BR9913945B1 - A Rapidly Acting Pharmaceutical Composition for Sublingual Administration of a Pharmaceutical Agent for the Treatment of Acute Disorders - Google Patents

A Rapidly Acting Pharmaceutical Composition for Sublingual Administration of a Pharmaceutical Agent for the Treatment of Acute Disorders

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Abstract

"composição farmacêutica para o tratamento de distúrbios agudos por meio de administração sublingual, e, processo para o tratamento de distúrbios agudos". é descrita uma composição farmacêutica para o tratamento de distúrbios agudos. a composição compreende uma mistura ordenada, essencialmente livre de água, de pelo menos um agente farmaceuticamente ativo na forma de micropartículas que são aderidas nas superfícies de partículas portadoras que são substancialmente maiores do que as partículas do agente ativo ou dos agentes ativos, e estão essencialmente livres de água, em combinação com o agente de promotor de mucoadesão e/ou bioadesão. a invenção também refere-se a um processo para a preparação da composição e ao uso da composição para o tratamento de distúrbios agudos.

Description

“COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA RAPIDAMENTE ATUANTE PARA A ADMINISTRAÇÃO SUBLINGUAL DE UM AGENTE FARMACÊUTICO PARA O TRATAMENTO DE DISTÚRBIOS AGUDOS”.
Campo da invenção A presente invenção refere-se à composição farmacêutica rapidamente atuante para a administração sublingual de um agente farmacêutico, a um processo para a preparação de uma tal composição, e a um processo para o tratamento de distúrbios agudos pelo uso de uma tal composição.
Fundamentos da invenção Distúrbios agudos e/ou severos são uma causa comum de tratamento de emergência ou de hospitalização. Um dos distúrbios mais comuns deste tipo é uma dor lancinante ou aguda. Em pacientes cancerosos, a dor é normalmente tratada com drogas antiinflamatórias não-esteroidais (NSAIDs) sozinhas ou combinadas. Pacientes cancerosos com dor requerendo opióide recebem normalmente opiatos de lenta liberação (morfina de lenta liberação ou cetobemidona ou fentanila transdermal). Um aspecto característico da cor de câncer são os períodos de analgesia inadequada (dor lancinante). Mais freqüentemente elas são devido à atividade física aumentada do paciente. Entretanto, o tratamento da dor lancinante pela administração de doses contingentes, aumentadas no decorrer do tempo, de analgésicos de longa ação, causa efeitos colaterais adversos tais como excesso de sedação, náusea, e constipação.
Outros distúrbios e condições que requerem um tratamento de rápida ação são, por exemplo, edema pulmonar, refluxo gastrointestinal, insônia e nefrolitíase.
Formulações oral, retal, ou sublingual, preferivelmente disponíveis, apresentam tempos de início relativamente longos ou características de absorção erráticas que não são bem adequadas para controlar os distúrbios agudos.
As condições de dor aguda traumática / pós-traumática ou operatória / pós-operatória bem como de dor devido à doença grave (por exemplo infarto do miocárdio, nefrolitíase, etc.) são normalmente tratadas com analgésicos opióides que são administrados parenteTalmente (por administração intravenosa ou intramuscular) para obter um rápido início da analgesia. Em tais casos, as alternativas orais de rápido início são de interesse terapêutico considerável. Também para o tratamento de outros distúrbios agudos, é de interesse considerável a provisão de composições terapêuticas de rápida ação que possam ser administradas oralmente em vez de parenteralmente ou retalmente.
Entretanto, muitos agentes farmaceuticamente ativos que seriam vantajosos para administração oral não são adequados para mastigação. Podem, por exemplo, serem inativados pelos líquidos gastrointestinais, possuem uma ação lenta por causa de uma baixa solubilidade no meio aquoso, ou são elevadamente suscetíveis ao metabolismo pelas enzimas gastrointestinais e possuem propriedades de baixa absorção, exemplificadas por hormônios peptídicos. Portanto é mais preferível fazer com que o componente ativo seja captado através das membranas mucosas da cavidade oral. Aqui, a rota de administração mais preferida é a via da rota sublingual. Nesta administração, uma unidade de dosagem da composição farmacêutica é posicionada sob a língua, e o componente ativo é absorvido através das membranas mucosas circundantes. Entretanto, com este modo de administração, é bem conhecido o risco de o paciente engolir a medicação pela engolição da saliva.
Para o tratamento de dor aguda pode ser utilizada a fentanila, N-(l-fenetil-4-piperidil)-propioanilida, ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Este composto é um agonista de opióide e compartilha muitos dos efeitos farmacodinâmicos dos opiatos tais como morfina e meperidina. Entretanto, comparada com estes opiatos, a fentanila exibe pouca atividade hipnótica, raramente induz liberação de histamina, e a depressão respiratória é mais breve. A fentanila está comercialmente disponível para administração intravenosa, intrabucal (confeito rômbico-transmucosal) e transdermal.
Após a administração parenteral da fentanila, a ação analgésica é mais rápida e menos prolongada do que as da morfina e meperidina. É rápido o início da analgesia após a administração i.v. A analgesia máxima é obtida dentro de poucos minutos. Após a administração transbucal por um confeito rômbico, o consumo do confeito rômbico é normalmente completo dentro de 30 min. e as concentrações plasmáticas máximas aparecem após cerca de 20 minutos, como descrito por, por exemplo, Farrar et al., J. Natl. Câncer Inst, 1998, 90(8), p. 611-616. A analgesia é evidente dentro de 5-15 min. e atinge o máximo a cerca de 20-25 min. Embora isto seja uma melhoria sobre a administração oral para absorção gastrointestinal, um início mais rápido da analgesia seria de benefício substancial para o paciente. Em adição, quantidades substanciais de fentanila administrada como confeito rômbico são engolidas pelo paciente. Isto não é desejável e resulta na administração de quantidades excessivas da droga, o que pode ocasionar efeitos colaterais.
Objetivos da invenção Um objetivo da invenção é a provisão, para o tratamento de distúrbios agudos por administração peroral, de pelo menos um agente farmaceuticamente ativo em uma maneira que produza níveis plasmáticos farmacologicamente efetivos do citado agente ou agentes dentro de um curto tempo após a administração.
Outro objetivo da invenção é a provisão de uma composição farmacêutica adequada para aquele propósito.
Um outro objetivo da invenção é a provisão de um processo de preparação de uma tal composição.
Um objetivo adicional da invenção é a provisão de um processo de fabricação de um medicamento para administração sublingual contendo uma dose fisiologicamente efetiva de pelo menos um composto farmaceuticamente ativo útil no tratamento de distúrbios agudos.
Descrição do desenho A única figura do desenho mostra o resultado de um teste de biodisponibilidade do agente ativo em uma composição de acordo com a invenção. É um diagrama mostrando a concentração plasmática do agente contra o tempo após a administração.
Sumário da invenção De acordo com a invenção, o tratamento peroral de distúrbios agudos compreende a administração sublingual de uma mistura ordenada compreendendo uma quantidade farmacologicamente efetiva de pelo menos um agente farmaceuticamente ativo. O citado agente ou agentes é administrado sublingualmente em combinação com um composto promotor de mucoadesão e/ou de bioadesão.
Adicionalmente de acordo com a invenção, também é proporcionada uma composição farmacêutica de dose unitária para a administração sublingual, compreendendo uma quantidade farmacologicamente efetiva de pelo menos um agente farmaceuticamente ativo. A citada composição também contém um composto promotor de mucoadesão ou de bioadesão. Esta composição reduz a absorção de droga errática via saliva engolida e permite a administração de pequenas quantidades de citado agente ou agentes. Portanto, ela substancialmente reduz o risco de efeitos colaterais e de variação intrapaciente e interpaciente da resposta terapêutica. Deste modo o risco de acúmulo de droga é reduzido, tomando a preparação farmacêutica bem adequada para dosagem repetida em pacientes sofrendo de distúrbios agudos. A quantidade de agente ativo ou de agentes ativos contida na composição farmacêutica da invenção é obviamente dependente de numerosos fatores, que são para serem avaliados pelo médico responsável pelo tratamento. Dentre tais fatores podem ser mencionados o agente específico utilizado e o tipo de distúrbio sendo tratado, o estado médico do paciente, e outros.
Quando fentanila é usada para o tratamento de dor lancinante ou aguda, a composição da invenção deve conter de 0,05 a até 20 por cento em peso de fentanila ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Com maior preferência, as composições contêm de 0,05 a 5 por cento em peso de fentanila, e especialmente de 0,1 a 1 por cento em peso. Os conteúdos também podem ser expressos como a quantidade de fentanila em uma unidade de dosagem da composição, tal como um tablete. Neste caso, uma unidade de dosagem deve conter de 0,05 a 20 mg, e preferivelmente de 0,1 a 5 mg de fentanila. Quando a fentanila for usada na forma de um sal, estas percentagens e quantidades devem ser conformemente recalculadas.
Ainda mais de acordo com a invenção, a composição sublingual compreende uma mistura ordenada de uma ou mais substâncias portadoras mucoadesivas e/ou bioadesivas revestidas com o agente farmaceuticamente ativo ou os agentes farmaceuticamente ativos em uma forma particulada fina. É preferido formular a composição de acordo com a invenção pelo uso da tecnologia para a formulação de composições de mistura ordenada de rápida dissolução descrita na patente européia EP 0.324.725. Nestas composições, a droga em um estado finamente dispersado cobre a superfície de partículas portadoras substancialmente maiores. Tais composições se desintegram rapidamente em água, dispersando, desta maneira, seus conteúdos de partículas microscópicas de droga.
Entretanto, esta técnica da técnica anterior de uso de uma mistura ordenada para rápida dissolução da droga tem sido até agora relatada como sendo adequada para terapia de droga oral convencional, isto é, para formas de dosagem sólidas que são para serem engolidas. Para tais preparações, a dissolução das partículas de droga ocorre no estômago, isto é, em um ambiente no qual há um volume relativamente grande de líquido que pode dissolver as partículas de droga. Em toda a literatura da técnica anterior, o teste de dissolução de misturas ordenadas tem sido conduzido com um grande volume de água, tipicamente de 1 litro. A possibilidade do emprego de misturas ordenadas para administração sublingual, na qual o volume de líquido disponível como um solvente é limitado a alguns mililitros, não tem sido considerada como um método factível. Portanto foi surpreendente o fato de que a presente forma de uma preparação de forma de dosagem sólida e rota de administração dê resultados úteis e positivos. Em uma tal mistura ordenada, o agente ativo ou os agentes ativos possuem um tamanho médio de partícula abaixo de 10 pm. Este tamanho é determinado em uma base em peso, obtida diretamente por exemplo por análise de peneiramento a seco, conhecida por aquelas pessoas experientes na técnica.
Um agente promotor de mucoadesão e/ou de bioadesão é adicionalmente adicionado nas partículas portadoras de acordo com a invenção. O agente promotor de mucoadesão e/ou de bioadesão é efetivo em fazer com que o agente ativo ou os agentes ativos adira(m) na mucosa oral e possa(m), em adição, possuir propriedades de intumescimento e de expansão quando em contato com a água e deste modo fazem com que o tablete ou as partículas portadoras se desintegre(m) quando umedecido(as) com a saliva. O agente promotor de mucoadesão e/ou de bioadesão tem que estar presente sobre a superfície das partículas portadoras, mas ele também pode estar opcionalmente presente dentro destas partículas, como descrito abaixo. A expressão “mucoadesão” significa uma adesão nas membranas mucosas que estão cobertas com muco, tais como aquelas na cavidade oral, enquanto que a expressão “bioadesão” significa uma adesão nas superfícies biológicas mais em geral, incluindo membranas mucosas que não estão cobertas com muco. Estas expressões em geral são de definições sobrepostas, e podem normalmente ser usadas intercambiavelmente, embora a expressão “bioadesivo” apresente um escopo um pouco mais amplo. No presente relatório descritivo e nas reivindicações, as duas expressões servem para o mesmo propósito em relação aos objetivos da invenção, e isto tem sido expressado pelo emprego do termo comum “bio/mucoadesão”.
As partículas portadoras apropriadas contêm de 0,1 a até 25 por cento em peso de composto promotor de bio/mucoadesão, baseado na composição total. Na prática, tem sido verificado que conteúdos menores do que 1 por cento em peso dão um efeito bio/mucoadesivo insuficiente. A faixa preferida de conteúdo de agente promotor de bio/mucoadesão é de 1 a 15 por cento em peso. É preferido que o agente promotor de bio/mucoadesão seja uma substância polimérica, preferivelmente uma substância com um peso molecular médio acima de 5.000 (peso médio). O nível de hidratação da interface do agente promotor de adesão em mucosa é importante no desenvolvimento de forças bio/mucoadesivas. Portanto, quanto mais rápido o intumescimento do polímero, mais rápido será o início da bio/mucoadesão. A hidratação de compostos bioadesivos também os toma úteis como agentes intensificadores de absorção de acordo com a invenção.
De preferência, o tamanho da partícula portadora é de 50 a 750 pm, e com maior preferência de 100 a 600 pm. Embora tamanhos de partícula fora da faixa indicada possam ser empregados, dificuldades práticas são experimentadas quando se formulam preparações farmacêuticas possuindo tais tamanhos. O agente portador utilizado pode compreender qualquer substância que seja farmaceuticamente aceitável, elevadamente solúvel em água, e que possa ser formulada em partículas apropriadas para a incorporação de um agente promotor de bio/mucoadesão. Numerosas tais substâncias são conhecidas pela pessoa experiente na técnica. Como exemplos adequados podem ser mencionados carboidratos, tais como açúcar, manitol e lactose, ou sais inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis, tais como cloreto de sódio ou fosfato de cálcio.
De acordo com um aspecto particularmente preferido da invenção, o agente portador também compreende um agente promotor de fragmentação. Agente promotor de fragmentação significa um material quebradiço que é prontamente triturado ou fragmentado quando uma composição farmacêutica, da qual ele forma uma parte, é compactada em tabletes. Se um agente promotor de bio/mucoadesão for também incorporado no agente portador e também adicionado na superfície do agente portador, outras superfícies do agente promotor de bio/mucoadesão poderão então ser expostas à hidratação. Este efeito é especialmente pronunciado quando o agente promotor de bio/mucoadesão também servir como um agente desintegrador. Tem sido verificado que manitol e lactose são particularmente adequados como agentes promotores de fragmentação. A adição de um tensoativo farmaceuticamente aceitável na composição também é um aspecto preferido da invenção. O efeito umectante aumentado do tensoativo aumenta a hidratação das partículas portadoras, o que resulta em mais rápido início da bio/mucoadesão. O tensoativo deve estar em uma forma finamente dividida e intimamente misturado com o agente ativo ou os agentes ativos. A quantidade de tensoativo deve ser de 0,5 a 5 por cento em peso da composição, e preferivelmente então de 0,5 a 3 por cento em peso.
Como exemplos de tensoativos adequados podem ser mencionados lauril-sulfato de sódio, polissorbatos, sais de ácido biliar e misturas destes.
Uma variedade de polímeros conhecidos na técnica pode ser usada como agentes promotores de bio/mucoadesão. Em adição à sua natureza polimérica, sua capacidade de intumescimento é importante. Por outro lado, também é importante que eles sejam substancialmente insolúveis em água. Seu fator de intumescimento em volume quando contactados com água ou saliva deve ser preferivelmente de pelo menos 10, embora um fator de pelo menos 20 seja mais preferido. Exemplos de tais agentes promotores de bio/mucoadesão incluem derivados de celulose tais como hidróxi-propil-metil-celulose (HPMC), hidróxi-etil-celulose (HEC), hidróxi-propil-celulose (HPC), metil-celulose, etil-hidróxi-etil-celulose, carbóxi-metil-celulose e sódio-carbóxi-metil-celulose (NaCMC); derivados de amido tais como amido moderadamente reticulado; polímeros acrílicos tais como carbômero e seus derivados (Polycarbophyl, Carbopol(R), etc.); poli(óxido de etileno) (PEO); quitosano (poli(D-glicosamina)); polímeros naturais tais como gelatina, alginato de sódio, pectina; escleroglicano; goma xantana; goma guar; poli[co-(metil-vinil-éter/anidrido maleico)]; celulose microcristalina (Avicel(R)); e crosscaramelose. Combinações de dois ou mais polímeros bio/mucoadesivos também podem ser usadas. Mais geralmente, qualquer agente fisiologicamente aceitável mostrando características bio/mucoadesivas pode ser empregado com sucesso para ser incorporado no agente portador. A bio/mucoadesividade pode ser determinada in vitro, por exemplo de acordo com G. Sala et al., Proceed. Int. Symp. Contr. Reiease. Bioact. Mat. 16:420, 1989.
Algumas fontes comerciais adequadas para polímeros bio/mucoadesivos representativos incluem: Copolímero acrílico Carbopol(R) - BF Goodrich Chemical Co., Cleveland, OH, USA; HPMC - Dow Chemical Co., Midland, MI; USA; NEC (Natrosol) - Hercules Inc., Wilmington, DE., USA; HPC (Klucel(R)) - Dow Chemical Co., Midland, MI; USA;
NaCMC - Hercules Inc., Wilmington, DE., USA; PEO - Aldrich Chemicals, USA;
Alginato de sódio - Edward Mandell Co., Inc., Carmel, NY, USA;
Pectina - BF Goodrich Chemical Co., Cleveland, OH, USA;
Ac-Di-Sol(R) (goma de celulose modificada com elevada capacidade de intumescimento) - FMC Corp., USA;
Actigum - Mero-Rousselot-Satia, Baupte, França;
Satiaxane - Sanofi Biolndustries, Paris, França;
Gantrez(R) - ISDP, Milão, Itália;
Quitosano - Sigma, St. Louis, MS, USA.
Dependendo do tipo e da proporção do agente promotor de bio/mucoadesão utilizado, a quantidade e a intensidade de bio/mucoadesão pode ser variada. De acordo com um dos aspectos preferidos da invenção, as substâncias com alta e rápida capacidade de intumescimento são as preferidas.
Com o propósito de a composição farmacêutica da invenção funcionar apropriadamente quando um agente promotor de bio/mucoadesão for adicionado na mesma, este agente terá que estar posicionado nas superfícies das partículas portadoras. O agente promotor de bio/mucoadesão pode então ser misturado com as partículas portadoras em vários modos. Em uma modalidade preferida da invenção, uma qualidade de particulado fino do agente promotor de bio/mucoadesão é misturada juntamente com o agente portador de maior tamanho por um tempo suficiente para produzir uma mistura ordenada, na qual as partículas mais finas existem como partículas primárias discretas aderidas nas superfícies das partículas portadoras. Assim, o agente promotor de bio/mucoadesão é misturado na mesma maneira que a do composto ativo descrita na patente européia 0.324.725.
Em ainda outra modalidade da invenção, o agente promotor de bio/mucoadesão também pode, além de sua orientação periférica sobre as superfícies das partículas portadoras, ser incorporado dentro das partículas portadoras em vários modos. Por exemplo, o agente de transporte finamente dispersado pode ser granulado juntamente com o bio/mucoadesivo finamente dispersado em um líquido que não dissolve o agente bio/mucoadesivo ou cause seu intumescimento. Neste caso, os constituintes secos são primeiro misturados, e a mistura resultante é então umedecida com um líquido não-dissolvente/não-causador de intumescimento, tal como etanol absoluto. A massa resultante é granulada, a massa úmida pode ser seca e depois granulada. Outro modo de produzir as partículas portadoras de acordo com a invenção é pela dissolução do agente portador em um solvente que não dissolve o agente promotor de bio/mucoadesão ou cause seu intumescimento, seguida pela adição do agente promotor de bio/mucoadesão na solução, evaporação do solvente, e granulação do resíduo. Outros processos são também concebíveis para a pessoa experiente na técnica. Independente do processo aplicado, uma fração de tamanho de grão adequada do agente portador contendo o agente promotor de bio/mucoadesão é preparada em um estágio final, por exemplo pela passagem das misturas particuladas através de uma tela ou peneira de um tamanho de malha apropriado, por exemplo um tamanho de malha U.S. de 35 a 170. O agente promotor de bio/mucoadesão adequadamente possui um tamanho de partícula entre 1 e 100 pm. Quando as partículas deste agente forem para serem misturadas com as partículas portadoras para formar uma mistura ordenada, seu tamanho permanece dentro da parte inferior do intervalo de tamanho, e adequadamente seu tamanho é portanto menor do que 10 pm. Quando o agente promotor de bio/mucoadesão for para ser incorporado nas partículas portadoras, seu tamanho de partícula poderá estar dentro da parte superior do intervalo de tamanho. A invenção refere-se em particular à administração de drogas que são utilizadas para o tratamento de condições médicas nas quais é desejável um efeito rápido e transiente, tais como dor, insônia, condições alérgicas e edema pulmonar. Como exemplos não-limitantes de tais drogas podem ser mencionadas morfina (analgésico), fentanila (analgésico), alfentanila (analgésico), sufentanila (analgésico), buprenorfina (analgésico), pizotifeno (analgésico), sumatriptano (analgésico), indometacina (analgésico), sulindaco (analgésico), diclofenaco (analgésico), cetorolaco (analgésico), piroxicam (analgésico), tenoxicam (analgésico), ibuprofeno (analgésico), naproxeno (analgésico), cetoprofeno (analgésico), butazolidina (analgésico), fenilbutazona (analgésico), diazepam (insônia), oxazepam (insônia), zopiclona (insônia), zolpidem (insônia), propiomazina (insônia), valeriana (insônia), levomepromazina (insônia), ciclizina (alergia), cetirizina (alergia), terfenadina (alergia), acrivastina (alergia), fexofenadina (alergia) e furosemida (diurético).
Outras drogas que se beneficiam de uma absorção aumentada e que podem ser empregadas em condições médicas nas quais um rápido início de ação é desejável incluem, sem qualquer limitação, vários peptídeos e enzimas, tais como peptídeos natriuréticos atriais (ANP, ANF, auriculina) (diuréticos), peptídeos natriuréticos cerebrais (diuréticos), inibidores de agregação de plaquetas (anticoagulantes), inibidores de renina (hipertensão), insulina (antidiabético), e peptídeo indutor do sono (insônia).
Outros exemplos de drogas onde exposição ao ácido gástrico tem que ser evitada e onde o intumescimento da droga ativa contendo saliva pode ser minimizado por meio das propriedades bio/mucoadesivas das presentes formulações incluem, sem limitação, derivados de benzimidazol usados como inibidores de H*, K+ e ATPase (redução de ácido gástrico), tais como omeprazol, pantoprazol, perprazol e lansoprazol. Outros inibidores de H+, K+ e ATPase incluem isotiocianato de alila, trifluoroperazida, brometo de nolínio, RP 40749 e fenoctimina. A invenção é particularmente adequada para a administração de fentanila e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, tais como o citrato ou maleato, que não são prontamente solúveis em água. As partículas de fentanila ou de seu sal possuirão adequadamente um máximo tamanho de partícula de cerca de 24 μηι mas preferivelmente não será maior do que cerca de 10 pm. Fentanila adere nas partículas portadoras pela mistura a seco dos ingredientes durante um período de tempo suficientemente longo. Este período de tempo pode variar de acordo com o equipamento de mistura empregado. Uma pessoa experiente na técnica não terá dificuldade em determinar por experimentação um tempo de mistura apropriado para uma dada combinação de substância ativa, agente promotor de bio/mucoadesão, e agente portador, pelo uso de um específico equipamento de mistura.
Outro aspecto preferido da invenção compreende a incorporação de um agente desintegrador na composição da invenção. Um tal agente acelerará a dispersão das partículas portadoras. Exemplos de agentes desintegrador de acordo com a invenção incluem poli(vinil-pirrolidona) reticulada, carbóxi-metil-amido, amido natural, celulose microcristalina, goma de celulose e misturas dos mesmos. Um conteúdo preferido de agente desintegrador é de 1% a 10% da composição. Como pode ser visto, as definições do agente desintegrador e do agente promotor de bio/mucoadesão sobrepõem-se um pouco, e pode ser preferido que ambas funções sejam servidas pela mesma substância. Entretanto, é importante observar que estas duas categorias de excipientes não são equivalentes, e há desintegradores funcionando eficientemente que não possuem propriedades bio/mucoadesivas, e vice-versa.
As misturas ordenadas preparadas de acordo com a presente invenção podem ser incorporadas em vários tipos de preparações farmacêuticas intencionadas para administração sublingual. Independente da forma dada à preparação, é importante que a preparação esteja essencialmente livre de água, visto que seu caráter de bio/mucoadesão resulta de sua hidratação praticamente instantânea quando contactado com água ou saliva. Hidratação prematura diminuirá drasticamente as propriedades promotoras de mucoadesão e resultará em uma prematura dissolução da substância ativa.
Uma composição farmacêutica para a rota de administração sublingual preferida pode ser obtida pela combinação de uma mistura ordenada acima mencionada com aditivos e excipientes farmacêuticos convencionais utilizados na técnica para preparações sublinguais. Processos de formulação adequados são bem conhecidos pela pessoa experiente na técnica; veja, por exemplo, “Pharmaceutical dosage forms: tablets”, Volume 1, 2nd edition, Lieberman G. A. et al.; Eds.; Marcei Dekker, New York e Basel, 1989, p. 354-356, e a literatura citada na mesma. Aditivos apropriados compreendem agentes portadores, agentes conservantes, lubrificantes, agentes deslizantes, desintegradores, aromatizantes, e corantes.
Assim, a invenção proporciona uma forma de dosagem que é de fabricação fácil e barata, permite rápida liberação da substância, promove rápida absorção do agente ativo ou dos agentes ativos através da mucosa oral, e intensifica a absorção de outras substâncias fracamente solúveis, tais como peptídeos. O emprego de uma baixa dose de agente ativo é proporcionada, mantendo uma curta duração de ação ao mesmo tempo permitindo um programa de dosagem repetida para pacientes necessitando de tratamento de distúrbios agudos recorrentes. A invenção será ilustrada com mais detalhe referindo-se aos exemplos que mostram as modalidades preferidas porém não-limitantes. Exemplo 1: Preparação de um tablete de rápida desintegração com propriedades promotoras de bio/mucoadesão Uma batelada de 1000 tabletes foi produzida a partir das seguintes composições: 81,5 g de manitol e 2,0 g de Ac-Di-Sol(R) (agente promotor de bio/mucoadesão e desintegrador) foram misturados com cerca de 170 ml de etanol absoluto. A mistura seca foi forçada através de uma peneira metálica de largura de malha de 1 mm e a fração resultante, possuindo um tamanho de partícula de cerca de 250 a 450 micrômetros, foi misturada com 500 mg de fentanila micronizada e com 1,0 g de lauril-sulfato de sódio (tensoativo) finamente moído durante um período de 50 horas. A mistura resultante foi misturada com 5,0 g de Avicel(R) Ph 101 e 10,0 g de alginato de sódio (agente desintegrador e agente promotor de bio/mucoadesão) durante um período de 60 minutos. A mistura resultante foi compactada em tabletes em uma pressão de compactação de 200 MPa, cada tablete possuindo um peso de 100 mg e contendo 0,5 m de fentanila. A velocidade de dissolução dos tabletes assim produzidos foi investigada de acordo com USP XXIII (Paddle Method) em duas diferentes velocidades de agitação, 25 e 100 rpm.
Exemplo 2: Preparação de um tablete de rápida desintegração com propriedades promotoras de bio/mucoadesão Uma batelada de 1000 tabletes foi produzida a partir das seguintes composições: 91,0 g de manitol (qualidade granular de um tamanho de partícula de 250 a 450 pm) e 1,0 g de lauril-sulfato de sódio e 500 mg de fentanila micronizada foram misturados em um misturador V durante um período de 24 horas. Depois, 5,0 g de Avicel(R) PH101 e 2,0 g de Ac-Di-Sol(R) (aqui usados ambos como um agente desintegrador e um agente promotor de bio/mucoadesão) foram misturados por um adicional de duas horas. Finalmente, 0,5 g de estearato de magnésio foi misturado por 2 minutos. A massa de tablete resultante foi compactada em tabletes em uma pressão de compactação de 130 MPa, cada tablete contendo 0,5 mg de fentanila. O tempo de desintegração foi testado com o uso da aparelhagem descrita na Ph. Eur. (última edição).
Foi verificado que o tempo de desintegração foi menor do que 15 segundos.
Para comparação, tabletes de rápida dissolução, convencionais, também foram produzidos. Manitol seco possuindo um tamanho de partícula de 250-450 micrômetros foi misturado a seco com fentanila micronizada sem qualquer adição extra de excipientes. O tempo de mistura foi de 50 horas. A mistura resultante foi compactada em tabletes em uma pressão de compactação de 200 MPa, cada tablete contendo 0,5 mg de fentanila.
Os resultados desta investigação mostraram que a mistura ordenada com propriedades bio/mucoadesivas de acordo com a invenção (exemplo 1) possui velocidade de dissolução igual àquela da formulação de tablete de rápida dissolução convencional. Todo o tablete foi dissolvido em 2 minutos. Em adição, a rápida desintegração verificada nos tabletes do exemplo 2 foi igual ou melhor a dos tabletes convencionais.
Exemplo 3: Avaliação da absorção em administração sublingual Um paciente sofrendo de dor lancinante devido ao câncer foi administrado com 400 pg de fentanila como tablete sublingual formulado como descrito no exemplo 1. A concentração plasmática de fentanila foi monitorada por um tempo de 240 minutos após a administração, e os resultados são mostrados na figura acompanhante. Será visto que a absorção de fentanila foi rápida, com o valor máximo alcançado já após 5 minutos. Isto mostra que uma preparação sublingual de acordo com a invenção fornece rápida absorção do agente ativo, embora um volume muito pequeno de líquido esteja disponível para a dissolução nesta rota de administração. Exemplo 4: Avaliação das propriedades bio/mucoadesivas Para avaliação in vitro das propriedades bio/mucoadesivas da formulação de acordo com a presente invenção, foi empregado um processo permitindo a avaliação das propriedades promotoras de bio/mucoadesão diretamente sobre as formas de dosagem acabadas (Sala, G. E., Proc. Int. Symp. Contr. Release Bioact. Mat. 16:420, 1989). A avaliação baseou-se nas medições de fluxo de água requerido para remover a substância ativa de uma membrana intestinal de coelho. Uma tira de mucosa de coelho foi posicionada horizontalmente em câmara de temperatura adequada ajustada a 37°C. O tecido foi primeiro lavado com volumes predeterminados de água por meio de uma bomba peristáltica. Composições pré-comprimidas de acordo com o exemplo 1 (5-15 mg) foram então posicionadas sobre o tecido e permitidas permanecerem lá por 2 minutos para garantir dissolução apropriada. A isto seguiu-se uma eluição com água alimentada por uma bomba peristáltica durante 10 minutos. Fentanila rinçada foi coletada, e sua quantidade foi determinada por radioimunoensaio (RIA) com o propósito de estabelecer a percentagem de fentanila removida. Testes subseqüentes foram realizados usando vazões de fluxo de eluição crescentes. Os resultados são mostrados na tabela 2; as percentagens de remoção em uma alta vazão de fluxo estão listadas para: A mistura bio/mucoadesiva de acordo com a invenção (exemplo 1); B mistura bio/mucoadesiva de acordo com a invenção (exemplo 2); C mistura convencional para rápida dissolução não contendo agente promotor de bio/mucoadesão.
Tabela 2: Exemplo 5: Preparação de tabletes de rápida desintegração para administração de furosemida Tabletes de rápida desintegração com propriedades bio/mucoadesivas para administração sublingual foram preparados de acordo com o exemplo 1, cada tablete contendo 20 mg de furosemida. Os tabletes mostram uma rápida liberação de furosemida e uma promovida absorção de furosemida através da mucosa oral em comparação com as formulações perorais convencionais. A preparação pode ser usada para o tratamento de edema pulmonar.
Exemplo 6: Preparação de tabletes de rápida desintegração para a administração de peptídeo natriurético atrial ÍANP1 Tabletes de rápida desintegração com propriedades bio/mucoadesivas que em adição intensificam a absorção de moléculas grandes em administração sublingual foram preparados de acordo com o exemplo 1, cada tablete contendo 0,7 mg de ANP. Os tabletes mostram uma rápida liberação de ANP e uma absorção aumentada de ANP através da mucosa oral em comparação com as formulações perorais convencionais. A preparação pode ser usada para o tratamento de edema pulmonar.
Exemplo 7: Preparação de tabletes de rápida desintegração para administração de omeprazol Tabletes de rápida desintegração com propriedades bio/mucoadesivas para administração sublingual foram preparados de acordo com o exemplo 1, cada tablete contendo 10 mg de omeprazol. Os tabletes mostram uma rápida liberação de omeprazol e uma absorção aumentada de omeprazol através da mucosa oral, bem como reduzida engolição do omeprazol na saliva, em comparação com as formulações perorais convencionais. A preparação pode ser usada para o tratamento de refluxo gastroesofágico.
Exemplo 8: Preparação de tabletes de rápida desintegração para administração de diclofenaco Tabletes de rápida desintegração com propriedades bio/mucoadesivas para administração sublingual foram preparados de acordo com o exemplo 1, cada tablete contendo 50 mg de diclofenaco. Os tabletes mostram uma rápida liberação de diclofenaco e uma absorção aumentada de diclofenaco através da mucosa oral em comparação com as formulações perorais convencionais. A preparação pode ser usada para o tratamento de condições dolorosas tal como nefrolitíase.
No relatório descritivo acima, a presente invenção tem sido descrita com referência a vários exemplos e modalidades preferidas. Entretanto, para uma pessoa experiente na técnica, está claro que o escopo da invenção não se limita a estes exemplos e modalidades, e que outras modificações e variações são possíveis sem se desviarem da idéia da invenção. O escopo da invenção é portanto limitado apenas pelas reivindicações apendidas.
REIVINDICAÇÕES

Claims (14)

1. Composição farmacêutica rapidamente atuante para a administração sublingual de um agente farmacêutico para o tratamento de distúrbios agudos, caracterizada pelo fato de compreender uma mistura ordenada, essencialmente livre de água, de micropartículas de fentanila ou zolpidem aderidas nas superfícies de partículas portadoras, as citadas partículas portadoras sendo solúveis em água, e um agente promotor de bioadesão e/ou mucoadcsão, selecionado do grupo consistindo de polímeros acrílicos, derivados de celulose e polímeros naturais, aderido às superfícies das partículas portadoras, sendo que o tamanho médio ponderai das micropartículas de fentanila ou zolpidem é menor do que 10 pm, o tamanho da partícula portadora é entre 50 a 750 pm e o tamanho da partícula do referido agente promotor de bioadesão e/ou mucoadesao é entre 1 e 100 pm.
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o diâmetro médio em peneira das partículas portadoras é preferivelmente de 100 a 600 pm.
3. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que as partículas portadoras compreendem um material quebradiço que se fragmentará total mente quando comprimido.
4. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações I a 3, caracterizada pelo fato de que as partículas portadoras contêm de 0,1 a 25 por cento em peso de agente promotor de bio/mucoadesâo, preferivelmente de 1 a 13 por cento em peso, baseado na composição total.
5. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o agente promotor de bio/mucoadesão é selecionado do grupo consistindo de derivados de celulose e compreendendo hidruxi-propil-metil-celulose, hidróxi-etíl-eelulose, hidróxi-propil-celulose, carboxi-metil-celulose de sódio, meti 1-celulose, etil- hidróxi-etil-celulose, carbóxi-metil-celulose, celulose microcristalina e goma de celulose modificada; crosscaramelose; amido modificado; polímeros acrílicos compreendendo carbômero e seus derivados; poli(óxido de etileno); quitosano; gelatina; alginato de sódio; pectina; escleroglicano; goma xantana; goma guar; poli[co-(metil-vinil-éter/anidrido maleico)]; e misturas dos mesmos.
6. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizada pelo fato de adicionalmente compreender um tensoativo farmaceuticamente aceitável em uma forma finamente dispersada e intimamente misturado com o agente ativo ou os agentes ativos.
7. Composição de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o tensoativo está presente em uma quantidade de 0,5 a 5 por cento em peso da composição, preferivelmente de 0,5 a 3 por cento em peso.
8. Composição de acordo com a reivindicação 6 ou 7, caracterizada pelo fato de que o tensoativo é selecionado do grupo consistindo de lauril-sulfato de sódio, polissorbatos, sais de ácido biliar e misturas dos mesmos.
9. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, caracterizada pelo fato de que as partículas portadoras compreendem um sal inorgânico e/ou carboidrato farmaceuticamente aceitável, solúvel em água.
10. Composição de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que as partículas portadoras compreendem pelo menos um dos materiais manitol, lactose e açúcar.
11. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, caracterizada pelo fato de que as partículas portadoras contêm pelo menos um agente desintegrador farmacêutico promovedor da desintegração das micropartículas de agente ativo ou de agentes ativos sobre a mucosa sublingual.
12. Composição de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que o agente desintegrador é selecionado do grupo consistindo de poli(vinil-pirrolidona) reticulada, carbóxi-metil-amido, amido natural, celulose microcristalina, goma de celulose, e misturas dos mesmos.
13. Composição de acordo com a reivindicação 11 ou 12, caracterizada pelo fato de que o agente desintegrador está presente em uma quantidade de 1 a 10 por cento em peso da composição.
14. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 13, caracterizada pelo fato de que o agente farmaceuticamente ativo é fentanila ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
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Families Citing this family (100)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030091629A1 (en) * 1998-03-27 2003-05-15 Cima Labs Inc. Sublingual buccal effervescent
US20030118645A1 (en) * 1998-04-29 2003-06-26 Pather S. Indiran Pharmaceutical compositions for rectal and vaginal administration
US6974590B2 (en) 1998-03-27 2005-12-13 Cima Labs Inc. Sublingual buccal effervescent
SE9803239D0 (sv) * 1998-09-24 1998-09-24 Diabact Ab Composition for the treatment of acute pain
SE9803240D0 (sv) 1998-09-24 1998-09-24 Diabact Ab A pharmaceutical composition having a rapid action
ES2427976T5 (es) 2000-07-31 2022-04-13 Takeda Pharma As Composición de sal de fentanilo para administración nasal
JP2004514737A (ja) * 2000-12-07 2004-05-20 アルタナ　ファルマ　アクチエンゲゼルシャフト 酸分解性活性成分を含有する迅速に崩壊する錠剤
US20020106407A1 (en) * 2000-12-11 2002-08-08 Dennis Coleman Method and apparatus for treating breakthrough pain
JP4850346B2 (ja) * 2001-03-15 2012-01-11 救急薬品工業株式会社 粘膜貼付剤
DE10141650C1 (de) 2001-08-24 2002-11-28 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales Therapeutisches System mit Fentanyl bzw. verwandten Substanzen
US20030165566A1 (en) * 2002-01-10 2003-09-04 O'toole Edel Sedative non-benzodiazepine formulations
EP1469839A2 (en) * 2002-01-25 2004-10-27 Santarus, Inc. Transmucosal delivery of proton pump inhibitors
MXPA04009385A (es) * 2002-03-26 2005-01-25 Teva Pharma Microparticulas de drogas.
ES2199061B1 (es) * 2002-06-10 2005-02-16 Laboratorios Vita, S.A. Comprimidos bucodispersables y procedimiento para su obtencion.
GB0217056D0 (en) * 2002-07-23 2002-08-28 Ass Octel Use
CA2810477C (en) 2002-12-13 2013-09-17 Durect Corporation Oral drug delivery system
GB0300531D0 (en) 2003-01-10 2003-02-12 West Pharm Serv Drug Res Ltd Pharmaceutical compositions
CN100581586C (zh) * 2003-01-31 2010-01-20 奥雷克索公司 一种快速起效的药物组合物
ITRM20030288A1 (it) * 2003-06-10 2004-12-11 Valerio Cioli Somministrazione sublinguale di antinfiammatori non steroidei (fans)
WO2005039640A1 (en) * 2003-10-03 2005-05-06 Allergan Inc. Compositions comprising trefoil factor family peptides and/or mucoadhesives and proton pump inhibitor prodrugs
US7201920B2 (en) 2003-11-26 2007-04-10 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of opioid containing dosage forms
WO2005065317A2 (en) 2003-12-31 2005-07-21 Cima Labs Inc. Effervescent oral fentanyl dosage form
ATE498395T1 (de) * 2003-12-31 2011-03-15 Cima Labs Inc Allgemein lineare brauseform von fentanyl zur oralen anwendung und verfahren zur verabreichung
CA2549642C (en) * 2003-12-31 2012-10-30 Cima Labs Inc. Effervescent oral opiate dosage forms and methods of administering opiates
US7658945B2 (en) * 2004-02-17 2010-02-09 Transcept Pharmaceuticals, Inc. Compositions for delivering hypnotic agents across the oral mucosa and methods of use thereof
US8163114B2 (en) * 2004-04-07 2012-04-24 New Jersey Institute Of Technology Netshape manufacturing processes and compositions
US20060127468A1 (en) 2004-05-19 2006-06-15 Kolodney Michael S Methods and related compositions for reduction of fat and skin tightening
ES2660172T3 (es) * 2004-05-19 2018-03-21 Los Angeles Biomedical Research Institute At Harbor-Ucla Medical Center Composición inyectable que comprende desoxicolato de sodio
US7754230B2 (en) * 2004-05-19 2010-07-13 The Regents Of The University Of California Methods and related compositions for reduction of fat
GB0423800D0 (en) * 2004-10-27 2004-12-01 Orexo Ab New pharmaceutical formulations
US20060278558A1 (en) * 2005-01-14 2006-12-14 Michelle Nivala Non-tearable child resistant blister package
EP1836102B1 (en) * 2005-01-14 2011-11-30 Cima Labs Inc. Bend and peel tablet package
US20080317863A1 (en) * 2005-02-10 2008-12-25 Christer Nystrom Pharmaceutical Compositions Useful in the Transmucosal Administration of Drugs
FR2883179B1 (fr) 2005-03-18 2009-04-17 Ethypharm Sa Comprime enrobe
CN101151021A (zh) * 2005-03-28 2008-03-26 奥瑞克索股份公司 用于疼痛治疗的新药物组合物
NZ560826A (en) * 2005-03-28 2009-06-26 Orexo Ab Composition comprising weak acid and particulate L-dopa useful in the treatment of parkinson's disease
US20090232898A1 (en) * 2005-03-28 2009-09-17 Anders Pettersson Pharmaceutical Compositions Useful in the Treatment of Migraine
US20070225322A1 (en) * 2005-05-25 2007-09-27 Transoral Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating middle-of-the night insomnia
NZ563979A (en) * 2005-05-25 2011-02-25 Transcept Pharmaceuticals Inc Solid compositions and methods for treating middle-of-the night insomnia
US20070287740A1 (en) * 2005-05-25 2007-12-13 Transcept Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods of treating middle-of-the night insomnia
ZA200710205B (en) * 2005-05-25 2009-03-25 Transcept Pharmaceuticals Inc Solid compositions and methods for treating middle-of-the night insomnia
US20070104763A1 (en) * 2005-11-10 2007-05-10 Navinta Llc Composition of fentanyl citrate oral solid transmucosal dosage form, excipient and binding material therefore, and methods of making
US9066847B2 (en) 2007-01-05 2015-06-30 Aceirx Pharmaceuticals, Inc. Storage and dispensing devices for administration of oral transmucosal dosage forms
US8252328B2 (en) * 2006-01-06 2012-08-28 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery
US8753308B2 (en) 2006-01-06 2014-06-17 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Methods for administering small volume oral transmucosal dosage forms using a dispensing device
US8357114B2 (en) 2006-01-06 2013-01-22 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Drug dispensing device with flexible push rod
US8202535B2 (en) 2006-01-06 2012-06-19 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Small-volume oral transmucosal dosage forms
US8865743B2 (en) 2006-01-06 2014-10-21 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Small volume oral transmucosal dosage forms containing sufentanil for treatment of pain
US8535714B2 (en) 2006-01-06 2013-09-17 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Small volume oral transmucosal dosage forms containing sufentanil for treatment of pain
US8252329B2 (en) 2007-01-05 2012-08-28 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery
US9289583B2 (en) 2006-01-06 2016-03-22 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Methods for administering small volume oral transmucosal dosage forms using a dispensing device
SI1976521T1 (sl) * 2006-01-25 2015-06-30 Insys Therapeutics, Inc. Podjezično fentanilno pršilo
CA2647073A1 (en) * 2006-04-03 2007-10-18 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Drug microparticles
US20070260491A1 (en) * 2006-05-08 2007-11-08 Pamela Palmer System for delivery and monitoring of administration of controlled substances
JP5410964B2 (ja) * 2006-05-23 2014-02-05 オラヘルス コーポレーション 付着性アカシアゴムを含む二層構造の口腔内付着錠
US20070286900A1 (en) * 2006-06-09 2007-12-13 Catherine Herry Low dose tablets of opioid analgesics and preparation process
ITMI20061117A1 (it) * 2006-06-09 2007-12-10 Michele Bonanomi Una composizione farmaceutica per la somministrazione sublinguale di vaccini metodo per la sua preparazione e sui usi
US20070299687A1 (en) * 2006-06-23 2007-12-27 Pamela Palmer Inpatient system for patient-controlled delivery of oral transmucosal medications dosed as needed
TW200824693A (en) 2006-08-28 2008-06-16 Jazz Pharmaceuticals Inc Pharmaceutical compositions of clonazepam and methods of use thereof
EP1897543A1 (en) 2006-08-30 2008-03-12 Euro-Celtique S.A. Buprenorphine- wafer for drug substitution therapy
SI2101740T1 (sl) 2006-12-04 2014-03-31 Orexo Ab Nov nezlorabljiv farmacevtski sestavek, obsegajoč opiode
US20110077200A1 (en) * 2006-12-06 2011-03-31 Somaxon Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy using low-dose doxepin for the improvement of sleep
WO2008077092A2 (en) 2006-12-19 2008-06-26 University Of Virginia Patent Foundation Combined effects of topiramate and ondansetron on alcohol consumption
DE102007010109A1 (de) * 2007-02-28 2008-09-04 Henkel Ag & Co. Kgaa Wirkstoffträgersysteme
EP3326621A1 (en) 2007-12-06 2018-05-30 Durect Corporation Oral pharmaceutical dosage forms
CA2707969C (en) * 2007-12-06 2017-04-18 Pain Therapeutics, Inc. Micronized opioid compositions, formulations and dosage forms and methods of making same
WO2009098169A1 (en) * 2008-02-05 2009-08-13 Alpex Pharma Sa Orally disintegrating tablets with speckled appearance
US20090263476A1 (en) * 2008-04-16 2009-10-22 Jobdevairakkam Christopher N Composition of Rapid Disintegrating Direct Compression Buccal Tablet
EP2111857A1 (de) * 2008-04-25 2009-10-28 Acino AG Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von Fentanyl oder einem Analogstoff hiervon
US20100260844A1 (en) 2008-11-03 2010-10-14 Scicinski Jan J Oral pharmaceutical dosage forms
US8945592B2 (en) 2008-11-21 2015-02-03 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Sufentanil solid dosage forms comprising oxygen scavengers and methods of using the same
SE533540C2 (sv) 2008-12-19 2010-10-19 Neoinvent Medical Engineering Ab Administrerinssystem för administrering av en substans i munhålan
US8101593B2 (en) 2009-03-03 2012-01-24 Kythera Biopharmaceuticals, Inc. Formulations of deoxycholic acid and salts thereof
JP5702526B2 (ja) 2009-04-30 2015-04-15 Ｅｓファイバービジョンズ株式会社 抗ウイルス性を有する硫酸化セルロースを担持させた繊維集合体
WO2011041414A1 (en) 2009-09-30 2011-04-07 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse
KR101612073B1 (ko) 2009-10-30 2016-04-14 아이엑스 바이오파마 리미티드 신속 용해 고체 투약 제형
US20120294937A1 (en) 2009-12-29 2012-11-22 Novartis Ag New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders
WO2011080502A2 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Orexo Ab New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders
NZ621352A (en) 2010-07-02 2015-08-28 Univ Virginia Patent Found Molecular genetic approach to treatment and diagnosis of alcohol and drug dependence
ITMI20101426A1 (it) * 2010-07-29 2012-01-30 Altergon Sa Composizione contenente condroitin solfato
FR2967066B1 (fr) * 2010-11-04 2013-06-14 Ethypharm Sa Utilisation par voie sublinguale de microgranules non comprimes
US8722636B2 (en) * 2011-01-31 2014-05-13 New Market Pharmaceuticals, LLC Animal treatments
MX363465B (es) 2011-02-18 2019-03-25 Kythera Biopharmaceuticals Inc Tratamiento de la grasa submental.
US8653058B2 (en) 2011-04-05 2014-02-18 Kythera Biopharmaceuticals, Inc. Compositions comprising deoxycholic acid and salts thereof suitable for use in treating fat deposits
CN103648523A (zh) 2011-05-09 2014-03-19 弗吉尼亚大学专利基金会 用于治疗癌症的组合物和方法
EP2751137A4 (en) 2011-09-09 2015-06-03 Univ Virginia Patent Found MOLECULAR GENETIC APPROACH FOR THE TREATMENT AND DIAGNOSIS OF ALCOHOL DEPENDENCE AND PHARMACODEPPENDANCE
PL2915525T3 (pl) 2011-09-19 2022-01-17 Orexo Ab Tabletki podjęzykowe niepodatne na nadużywanie zawierające buprenorfinę i nalokson
ME02644B (me) 2012-05-02 2017-06-20 Orexo Ab Novi preparati alfentanila za tretman akutnog bola
JP5922851B2 (ja) 2012-11-30 2016-05-24 アキュラ・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド 活性医薬成分の自己制御放出
AU2014233453A1 (en) 2013-03-15 2015-10-01 Durect Corporation Compositions with a rheological modifier to reduce dissolution variability
JP2016535794A (ja) 2013-11-11 2016-11-17 インパックス ラボラトリーズ，インコーポレーテッド 急速崩壊性製剤及びその使用法
US10722510B2 (en) 2014-07-08 2020-07-28 Hikma Pharmaceuticals Usa Inc. Liquid naloxone spray
US10617686B2 (en) 2014-07-08 2020-04-14 Hikma Pharmaceuticals Usa Inc. Liquid naloxone spray
WO2016007245A1 (en) 2014-07-08 2016-01-14 Insys Pharma, Inc. Sublingual naloxone spray
SG11201704797TA (en) 2014-12-23 2017-07-28 Acelrx Pharmaceuticals Inc Systems, devices and methods for dispensing oral transmucosal dosage forms
US9925138B2 (en) 2015-01-20 2018-03-27 Handa Pharmaceuticals, Llc Stable solid fingolimod dosage forms
WO2017040607A1 (en) 2015-08-31 2017-03-09 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for self-regulated release of active pharmaceutical ingredient
WO2017072774A1 (en) * 2015-10-29 2017-05-04 Solubest Ltd Pharmaceutical compositions for transmucosal delivery
WO2017177037A1 (en) 2016-04-06 2017-10-12 University Of Virginia Patent Foundation Compositions and methods for treating cancer
CN107157994A (zh) * 2017-06-09 2017-09-15 董鹏 一种托拉塞米的舌下口服制剂

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1548022A (en) * 1976-10-06 1979-07-04 Wyeth John & Brother Ltd Pharmaceutial dosage forms
US4206209A (en) * 1978-11-02 1980-06-03 Kracauer Paul Sublingual aspirin tablet
US4229447A (en) * 1979-06-04 1980-10-21 American Home Products Corporation Intraoral methods of using benzodiazepines
US4432975A (en) * 1981-04-13 1984-02-21 Icn Pharmaceuticals, Inc. Process for introducing vitamin B-12 into the bloodstream
DK152744C (da) * 1982-08-13 1988-10-31 Benzon As Alfred Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk peroralt polydepotpraeparat
GB8332556D0 (en) * 1983-12-06 1984-01-11 Reckitt & Colmann Prod Ltd Analgesic compositions
US5288498A (en) * 1985-05-01 1994-02-22 University Of Utah Research Foundation Compositions of oral nondissolvable matrixes for transmucosal administration of medicaments
US5288497A (en) * 1985-05-01 1994-02-22 The University Of Utah Compositions of oral dissolvable medicaments
GB8522453D0 (en) * 1985-09-11 1985-10-16 Lilly Industries Ltd Chewable capsules
DE3715682A1 (de) * 1987-05-11 1988-11-24 Stefan Dr Lueth Vorrichtung zum herstellen eines zweikomponentengemisches
SE8800080L (sv) * 1988-01-13 1989-07-14 Kabivitrum Ab Laekemedelskomposition
US5719197A (en) * 1988-03-04 1998-02-17 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents
US4866046A (en) * 1988-05-31 1989-09-12 Top Laboratories, Inc. Low-dosage sublingual aspirin
US5047244A (en) * 1988-06-03 1991-09-10 Watson Laboratories, Inc. Mucoadhesive carrier for delivery of therapeutical agent
SE8803935L (sv) * 1988-10-31 1990-05-01 Kabivitrum Ab Laekemedelskomposition
US5112616A (en) * 1988-11-30 1992-05-12 Schering Corporation Fast dissolving buccal tablet
DK0431519T3 (da) * 1989-12-04 1994-07-04 Searle & Co System til transdermal indgivelse af albuterol
US5370862A (en) * 1990-06-13 1994-12-06 Schwarz Pharma Ag Pharmaceutical hydrophilic spray containing nitroglycerin for treating angina
FR2694194B1 (fr) 1992-07-31 1994-11-04 Health Business Dev Gel hydratant, médicament et composition cosmétique le contenant, procédé de préparation dudit gel.
JPH0665103A (ja) 1992-08-13 1994-03-08 ▲寛▼治 ▲高▼田 向精神薬のための速吸収性舌下投与製剤
WO1994006426A1 (en) 1992-09-21 1994-03-31 Qin Bo Yi Methods for identifying and using low/non-addictive opioid analgesics
JP3233638B2 (ja) 1993-07-09 2001-11-26 アール．ピー． シェーラー コーポレイション 凍結乾燥された薬投与形状物の製造方法
GB9401894D0 (en) * 1994-02-01 1994-03-30 Rhone Poulenc Rorer Ltd New compositions of matter
US5948389A (en) * 1995-06-07 1999-09-07 El Khoury & Stein, Ltd. Method of enhancing the analgesic efficacy of locally and topically administered opioids and other local anesthetics
US5849322A (en) 1995-10-23 1998-12-15 Theratech, Inc. Compositions and methods for buccal delivery of pharmaceutical agents
US5733571A (en) * 1995-12-08 1998-03-31 Euro-Celtique, S.A. Transdermal patch for comparative evaluations
US5762961A (en) * 1996-02-09 1998-06-09 Quadrant Holdings Cambridge Ltd. Rapidly soluble oral solid dosage forms, methods of making same, and compositions thereof
US5747494A (en) * 1996-06-28 1998-05-05 U C B S.A. Pharmaceutical compositions for the treatment of depressive disorders
DE19652188C2 (de) 1996-12-16 2002-02-14 Lohmann Therapie Syst Lts Flache Arzneizubereitung zur Applikation und Freisetzung von Buprenorphin oder einer pharmakologisch vergleichbaren Substanz in der Mundhöhle und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19652268C2 (de) 1996-12-16 2000-06-29 Lohmann Therapie Syst Lts Arzneizubereitung für die Freisetzung von Apomorphin in der Mundhöhle
FR2758459B1 (fr) * 1997-01-17 1999-05-07 Pharma Pass Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation
US5968547A (en) * 1997-02-24 1999-10-19 Euro-Celtique, S.A. Method of providing sustained analgesia with buprenorphine
DE19758564A1 (de) * 1997-11-11 1999-08-26 Gruenenthal Gmbh Formulierung einer Kombination aus Morphin und einem alpha¶2¶-adrenergem Agonisten und deren Verwendung
KR100289471B1 (ko) * 1998-01-19 2001-09-17 김충섭 휀타닐계마취제의이식형서방성제제
US6974590B2 (en) * 1998-03-27 2005-12-13 Cima Labs Inc. Sublingual buccal effervescent
US6264974B1 (en) * 1998-07-07 2001-07-24 Salvagnini Italia Spa Buccal and sublingual administration of physostigmine
SE9803240D0 (sv) * 1998-09-24 1998-09-24 Diabact Ab A pharmaceutical composition having a rapid action
SE9803239D0 (sv) * 1998-09-24 1998-09-24 Diabact Ab Composition for the treatment of acute pain
EP1005863A1 (en) * 1998-12-04 2000-06-07 Synthelabo Controlled-release dosage forms comprising a short acting hypnotic or a salt thereof
WO2001030391A2 (en) 1999-10-27 2001-05-03 Farmarc Nederland Bv Pharmaceutical composition containing midazolam
EP1272181A2 (en) * 2000-04-13 2003-01-08 Synthon B.V. Modified release formulations containing a hypnotic agent
CN1290525A (zh) 2000-10-10 2001-04-11 北京万全阳光医药科技有限公司 冷冻干燥的扎来普隆速溶口服组合物
US20030035839A1 (en) 2001-05-15 2003-02-20 Peirce Management, Llc Pharmaceutical composition for both intraoral and oral administration
PL371407A1 (en) 2002-01-10 2005-06-13 Biovail Laboratories Inc. Sedative non-benzodiazepine formulations
CN1418631A (zh) 2002-12-19 2003-05-21 王登之 治疗失眠的佐匹克隆口腔崩解片及其制备方法
US20040265375A1 (en) 2003-04-16 2004-12-30 Platteeuw Johannes J. Orally disintegrating tablets

Also Published As

Publication number Publication date
AU764346B2 (en) 2003-08-14
IL142135A0 (en) 2002-03-10
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EP1652518A1 (en) 2006-05-03
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EP2805716A1 (en) 2014-11-26
CN1326340A (zh) 2001-12-12
HU230342B1 (hu) 2016-02-29
AU6492799A (en) 2000-04-10
CY1114620T1 (el) 2016-10-05
CN1173694C (zh) 2004-11-03
JP3381220B2 (ja) 2003-02-24
SK283302B6 (sk) 2003-05-02
ES2507579T3 (es) 2014-10-15
NZ510284A (en) 2003-05-30
RU2001111025A (ru) 2004-02-20
NO20011473L (no) 2001-05-23
DE69936393T2 (de) 2008-03-13
KR20010075315A (ko) 2001-08-09
HUP0103856A3 (en) 2003-11-28
US6761910B1 (en) 2004-07-13
US20140030336A1 (en) 2014-01-30
CZ2008315A3 (cs) 2016-12-28
EP2236133A1 (en) 2010-10-06
US7910132B2 (en) 2011-03-22
WO2000016750A1 (en) 2000-03-30
CA2820588A1 (en) 2000-03-30
CA2345121A1 (en) 2000-03-30
CZ306387B6 (cs) 2016-12-28
HK1148458A1 (en) 2011-09-09
CZ302975B6 (cs) 2012-02-01
PL204264B1 (pl) 2009-12-31
KR100760536B1 (ko) 2007-10-04
RU2193879C1 (ru) 2002-12-10
US20040213855A1 (en) 2004-10-28
PT2805716T (pt) 2017-12-21
PL201644B1 (pl) 2009-04-30
NO20011473D0 (no) 2001-03-22
US8454996B2 (en) 2013-06-04
EE200100182A (et) 2002-08-15
DK2805716T3 (en) 2017-10-16
HK1148457A1 (en) 2011-09-09
HUP0103856A2 (hu) 2002-02-28
HU230468B1 (hu) 2016-07-28
EP1115383A1 (en) 2001-07-18
ES2644770T3 (es) 2017-11-30
ATE365540T1 (de) 2007-07-15
US20080286368A1 (en) 2008-11-20

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Publication Publication Date Title
US7910132B2 (en) Pharmaceutical composition for the treatment of acute disorders
BR9913948B1 (pt) composição farmacêutica para o tratamento de dor aguda por administração sublingual, uso de fentanila ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e, uso de uma composição farmacêutica essencialmente isenta de água.
MXPA01003063A (en) Fentanyl composition for the treatment of acute pain

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