ITMI20101426A1 - Composizione contenente condroitin solfato - Google Patents
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Description
Domanda di brevetto per invenzione industriale dal titolo:
“COMPOSIZIONE CONTENENTE CONDROITIN SOLFATO”
DESCRIZIONE
La presente invenzione concerne nuove composizioni farmaceutiche o dietetiche contenenti una quantità efficace di condroitin solfato.
Il condroitin solfato appartiene alla famiglia dei glicosamminoglicani, molecole polimeriche ad elevato peso molecolare le cui unità sono costituite da disaccaridi e che negli organismi viventi sono legate alle proteine, sia con legami polari sia covalenti, a dare strutture di notevole importanza biologica.
Tra i più importanti glicosamminoglicani vanno anche ricordati l'acido ialuronico, il cheratan solfato, l'eparina, il dermatan solfato.
Condroitin solfato è presente in vari tessuti ed organi animali in miscela con altri glicosamminoglicani ed è costituito da unità ripetitive disaccaridiche composte da un residuo variamente solfatato di β-D-N-acetil-galattosammina legato ad un residuo di acido uranico (β-D-glucuronico) eventualmente solfatato.
Tale molecola endogena viene comunemente ricavata, per mezzo di diversi procedimenti estrattivi e di purificazione, dai tessuti animali che la contengono, ed in particolare dalle trachee suine e bovine e dallo scheletro cartilagineo dei selaci. Il condroitin solfato è presente negli organismi viventi principalmente sotto forma di due isomeri che differiscono tra loro per la posizione del legame estereo solfato posto sul residuo galattopiranosilamminico. Si tratta del condroitin solfato A, o condroitin-4-solfato, costituito da unità disaccaridiche [(1->4)-0-(acido β-D-glucopiranosiluronico)-(1->3)-0-2-N-acetammido-2-deossi^-D-galattopiranosil-4-solfato]; e del condroitin solfato C, o condroitin 6-solfato, costituito da unità disaccaridiche [(1 ->4)-0-(acido β-Ο^ΙυοορΐΓθηοεϊΙυΓοηϊοοΗΙ ->3)-0-2-N-acetammido-2-deossi^-D-galattopiranosil-6-solfato] (Murata K. e Yokoyama Y., Anal. Biochem. 149, 261, 1985).
Sono stati inoltre identificati il disaccaride non solfatato e quelli bi- e tri-solfatati, il cui isolamento dipende prevalentemente dal tipo di fonte di estrazione e di purificazione, ed in particolare dal tipo di animale, di tessuto o organo, e dal tessuto stesso.
Nel corso della seguente descrizione saranno indicati genericamente come condroitin solfato i vari condroitin solfati sopra descritti, sia il 4-solfato, sia il 6-solfato, o loro miscele in combinazione con le altre forme esistenti, generalmente sottoforma di sali di sodio.
L'evidenza dell'attività terapeutica di questo principio attivo risale alla metà del ventesimo secolo, quando fu dimostrata una sua azione inibente dell'attività proteolitica della pepsina.
Il condroitin solfato svolge inoltre numerose e fondamentali funzioni in condizioni fisiologiche nei tessuti ed organi in cui è presente, regolando ad esempio forza ed elasticità dei tessuti ed intervenendo nell'organizzazione delle strutture citoscheletriche. In terapia detto principio attivo viene utilizzato in particolare nel trattamento di vari stati patologici delle giunture cartilaginee, quali processi infiammatori ed osteoartrosi. Se ne sottolinea l'impiego nel trattamento dell'artrosi, in quanto condroitin solfato si dimostra in grado di proteggere e ricostituire la cartilagine articolare compromessa da fenomeni degenerativi, della cui struttura è peraltro un fondamentale componente.
Il condroitin solfato inoltre è in grado di esplicare un'azione protettiva nei confronti dei tessuti cartilaginei e del fluido sinoviale (Pipitone V. R., Drugs Explt., Clin. Res., XVII (1), 3, 1991; Rovetta G., Drugs Explt., Clin. Res., XVII (1), 53, 1991), e può essere pertanto usato a scopo preventivo di fenomeni degenerativi.
Per il raggiungimento degli effetti terapeutici desiderati, il principio attivo viene comunemente utilizzato sotto forma di sale sodico, salificato in corrispondenza delle varie funzioni acide dell'unità ripetitiva disaccaridica, sia al carbossile dell'acido glucuronico, sia ai radicali solfonici della acetilgalattosammina.
Esso può essere somministrato attraverso varie vie, ad esempio per via orale o per via parenterale, in forma pura o formulato in composizioni farmaceutiche. Il condroitin solfato, data la struttura polimerica, presenta una scarsa velocità di solubilizzazione in acqua, con la tendenza alla formazione di grumi che si idratano con estrema lentezza. Il principio attivo in terapia viene prevalentemente somministrato per via orale, a dosi giornaliere comprese tra 400 a 1200 mg, per cicli terapeutici dell'ordine di mesi.
Nello stato della tecnica le più comuni composizioni farmaceutiche per uso orale contenenti condroitin solfato sodico sono sotto forma di compresse, di capsule e granuli in buste, tali composizioni granulari essendo da sospendere in acqua prima della somministrazione.
Una ulteriore forma farmaceutica utilizzata è quella del gel orale in apposite bustine sigillate da rompere al momento della somministrazione per svuotamento diretto nel cavo orale.
Date le alte dosi giornaliere richieste nel trattamento deH’artrosi e dati i periodi protratti della terapia (spesso l'intera vita del paziente), le forme di somministrazione note risultano problematiche dal punto di vista della comodità e del gradimento per il paziente (“patient compliance”), con ciò complicando la possibilità di una prolungata auto-somministrazione corretta da parte del paziente. Per quanto riguarda le capsule e le compresse, la elevata quantità di principio attivo necessaria per la formulazione di una dose giornaliera crea un problema di dimensione delle forme farmaceutiche. Capsule eccedenti un grammo di contenuto non sono più deglutibili, e lo stesso vale per le relative compresse in cui il problema del volume eccessivo è aggravato dal fatto che la compressibilità richiesta per la fabbricazione della compressa viene ottenuta tramite l'aggiunta di appositi eccipienti (“tableting aids”).
Nel caso delle bustine contenenti il principio attivo granulare, la necessità di sospendere il contenuto in acqua e la difficoltà nell’eliminare i grumi rendono la auto-somministrazione della dose giornaliera di condroitin solfato poco confortevole.
Benché questo problema venga in parte mitigato nel caso delle bustine contenenti il condroitin solfato sotto forma di gel orale, anche qui la auto-somministrazione rimane problematica. Difatti il gel deve essere aspirato dal paziente con la bocca direttamente dalla bustina e quindi deve avere una viscosità relativamente bassa che consenta lo svuotamento completo della bustina senza ulteriore necessità di compressione della bustina con le mani, che porterebbe a fuoriuscite incontrollate del contenuto. D’altra parte la bassa viscosità rende necessario l’uso di bustine perfettamente impermeabili, apribili senza perdite accidentali. Ne consegue che le buste ermetiche attualmente utilizzate per i gel orali incidono notevolmente sul costo della preparazione. Difatti tali buste devono anche essere protette adeguatamente contro forature accidentali in quanto il paziente, data la necessità di assunzione giornaliera, è spesso costretto a trasportare le buste con sè.
Uno scopo della presente invenzione è quindi di provvedere una formulazione comprendente la dose giornaliera di condroitin solfato richiesta per la terapia dell’artrosi che dimostri una “patient-compliance” migliorata rispetto alle forme di somministrazione note e superi i vari inconvenienti sopra menzionati.
Un ulteriore scopo dell’invenzione è possibilmente di migliorare il profilo di assorbimento e biodisponibilità del principio attivo rispetto alla tecnica nota.
Questi, ed altri scopi che meglio appariranno in seguito, vengono secondo l’invenzione realizzati da una composizione farmaceutica o dietetica a base di condroitin solfato per il trattamento o la prevenzione dei disturbi artrosici, caratterizzata dal fatto di essere indicata per somministrazione perlinguale, in cui almeno una parte di condroitin solfato è sottoforma di polvere fine con granulometria media non superiore a 100 micron e con frazione granulometrica sotto 100 micron non inferiore a 60%.
Si è infatti trovato che una polvere di condroitin solfato con il grado di finezza sopra individuato consente una somministrazione di tipo perlinguale, che risulta vantaggiosa sia in termini di compliance per il soggetto trattato, sia in termini di efficacia di azione terapeutica o preventiva del principio attivo.
Per somministrazione perlinguale si intende la somministrazione della polvere di condroitin solfato nel cavo orale con sufficiente tempo di permanenza e grado di bioadesione della stessa alla mucosa perlinguale, in particolare la faccia inferiore della lingua e il pavimento delia bocca, inclusa la mucosa sublinguale, così che l’assorbimento del principio attivo avvenga in modo specifico attraverso tale mucosa.
La somministrazione perlinguale della polvere di condroitin solfato con il grado di finezza sopra individuato ne permette una ideale distribuzione e adesione su tutta la mucosa perlinguale, cui segue una rapida solvatazione da parte della saliva con formazione in situ di condroitin solfato umido ad alta capacità bioadesiva alla mucosa. Tale effetto garantisce una sufficiente tempo di permanenza del principio attivo sull'intera mucosa perlinguale utile per l’assorbimento, prima che possa essere allontanato dalla ulteriore saliva normalmente prodotta.
La polvere fine di condroitin solfato secondo l’invenzione può essere usata come tale o miscelata con ogni adatto eccipiente per una somministrazione perlinguale. In una diversa forma di attuazione una composizione dell’invenzione contiene la dose efficace di condroitin solfato, solo in parte sottoforma della polvere fine sopra definita, ossia con granulometria media non superiore a 100 micron e con frazione granulometrica sotto 100 micron non inferiore a 60%. La parte restante di dose efficace di condroitin solfato è sotto forma solida diversa, preferibilmente granulare, tali granuli essendo intimamente mescolati con la parte sottoforma di polvere fine a dare una miscela omogenea comunque adatta ad una efficace somministrazione perlinguale.
In tale forma di attuazione, la miscela contenente complessivamente la dose efficace di principio attivo può variare ampiamente entro un intervallo da 10 a 90% in peso di ciascuna delle due forme, ossia polvere fine e granuli.
Una preferita polvere fine di condroitin solfato dell’invenzione presenta granulometria media di 70 micron, con frazione granulometrica 70% inferiore a 100 micron.
Caratteristiche e vantaggi delle composizioni farmaceutiche secondo la presente invenzione saranno illustrati in dettaglio nella seguente descrizione.
PARTE SPERIMENTALE
E’ stata eseguita la seguente sperimentazione, con riferimento ai grafici delle figure dei disegni allegati.
La Fig. 1 mostra un grafico di assorbimento piasmatico di condroitin solfato sodico somministrato con una composizione dell’invenzione in soggetti trattati secondo un test clinico di seguito descritto.
La Fig. 2 mostra un analogo grafico di assorbimento piasmatico di condroitin solfato sodico somministrato negli stessi soggetti con una composizione di confronto.
La Fig. 3 mostra un tracciato di separazione elettroforetica di condroitin solfato piasmatico in uno dei soggetti trattati.
Si è proceduto per prima cosa alla preparazione di una composizione di confronto nel modo seguente.
Preparazione 1 di confronto: formulazione solida contenente condroitin solfato sodico.
126 grammi di polvere di condroitina, di grado secondo Farmacopea Europea, avente una granulometria media di 136 micron, con frazione granulometrica 35% sotto 100 micron, viene addizionata con 13,8 grammi di eccipienti, aromi ed edulcoranti e, previa setacciatura con un setaccio manuale da 0,8 mm, mescolata in un miscelatore rotante fino ad ottenere una miscela omogenea.
1.282 grammi della miscela solida secca ottenuta sono dosati in 109 bustine di carta-alluminio. Le bustine con tale dosaggio permettono la somministrazione di 1 grammo equivalente di condroitin solfato sodico previa dissoluzione in acqua ed assunzione per via orale della soluzione, secondo la tecnica nota.
Si è poi proceduto alla preparazione di composizioni secondo l'invenzione. I seguenti esempi sono al riguardo riportati a scopo illustrativo e non limitativo della presente invenzione.
ESEMPI
Esempio 1: polvere fine di condroitin solfato sodico.
100 grammi di polvere di condroitin solfato descritto nella precedente Preparazione 1 sono macinati con mulino a martelli attrezzato con un crivello da 200 micron fino ad ottenere una granulometria critica secondo le caratteristiche di finezza seguenti: si ottengono 85 g di polvere con granulometria media di 70 micron, con frazione granulometrica 70 % sotto 100 micron.
30 g di polvere ottenuta come sopra descritto vengono miscelati e setacciati con 3.268 g di eccipienti quali edulcoranti sintetici e aromi in un miscelatore rotativo di polveri per 15 minuti . La miscela cosi ottenuta viene macinata con il mulino a martelli attrezzato con crivello da 200 micron. La polvere viene nuovamente miscelata con il miscelatore rotativo per 15 minuti. Si riempiono 26 dosi unitarie in bustine con una quantità di 1,282 g di polvere, pari a 1 g di condroitin solfato. Esempio 2: polvere fine di condroitin solfato sodico.
Si procede come descritto nell'esempio 1 ma utilizzando un mulino pneumatico ad aria compressa ad una pressione di 6 bar per 2 minuti, fino ad ottenere una più fine granulometria critica secondo le caratteristiche di finezza seguenti: si ottengono 90 grammi di polvere di condroitin solfato sodico con granulometria media di 20 micron, con frazione granulometrica 90 % sotto 100 micron.
La polvere cosi ottenuta viene miscelata e dosata come descritto nell’esempio 1.
Esempio 3: miscela polvere fine/granuli di condroitin solfato sodico.
920 grammi di polvere di condroitina, grado farmacopea Europea, avente una granulometria media dì 136 micron e 35% di frazione granulometrica inferiore a 100 micron, viene granulata con 1040 grammi di eccipienti comprendenti 992 grammi di xilitolo, edulcorante sintetico, acidificante e colorante. Il granulato così ottenuto, essiccato e setacciato con setaccio manuale da 1 mm, ha granulometria media di 350-400 micron con una frazione granulometrica del 90% inferiore a 700 micron, una frazione granulometrica del 67% inferiore a 500 micron e un contenuto di condroitin solfato del 47% sul secco.
100 gr del granulare ottenuto come sopra descritto viene addizionato con 47 grammi di condroitina in polvere secondo l’invenzione ottenuta come descritto nell’esempio 1, avente granulometria media di 70 micron, con frazione granulometrica 70 % inferiore a 100 micron. Si aggiungono 1,02 g di silice colloidale e 5.1 g di aroma, setacciati prima dell’aggiunta al suddetto granulare con setaccio da 0,8 mm.
La miscela polvere/granuli così ottenuta viene mescolata per 30 minuti fino ad ottenere una miscela omogenea, con la quale vengono riempite bustine a dosaggio unitario di 1.884 g corrispondenti ad 1 grammo di condroitin solfato sodico.
Esempio 4: miscela polvere fine/granuli di condroitin solfato
Seguendo il procedimento preparativo descritto nell’esempio 3, un prodotto granulare viene preparato con 1380 grammi di condroitin solfato e 1040 grammi di eccipienti. Il granulare ottenuto contiene il 57 % di condroitin solfato sul secco. 100 gr del granulare di condroitin solfato sodico sono addizionati con 18.86 grammi di condroitin solfato in polvere secondo l’invenzione preparato come descritto nell’esempio 1, 1.02 grammi di silice colloidale e 5.1 grammi di aroma. Si ottengono bustine contenenti 1.884 g di una miscela omogenea, equivalenti a 1 g di condroitin solfato sodico.
La seguente tabella riassume le composizioni sopra descritte sulla base della quantità unitaria per la somministrazione di 1 grammo di condroitin solfato sodico comprensivo di sovradosaggio:
Ν.Α. = non aggiunto
Test clinico di biodisponibilità
La biodisponibilità derivata dalla somministrazione perlinguale della composizione dell’esempio 1 dell’invenzione viene confrontata con quella della composizione della Preparazione 1 sopra descritta, che - per gli scopi dello studio - viene anch’essa somministrata in modo perlinguale e non previa dissoluzione in acqua e assunzione orale come previsto e indicato per tale preparazione.
La somministrazione perlinguale secondo il presente studio è condotta in otto volontari sani selezionati secondo protocollo clinico standard. I soggetti trattati non dovevano aver subito: medicazioni considerate influenti sullo studio nel corso della settimana precedente la sperimentazione, somministrazione di antiinfiammatori non steroidei, salicilati e barbiturici nell’ultimo mese, partecipazione ad altri studi clinici o donazione di sangue nei tre mesi precedenti; né assunto droghe, alcol, caffeina e tabacco.
1 grammo equivalente di condroitin solfato sodico di ciascuno dei due campioni di composizione in esame, ossia Esempio 1 e Preparazione 1 , è stato somministrato nel cavo orale di ciascun soggetto, a stomaco vuoto, distribuendo la sostanza su tutta la mucosa buccale e sublinguale (perlinguale) favorendo la miscelazione con la saliva. La massa risultante è stata lasciata per 10 minuti adesa alla parete, quindi si somministrano 100 mi di acqua.
Campioni di sangue venoso vengono raccolti (15 mi ciascuno) attraverso un catetere con valvola applicato aN‘avambraccio. La cannula viene lavata dopo ogni prelievo. I tempi di prelievo sono 0.5, 1,1.5, 2, 3, 4 e 6 ore dopo la somministrazione. Durante l’intero periodo della sperimentazione i soggetti non hanno assunto cibi o bevande. Dai campioni prelevati si separa il plasma e la concentrazione piasmatica di condroitin solfato viene analizzata tramite elettroforesi in gel di agarosio con densitometria e con cromatografia liquida ad alta pressione combinata con colonna a scambio ionico forte (SAX-HPLC), come descritto da Volpi N., Orai bioavaiiability of chondroitin sulfate (Condrosulf) and its constituents in healthy male volunteers, Osteoarthritis Cartilage, 2002, 10(10), 768-77.
La fig. 3 mostra in particolare il tracciato elettroforetico ottenuto per il soggetto n° 4, a titolo di esempio.
La somma delle concentrazioni piasmatiche di condroitin solfato rilevate per tutti i soggetti trattati sono riportate nei grafici di figg. 1 e 2, espresse come microgrammi/ml verso tempo, da tempo 0 fino a 6 ore.
La fig. 1 mostra il grafico ottenuto per la composizione dell’esempio 1 dell’invenzione.
La fig. 2 mostra il grafico ottenuto per la composizione di Preparazione 1 di confronto.
L’assorbimento totale di condroitin solfato valutato mediante AUC, area sotto la curva, risulta essere 6,70% della dose totale somministrata per la composizione dell’esempio 1 dell’invenzione (Fig. 1), mentre risulta essere solo 3,58% per la formulazione Preparazione 1 di confronto (Fig. 2).
Si dimostra così anche un’inattesa migliorata biodisponibilità della composizione di condroitin solfato secondo l’invenzione rispetto a una delle tipiche composizioni di condroitin solfato impiegate nella tecnica nota.
Tale vantaggioso effetto si unisce alla migliorata compliance dell’assunzione del farmaco da parte del paziente in quanto egli deve semplicemente versare nel cavo orale il contenuto della bustina senza dovere preparare soluzioni o sospensioni del principio attivo, avendo solo cura di fare permanere il contenuto della bustina monodose in bocca per il tempo necessario all’assorbimento da parte della mucosa perlinguale, come prescritto nelle indicazioni della composizione.
Claims (5)
- RIVENDICAZIONI 1. Composizione farmaceutica o dietetica a base di condroitin solfato per il trattamento o la prevenzione dei disturbi artrosici, caratterizzata dal fatto di essere indicata per somministrazione perlinguale, in cui almeno una parte di condroitin solfato è sottoforma di polvere fine con granulometria media non superiore a 100 micron e con frazione granulometrica sotto 100 micron non inferiore a 60%.
- 2. Composizione secondo la rivendicazione 1 caratterizzata dal fatto che detta polvere fine presenta granulometria media di 70 micron, con frazione granulometrica sotto 100 micron pari a 70%.
- 3. Composizione secondo la rivendicazione 1 caratterizzata dal fatto di essere formulata con eccipienti per somministrazione perlinguale.
- 4. Composizione secondo la rivendicazione 1 caratterizzata dal fatto che la restante parte di condroitin solfato rispetto alla detta parte di polvere fine, è sotto diversa forma solida adatta ad una somministrazione perlinguale
- 5. Composizione secondo la rivendicazione 4 caratterizzata dal fatto che la restante parte di condroitin solfato è sotto forma di granuli con granulometria più grossa rispetto alla detta parte di polvere fine.
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