PT2236133E - Composição farmacêutica que compreende fentanilo para o tratamento de dor aguda e repentina por administração sublingual - Google Patents

Composição farmacêutica que compreende fentanilo para o tratamento de dor aguda e repentina por administração sublingual Download PDF

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PT2236133E
PT2236133E PT100014083T PT10001408T PT2236133E PT 2236133 E PT2236133 E PT 2236133E PT 100014083 T PT100014083 T PT 100014083T PT 10001408 T PT10001408 T PT 10001408T PT 2236133 E PT2236133 E PT 2236133E
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PT
Portugal
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fentanyl
bio
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composition according
agent
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PT100014083T
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Anders Pettersson
Christer Nyström
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Orexo Ab
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Publication date
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Description

ΕΡ 2 236 133/ΡΤ
DESCRIÇÃO "Composição farmacêutica que compreende fentanilo para o tratamento de dor aguda e repentina por administração sublingual"
Campo do invento A presente divulgação refere-se a uma composição farmacêutica de actuação rápida para a administração sublingual de um agente farmacêutico, a um processo para a preparação dessa composição, e ao tratamento de distúrbios agudos através da utilização de uma tal composição.
Antecedentes do invento
Os distúrbios agudos e/ou graves são uma causa comum de tratamento de emergência ou hospitalização. Uma das perturbações mais comuns deste tipo é a dor aguda ou repentina. Em pacientes de cancro, a dor é normalmente tratada com fármacos anti-inflamatórios não esteróides (NSAID) e opióides isolados ou combinados. Aos pacientes com dores de cancro que requerem opióides normalmente são-lhes dados opiatos de libertação lenta (morfina de libertação lenta ou cetobemidona ou fentanilo transdérmico). Uma qualidade caracteristica da dor de cancro são os períodos de analgesia inadequada (dor repentina). Na maioria das vezes estes são devidos a maior actividade física do paciente. No entanto, o tratamento de dor repentina, através da administração de doses contingentes de duração prolongada de analgésicos de actuação longa, provoca efeitos secundários adversos tais como um excesso de sedação, náusea e obstipação.
Outros distúrbios e condições que requerem um tratamento de actuação rápida são, por exemplo, edema pulmonar, refluxo gastroesofágico, insónia e nefrolitíase.
As formulações orais, rectais ou sublinguais actualmente disponíveis têm tempos de início relativamente longos ou caracteristicas de absorção erráticas que não se adequam bem ao controlo de distúrbios agudos. 2 ΕΡ 2 236 133/ΡΤ
As condições de dor aguda operatória/pós-operatória ou traumática/pós-traumática, assim como de dor devida a doença grave (e.g. enfarte do miocárdio, nefrolitiase, etc.), são vulgarmente tratadas com analgésicos opióides que são administrados parentericamente (por administração intravenosa ou intramuscular) para obter um rápido inicio da analgesia. Nesses casos, as alternativas orais de inicio rápido são de interesse terapêutico considerável. Também para o tratamento de outros distúrbios agudos é de interesse considerável proporcionar composições terapêuticas de actuação rápida que possam ser administradas oralmente em vez de o serem por via parentérica ou rectal.
No entanto, muitos agentes farmaceuticamente activos que seria vantajoso administrar oralmente não se adequam a serem deglutidos. Por exemplo, podem ser inactivados pelos líquidos gastrointestinais, ter uma acção lenta devido a uma baixa solubilidade no meio aquoso, ou ser muitíssimo susceptíveis ao metabolismo por enzimas gastrointestinais e possuir propriedades de fraca absorção, conforme exemplificado para hormonas peptídicas. Deste modo, é preferível providenciar que o componente activo seja admitido através das membranas mucosas da cavidade oral. Neste caso, a forma de administração mais preferível é a via sublingual. Nesta administração, é colocada sob a língua uma unidade de dosagem da composição farmacêutica, e o componente activo é absorvido através das membranas mucosas circundantes. No entanto, com esta via de administração, é bem conhecido o risco do paciente engolir o medicamento ao engolir saliva.
Para o tratamento de dor aguda pode ser utilizado fentanilo, N-(1-fenetil-4-piperidil)propioanilida, ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Este composto é um agonista opióide e partilha muitos dos efeitos farmacodinâmicos dos opiatos tais como morfina e meperidina. No entanto, comparado com esses opiatos, o fentanilo exibe pouca actividade hipnótica, raramente induz a libertação de histamina, e a depressão respiratória é vivida durante menos tempo. 0 fentanilo está disponível comercialmente para administração intravenosa, intrabucal (pastilhas transmucosais) e transdérmica. 3 ΕΡ 2 236 133/ΡΤ
Após a administração parentérica de fentanilo, a acção analgésica é mais imediata e menos prolongada do que a da morfina e da meperidina. 0 início de analgesia após a administração i.v. é rápido. 0 pico de analgesia é obtido em poucos minutos. Após a administração transbucal através de uma pastilha, o consumo da pastilha está normalmente completo em 30 minutos e as concentrações de pico no plasma surgem após cerca de 20 minutos, como descrito por Farrar et al., J. Natl. Câncer Inst., 1998, 90(8), pp. 611-616. A analgesia é visível em 5-15 minutos e atinge um pico em cerca de 20-50 minutos. Embora isto seja uma melhoria em relação à administração oral para a admissão gastrointestinal, um início mais rápido de analgesia traria ao paciente um benefício substancial. Além disso, são engolidas pelo paciente quantidades substanciais de fentanilo administrado em pastilhas. Isto não é desejável e resulta na administração de quantidades excessivas de fármaco, que podem provocar efeitos secundários.
Kunz et al. em "Severe episodic pain: Management with sublingual sufentanil", Journal of pain and symptom management, 1993, 8(4), pp. 189-190, descreve a administração sublingual de 1 ml de solução de fentanilo (50 g/ml) para o tratamento de dor episódica grave. A administração sublingual de 1 ml não era exequível, dado que o paciente não conseguia reter mais de 0,5 ml na boca sem reflexivamente engolir o líquido. Quando o volume administrado foi reduzido a 0,5 ml (25 g de fentanilo)ão. foi possível controlar a dor.
Objectos do invento É um objecto do invento proporcionar o tratamento de distúrbios agudos através da administração perorai de pelo menos um agente f armaceut icamente activo, de um modo que origina níveis do referido agente ou agentes no plasma farmacologicamente eficazes, em pouco tempo após a administração. É um outro objecto do invento proporcionar uma composição farmacêutica adequada para esse fim. 4 ΕΡ 2 236 133/ΡΤ É ainda um objecto adicional do invento proporcionar um processo para produzir uma tal composição. É um objecto adicional do invento proporcionar um processo de produção de um medicamento para administração sublingual contendo uma dose fisiologicamente eficaz de pelo menos um composto farmaceuticamente activo, útil no tratamento de distúrbios agudos.
Descrição da Figura 0 único gráfico da Figura mostra o resultado de um teste de biodisponibilidade do agente activo numa composição de acordo com o invento. É um diagrama que mostra a concentração do agente no plasma em função do tempo, após a administração.
Resumo do invento
De acordo com esta divulgação, o tratamento perorai de distúrbios agudos compreende a administração sublingual de uma mistura ordenada que compreende uma quantidade farmacologicamente eficaz de pelo menos um agente farmaceuticamente activo. 0 referido agente ou agentes é administrado sublingualmente, em combinação com um composto promotor de bioadesão e/ou mucoadesão.
Ainda de acordo com o invento, proporciona-se também uma composição farmacêutica de dose única para administração sublingual, que compreende uma quantidade farmacologicamente eficaz de pelo menos um agente farmaceuticamente activo. A referida composição contém também um composto promotor de bioadesão ou mucoadesão. Esta composição reduz a absorção errática de fármaco por via de saliva engolida e permite a administração de pequenas quantidades dos referidos agente ou agentes. Deste modo, reduz substancialmente o risco de efeitos secundários e a variação da resposta terapêutica intra-paciente e inter-paciente. Assim, o risco de acumulação de fármaco é reduzido, tornando a preparação farmacêutica muito adequada para dosagens repetidas em pacientes que sofram de distúrbios agudos. 5 ΕΡ 2 236 133/ΡΤ A quantidade de agente ou agentes activos contidos na composição farmacêutica do invento depende obviamente de um número de factores, que terão de ser avaliados pelo médico assistente. Entre esses factores podem ser mencionados o agente especifico usado e o tipo de distúrbio a tratar, o estado médico do paciente, e outros.
Quando se utiliza fentanilo no tratamento da dor aguda ou dor repentina, a composição do invento deve conter de 0,05 a 20 porcento em peso de fentanilo ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Mais preferivelmente, a composição contém de 0,05 a 5 porcento em peso de fentanilo, e especialmente de 0,1 a 1 porcento em peso. O teor pode também ser expresso como a quantidade de fentanilo numa unidade de dose da composição, tal como um comprimido. Neste caso, uma unidade de dose deve conter de 0,05 a 20 mg e, preferivelmente, de 0,1 a 5 mg de fentanilo. Quando se usa fentanilo na forma de um sal, estas percentagens e quantidades devem ser recalculadas em conformidade.
Ainda de acordo com o invento, a composição sublingual compreende uma mistura ordenada de uma ou mais substâncias transportadoras bioadesivas e/ou mucoadesivas revestidas com o agente ou agentes farmaceuticamente activos numa forma de partículas finas.
Prefere-se formular a composição de acordo com o invento utilizando a tecnologia de formulação rápida para dissolver composições de mistura ordenadas, divulgada na Patente Europeia EP 0324725. Nestas composições, o fármaco num estado infimamente disperso cobre a superfície de partículas de transportador substancialmente maiores. Essas composições desagregam-se rapidamente em água, dispersando assim o seu conteúdo de partículas microscópicas de fármaco.
No entanto, esta técnica do estado da técnica, de utilização de uma mistura ordenada para dissolução rápida do fármaco tem até agora sido referida apenas como adequada para terapia oral com fármaco convencional, i.e. para formas de dosagem sólidas para serem engolidas. Para essas preparações, a dissolução das partículas de fármaco ocorre no estômago, i.e. num ambiente onde existe um volume de líquido 6 ΕΡ 2 236 133/ΡΤ relativamente grande que pode dissolver as partículas de fármaco. Em toda a literatura do estado da técnica, os testes de dissolução de misturas ordenadas foram efectuados com um grande volume de água, tipicamente 1 litro. A possibilidade de utilização de misturas ordenadas para administração sublingual, onde o volume de líquido disponível como solvente está limitado a alguns mililitros, não foi considerada como abordagem exequível. Foi portanto inesperado que as presentes formas de preparação e via de administração de uma forma de dosagem sólida tivessem dado resultados positivos e úteis. Numa tal mistura ordenada, o agente ou agentes activos possuem um tamanho de partícula médio inferior a 10 pm. Este tamanho é determinado com base no peso, como é obtido directamente por exemplo pela análise por peneiração seca, como é conhecido dos peritos na especialidade. É também adicionado um agente promotor de bioadesão e/ou mucoadesão às partículas de transportador em conformidade com o invento. O agente promotor de bioadesão e/ou mucoadesão é eficaz em fazer com que o agente ou agentes activos adiram à mucosa oral e pode, adicionalmente, possuir propriedades para intumescer e expandir em contacto com água e, assim, provocar a desagregação do comprimido ou das partículas de transportador ao serem molhados com saliva. 0 agente promotor de bio/mucoadesão deve então estar presente na superfície das partículas de transportador, mas pode também estar presente opcionalmente no interior dessas partículas, como se descreve em seguida. A expressão "mucoadesão" pretende designar uma aderência às membranas mucosas que estão cobertas de muco, tais como as da cavidade oral, ao passo que a expressão "bioadesão" pretende designar uma aderência a superfícies biológicas mais genérica, incluindo membranas mucosas que não estão cobertas por muco. Estas expressões geralmente sobrepõem-se como definições e podem vulgarmente ser utilizadas alternadamente, embora a expressão "bioadesivo" seja algo mais abrangente. No presente fascículo e reivindicações, as duas expressões servem o mesmo objectivo no que diz respeito aos objectos do invento, e este foi expressado pela utilização do termo comum "bio/mucoadesão". 7 ΕΡ 2 236 133/ΡΤ
As partículas de transportador contêm adequadamente de 0,1 a 25 porcento em peso de composto promotor de bio/mucoadesão, com base na composição total. Na prática, verificou-se que os teores inferiores a 1 porcento em peso resultam num efeito bio/mucoadesivo insuficiente. A gama preferida de teor de agente promotor de bio/mucoadesão é de 1 a 15 porcento em peso.
Prefere-se que o agente promotor de bio/mucoadesão seja uma substância polimérica, de preferência uma substância com um peso molecular médio superior a 5000 (médio ponderai). O nível de hidratação da interface entre o agente promotor de adesão e a mucosa é importante no desenvolvimento das forças bio/mucoadesivas. Deste modo, quanto mais rápida for a intumescência do polímero, mais rápido será o início da bio/mucoadesão. A hidratação de compostos bioadesivos também os torna úteis como potenciadores de absorção em conformidade com o invento.
Preferivelmente, o tamanho de partículas de transportador é de 50 a 750 ym, e mais preferencialmente de 100 a 600 ym. Embora possam ser utilizados tamanhos de partícula fora da gama indicada, quando se formulam as preparações farmacêuticas de partículas com esses tamanhos verificam-se dificuldades práticas. 0 transportador utilizado pode compreender qualquer substância que seja farmaceuticamente aceitável, seja muito solúvel em água, e possa ser formulada em partículas adequadas para incorporar um agente promotor de bio/mucoadesão. Os peritos na especialidade conhecem muitas dessas substâncias. Como exemplos adequados podem ser mencionados os hidratos de carbono, tais como açúcar, manitol e lactose, ou sais inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis, tais como cloreto de sódio ou fosfato de cálcio.
Em conformidade com um aspecto particularmente preferido do invento, o transportador também compreende um agente promotor de fragmentação. Por agente promotor de fragmentação entende-se um material frágil que seja facilmente esmagado ou quebrado quando uma composição farmacêutica da qual ele faz parte for compactada em comprimidos. Se for incorporado também um agente promotor de bio/mucoadesão no transportador, assim como adicionado à superfície do transportador, poderão então 8 ΕΡ 2 236 133/ΡΤ ser expostas para hidratação mais superfícies de agente promotor de bio/mucoadesão. Este efeito é especialmente pronunciado quando o agente promotor de bio/mucoadesão também funciona como agente de desagregação. Verificou-se que o manitol e a lactose são particularmente adequados como agentes promotores de fragmentação. A adição de um tensioactivo farmaceuticamente aceitável à composição é também uma característica preferida do invento. 0 maior efeito humidificante do tensioactivo potência a hidratação das partículas de transportador, o que resulta num mais rápido início de bio/mucoadesão. 0 tensioactivo deverá estar numa forma infimamente dispersa e intimamente misturado com o agente ou agentes activos. A quantidade de tensioactivo deverá ser de 0,5 a 5 porcento em peso da composição, e depois preferencialmente de 0,5 a 3 porcento em peso.
Como exemplos de tensioactivos adequados podem ser mencionados o laurilsulfato de sódio, os polissorbatos, os sais de ácidos biliares e as suas misturas.
Como agentes promotores de bio/mucoadesão pode ser utilizada uma variedade de polímeros conhecidos na técnica. Para além da sua natureza polimérica, é importante a sua capacidade de intumescimento. Por outro lado, é também importante que estes sejam substancialmente insolúveis em água. O seu factor de intumescimento por volume quando postos em contacto com água ou saliva deve ser preferivelmente de pelo menos 10, ao passo que um factor de pelo menos 20 é mais preferido. Exemplos desses agentes promotores de bio/mucoadesão incluem os derivados de celulose tais como hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), hidroxietilcelulose (HEC), hidroxipropilcelulose (HPC), metilcelulose, etil-hidroxi-etilcelulose, carboximetilcelulose e carboximetilcelulose sódica (NaCMC); derivados de amido tais como o amido moderadamente reticulado; polímeros acrílicos tais como o carbomero e os seus derivados (Policarbofil, Carbopol®, etc.); óxido de polietileno (PEO); quitosano (poli-(D-glucosamina)); polímeros naturais tais como gelatina, alginato de sódio, pectina; escleroglucano, goma xantana, goma de guar, poli-co-(éter metilvinílico/anidrido maleico); 9 ΕΡ 2 236 133/ΡΤ e croscarmelose. Podem também ser utilizadas combinações de dois ou mais polímeros bio/mucoadesivos. De modo mais geral, pode ser usado com sucesso qualquer agente fisiologicamente aceitável que apresente características bio/mucoadesivas para ser incorporado no transportador. A bio/mucoadesão pode ser determinada in vitro, por exemplo de acordo com G. Sala et al., Proceed. Int. Symp. Contr. Release Bioact. Mat., 16:420, 1989.
Algumas fontes comerciais adequadas para polímeros bio/mucoadesivos representativos incluem: • Copolímero acrílico Carbopol® - BF Goodrich Chemical Co, Cleveland, 08, USA; . HPMC - Dow Chemical Co., Midland, MI, USA; . NEC (Natrosol) - Hercules Inc., Wilmington, DE., USA; . HPC (Klucel®) - Dow Chemical Co., Midland, MI, USA; . NaCMC - Hercules Inc. Wilmington, DE. USA; . PEO - Aldrich Chemicals, USA; • Alginato de Sódio, Edward Mandell Co., Inc., Carmel, NY, USA; • Pectina - BF Goodrich Chemical Co., Cleveland, OH, USA; • Ac-Di-Sol® (goma de celulose modificada com uma elevada capacidade de intumescimento) - FMC Corp., USA; • Actigum, - Mero-Rousselot-Satia, Baupte, France; • Satiaxane - Sanofi Biolndustries, Paris, France; • Gantrez® - ISP, Milão, Itália; • Chitosan - Sigma, St Louis, MS, USA.
Dependendo do tipo e da proporção do agente promotor de bio/mucoadesão utilizados, a taxa e a intensidade de bio/mucoadesão podem variar. Em conformidade com um dos aspectos preferidos do invento, preferem-se as substâncias com elevada e rápida capacidade de intumescimento.
Para que a composição farmacêutica funcione de forma correcta quando lhe for adicionado um agente promotor de bio/mucoadesão, esse agente deve ser posicionado nas superfícies das partículas de transportador. O agente promotor de bio/mucoadesão pode então ser misturado nas partículas de transportador de várias maneiras. Numa concretização preferida do invento, uma qualidade de granulado fino do agente promotor de bio/mucoadesão é misturada junto com o transportador 10 ΕΡ 2 236 133/ΡΤ grosseiro durante um tempo suficiente para produzir uma mistura ordenada, onde as partículas mais finas existem como partículas primárias discretas aderidas às superfícies das partículas de transportador. Deste modo, o agente promotor de bio/mucoadesão é misturado da mesma maneira gue o composto activo descrito na Patente Europeia N.2 0324725.
Ainda numa outra concretização do invento, o agente promotor de bio/mucoadesão pode, para além da sua orientação periférica sobre as superfícies das partículas de transportador, ser também incorporado no interior das partículas de transportador de várias maneiras. Por exemplo, o transportador infimamente disperso pode ser granulado juntamente com bio/mucoadesivo infimamente disperso num líguido gue não dissolva o agente bio/mucoadesivo ou provogue o seu intumescimento. Neste caso, os constituintes secos são primeiro misturados, e a mistura resultante é então humidificada com um líquido não dissolvente/não intumescente, tal como etanol absoluto. A massa resultante é granulada, por exemplo forçando-a através de um filtro. É depois seca e finamente triturada. Em alternativa, a massa húmida pode ser seca e depois granulada. Uma outra maneira de produzir as partículas de transportador em conformidade com o invento é dissolvendo o agente transportador num solvente que não dissolva o agente promotor de bio/mucoadesão ou cause o seu intumescimento, seguido de adição do agente promotor de bio/mucoadesão à solução, evaporação do solvente, e granulação do resíduo. Outros processos são igualmente concebíveis pelos peritos na especialidade. Independentemente do processo aplicado, é preparada uma fracção de tamanho de grão adequado do agente transportador contendo agente promotor de bio/mucoadesão numa fase final, por exemplo passando as misturas em partículas através de um peneiro ou crivo com uma abertura de malha adequada, por exemplo uma malha U.S. mesh de 35 a 170. O agente promotor de bio/mucoadesão possui adequadamente um tamanho de partícula entre 1 e 100 pm. Quando as partículas deste agente se destinam a serem misturadas com as partículas de transportador para formar uma mistura ordenada, os seus tamanhos encontram-se na gama inferior do intervalo de tamanhos, e os seus tamanhos são então adequadamente 11 ΕΡ 2 236 133/ΡΤ inferiores a 10 pm. Quando o agente promotor de bio/mucoadesão se destina a ser incorporado nas partículas de transportador, o seu tamanho de partícula pode estar na gama superior do intervalo de tamanhos. O invento refere-se particularmente à administração de fármacos que sejam utilizados para o tratamento de condições médicas onde se deseja um efeito rápido e momentâneo, tal como dor, insónia, condições alérgicas e edema pulmonar. Como exemplos não limitantes desses fármacos, podem ser mencionados morfina (analgésico), fentanilo (analgésico), alfentanilo (analgésico), (analgésico), (analgésico), (analgésico), (analgésico), (analgésico), (analgésico), (analgésico), sufentanilo pizotifeno indometacina diclofenac buprenorfina sumatriptano sulindac cetorolac (analgésico), piroxicam (analgésico), tenoxicam (analgésico), ibuprofeno (analgésico), naproxeno (analgésico), cetoprofeno (analgésico), butazolidina (analgésico), fenilbutazona (analgésico), diazepam (insónia), oxazepam (insónia), zopiclona (insónia), zolpidem (insónia), propiomazina (insónia), valeriana (insónia), levomepromazina (insónia), ciclizina (alergia), cetirizina (alergia), terfenadina (alergia), acrivastina (alergia), fexofenadina (alergia) e furosemida (diurético).
Outros fármacos que beneficiam de uma maior absorção e que podem ser utilizados para condições médicas onde se deseje um rápido início da acção incluem, sem nenhum sentido limitante, vários péptidos e enzimas, tais como os péptidos natriuréticos auriculares (ANP, ANF, auriculina) (diuréticos), péptidos natriuréticos cerebrais (diuréticos), inibidores de agregação de plaquetas (anticoagulantes), estreptoquinase (anticoagulante), heparina (anticoagulante), uroquinase (anticoagulante), inibidores de renina (hipertensão), insulina (antidiabético) e péptido indutor do sono (insónia).
Exemplos adicionais de fármacos onde a exposição a ácido gástrico tem de ser evitada e onde a deglutição de saliva contendo fármaco activo pode ser minimizada por meio das propriedades bio/mucoadesivas das presentes formulações incluem, sem qualquer sentido limitante, derivados de benzimidazole utilizados como inibidores de H+, K+ e ATPase 12 ΕΡ 2 236 133/ΡΤ (redução de ácido gástrico), tais como omeprazole, pantoprazole, perprazole e lansoprazole. Outros inibidores de H+, K+ e ATPase incluem isot iocianato de alilo, trifluorperazida, brometo de nolinio, RP 40749 e fenoctimina. O invento é particularmente adequado para a administração de fentanilo e dos seus sais farmacologicamente aceitáveis, tais como o citrato ou o maleato, que não são facilmente solúveis em água. As partículas de fentanilo ou do seu sal possuirão adequadamente um tamanho de partícula máximo de cerca de 24 pm, mas preferivelmente não será superior a cerca de 10 pm. A adesão do fentanilo às partículas de transportador é provocada pela mistura por via seca dos componentes durante um período de tempo suficientemente longo. Este período de tempo pode variar de acordo com o equipamento de mistura utilizado. Um perito na especialidade não terá qualquer dificuldade em determinar por experimentação um tempo de mistura adequado para uma determinada combinação de substância activa, agente promotor de bio/mucoadesão e transportador, utilizando um determinado equipamento de mistura.
Um outro aspecto preferido do invento compreende a incorporação de um agente de desagregação na composição do invento. Um tal agente acelerará a dispersão das partículas de transportador. Exemplos de agentes de desagregação de acordo com o invento incluem polivinilpirrolidona reticulada, carboximetilamido, amido natural, celulose microcristalina, goma de celulose e suas misturas. Um teor preferido de agente de desagregação é de 1% a 10% da composição. Conforme pode ser observado, as definições de agente de desagregação e de agente promotor de bio/mucoadesão sobrepõem-se um pouco, e pode ser preferível que as duas funções sejam desempenhadas pela mesma substância. No entanto, é importante salientar que essas duas categorias de excipientes não são equivalentes, e que existem agentes de desagregação que funcionam eficazmente que não possuem propriedades bio/mucoadesivas, e vice-versa.
As misturas ordenadas preparadas de acordo com o presente invento podem ser incorporadas em vários tipos de preparações farmacêuticas destinadas a administração sublingual. Independentemente da forma dada à preparação, é 13 ΕΡ 2 236 133/ΡΤ importante que a preparação seja essencialmente isenta de água, uma vez que o seu carácter promotor de bio/mucoadesão resulta da sua hidratação praticamente instantânea quando posta em contacto com água ou saliva. A hidratação prematura diminuiria drasticamente as propriedades promotoras de mucoadesão e resultaria numa dissolução prematura da substância activa.
Uma composição farmacêutica para a preferida via de administração sublingual pode ser obtida por combinação de uma mistura ordenada supramencionada com aditivos e excipientes farmacêuticos convencionais, utilizados na técnica para preparações sublinguais. Os processos de formulação apropriados são bem conhecidos dos peritos na especialidade; ver, por exemplo, "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets", Volume 1, 2a Edição, Lieberman H.A. et al.; Eds.; Mareei Dekker, New York e Basel 1989, pp. 354-356, e literatura ai citada. Os aditivos adequados compreendem agentes transportadores adicionais, conservantes, lubrificantes, agentes deslizantes, agentes de desagregação, aromatizantes e corantes.
Deste modo, o invento proporciona a utilização de uma forma de dosagem que é fácil e pouco dispendiosa de fabricar, permite a libertação rápida de substâncias activas, promove uma absorção rápida do agente ou agentes activos através da mucosa oral, e potência a absorção de substâncias de outro modo pouco solúveis, tais como os péptidos. É proporcionada a utilização de uma dose baixa de agente activo, suportando uma curta duração da acção, ao mesmo tempo que se permite um esquema de dosagem repetida, para pacientes a necessitar de tratamento de distúrbios agudos recorrentes. 0 invento será agora ilustrado com maior detalhe por referência a exemplos.
Exemplo 1
Preparação de um comprimido de rápida desagregação com propriedades promotoras de bio/mucoadesão
Produziu-se um lote de 1000 comprimidos a partir das seguintes composições: misturaram-se 81,5 g de manitol e 14 ΕΡ 2 236 133/ΡΤ 2.0 g de Ac-Di-Sol® (agente de desagregação e agente promotor de bio/mucoadesão) com cerca de 170 ml de etanol absoluto. Forçou-se a mistura seca através de um peneiro metálico de 1 mm de abertura de malha e misturou-se a fracção resultante, possuindo um tamanho de partícula de cerca de 250 a 450 mícrons, com 500 mg de fentanilo micronizado e com 1,0 g de laurilsulfato de sódio finamente moído (tensioactivo) durante um período de 50 horas. Misturou-se a mistura resultante com 5.0 g de Avicel® PhlOl e 10,0 g de alginato de sódio (agente promotor de bio/mucoadesão e agente de desagregação) durante um período de 60 minutos. Compactou-se a mistura resultante em comprimidos a uma pressão de compactação de 200 MPa, possuindo cada comprimido um peso de 100 mg e contendo 0,5 mg de fentanilo.
Investigou-se a velocidade de dissolução dos comprimidos assim produzidos, em conformidade com a norma USP XXIII (Método das pás) a duas velocidades de agitação diferentes, 25 e 100 rpm.
Exemplo 2
Preparação de um comprimido de desagregação rápida com propriedades promotoras de bio/mucoadesão
Produziu-se um lote de 1000 comprimidos a partir da seguinte composição: misturaram-se 91,0 g de manitol (qualidade granular de um tamanho de partículas de 250 a 450 pm) e 1,0 g de laurilsulf ato de sódio e 500 mg de fentanilo micronizado, num misturador em V, durante um período de 24 horas. Em seguida, misturaram-se 5,0 g de Avicel® PH101 e 2.0 g de Ac-Di-Sol® (ambos aqui usados como agente de desagregação e como agente promotor de bio/mucoadesão) durante mais 2 horas. Por fim, misturou-se 0,5 g de estearato de magnésio durante 2 minutos. Compactou-se a massa para comprimidos resultante em comprimidos a uma pressão de compactação de 130 MPa, contendo cada comprimido 0,5 mg de fentanilo.
Testou-se o tempo de desagregação com a utilização da montagem descrita em Ph. Eur. (última edição). 15 ΕΡ 2 236 133/ΡΤ
Verificou-se que ο tempo de desagregaçao foi inferior a 15 segundos.
Para comparação, produziram-se também comprimidos de dissolução rápida convencionais. Misturou-se por via seca manitol seco com um tamanho de partícula de 250-450 mícrons com fentanilo micronizado, sem mais nenhuma adição de excipientes. O tempo de mistura foi 50 horas. Compactou-se a mistura resultante em comprimidos a uma pressão de compactação de 200 MPa, contendo cada comprimido 0,5 mg de fentanilo.
Os resultados desta investigação mostraram que a mistura ordenada com propriedades bio/mucoadesivas em conformidade com o invento (Exemplo 1) possui uma velocidade de dissolução igual à de uma formulação convencional de comprimidos de rápida dissolução. Todo o comprimido se dissolveu em 2 minutos. Para além disso, a rápida desagregação verificada para os comprimidos do Exemplo 2 foi igual ou melhor do que a para os comprimidos convencionais.
Exemplo 3
Avaliação da absorção na administração sublingual
Administraram-se 400 pg de fentanilo na forma de um comprimido sublingual formulado como descrito no Exemplo 1 a um paciente a sofrer de dor repentina devida a cancro. Monitorizou-se a concentração de fentanilo no plasma durante um período de 240 minutos após a administração, e os resultados estão apresentados na figura que está em anexo. Será observado que a absorção de fentanilo foi rápida, com o valor máximo alcançado após 5 minutos. Isto mostra que a preparação sublingual em conformidade com o invento origina uma absorção rápida do agente activo, mesmo que esteja disponível um volume de líquido muito pequeno para dissolução nesta via de administração.
Exemplo 4
Avaliação das propriedades de bio/mucoadesão
Para a avaliação in vitro das propriedades bio/mucoadesivas da formulação de acordo com o presente invento, utilizou-se um método que permite avaliar as 16 ΕΡ 2 236 133/ΡΤ propriedades promotoras de bio/mucoadesão directamente em formas de dosagem acabadas (Sala, G.E. et al., Proc. Int. Symp. Contr. Release Bioact. Mat. 16: 420, 1989) . A avaliação baseou-se em medições do fluxo de água requerido para remover a substância activa de uma membrana intestinal de coelho. Colocou-se horizontalmente uma tira de mucosa de coelho numa câmara de temperatura controlada ajustada a 37 2C. Lavou-se primeiro o tecido com volumes predeterminados de água através de uma bomba peristáltica. Depois colocaram-se composições pré-comprimidas em conformidade com o Exemplo 1 (5-15 mg) sobre o tecido e deixaram-se ai ficar durante 2 minutos para assegurar dissolução adequada. Depois disto, seguiu-se uma eluição com água alimentada por uma bomba peristáltica durante 10 minutos. Recolheu-se o fentanilo lavado, e determinou-se a sua quantidade por radioimunoensaio (RIA) para estabelecer a percentagem de fentanilo removido.
Efectuaram-se testes subsequentes utilizando caudais de eluição cada vez maiores. Os resultados são apresentados na Tabela 2; estão listadas as percentagens de remoção a um caudal elevado para: A. Mistura bio/mucoadesiva de acordo com o invento (Exemplo 1); B. Mistura bio/mucoadesiva de acordo com o invento (Exemplo 2); C. Mistura convencional para dissolução rápida não contendo nenhum agente promotor de bio/mucoadesão.
Tabela 2
Caudal % de fentanilo removido (ml/min) A B C >15 <50 <50 >95
No anterior fascículo, o presente invento foi descrito com referência a vários exemplo e concretizações preferidas. No entanto, para um perito na especialidade, é óbvio que o âmbito do invento não está limitado a estes exemplos e concretizações, e que são possíveis modificações e variações adicionais, sem afastamento da ideia inventiva. O âmbito do invento é portanto apenas limitado pelas reivindicações em anexo. 17 ΕΡ 2 236 133/ΡΤ Ο invento é ilustrado adicionalmente pelas seguintes cláusulas. 1. Uma composição farmacêutica para o tratamento de distúrbios agudos por administração sublingual que compreende uma mistura ordenada de microparticulas, essencialmente isenta de água, de pelo menos um agente farmaceuticamente activo aderido às superfícies de partículas de transportador, sendo as referidas partículas substancialmente maiores do que as referidas microparticulas e sendo solúveis em água, e um agente promotor de bioadesão e/ou de mucoadesão. 2. Uma composição de acordo com a cláusula 1, em que as microparticulas do referido agente ou agentes activos possuem um diâmetro médio com base ponderai inferior a 10 pm. 3. Uma composição de acordo com a cláusula 1 ou 2, em que o diâmetro médio do peneiro das partículas de transportador é inferior a 750 pm, preferivelmente de 100 a 600 pm. 4. Uma composição de acordo com qualquer das cláusulas 1-3, em que as partículas de transportador compreendem um material quebradiço que se fragmentará facilmente quando prensado. 5. Uma composição de acordo com qualquer das cláusulas 1-4, em que as partículas de transportador contêm de 0,1 a 25 porcento em peso do agente promotor de bio/mucoadesão, preferivelmente de 1 a 13 porcento em peso, com base na composição total. 6. Uma composição de acordo com a cláusula 5, em que o agente promotor de bio/mucoadesão é seleccionado do grupo que consiste em polímeros acrílicos, derivados de celulose, polímeros naturais que possuem propriedades bio/mucoadesivas, e suas misturas. 7. Uma composição de acordo com a cláusula 6, em que o agente promotor de bio/mucoadesão é seleccionado do grupo que consiste em derivados de celulose e que compreende hidroxi-propilmetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropil-celulose, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, etil- 18 ΕΡ 2 236 133/ΡΤ hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose e goma de celulose modificada; croscarmelose; amido modificado; polímeros acrílicos compreendendo carbomero e seus derivados; óxido de polietileno; quitosano; gelatina; alginato de sódio; pectina; escleroglucano; goma xantana; goma de guar; poli-co-(éter metilvinílico-anidrido maleico); e suas misturas. 8. Uma composição de acordo com qualquer das cláusulas 1-7, que compreende adicionalmente um tensioactivo farmaceuticamente aceitável numa forma finamente dispersa e intimamente misturado com o agente ou agentes activos. 9. Uma composição de acordo com a cláusula 8, em que o agente tensioactivo está presente numa quantidade de 0,5 a 5 porcento em peso da composição, preferivelmente de 0,5 a 3 porcento em peso. 10. Uma composição de acordo com a cláusula 8 ou 9, em que o tensioactivo é seleccionado do grupo que consiste em laurilsulfato de sódio, polissorbatos, sais de ácidos biliares e suas misturas. 11. Uma composição de acordo com qualquer das cláusulas 1-10, em que as partículas de transportador compreendem um hidrato de carbono e/ou um sal inorgânico farmaceuticamente aceitável, solúvel em água. 12. Uma composição de acordo com a cláusula 11, em que as partículas de transportador compreendem pelo menos um dos materiais manitol, lactose, fosfato de cálcio e açúcar. 13. Uma composição de acordo com qualquer das cláusulas 1-12, em que as partículas de transportador contêm pelo menos um agente de desagregação farmacêutico que promove a dispersão das micropartícuias do agente ou agentes activos sobre a mucosa sublingual. 14. Uma composição de acordo com a cláusula 13, em que o agente de desagregação é seleccionado do grupo que consiste em polivinilpirrolidona reticulada, carboximetilamido, amido natural, celulose microcristalina, goma de celulose, e suas misturas. 19 ΕΡ 2 236 133/ΡΤ 15. Uma composição de acordo com a cláusula 13 ou 14, em que o agente de desagregação está presente numa quantidade de 1 a 10 porcento em peso da composição. 16. Uma composição de acordo com qualquer das cláusulas 1-15, em que o agente farmaceuticamente activo é fentanilo ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 17. Uma composição de acordo com qualquer das cláusulas 1-16, para o tratamento de distúrbios agudos por administração sublingual. 18. Uma composição de acordo com a cláusula 16, para o tratamento de dor aguda ou repentina por administração sublingual de fentanilo ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 19. Uma utilização para o tratamento de distúrbios agudos, em que a um indivíduo que sofre do referido distúrbio é administrada sublingualmente pelo menos uma unidade de dosagem de uma composição farmacêutica essencialmente isenta de água, que contém uma quantidade eficaz de pelo menos um agente farmaceuticamente activo na forma de micropartículas aderidas às superfícies de partículas de transportador, as quais são substancialmente maiores do que as referidas micropartículas e são essencialmente solúveis em água, e um agente promotor de bioadesão e/ou de mucoadesão. 20. Uma utilização de acordo com a cláusula 19, em que o agente farmaceuticamente activo é fentanilo ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 21. Uma utilização de acordo com a cláusula 20, em que o fentanilo é administrado numa quantidade de 0,05 a 20 mg, preferivelmente de 0,1 a 5 mg, por unidade de dosagem.
Lisboa, 2014-07-02

Claims (9)

  1. ΕΡ 2 236 133/ΡΤ 1/1 REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica de dose única que compreende uma quantidade farmaceuticamente eficaz de fentanilo ou um seu sal farmaceuticamente aceitável na forma de partículas, e partículas de um agente promotor de bioadesão e/ou de mucoadesão que possuem um tamanho de partícula entre 1 e 100 m, para utilição num método de tratamento de dor aguda ou repentina, método esse que compreende a administração sublingual dessa composição.
  2. 2. Composição de acordo com a Reivindicação 1, em que o sal é citrato de fentanilo ou maleato de fentanilo.
  3. 3. Composição de acordo com a Reivindicação 1 ou Reivindicação 2, em que a composição compreende entre 0,05 e 20 porcento em peso de fentanilo ou um seu sal.
  4. 4. Composição de acordo com a Reivindicação 3, em que a quantidade está entre 0,05 e 5 porcento em peso.
  5. 5. Composição de acordo com a Reivindicação 4, em que a quantidade está entre 0,1 e 1 porcento em peso.
  6. 6. Composição de acordo com qualquer Reivindicação precedente, em que a composição é um comprimido.
  7. 7. Composição de acordo com a Reivindicação 6, em que o comprimido contém entre 0,05 e 20 mg de fentanilo (calculado como base livre).
  8. 8. Composição de acordo com a Reivindicação 7, em que a quantidade está entre 0,1 e 5 mg.
  9. 9. Composição de acordo com qualquer Reivindicação precedente, em que a quantidade de agente promotor de bioadesão e/ou mucoadesão está entre 0,1 e 25 porcento em peso da composição. Lisboa, 2014-07-02
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