단함으로써 안락사되었다. 폐는 제거되고, 엽으로 분리되고 균질화되어 표준 HPLC MS/MS 방법을 이용하여 분석될 때까지 -80℃에서 냉동 보관되었다.

결과 :

표 11은 시간에 따른 기능으로서, 흡입에 의해 시험 제형을 투여받은 동물의 혈장에서의 플루티카손 값을 분석하여 얻은 결과를 보여주는 반면, 표 12는 참고 제형을 투여받은 동물들의 동일한 데이터를 보여준다. 표 13은 표 11 및 12의 데이터로부터 계산된 약동학적 파라미터를 나타낸다.

[표 11]

[표 12]

[표 13]

표 11과 12의 비교는, 실험 제형으로부터의 플루티카손의 흡수가 전체 실험에 걸쳐 혈장내에서 더 높은 약물 수치를 부여한다는 것을 매우 분명하게 보여준다. 특히 인상적으로 5분 시점에서 수치를 비교하면, 참고군은 플루티카손의 흡수가 없음을 보이는 반면에, 시험 제형은 상당한 흡수를 보인다. 이러한 결과는 시험 제형이 대조 제형보다 훨씬 용해도가 좋으며 깊은 폐내에서 더욱 유용함을 암시한다.

표 11과 12의 데이터의 정성 분석은 표 13의 계산된 약동학적 파라미터에 의해 나타난다. 시험 제형에서는 참고 제형보다 장치로부터 더 많은 약물이 전달되었다(190㎍ 대 140㎍). 시험 제형의 평균 곡선하면적(AUC)은 참고군보다 2배이상(0.791 ng*h/ml 대 0.321 ng*h/ml)이고, 최대 농도(Cmax)는 3배 초과이었다(0.472 ng/ml 대 0.136 ng/ml).

표 14는 시험 제형을 투여받은 개의 폐의 다양한 엽들에서 발견되는 플루티카손의 데이터를 모은 것인데 반해, 표 15는 참고 제형을 투여받은 개들의 동일한 데이터를 보여준다.

[표 14]

[표 15]

이들 두 표에 나와 있는 데이타들은 참고 제형에 비해 시험 제형의 두드러진 이점을 다시 보여준다. 각 엽에서, 시험 제형은 참고 제형에 비해 2배 내지 3배의 이점이 있다. 시험 제형의 폐 침착 총량은 5 마리 중 4 마리에서 12 내지 18㎍였고, 1 마리에서만 2.4㎍ 이었다. 참고 제형의 상기 값은 3 내지 9㎍ 였다. 시험 제형의 폐 침착 총량의 평균 값은 12.2㎍(낮은 한 값을 제외한다면 14.7㎍)인데 반해, 참고 제형에서 폐 침착량의 평균은 5.2㎍ 였다. 따라서, 시험 제형은 참고 제 형의 폐 침척량보다 2배를 초과한다.

실시예 10 : 항산화제를 갖는 멘톨 내의 칼시트리올

멘톨 12 그램을 50℃에서 용융하고, 한시간 동안 질소를 흘려 씻어냈다. 항산화제 부틸히드록시톨루엔(267mg)과 부틸 히드록시아니솔(267mg)을 용융된 멘톨에 가하였다. 용융된 멘톨을 모든 항산화제가 용해될 때까지 질소하에서 교반하였다. 칼시트리올(267mg)을 상기 용융물에 가한후, 모두 녹을 때까지 질소 대기하에서 교반하였다. 용기를 단단히 폐쇄하였다. 멘톨 용액을 실온(RT, 약 25℃)까지 냉각하여 용기내에서 고체화시켰다. 수득된 생성물은 -20℃에서 용기내에서 보관되었다.

실시예 11 : 멘톨내의 아지스로마이신

멘톨(10 그램)을 자석 교반기로 교반식 핫 플레이트에서 녹이고, 표 1에서 제시한 소정의 온도까지 가열했다. 아지스로마이신을 소량씩 증량하여(0.1 그램) 가하고 투명한 용액을 얻기 위해 교반하였다. 멘톨에 더이상의 약물이 녹지 않을 때까지 약물을 증량하여 가하였다. 멘톨에 녹아 여전히 투명한 용액을 얻도록 가해진 물질의 양을 표시된 온도에서의 활성 약물의 용해도로 하였다. 아지스로마이신의 결과는 아래와 같다.

[표 16]

활성 약물 물질	온도(℃)	용해도(%w/w)
아지스로마이신	63	40.0

실시예 12 : 흡입용 락토오스위의 아지스로마이신

표 17의 두가지 제형은 하기와 같이 준비하였다 :

멘톨을 교반하면서 녹였다. 히드록시셀룰로오스 LF와 아지스로마이신을 가해 모두 녹을 때까지 혼합물을 교반하였다. 락토오스 분획을 가하여 균일한 현탁액이 얻어질 때까지 교반하였다. 혼합물을 액체 질소 흐름과 함께 부어 급속 냉동시키고, 냉동된 용액을 작은 조각(< lmm)으로 분쇄하기 위해 분쇄기의 스크린위로 부었다. 멘톨은 냉동기내에서 혼합물로부터 승화되었다.

[표 17]

	배치 1		배치 2
물질	gms	%	gms	%
멘톨	240	66.7	240	64.9
아지스로마이신	10	2.8	20	5.4
HPC LC	10	2.8	10	2.7
미분화된 락토오스	30	8.3	30	8.1
락토오스 호흡기 등급	70	19.4	70	18.9

두 배치들은 락토오스와 HPC는 용해되나, 아지스로마이신은 고체 상태로 유지되는 아지스로마이신 포화된 수용액내에서 입자 크기용 Malvern laser light scattering apparatus로 입자 크기 시험을 하였다. 또한 입자들은 'New Generation Impactor'(NGI) 장치에서 측정되며, 여기서 총 FPF는 장치의 다양한 상태 층에서 HPLC에 의해 측정되었다. NGI는 흡입용 모델로서 사용되며, 여기서 생성물은 "Cyclohaler" DPI 장치내로 로딩되고, 공기흐름내에서 시험된다. 결과는 표 18에 나타냈다.

[표 18]

	D(0.1)(㎛)	D(0.5)(㎛)	D(0.9)(㎛)	%FPF
배치 1	1.8	5.2	14.0	45.6
배치 2	2.0	6.6	17.3	36.3

아지스로마이신의 두 배치는 각각 5.2 또는 6.6㎛ 보다 작은 50%의 입자를 갖는 마이크로미터 크기의 입자들을 형성했다. 보다 큰 비율의 멘톨로 처리된 물질은 보다 작은 입자 분획을 제공했다. 용액 입자 크기 결정의 결과는 고체 상태 NGI 결과를 반영하며, 여기서 배치 1은 배치 2에서 보다 작은 입자들의 보다 큰 분획을 가졌다.

실시예 13 :

표 19에 기술된 제형은 실시예 12에서와 같은 방법에 의해 생산된 것이다. 멘톨의 양은, 더 작은 입자들을 얻기 위해 증가된다. 칼시트리올과 항산화제는 락토오스를 가하기 전에 가한다. 생성된 제형은 25mg 락토오스의 매 DPI 복용량에 대하여 2.5mg의 아지스로마이신과 2㎍의 칼시트리올의 복용량을 포함한다.

[표 19]

배치 3
물질	Gm	%
멘톨	500	80.6
아지스로마이신	10	1.6
HPC LF	10	1.6
칼시트리올	0.008	0.0013
BHA(항산화제)	0.008	0.0013
미분화된 락토오스	30	4.8
락토오스 호흡기 등급	70	11.3

혼합된 활성 성분은 0.8㎛의 D(0.5)를 가지고, 각 활성 성분은 개별적으로 NGI 테스트에서 >50% FPF를 가지며, 여기서 각 활성 성분은 여러 상태에서 HPLC에 의해 각각 결정된다.

Claims

미분화된 약학적 담체를 함유한 미분화된 약물 미립자를 포함하는 약학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 미분화된 약학적 담체는 락토오스, 덱스트란, 덱스트로스, 만니톨 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 미분화된 약학적 담체는 락토오스를 포함하는 약학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 미분화된 약학적 담체는 필수적으로 락토오스로 구성되는 약학적 조성물.
제3항에 있어서, 상기 미분화된 락토오스는 5㎛ 이하의 d₅₀ 및 9㎛ 이하의 d₉₀의 입도분포(particle size distribution)를 갖는 약학적 조성물.
제3항에 있어서, 상기 미분화된 락토오스는 5㎛ 이하의 d₉₀의 입도분포를 갖는 약학적 조성물.
제1항 내지 제6항의 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 흡입 투여에 적합한 약학적 조성물.
약학적 담체를 함유한 미분화된 약물 미립자를 포함하는 약학적 조성물로서, 상기 약물 미립자는 약 2㎛ 이하의 d₅₀ 값을 갖고, 상기 조성물은 흡입 투여에 적합한 약학적 조성물.
제8항에 있어서, 상기 미분화된 약물 미립자는 약 50nm 내지 약 2㎛ 의 d₅₀ 값을 갖는 약학적 조성물.
제1항 또는 제8항에 있어서, 상기 미분화된 약물 미립자는 비기계적으로 미분화된 약물 입자인 약학적 조성물.
제10항에 있어서, 상기 비기계적으로 미분화된 약물 미립자는 도세탁셀, 베클로메타손, 플루티카손, 부데소나이드, 살부타몰, 테르부탈린, 이프라트로피움, 옥시트로피움, 포르모테롤, 살메테롤, 토브라마이신 및 티오트로피움으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학적 조성물.
제10항에 있어서, 상기 비기계적으로 미분화된 약물 미립자는 도세탁셀, 베클로메타손 또는 플루티카손인 약학적 조성물.
제8항에 있어서, 상기 약학적 담체는 미분화된 것인 약학적 조성물.
제1항 또는 제13항에 있어서, 비미분화된 약학적 담체를 추가적으로 포함하는 약학적 조성물.
제13항에 있어서, 상기 약물 미립자는 플루티카손 프로피오네이트(fluticasone propionate)인 약학적 조성물.
제15항에 있어서, 상기 플루티카손 프로피오네이트는 약 0.1㎛ 내지 약 0.5㎛의 d₅₀값을 갖는 약학적 조성물.
제15항에 있어서, 상기 플루티카손 프로피오네이트는 약 0.1㎛ 내지 약 0.2㎛의 d₅₀값을 갖는 약학적 조성물.
제15항 또는 제17항에 있어서, 상기 미분화된 담체는 락토오스인 약학적 조성물.
제18항에 있어서, 상기 락토오스는 약 2㎛ 내지 약 8㎛의 d₅₀값을 갖는 약학적 조성물.
제18항에 있어서, 상기 락토오스는 약 4㎛ 내지 약 7㎛의 d₅₀값을 갖는 약학적 조성물.
제18항에 있어서, 상기 락토오스는 약 6 ㎛ 내지 약 7㎛의 d₅₀값을 갖는 약학적 조성물.
제1항 내지 제6항 또는 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 건조 분말 흡입(dry powder inhalation) 투여에 적합한 약학적 조성물.
a) 약학적 담체입자 표면에 약물 및 승화가능한 담체의 고용체(solid solution)를 제공하는 단계, 및

b) 고용체로부터 승화가능한 담체를 승화시킴으로써, 약학적 담체입자의 표면에 약물의 미분화된 미립자를 침착시켜 약학적 담체를 함유한 미분화된 약물 미립자를 얻는 단계로서, 여기서 약물 미립자는 약 2㎛ 이하의 d₅₀값을 갖는 것인 단계

를 포함하는 약학적 조성물의 제조 방법.
제23항에 있어서, 상기 미분화된 약물 미립자는 약 50nm 내지 약 2㎛의 d₅₀값을 갖는 방법.
제23항 또는 제24항에 있어서, 상기 약학적 담체는 미분화된 것인 방법.
주사용 용액 또는 현탁액 내로의 용해(reconstitution)에 적합한 약학적 담체를 함유한, 2㎛ 미만의 d₅₀값을 갖는 비기계적으로 미분화된 약물 미립자를 포함하는 주사 투여용 약학적 조성물.
제26항에 있어서, 상기 비기계적으로 미분화된 약물 미립자는 도세탁셀, 리스페리돈, 에토포시드, 캠토테신, 다나졸, 프로게스테론 및 독소루비신으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학적 조성물.
제26항에 있어서, 상기 비기계적으로 미분화된 약물 미립자는 도세탁셀 입자인 약학적 조성물.
제26항에 있어서, 상기 약학적 담체는 락토오스, 덱스트란, 덱스트로스, 만 니톨 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학적 조성물.
제26항에 있어서, 상기 약학적 담체는 락토오스를 포함하는 약학적 조성물.
제26항에 있어서, 상기 약학적 담체는 필수적으로 락토오스로 구성되는 약학적 조성물.
제26항 내지 제30항의 어느 한 항에 있어서, 계면활성제, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴록사머로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 첨가제를 추가적으로 포함하는 약학적 조성물.
제32항에 있어서, 상기 폴리에틸렌 글리콜은 PEG 1000 및 PEG 6000에서 선택되며, 폴록사머는 폴록사머 407인 약학적 조성물.
제1항 내지 제6항, 제8항 내지 제9항, 제13항 또는 제26항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 미분화된 약물 미립자는 승화가능한 담체내 약물의 고용체로부터 약학적 담체위에 침착되는 약학적 조성물.
a) 미분화된 약학적 담체 입자 표면에 약물 및 승화가능한 담체의 고용체를 제공하는 단계, 및

b) 고용체로부터 승화가능한 담체를 승화함으로써, 미분화된 약학적 담체 입자의 표면에 약물의 미분화된 미립자를 침착하는 단계

를 포함하는 약학적 조성물의 제조 방법.
제35항에 있어서, 상기 고용체는 용융된 승화가능한 담체와 약물을 조합하고, 상기 조합(combination)을 고체화 함으로써 제조되는 것인 방법.
제35항에 있어서, 상기 약물 및 용융된 승화가능한 담체의 조합은 급속냉동에 의해 고체화하는 것인 방법.
제37항에 있어서, 상기 급속 냉동은 미분화된 약학적 담체 입자 표면위의 약물과 용융된 승화가능한 담체의 조합을 액체 질소와 혼합하는 단계를 포함하는 것인 방법.
제35항에 있어서, 상기 급속냉동은 미분화된 약학적 담체 입자 표면위의 약물과 용융된 승화가능한 담체의 조합을 액체 질소에 붓는 단계를 포함하는 것인 방법.
제35항에 있어서, 상기 고용체는 약물 및 승화가능한 담체를 유기용매와 조합한 후, 유기 용매를 제거하여 제조되는 것인 방법.
제40항에 있어서, 상기 용매는 에탄올인 방법.
제35항 내지 제41항의 어느 한 항에 있어서, 상기 약물은 도세탁셀, 베클로메타손, 플루티카손, 부데소나이드, 살부타몰, 테르부탈린, 이프라트로피움, 옥시트로피움, 포르모테롤, 살메테롤, 토브라마이신 및 티오트로피움으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
제35항 내지 제41항의 어느 한 항에 있어서, 상기 승화가능한 담체는 멘톨, 티몰, 캄포, t-부탄올, 트리클로로-t-부탄올, 이미다졸, 쿠마린, 아세트산(빙초산), 디메틸설폰, 우레아, 바닐린, 캄펜, 살리실아미드, 및 2-아미노피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
제35항 내지 제41항의 어느 한 항에 있어서, 상기 미분화된 약학적 담체 입자는 락토오스, 덱스트란, 덱스트로스, 만니톨, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
제44항에 있어서, 상기 미분화된 약학적 담체 입자는 락토오스를 포함하는 것인 방법.
제44항에 있어서, 상기 미분화된 약학적 담체 입자는 필수적으로 락토오스로 구성되는 것인 방법.
제45항에 있어서, 상기 미분화된 락토오스는 5㎛ 이하의 d₅₀, 9㎛ 이하의 d₉₀의 레이저 입도분포를 갖는 것인 방법.
제45항에 있어서, 상기 미분화된 락토오스는 5㎛ 이하의 d₉₀의 레이저 입도분포를 갖는 것인 방법.
제35항 내지 제41항, 또는 제45항 내지 제47항의 어느 한 항에 있어서, 상기 미분화된 약학적 담체는 비미분화된 약학적 담체와 혼합되는 것인 방법.
제35항 내지 제41항, 또는 제45항 내지 제47항의 어느 한 항에 있어서, 상기 승화가능한 담체는 고용체의 녹는점 미만의 온도에서, 유동층 건조기내에서, 고용체를 함유한 미분화된 약학적 담체 입자를 처리함으로써 승화되는 것인 방법.
a) 하나 이상의 약학적 담체 입자 표면에, 약물과 용융된 승화가능한 담체의 조합을 가하고, 급속 냉각으로 상기 조합을 고체화하여 고용체를 얻음으로써, 미분화된 약학적 담체 입자 표면에 약물과 승화가능한 담체의 고용체를 형성하는 단계; 및

b) 고용체로부터 승화가능한 담체를 승화시켜, 약학적 담체 입자 표면에 약물의 미분화된 미립자를 침착시키는 단계

를 포함하는 약학적 조성물의 제조 방법.
제51항에 있어서, 상기 급속 냉각은 약학적 담체 입자 표면의 약물과 용융된 승화가능한 담체의 조합을 액체 질소와 혼합하는 것을 포함하는 것인 방법.
제51항에 있어서, 상기 급속 냉각은 약학적 담체 입자 표면의 약물과 용융된 승화가능한 담체의 조합을 액체 질소내로 붓는 것을 포함하는 것인 방법.
a) 미분화된 약학적 담체 입자의 표면에 약물과 승화가능한 담체의 고용체를 제공하는 단계, 및

b) 고용체로부터 승화가능한 담체를 승화하여, 미분화된 약학적 담체 입자의 표면에 약물의 미분화된 미립자를 침착시키는 단계

를 포함하는 방법에 의해 제조되는 약학적 조성물.
제54항에 있어서, 상기 미분화된 약학적 담체 입자는 락토오스, 덱스트란, 덱스트로스, 만니톨 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학적 조성물.
제54항에 있어서, 상기 미분화된 약학적 담체 입자는 락토오스를 포함하는 약학적 조성물.
a) 하나 이상의 약학적 담체 입자 표면에 약물 및 용융된 승화가능한 담체의 조합을 가하고, 급속 냉동으로 상기 조합을 고체화시켜 고용체를 얻음으로써, 미분화된 약학적 담체 입자 표면에 약물 및 승화가능한 담체의 고용체를 형성하는 단계; 및

b) 고용체로부터 승화가능한 담체를 승화시켜, 약학적 담체 입자 표면에 약물의 미분화된 미립자를 침착시키는 단계

를 포함하는 방법에 의해 제조되는 약학적 조성물.
제57항에 있어서, 상기 급속 냉각은 약학적 담체 입자 표면의 약물 및 용융된 승화가능한 담체의 조합을 액체 질소와 혼합하는 것을 포함하는 것인 약학적 조성물.
제57항에 있어서, 상기 미분화된 약학적 담체 입자는 락토오스, 덱스트란, 덱스트로스, 만니톨, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약학적 조성물.
제57항에 있어서, 상기 미분화된 약학적 담체 입자는 락토오스를 포함하는 것인 약학적 조성물.
제1항 내지 제6항, 제8항 내지 제9항, 또는 제54항 내지 제60항의 어느 한 항의 약학적 조성물을 흡입 투여하는 것을 포함하는 치료 방법.
제26항 내지 제31항 또는 제54항 내지 제60항의 어느 한 항의 약학적 조성물을 주사 투여하는 것을 포함하는 치료 방법.
환자내 약물의 혈장 수치를 증가시키는 방법으로서, 제1항 내지 제22항, 제26항 내지 제34항 또는 제54항 내지 제60항의 어느 한 항의 약학적 조성물을, 상기 약물의 증가된 혈장 수치가 필요한 환자에게 투여하고, 상기 약물을 함유시키는 것을 포함하는 방법.
약학적으로 허용가능한 담체 입자 및 비타민 D 화합물의 미립자를 포함하는 폐 전달용 조성물.
제64항에 있어서, 상기 비타민 D 화합물의 미립자는 약 3000nm 미만의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물.
제64항에 있어서, 상기 비타민 D 화합물의 미립자는 약 1000nm 미만의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물.
제64항에 있어서, 상기 비타민 D 화합물은 칼시트리올(calcitriol) 또는 이의 프로드럭(prodrug)인 조성물.
제64항에 있어서, 상기 조성물은 추가적으로 항진균제 또는 항균제를 포함하는 조성물.
제64항 내지 제68항의 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 승화 미분화에 의해 제조되는 것인 조성물.
제69항에 있어서, 상기 승화 미분화는

a) 비타민 D 화합물, 약학적으로 허용가능한 담체, 및 승화가능한 담체의 고용체를 제공하는 단계; 및

b) 고용체로부터 승화가능한 담체를 승화시켜 조성물을 형성하는 단계

를 포함하는 방법에 의해 수행되는 것인 조성물.
제70항에 있어서, 상기 승화가능한 담체는 멘톨, t-부탄올, 또는 멘톨과 t-부탄올의 혼합물인 것인 조성물.
제70항에 있어서, 상기 고용체는 추가적으로 하나 이상의 항균제, 하나 이상의 항진균제, 또는 둘 다를 포함하는 것인 조성물.
제70항에 있어서, 상기 승화가능한 담체는 멘톨이며, 고용체는 추가적으로 항균제를 포함하는 것인 조성물.
제73항에 있어서, 상기 항균제는 아지스로마이신(azithromycin)인 것인 조성물.
제64항 내지 제74항의 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적 담체는 당(sugar)인 것인 조성물.
제75항에 있어서, 상기 당은 락토오스인 것인 조성물.
제64항 내지 제76항의 어느 한 항의 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 기회 감염성 폐 감염을 앓는 낭포성 섬유증 환자에 있어서의 기회 감염성 폐 감염을 치료하는 방법.
a) 비타민 D 화합물, 약학적으로 허용가능한 담체, 및 승화가능한 담체의 고 용체를 제공하는 단계; 및

b) 고용체로부터 승화가능한 담체를 승화시켜 약학적 조성물을 형성하는 단계

를 포함하는 약학적 조성물의 제조 방법.
제78항에 있어서, 상기 승화가능한 담체는 멘톨, t-부탄올, 또는 멘톨 및 t-부탄올의 혼합물인 방법.
제78항에 있어서, 상기 승화가능한 담체는 멘톨인 방법.
제78항에 있어서, 상기 고용체는 추가적으로 하나 이상의 항균제 또는 항진균제를 포함하는 방법.
제78항에 있어서, 상기 비타민 D 화합물은 칼시트리올인 방법.
제78항 내지 제82항의 어느 한 항에 있어서, 상기 고용체는 급속 냉각에 의해 얻어지는 것인 방법.
흡입에 의해 칼시트리올을 폐에 전달하는 것을 포함하는, 낭포성 섬유증 관련 폐 감염을 치료하는 방법.
제84항에 있어서, 상기 칼시트리올은 입자형이며, 입자가 약 3000nm 미만의 직경을 갖는 것인 방법.
제85항에 있어서, 상기 입자는 약 1000nm 미만의 직경을 갖는 것인 방법.
제84항에 있어서, 상기 칼시트리올은 약학적으로 허용가능한 담체의 입자와의 조성물로 전달되는 방법.
제84항 내지 제87항의 어느 한 항에 있어서, 상기 칼시트리올은 항생제 또는 항진균제와의 조성물로 전달되는 방법.
제88항에 있어서, 상기 항생제는 아지스로마이신인 방법.
a) 승화가능한 용매에 칼시트리올을 용해하여 용액을 형성하는 단계;

b) 약학적으로 허용가능한 담체와 용액을 혼합하는 단계;

c) 선택적으로, 하나 이상의 약학적 첨가물을 용액에 가하는 단계;

d) 용액을 담체 위 고용체로 고체화하는 단계; 및

e) 승화가능한 용매를 승화하는 단계

를 포함하는 폐 전달용 칼시트리올의 제조 방법.
제90항에 있어서, 항생제 또는 항진균제가 승화가능한 용매내에 칼시트리올과 함께 용해되는 방법.
제90항에 있어서, 상기 항생제는 아지스로마이신인 방법.
제90항에 있어서, 상기 승화가능한 용매는 멘톨 또는 t-부탄올인 방법.
제90항 내지 제93항의 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적 첨가물은 약학적으로 허용가능한 계면 활성제, 약학적으로 허용가능한 항산화제 또는 약학적으로 허용가능한 폴리머인 방법.
제94항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 폴리머는 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴록사머인 방법.
제90항 내지 제95항의 어느 한 항에 있어서, 상기 담체는 락토오스인 방법.
흡입에 의해 항생제를 폐로 전달하는 것을 포함하는 낭포성 섬유증 환자의 폐 감염을 치료하는 방법으로서, 상기 항생제는 입자형이며, 입자는 약 3000nm 미만의 직경을 갖는 것인 방법.
제97항에 있어서, 상기 입자는 약 1000nm 미만의 직경을 갖는 것인 방법.
제97항에 있어서, 상기 흡입은 건조 분말 흡입에 의한 것인 방법.
제97항 내지 제99항의 어느 한 항에 있어서, 상기 항생제는 약학적으로 허용가능한 담체와의 조성물로 전달되는 방법.
제100항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 담체는 미분화된 것인 조성물.
제101항에 있어서, 상기 미분화된 약학적 담체는 비미분화된 약학적 담체와 혼합된 것인 조성물.
제100항 또는 제101항에 있어서, 상기 미분화된 약학적 담체는 락토오스인 조성물.
제97항 내지 제103항의 어느 한 항에 있어서, 상기 항생제는 아지스로마이신인 방법.
아지스로마이신을 포함하는 폐 전달용 조성물로서, 상기 아지스로마이신은 입자형이며, 입자는 약 3000nm 미만의 직경을 갖는 것인 조성물.
제105항에 있어서, 상기 입자는 약 1000nm 미만의 직경을 갖는 것인 조성물.
제105항에 있어서, 상기 아지스로마이신은 약학적으로 허용가능한 담체에 부착된 것인 조성물.
제107항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 담체는 미분화된 것인 조성물.
제108항에 있어서, 상기 미분화된 약학적 담체는 비미분화된 약학적 담체와 혼합되는 것인 조성물.
제108항 또는 제109항에 있어서, 상기 미분화된 약학적 담체는 락토오스인 것인 조성물.
제106항 내지 제110항의 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 계면 활성제 및 항산화제를 추가적으로 포함하는 조성물.
제111항에 있어서, 상기 계면 활성제는 폴리소르베이트, 폴록사머, 소디움 라우릴설페이트, 및 소디움 듀코세이트인 것인 조성물.
제105항 내지 제112항의 어느 한 항에 있어서, 상기 아지스로마이신은 기계적 미분화에 의해 제조되지 않는 조성물.
제105항 내지 제113항의 어느 한 항에 있어서, 상기 아지스로마이신 입자는 승화 미분화에 의해 제조되는 조성물.
a) 승화가능한 용매에 아지스로마이신을 용해하여 용액을 형성하는 단계;

b) 담체를 용액에 혼합하는 단계;

c) 선택적으로, 하나 이상의 추가적인 약학적 첨가물을 가하는 단계;

d) 용액을 담체위의 고용체로 고체화시키는 단계; 및

e) 승화가능한 용매를 승화시키는 단계

를 포함하는 폐 전달용 아지스로마이신의 제조 방법.
제115항에 있어서, 상기 승화가능한 용매는 멘톨 또는 t-부탄올인 방법.
제115항에 있어서, 상기 약학적 첨가물은 약학적으로 허용가능한 계면 활성제, 약학적으로 허용가능한 항산화제 또는 약학적으로 허용가능한 폴리머인 것인 방법.
제117항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 폴리머는 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴록사머인 방법.
제115항 내지 제118항의 어느 한 항에 있어서, 상기 담체는 락토오스인 방법.
아지스로마이신을 포함하는 조성물로서, 상기 아지스로마이신은 입자형이며, 입자는 약 3000nm 미만의 직경을 갖는 조성물.
제120항에 있어서, 상기 입자는 약 1000nm 미만의 직경을 갖는 조성물.
칼시트리올을 포함하는 조성물로서, 상기 칼시트리올은 입자형이며, 입자는 약 3000nm 미만의 직경을 갖는 것인 조성물.
제122항에 있어서, 상기 입자는 약 1000nm 미만의 직경을 갖는 조성물.
아지스로마이신 및 칼시트리올을 포함하는 조성물로서, 상기 아지스로마이신 및 칼시트리올은 각각 입자형이며, 입자는 약 3000nm 미만의 직경을 갖는 것인 조 성물.
제124항에 있어서, 상기 입자는 약 1000nm 미만의 직경을 갖는 조성물.
제64항 내지 제76항 또는 제122항 내지 제125항의 어느 한 항에 있어서, 상기 비타민 D 화합물의 미립자의 적어도 99%는 약 3000nm 미만의 직경을 갖는 것인 조성물.
제64항 내지 제76항 또는 제122항 내지 제125항의 어느 한 항에 있어서, 상기 비타민 D 화합물의 미립자의 적어도 99%는 약 1000nm 미만의 직경을 갖는 것인 조성물.