BR112021009980A2 - montelucaste para o tratamento de osteoartrite erosiva das mãos - Google Patents

Abstract

MONTELUCASTE PARA O TRATAMENTO DE OSTEOARTRITE EROSIVA DAS MÃOS. A presente invenção refere-se a montelucaste para o uso no tratamento de osteoartrite erosiva das mãos. De acordo com este uso, montelucaste pode ser administrado tanto oralmente quanto topicamente, na forma de qualquer composição farmacêutica adequada. Pacientes sofrendo de osteoartrite erosiva das mãos tratados com montelucaste mostraram melhoria em sintomas clínicos e em parâmetros radiológicos, e também relataram alívio da dor e melhora da funcionalidade das mãos.

Description

“MONTELUCASTE PARA O TRATAMENTO DE OSTEOARTRITE EROSIVA DAS MÃOS” Campo da Técnica

[0001] A presente invenção refere-se ao gerenciamento farmacológico da osteoartrite erosiva das mãos. Fundamentos da Técnica

[0002] A osteoartrite é uma doença articular degenerativa que afeta toda a articulação, incluindo a cartilagem hialina, o osso subcondral, a membrana sinovial, os ligamentos e a cápsula articular, e é caracterizada pela degradação da cartilagem articular, alterações do osso subcondral e formação de osteófitos no margens articulares e está comumente associada à dor. As articulações comumente associadas à osteoartrite incluem joelho, quadril e mão.

[0003] Em comparação com joelho e quadril, a osteoartrite erosiva das mãos parece ser um subconjunto separado, substancialmente diferente, da doença no que diz respeito a fatores genéticos, patogênese e curso da doença, conforme divulgado por Ramoneda et al., Clin. Rheumatol., 2014, 33 (1), 11-19.

[0004] Também o artigo Stern et al., Associação de osteoartrite erosiva das mãos com um polimorfismo de nucleotídeo único no gene que codifica a interleucina-1 beta, Osteoartrite Cartilagem, 2003, 11 (6), 394-402, confirma que existem fatores genéticos que são específicos para osteoartrite das mãos e, em particular, para a osteoartrite erosiva das mãos, nomeadamente, descreve a associação entre a osteoartrite erosiva das mãos e uma região genômica contendo o polimorfismo de nucleotídeo único de interleucina-1b (IL-1b) 5810. Da mesma forma, o artigo Ramoneda et al., Immunogenic aspect of erosive osteoarthritis of the hand in patient from norte Italy, Scand. J. Rheumatol, 2011, 40, 139-144 também relata alguma predisposição genética para osteoartrite erosiva das mãos.

[0005] Uma característica específica da osteoartrite das mãos é que ela afeta simultaneamente várias articulações das mãos, o que a torna uma doença heterogênea e complexa. No entanto, a osteoartrite das mãos tradicionalmente tem recebido menos atenção do que a osteoartrite das articulações que suportam peso, como joelhos e quadris.

[0006] As características clínicas da osteoartrite das mãos incluem aumento ósseo e deformidades das articulações das mãos, às vezes acompanhadas por edema dos tecidos moles (Zhang et al., Recomendações baseadas em evidências da EULAR para o diagnóstico de osteoartrite das mãos: relatório de uma força-tarefa de ESCISIT, Ann. Rheum. Dis., 2009, 68: 8-17). Os sintomas da osteoartrite das mãos incluem dor, rigidez, deformidade das articulações e comprometimento funcional, incluindo diminuição da força de preensão, mobilidade e destreza das mãos, levando à redução da qualidade de vida dos pacientes afetados.

[0007] A osteoartrite erosiva das mãos é uma forma particularmente grave de osteoartrite das mãos, cujas características predominantes são erosões centrais e colapso da placa óssea subcondral. A osteoartrite erosiva das mãos pode afetar a primeira articulação carpometacarpal (CMC), bem como as articulações interfalangianas. A osteoartrite erosiva das mãos é caracterizada por um início abrupto, dor mais pronunciada e comprometimento funcional, uma progressão mais rápida, inflamação e resultados piores do que a osteoartrite não erosiva das mãos.

[0008] A osteoartrite das mãos é altamente prevalente, com uma prevalência de 20 a 30 % dos adultos, com aumentos relacionados à idade, atingindo uma prevalência de 50 % após os 60 anos de idade, conforme relatado em Gabay et al., Symptomatic Effects of Chondroitin 4 e Sulfato de condroitina 6 na osteoartrite das mãos, Arthritis Rheum., 2011, 63 (11), 3383-3391. Dentre os fatores de risco para osteoartrite das mãos, a idade talvez seja o mais importante, com aumento da prevalência com o envelhecimento. Além disso, a osteoartrite das mãos também está relacionada ao sexo e é muito mais prevalente em mulheres do que em homens, sugerindo uma influência hormonal na prevalência. Outros fatores de risco comuns são obesidade, fatores ocupacionais e fatores genéticos.

[0009] Em relação à osteoartrite erosiva das mãos, há maior prevalência em mulheres (9,9 %) do que em homens (3,3 %), conforme relatado em Haugen et al. Prevalência, incidência e progressão da osteoartrite das mãos na população em geral: o Framingham Osteoarthritis Study, Ann. Rheum. Dis. 2011, 70 (9), 1581–1586. Na população com dor nas mãos ou com osteoartrite sintomática das mãos, a prevalência de osteoartrite erosiva das mãos é de cerca de 7 % e 10 %, respectivamente. No entanto, em uma população com osteoartrite de mão sintomática de atenção secundária, a prevalência sobe para 25 %.

[0010] O tratamento farmacológico da osteoartrite das mãos, e em particular da osteoartrite erosiva das mãos, envolve desafios específicos, que são diferentes daqueles da osteoartrite do quadril ou joelho. Assim, não apenas o controle da dor é um objetivo primário, mas melhorar a funcionalidade das mãos também é essencial devido ao seu grande impacto na qualidade de vida dos pacientes afetados.

[0011] Consequentemente, na atualização de 2018 das recomendações da EULAR para o tratamento da osteoartrite das mãos (Kloppenburg et al., Ann. Rheum. Dis, 2018), afirma-se que o objetivo principal do tratamento da osteoartrite das mãos é controlar os sintomas, como a dor e rigidez, e para otimizar a função das mãos, a fim de maximizar a atividade, participação e qualidade de vida. Pacientes com osteoartrite de mão não devem ser tratados com fármacos antirreumáticos convencionais ou modificadores da doença biológica, uma vez que sua eficácia não pode ser demonstrada.

[0012] Diferentes opções terapêuticas foram divulgadas na técnica para o manejo da osteoartrite das mãos, conforme divulgado, por exemplo, em Altman R.D., Pharmacological therapy for osteoarthritis of the hand, Drugs Aging, 2010, 27 (9), 729-745. As opções terapêuticas atuais incluem apenas analgésicos, como paracetamol, anti- inflamatórios não esteroides orais (NSAIDs), como naproxeno, dexcetoprofeno, ibuprofeno ou diclofenaco, opioides orais, como tramadol e corticosteroides orais. No entanto, esses medicamentos podem envolver efeitos adversos graves, que geralmente aumentam com a idade e, portanto,

podem não ser recomendados para pacientes com osteoartrite de mão.

[0013] Tratamentos tópicos, por exemplo, com o diclofenaco de sódio AINE ou com capsaicina são preferidos em termos de segurança, embora a eficácia possa não ser totalmente satisfatória.

[0014] Outros fármacos relatados para o alívio da dor e melhora da função em pacientes com osteoartrite das mãos são o sulfato de condroitina e a glucosamina, embora haja evidências limitadas disponíveis para apoiar sua eficácia.

[0015] Outras opções de tratamento incluem corticosteroides intra-articulares ou ácido hialurônico, mas eles mostram apenas eficácia sintomática modesta e não são comparáveis aos resultados de eficácia quando essas intervenções são realizadas para terapia de osteoartrite de joelho e quadril.

[0016] Em resumo, a terapia farmacológica atual foca apenas no alívio dos sintomas e as opções disponíveis até o momento têm se mostrado pouco eficaz no controle da dor e frequentemente envolvem efeitos colaterais indesejáveis, principalmente derivados do uso de NSAIDs orais.

[0017] Por outro lado, a cirurgia também não é uma boa opção, uma vez que as intervenções cirúrgicas para osteoartrose de mão são muito menos eficazes do que intervenções cirúrgicas para osteoartrose de joelho ou quadril.

[0018] Portanto, atualmente, não existe uma terapia farmacológica eficaz para a osteoartrite das mãos e, em particular, para a osteoartrite erosiva das mãos, nem para interromper a progressão da doença nem para o alívio eficaz dos seus sintomas.

[0019] No artigo Fanning et al., Montelucaste de sódio como um tratamento para osteoartrite experimental em camundongos, Osteoarthr. Cartil., 2009, 17 (Supl. 1), S282, é divulgado o uso de montelucaste em um modelo experimental de osteoartrite de joelho em camundongos, onde os joelhos direitos de camundongos foram induzidos cirurgicamente a osteoartrite usando a desestabilização do menisco medial (DMM). Devido às semelhanças do modelo DMM com humanos em risco de osteoartrite por lesão meniscal, sugere-se que o tratamento com montelucaste pode atrasar a progressão da osteoartrite incipiente em pacientes proximal ao tempo de reparo meniscal. No entanto, nada é divulgado ou sugerido sobre o uso do montelucaste no tratamento da complexidade da osteoartrite erosiva das mãos humana, como esperado, devido aos fatores genéticos específicos envolvidos no aparecimento da osteoartrite erosiva das mãos.

[0020] Tendo em vista a alta prevalência de osteoartrite erosiva das mãos, seu alto impacto na qualidade de vida dos pacientes afetados e o insucesso das opções terapêuticas disponíveis, há necessidade de novos tratamentos farmacológicos seguros e eficazes para esse distúrbio. Descrição Detalhada da Invenção

[0021] O objeto da presente invenção é montelucaste ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de osteoartrite erosiva das mãos em um sujeito humano.

[0022] Outro aspecto da invenção é um método de tratamento de osteoartrite erosiva das mãos em um paciente, compreendendo a etapa de administração a um paciente em necessidade de uma quantidade eficaz de montelucaste ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0023] Outro aspecto da invenção é o uso de montelucaste ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para a preparação de um medicamento para o tratamento da osteoartrite erosiva das mãos em um sujeito humano.

[0024] Os autores da presente invenção descobriram surpreendentemente que o montelucaste, que é um antagonista do receptor de leucotrieno usado para o tratamento da asma e para aliviar os sintomas de alergias sazonais, é eficaz para o tratamento de osteoartrite das mãos e, particularmente, para o tratamento de doenças erosivas osteoartrite das mãos.

[0025] Ao longo da presente descrição, bem como nas reivindicações, os termos “um”, “uma” ou “o” não incluem apenas aspectos com um membro (singular), mas também incluem aspectos com mais de um membro (plural).

[0026] Os termos “cerca de” ou “aproximadamente” referidos a quantidades, tal como aqui utilizados, pretendem incluir um certo desvio da quantidade qualificada, nomeadamente de ± 5 %.

[0027] As faixas numéricas divulgadas neste documento se destinam a incluir qualquer número que caia dentro das faixas e também os limites inferior e superior. Osteoartrite erosiva das mãos

[0028] A presente invenção refere-se ao tratamento da osteoartrite erosiva das mãos. No contexto da presente invenção, “tratamento” significa o tratamento de sujeitos humanos.

[0029] Os pacientes afetados pela osteoartrite das mãos são diagnosticados de acordo com métodos padrão, que são bem conhecidos dos médicos, especialistas ou clínicos gerais, que geralmente combinam observações clínicas e radiográficas.

[0030] A osteoartrite das mãos se manifesta principalmente como dor e inchaço nas articulações interfalangianas distais (DIP) (nódulos de Heberden), articulações interfalangianas proximais (PIP) (nódulos de Bouchard) e articulações da base do polegar; frequentemente há aumento ósseo com ou sem deformidade, por exemplo, conforme divulgado em Arden et al., Atlas of Osteoarthritis, 2014, Springer Healthcare, ISBN 978-1- 910315-15-6.

[0031] Por exemplo, os critérios do ACR (American College of Rheumatology), conforme divulgado em Altman et al. Os critérios do American College of Rheumatology para a classificação da osteoartrite das mãos, Arthritis Rheum., 1990, 33, 1601-1610, são amplamente seguidos. De acordo com esses critérios, a osteoartrite das mãos é diagnosticada quando há dor, dor forte ou rigidez nas mãos e 3 ou 4 dos seguintes: i) aumento do tecido duro de 2 ou mais das 10 articulações selecionadas, ii) aumento do tecido duro de 2 ou mais articulações interfalangianas distais (DIP), iii) menos de 3 articulações metacarpofalangianas (MCP) inchadas e iv) deformidade de pelo menos 1 de 10 articulações selecionadas; em que as 10 articulações selecionadas são a segunda e a terceira interfalangiana distal (DIP), a segunda e a terceira interfalangiana proximal (PIP) e a primeira carpometacarpal (CMP) articulações de ambas as mãos.

[0032] Alternativamente, de acordo com os critérios da EULAR (European League Against Rheumatism), conforme divulgado em Zhang et al., Recomendações baseadas em evidências da EULAR para o diagnóstico de osteoartrite das mãos: relatório de uma força-tarefa de ESCISIT, Ann. Rheum. Dis., 2009, 7, 17, o diagnóstico clínico confiável de osteoartrite das mãos pode ser feito em adultos com mais de 40 anos com (i) dor ao usar, (ii) sintomas intermitentes; e (iii) apenas leve rigidez matinal ou devido à inatividade afetando uma ou algumas articulações em um determinado momento.

[0033] Quanto à avaliação radiológica, as radiografias simples são adequadas para o diagnóstico de osteoartrose das mãos, ou seja, as radiografias póstero- anteriores de ambas as mãos. As características vistas incluem estreitamento do espaço articular, esclerose do osso subcondral e cistos subcondrais, como é bem conhecido na técnica.

[0034] A osteoartrite erosiva das mãos é um subconjunto da osteoartrite das mãos caracterizada pela presença de erosões ósseas subcondrais nas articulações interfalangianas em radiografias simples. Normalmente, a osteoartrite erosiva das mãos tem um início abrupto, uma progressão mais rápida e curso da doença mais agressivo, com dor e inflamação acentuadas e funcionalidade diminuída das mãos. Sinovite e tenossinovite também são frequentes na osteoartrite erosiva das mãos.

[0035] Conforme divulgado nos Exemplos 4 e 5, surpreendentemente, o montelucaste foi extremamente eficaz para melhorar os sintomas clínicos, para aliviar a dor, melhorar a funcionalidade das mãos e para melhorar as características radiológicas em pacientes que sofrem de osteoartrite erosiva das mãos.

[0036] Além disso, os pacientes com osteoartrite erosiva das mãos incluídos nesses estudos haviam sido previamente tratados com terapia convencional com analgésicos e/ou anti-inflamatórios e não responderam a tal terapia.

[0037] Uma modalidade da presente invenção refere-se ao tratamento de pacientes que sofrem de osteoartrite erosiva das mãos que não respondem ao tratamento com analgésicos e/ou agentes anti-inflamatórios.

[0038] Como é bem conhecido do médico comum, os pacientes que não respondem à terapia são aqueles que não apresentam melhora ou melhora insuficiente em seus sintomas com a terapia.

[0039] Dentro do contexto da presente invenção, o termo “tratamento” ou “tratar” referido a osteoartrite das mãos e, em particular, a osteoartrite erosiva das mãos, refere-se à eliminação, alívio, melhora ou estabilização (ou seja, não piora) de um ou mais sintomas ou manifestações associadas à doença, por exemplo, degeneração da cartilagem, estreitamento do espaço articular, erosões ósseas subcondrais, esclerose subcondral, formação de osteófitos, aumento ósseo (por exemplo, formando nódulos, como nódulos de Heberden, envolvendo as articulações interfalangianas distais e/ou nódulos de Bouchard,

envolvendo as articulações interfalangianas proximais), sinovite, tenossinovite, dor, sensibilidade, rigidez, inflamação, inchaço, diminuição da força de preensão e funcionalidade das mãos.

[0040] Alguns dos sintomas são avaliados por testes radiográficos, enquanto outros são avaliados por avaliação clínica, como dor moderada a intensa e funcionalidade das mãos.

[0041] Os métodos de tratamento compreendem a administração a um sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz de montelucaste, de um sal farmacologicamente do mesmo.

[0042] A duração do tratamento depende de vários fatores, principalmente, da gravidade do quadro e de sua evolução. Por se tratar de uma doença degenerativa, associada à idade, pode ser necessária a administração crônica. Montelucaste

[0043] Montelucaste é o nome não proprietário internacional (DCI) atribuído ao composto ácido de 2-[1- [[(1R)-1-[3-[(E)-2-(7-cloroquinolin-2-il)etenil]fenil]-3- [2-(2-hidroxipropan-2- il)fenil]propil]sulfanilmetil]ciclopropil]acético (CAS Número: 158966 - 92 - 8).

[0044] Farmacologicamente, o montelucaste é um antagonista seletivo do receptor de cisteinil leucotrieno tipo 1 (Cys-LT1) que é usado na terapia para o tratamento de asma e alergias. Está disponível comercialmente como sal de sódio (montelucaste de sódio) em medicamentos para o tratamento de asma e alergias sazonais, por exemplo, vendidos com o nome comercial SINGULAIR®.

[0045] A preparação de montelucaste é divulgada, por exemplo, no artigo Labelle et al., Discovery of MK- 0476, um potente e oralmente ativo antagonista do receptor de leucotrieno D4 desprovido de indução de enzima peroxisomal, Bioorg. Med. Chem. Lett, 1995, 5 (3), 283-288. O montelucaste também está amplamente disponível em fontes comerciais.

[0046] Quimicamente, a molécula de montelucaste inclui um grupo de ácido carboxílico. No âmbito da presente invenção, o montelucaste pode ser utilizado como um ácido livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0047] “Farmaceuticamente aceitável” significa que o referido sal é adequado para a preparação de uma composição farmacêutica porque não é tóxico e não é biologicamente indesejável.

[0048] O montelucaste, como um composto ácido, pode formar sais de adição básicos com bases orgânicas ou inorgânicas. As bases inorgânicas que formam sais adequados incluem, entre outros, hidróxidos de metais alcalinos e alcalino terrosos, tais como lítio, sódio, potássio, cálcio ou hidróxido de magnésio, para formar montelucaste de lítio, montelucaste de sódio, montelucaste de potássio, montelucaste de cálcio ou sais de montelucaste de magnésio, respectivamente. O montelucaste também pode formar sais com aminas, por exemplo, com amônia para formar o montelucaste de amônio, ou com outras aminas orgânicas.

[0049] Qualquer sal farmaceuticamente aceitável de montelucaste é abrangido dentro do escopo da presente invenção.

[0050] Em uma modalidade preferida, o montelucaste é usado como um sal farmaceuticamente aceitável.

[0051] Em uma modalidade da invenção, o sal farmaceuticamente aceitável de montelucaste é selecionado a partir de um sal de metal alcalino ou um sal de metal alcalino terroso, preferencialmente é selecionado a partir de montelucaste de lítio, montelucaste de sódio, montelucaste de potássio, montelucaste de cálcio ou montelucaste de magnésio, e mais preferencialmente é montelucaste de sódio.

[0052] Em uma modalidade preferida, o montelucaste é usado como montelucaste de sódio.

[0053] De acordo com o uso da presente invenção, o montelucaste pode ser administrado tanto oralmente quanto topicamente.

[0054] Em uma modalidade da invenção, o montelucaste ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado oralmente.

[0055] Quando a administração é oral, montelucaste ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em uma dose geralmente compreendida na faixa de 1 a 200 mg/dia, expressa como dose equivalente de montelucaste.

[0056] No estudo clínico divulgado no Exemplo 4, o montelucaste oral em uma dose diária de 10 mg foi excepcionalmente eficaz em pacientes que sofrem de osteoartrite erosiva das mãos, com alívio da dor e melhora dos sintomas clínicos e radiológicos.

[0057] Além disso, no estudo divulgado no Exemplo 5, 9 pacientes selecionados no estudo anterior, que não responderam ao tratamento com 10 mg de montelucaste diariamente, receberam 20 mg de montelucaste diariamente. Foi surpreendentemente descoberto que depois de apenas alguns dias de tratamento, a terapia foi extraordinariamente eficaz, tanto em termos de alívio da dor quanto de melhora da função manual.

[0058] O montelucaste é conhecido por ser um medicamento seguro e bem tolerado, que não causa efeitos adversos mesmo em altas doses, por exemplo de 200 mg/dia (Stroms et al., Segurança clínica e tolerabilidade do montelucaste, um antagonista do receptor de leucotrieno, em ensaios clínicos em pacientes com idade ≥ 6 anos, Clin. Exp. Allergy, 2001, 31, 77-87).

[0059] Portanto, o tratamento de acordo com a presente invenção permite adaptar a dose de montelucaste a ser administrada e a duração do tratamento ao estado particular de cada paciente e à gravidade da doença.

[0060] Uma dose oral preferida de montelucaste está compreendida na faixa de 2 a 80 mg/dia. Uma dose oral mais preferida de montelucaste está compreendida na faixa de 5 a 70 mg/dia. Uma dose oral ainda mais preferida de montelucaste está compreendida na faixa de 10 a 50 mg/dia.

[0061] Em uma modalidade, a dose de montelucaste está compreendida na faixa de 5 a 15 mg/dia, preferencialmente 7 a 13 mg/dia, mais preferencialmente 9 a

11 mg/dia, e ainda mais preferencialmente a dose é cerca de 10 mg/dia.

[0062] Em uma modalidade, a dose de montelucaste está compreendida na faixa de 7 a 25 mg/dia, preferencialmente 10 a 20 mg/dia, mais preferencialmente 14 a 16 mg/dia, e ainda mais preferencialmente a dose é cerca de 15 mg/dia.

[0063] Em uma modalidade, a dose de montelucaste está compreendida na faixa de 10 a 30 mg/dia, preferencialmente 15 a 25 mg/dia, mais preferencialmente 19 a 21 mg/dia, e ainda mais preferencialmente a dose é cerca de 20 mg/dia.

[0064] Em uma modalidade, a dose de montelucaste está compreendida na faixa de 12 a 37 mg/dia, preferencialmente 20 a 30 mg/dia, mais preferencialmente 24 a 36 mg/dia, e ainda mais preferencialmente a dose é cerca de 25 mg/dia.

[0065] Em uma modalidade, a dose de montelucaste está compreendida na faixa de 15 a 45 mg/dia, preferencialmente 25 a 35 mg/dia, mais preferencialmente 29 a 31 mg/dia, e ainda mais preferencialmente a dose é cerca de 30 mg/dia.

[0066] Em uma modalidade, a dose de montelucaste está compreendida na faixa de 20 a 60 mg/dia, preferencialmente 35 a 45 mg/dia, mais preferencialmente 39 a 41 mg/dia, e ainda mais preferencialmente a dose é cerca de 40 mg/dia.

[0067] Em uma modalidade, a dose de montelucaste está compreendida na faixa de 25 a 75 mg/dia, preferencialmente 45 a 55 mg/dia, mais preferencialmente 49 a 51 mg/dia, e ainda mais preferencialmente a dose é cerca de 50 mg/dia.

[0068] Doses orais diárias adequadas de montelucaste são, por exemplo, cerca de 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13,14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 ou 50 mg. Outras doses mais altas, até 200 mg/dia também são adequadas.

[0069] De acordo com um aspecto da invenção, tratamento à base de montelucaste é considerado uma terapia personalizada e é prescrito dependendo da resposta do paciente à dose inicial de montelucaste prescrita e de acordo com os critérios do especialista.

[0070] As doses anteriores são de montelucaste ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, mas são sempre expressas como dose equivalente de montelucaste.

[0071] Assim, ao longo da presente descrição, bem como nas reivindicações, as doses de montelucaste são expressas como doses equivalentes de ácido livre de montelucaste, independentemente de ser administrado como ácido livre ou como um sal.

[0072] Quando montelucaste é administrado como um sal, a dose é ajustada para fornecer a dose equivalente necessária de ácido livre de montelucaste.

[0073] Essas doses diárias podem ser administradas em uma única administração, de acordo com um regime de uma vez ao dia (q.d.) ou podem ser divididas em várias administrações durante o dia, por exemplo, duas vezes ao dia (b.i.d.), três vezes ao dia (t.i.d) ou quatro vezes ao dia (q.i.d.).

[0074] Quando a dose diária de montelucaste é administrado dividida em duas ou mais administrações (isto é, b.i.d., t.i.d., ou q.i.d.) preferencialmente, a dose diária total é dividida em doses parciais iguais. Por exemplo, um dose diária de 12 mg de acordo com um regime de b.i.d. é administrado em duas doses iguais de cerca de 6 mg; ou de acordo com uma t.i.d. em três doses iguais de cerca de 4 mg.

[0075] Preferencialmente, o montelucaste é administrado de acordo com um regime de uma vez ao dia ou um regime de duas vezes ao dia, e mais preferencialmente, montelucaste é administrado de acordo com um regime de administração de uma vez ao dia.

[0076] Em outra modalidade da invenção, o montelucaste ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado topicamente.

[0077] A administração tópica envolve a aplicação de uma quantidade eficaz de montelucaste, na forma de uma formulação farmacêutica tópica adequada, na pele nas partes afetadas das mãos, particularmente perto das articulações afetadas.

[0078] A administração tópica, como usada neste documento, é equivalente à administração “transdérmica”, “transcutânea” ou “percutânea” e significa a administração através da pele para entregar montelucaste aos tecidos afetados subjacentes à pele.

[0079] A dosagem de montelucaste quando administrado topicamente varia dependendo da extensão e gravidade da doença no paciente afetado.

[0080] A administração tópica é ainda mais segura em termos dos possíveis efeitos adversos derivados da absorção sistêmica do montelucaste. Portanto, a dosagem no caso de administração tópica pode ser ainda menos restrita do que na administração oral.

[0081] Na administração tópica, a dosagem pode estar compreendida na faixa de 1 a 200 mg por dia por mão afetada. Preferencialmente, a faixa de dosagem é 2 a 80 mg, mais preferencialmente 5 a 70 mg e ainda mais preferencialmente 10 a 50 mg por dia por mão afetada.

[0082] Estas dosagens podem ser administradas em uma única administração por dia ou divididas em várias administrações diárias.

[0083] A duração do tratamento com montelucaste, de acordo com o uso da presente invenção, pode variar de cerca de uma semana a anos, dependendo da evolução da doença. O montelucaste é um fármaco seguro, substancialmente isento de efeitos adversos e, portanto, tratamentos prolongados são adequados, se necessário. O profissional qualificado não terá dificuldades em adaptar a duração da terapia em cada caso, dependendo da gravidade da doença e da evolução do paciente. Composições farmacêuticas

[0084] Montelucaste ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com o uso da presente invenção é geralmente administrado na forma de uma composição farmacêutica compreendendo o ingrediente ativo, isto é, montelucaste ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e pelo menos um excipiente e/ou veículo farmaceuticamente aceitável.

[0085] Portanto, outro aspecto da presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo montelucaste ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o uso no tratamento de osteoartrite erosiva das mãos em um sujeito humano.

[0086] Outro aspecto da invenção é um método de tratamento de osteoartrite erosiva das mãos em um paciente, compreendendo a etapa de administração a um paciente em necessidade de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica que compreende montelucaste ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e pelo menos um excipiente e/ou veículo farmaceuticamente aceitável.

[0087] Outro aspecto da invenção é o uso de uma composição farmacêutica compreendendo montelucaste ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e pelo menos um excipiente e/ou veículo farmaceuticamente aceitável para a preparação de um medicamento para o tratamento de osteoartrite erosiva das mãos em um sujeito humano.

[0088] A composição farmacêutica para uso de acordo com a presente invenção é qualquer formulação convencional que pode ser preparada usando métodos que são bem conhecidos pelos versados em formulação farmacêutica, como aqueles divulgados em manuais de tecnologia farmacêutica, por exemplo, no livro JP Remington e AR Genaro, Remington The Science and Practice of Pharmacy, 20ª edição, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, 2000 [ISBN: 0-683-306472] ou no livro ME Aulton and KMG Taylor, Aulton’s Pharmaceutics, the design and manufacturing of medicine, 4ª edição, Churchill Livingstone Elsevier, 2013 [ISBN: 978-0-7020-4290-4], ou no livro A.K. Dash, S. Singh e J. Tolman, Pharmaceutics. Princípios básicos e aplicação à prática farmacêutica, Academic Press, Elsevier, 2014 [ISBN: 978-0-12-386890-9].

[0089] Os excipientes adequados para serem usados nas composições farmacêuticas da presente invenção também são bem conhecidos dos especialistas em tecnologia farmacêutica e são descritos, por exemplo, no livro R.C. Rowe, P.J. Sheskey e P.J. Weller, Handbook of Pharmaceutical Excipients, sexta edição, Pharmaceutical Press, 2009.

[0090] The composições farmacêuticas adequado para o uso de acordo com a presente invenção são todas aquelas adequadas para serem administradas tanto oralmente quanto topicamente.

[0091] Em uma modalidade da invenção, a composição farmacêutica é uma composição adequada para administração oral. Qualquer forma farmacêutica adequada para administração oral está incluída no uso de acordo com a presente invenção, preferencialmente composições sólidas, ou líquidas, em solução, suspensão ou forma de xarope, por exemplo.

[0092] As formas de dosagem sólidas incluem tipicamente comprimidos, cápsulas, grânulos e pós.

[0093] Os comprimidos contendo montelucaste ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso de acordo com a presente invenção, podem ser formulados usando técnicas padrão bem conhecidas na técnica. Tais comprimidos podem ser formulados como comprimidos convencionais, comprimidos bucais, comprimidos sublinguais, comprimidos mastigáveis, comprimidos efervescentes, comprimidos com revestimento entérico, comprimidos revestidos por película, comprimidos de liberação sustentada ou comprimidos de desintegração oral, selecionando excipientes adequados e procedimentos bem conhecidos para o especialista em formulação farmacêutica.

[0094] Alternativamente, o montelucaste ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser formulado na forma de cápsulas. Em cápsulas, como é bem conhecido na técnica, o ingrediente ativo, tipicamente com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, é encerrado dentro de um invólucro solúvel duro ou macio. O principal componente do invólucro da cápsula é a gelatina, enquanto outros componentes incluem água, corantes, plastificantes, como glicerina ou sorbitol, e agentes opacificantes. A hipromelose pode, alternativamente, ser usada como material do invólucro da cápsula.

[0095] A formulação de montelucaste de acordo com a presente invenção também pode estar na forma de pós ou grânulos para administração oral. Eles podem ser administrados diretamente na cavidade oral ou podem ser previamente dissolvidos ou dispersos em água ou em outros líquidos antes de serem ingeridos. Eles também podem ser pós ou grânulos efervescentes.

[0096] Os pós são misturas íntimas de drogas secas e finamente divididas com um ou mais excipientes. Normalmente, os pós são submetidos a um processo de mistura para obter uma mistura homogênea, por exemplo, por meio de procedimentos de trituração, espatulação, peneiramento ou tamboreamento, que são bem conhecidos na técnica.

[0097] Os grânulos consistem em partículas de pó que foram agregadas para formar partículas maiores e são tipicamente preparados por granulação a seco ou procedimentos de granulação úmida, que também são bem conhecidos na técnica.

[0098] Além disso, os grânulos podem ser grânulos revestidos, grânulos gastro-resistentes ou grânulos de liberação modificada.

[0099] Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis que podem ser usados para preparar composições farmacêuticas orais na forma sólida, tais como comprimidos, cápsulas, grânulos ou pós, são bem conhecidos pelas pessoas versadas na técnica e incluem, por exemplo, diluentes, tais como carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, sulfato de cálcio, acetato de celulose, dextratos, dextrinas, dextrose, etil celulose, frutose, gelatina, palmitostearato de gliceril, isomalte, caulim, lactitol, lactose, carbonato de magnésio, óxido de magnésio, maltodextrinas, maltose, celulose amidocristalina ou pré-cristalina em pó, celulose polimetalina microcristalina ou pré-cristalina, amido, carbonato de sódio, cloreto de sódio, sorbitol ou sacarose, entre outros, e misturas dos mesmos; lubrificantes, tais como estearato de cálcio, behenato de glicerila, palmitostearato de glicerila, óleo de rícino hidrogenado, estearato de magnésio, polietilenoglicol, benzoato de sódio, lauril sulfato de sódio, estearil fumarato de sódio, ácido esteárico ou talco, entre outros, e misturas dos mesmos; desintegrantes, tais como ácido algínico, crospovidona, croscarmelose sódica, glicolato de amido sódico, amido, hidroxipropilcelulose pouco substituída,

entre outros, e misturas dos mesmos; agentes de ligação, tais como acácia, acetato ftalato de celulose, dextratos, dextrina, etilcelulose, goma de guar, hidroxietil celulose, hidroxietilmetil celulose, hidroxipropil celulose, hidroxipropilmetil celulose metilcelulose, maltodextrina, celulose microcristalina, celulose microcristalina, sacarose, amido polietilmetilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose metilcelulose, maltodextrina, celulose microcristalina, amido celulose microcristalina, sucrose, amidocelulose pré- celulose, amidocelulose pré-celulose, pré-celulose, pré- celulose, pré-celulose ácido, entre outros, e misturas dos mesmos; deslizantes, tais como fosfato de cálcio tribásico, celulose em pó, dióxido de silício coloidal, óxido de magnésio, silicato de magnésio, trissilicato de magnésio, dióxido de silício ou talco, entre outros, e misturas dos mesmos; agentes edulcorantes, tais como sorbitol, maltitol, manitol, dextrose, isomalte, maltose, xilitol, sacarina, sacarose, sucralose, aspartame, acessulfame de potássio ou trealose, entre outros, e misturas dos mesmos; agentes aromatizantes, tais como maltol, vanilina, etil vanilina, mentol, ácido cítrico, ácido fumárico, etil maltol, ácido tartárico, hortelã-pimenta, aromas de frutas artificiais ou naturais, entre outros, e misturas dos mesmos; agentes corantes, tais como curcumina, lactoflavina, óxidos de ferro (vermelho, amarelo ou preto), caramelo, fosfato de lactoflavina, vermelho de cochonilha, dióxido de titânio ou carotenos, entre outros, e misturas dos mesmos; ou misturas dos mesmos.

[00100] Em uma modalidade, o montelucaste ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o uso de acordo com a presente invenção, está na forma de uma composição farmacêutica para administração oral selecionado a partir do grupo consistindo em comprimidos, cápsulas, pós ou grânulos. Em uma modalidade preferida está na forma de comprimidos. Em outra modalidade preferida, está na forma de cápsulas, preferencialmente na forma de hard cápsulas. Em outra modalidade preferida está na forma de grânulos. Em outra modalidade preferida, está na forma de pó.

[00101] Em uma modalidade da invenção, o montelucaste ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é usado como uma composição em pó ou granulado e é apresentado na forma de saquetas de monodose, contendo a dose unitária do ingrediente ativo. Esses sachês podem ser feitos de papel ou laminados de alumínio ou plástico.

[00102] A dose unitária de montelucaste ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo contido em um comprimido, ou uma cápsula ou um sachê monodose da composição na forma de pó ou granulado pode ser a dosagem diária adequada, quando se destina a uma dosagem diária regime, ou pode ser metade da dosagem diária, quando se destina a um regime de dosagem de duas vezes ao dia, ou pode ser um terço da dosagem diária, quando se destina a um regime de dosagem de três vezes ao dia, ou pode ser um quarto da dose diária, quando se destina a um regime de quatro vezes ao dia.

[00103] Em uma modalidade, cada comprimido, cápsula ou pó ou sachê de granulado monodose compreende uma dose de montelucaste ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo compreendido na faixa de 1 a 200 mg, preferencialmente compreendido na faixa de 2 a 80 mg, mais preferencialmente compreendido na faixa de 5 a 70 mg, e mais preferencialmente compreendido na faixa de 10 a 50 mg, expressa como dose equivalente de montelucaste. s doses unitárias preferidas podem ser selecionadas, por exemplo de cerca de 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 e 30 mg, expressa como a dose equivalente de montelucaste quando o montelucaste é usado como um sal. As doses preferidas são cerca de 5, cerca de 10, cerca de 15, cerca de 20 mg e cerca de 30 mg de montelucaste ou um sal aceitável do mesmo em cada comprimido, cápsula ou sachê de monodose, expressa como dose equivalente de montelucaste. A doses são expressas como a dose equivalente de montelucaste quando o montelucaste é usado como um sal.

[00104] As formas de dosagem oral líquidas de montelucaste ou um sal farmacêutico que são adequadas para o uso de acordo com a presente invenção incluem soluções, suspensões ou xaropes, por exemplo.

[00105] As soluções orais contêm a substância ativa dissolvida em um veículo, que normalmente é água, opcionalmente com cossolventes adicionais. Os xaropes são soluções aquosas orais contendo altas concentrações de sacarose ou outros açúcares. Os xaropes sem açúcar são obtidos substituindo a sacarose por glicose hidrogenada, manitol, sorbitol ou xilitol, por exemplo. Nas suspensões orais, a substância ativa é dispersa em meio líquido. A formulação de soluções e/ou suspensões orais inclui um ou mais excipientes adicionais, tais como solubilizantes,

estabilizantes, tampões, antioxidantes, conservantes, agentes aromatizantes, agentes corantes e agentes adoçantes, entre outros.

[00106] O veículo mais comum em soluções e suspensões orais é a água; outros cossolventes adequados incluem etanol, propilenoglicol, polietilenoglicol 300 ou 400 e glicerina, entre outros, e misturas dos mesmos. Como é bem conhecido na técnica, outros excipientes adequados para uso em soluções e/ou suspensões orais incluem agentes tamponantes, tais como dietanolamina, fosfato de sódio dibásico, fosfato de sódio monobásico, citrato de potássio, bicarbonato de sódio, citrato de sódio diidratado, entre outros, e misturas dos mesmos; tensoativos, tais como derivados de óleo de rícino polioxietileno e ésteres de sorbitano; conservantes, tais como cloreto de benzalcônio, álcool benzílico, bronopol, parabenos, benzoato de sódio, propionato de sódio, ácido sórbico, brometo de domifeno ou timerosal, entre outros, e misturas dos mesmos; antioxidantes, como sulfito de sódio, bissulfito de sódio, metabissulfito de sódio, hidroxitolueno butilado (BHT), hidroxianisol butilado (BHA), galato de propila e misturas dos mesmos; modificadores de viscosidade, tais como acácia, ácido algínico, bentonita, carbômeros, carragenina, gelatina, glicerina, hidroxietil celulose, hidroxietilmetil celulose, hidroxipropil celulose, maltodextrina, álcool polivinílico, alginato de sódio, tragacanto ou goma xantana, entre outros e misturas dos mesmos; agentes de suspensão, tais como goma de xantana, goma de guar, ácido algínico, bentonita, carbômeros, sódio ou cálcio carboximetilcelulose, hidroxietil celulose, hidroxipropil celulose, hidroxipropilmetil celulose, alginato de hidroxipropil, celulose microcristalina ou em pó, sílica coloidal anidra, magnesolínica dextrinas, gel de sílica coloidal anidra, dextrinas silicato de alumínio, maltitol, povidona, ésteres de sorbitano ou tragacanto, entre outros, e misturas dos mesmos; agentes aromatizantes como maltol, vanilina, etil vanilina, mentol, ácido cítrico, ácido fumárico, etil maltol, ácido tartárico, hortelã-pimenta, aromas de frutas artificiais ou naturais, entre outros, e misturas dos mesmos; agentes edulcorantes, tais como sorbitol, maltitol, manitol, dextrose, isomalte, maltose, xilitol, sacarina, sacarose, sucralose, aspartame, acessulfame de potássio ou trealose, entre outros, e misturas dos mesmos; agentes corantes, tais como curcumina, lactoflavina, caramelo, fosfato de lactoflavina, vermelho de cochonilha ou carotenos, entre outros, e misturas dos mesmos.

[00107] Em uma modalidade, o montelucaste ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o uso de acordo com a presente invenção, está na forma de uma composição farmacêutica líquida para administração oral selecionada a partir de uma solução e uma suspensão.

[00108] Normalmente, essas formas de dosagem líquidas para uso oral podem ser fornecidas como preparações de doses múltiplas ou de dose única. Cada dose de um recipiente multidose é administrada por meio de um dispositivo adequado para medir o volume prescrito. O dispositivo de medição pode ser, por exemplo, uma colher, um copo, uma seringa para uso oral ou um conta-gotas.

[00109] Cada dose medida compreende tipicamente uma quantidade de montelucaste ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo compreendido na faixa de 1 a 200 mg, preferencialmente compreendido na faixa de 2 a 80 mg, mais preferencialmente compreendido na faixa de 5 a 70 mg, e ainda mais preferencialmente compreendido na faixa de 10 a 50 mg, expressa como dose equivalente de montelucaste. Doses unitárias preferidas podem ser selecionadas, por exemplo, de cerca de 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 e 30 mg, expressa como a dose equivalente de montelucaste quando o montelucaste é usado como um sal. Doses preferidas são cerca de 5, cerca de 10, cerca de 15, cerca de 20 mg e cerca de 30 mg de montelucaste ou um sal aceitável do mesmo em cada dose medida da composição líquida, expressa como dose equivalente de montelucaste.

[00110] Em outra modalidade da invenção, a composição farmacêutica é apropriada para administração tópica. Qualquer forma farmacêutica adequada para administração tópica está incluída no uso da presente invenção, tipicamente na forma líquida ou semissólida. As composições líquidas adequadas para administração tópica podem ser preparadas dissolvendo ou dispersando montelucaste ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em um portador adequado como, por exemplo, água, álcoois, glicóis ou misturas dos mesmos, e são, por exemplo, loções, linimentos, ou tinturas; ou então esta composição líquida pode ser usada para impregnar um suporte em forma de curativo ou curativo que é aplicado na área afetada; ou, alternativamente, a composição líquida pode ser pulverizada sobre a área afetada usando pulverizadores de bomba ou aerossóis.

[00111] Outras formas de administração tópica são composições semissólidas, tais como cremes, géis, pomadas ou pastas, compreendendo um transportador ou veículo farmaceuticamente aceitável em que o montelucaste ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é dissolvido, emulsificado, disperso ou suspenso.

[00112] Os cremes, como é bem conhecido dos especialistas em tecnologia farmacêutica, são emulsões semissólidas, que podem ser do tipo óleo em água (o/a) ou água em óleo (a/o), formuladas a partir de um óleo fase, uma fase aquosa e um agente emulsionante. Os géis são obtidos a partir de um líquido que é gelificado pela adição de um agente reológico ou de um agente gelificante. As pomadas são preparações de gordura semissólida, que contêm o ingrediente ativo dissolvido ou na forma dispersa. As pomadas podem ser formuladas com vários veículos, como parafina, plastibases (uma mistura de polietileno com uma série de hidrocarbonetos) ou óleos vegetais. As pastas são preparadas de forma análoga às pomadas e apresentam uma consistência mais sólida por conterem maiores quantidades de sólidos insolúveis.

[00113] O veículo em composições tópicas pode ser água ou outros veículos solúveis em água ou miscíveis em água, tais como álcoois inferiores (por exemplo, etanol ou isopropanol) glicóis (por exemplo, etilenoglicol, propilenoglicol ou polietilenoglicol 300), ou glicerol, entre outros, ou misturas dos mesmos. Os veículos oleosos adequados incluem óleo de amêndoa, óleo de milho, óleo de gergelim, óleo de rícino, óleo de soja, óleo de parafina, óleo de amendoim, azeite de oliva, óleo de semente de algodão, lanolina, monoestearato de glicerila ou óleo de linhaça, entre outros, ou misturas dos mesmos.

Excipientes adicionais incluem agentes emulsificantes, tais como estearato de cálcio, ácido esteárico, álcool cetílico, palmitostearato de etilenoglicol, monoestearato de gliceril, lecitina, fosfolipídeos, ácido oleico, poloxâmeros, lauril sulfato de sódio, ésteres de sorbitano, polioxietileno derivados de óleo de rícino ou cera emulsificante, entre outros e misturas dos mesmos; agentes gelificantes, tais como carragenina, goma guar, goma tragacanto, goma de alfarroba, goma xantana, pectina, ágar, ácido algínico, carbômeros, carboximetilcelulose, metilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose e polietilenoglicol, entre outros, e misturas dos mesmos; emolientes, tais como vaselina, óleo mineral, miristila, álcool cetílico, álcool estearílico, álcool cetoestearílico, monoestearato de glicerila, monooleato de glicerila, miristato de isopropila, palmitato de isopropila, colesterol, álcoois de lanolina e glicerina, entre outros, e misturas dos mesmos; agentes espessantes ou agentes de aumento de viscosidade, tais como carbômeros, carboximetilcelulose de sódio, carboximetilcelulose de cálcio, ácido hialurônico, hidroxietil celulose, hidroxietilmetil celulose, hidroxipropilmetil celulose, acácia, goma guar, goma xantana, ácido algínico, bentonita, argila de carragenina, algatina de sódio, gelatina, tragacanto, entre outros e misturas dos mesmos; antioxidantes, tais como ácido ascórbico, palmitato de ascorbil, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, agentes quelantes, ácido cítrico monoidratado, ácido fumárico, ácido málico, metabissulfito de potássio, galato de propila, ascorbato de sódio, bissulfito de sódio, metabissulfito de sódio, sulfito de sódio, tiossulfato de sódio outros, e combinações dos mesmos; conservantes, tais como cloreto de benzalcônio, álcool benzílico, bronopol, clorexidina, imidureia, parabenos, fenoxietanol, benzoato de sódio, propionato de sódio, ácido sórbico ou timerosal, entre outros, e misturas dos mesmos; agentes tamponantes e agentes de ajuste de pH, tais como ácido bórico, ácido cítrico monoidratado, dietanolamina, fosfato de sódio dibásico, ácido málico, ácido maleico, fosfato de sódio monobásico, citrato de potássio, acetato de sódio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, citrato de sódio diidratado, borato de sódio, hidróxido de sódio, lactato de sódio, trietanolamina, entre outros, e misturas dos mesmos; agentes de perfume como fragrâncias de menta, ervas, manteiga de cacau e óleo floral, entre outros; e agentes corantes adequados para uso farmacêutico; entre outros, e misturas dos mesmos.

[00114] Em uma modalidade, o montelucaste ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o uso de acordo com a presente invenção, está na forma de uma composição farmacêutica para uma composição para administração tópica selecionado a partir do grupo consistindo em creme, gel, unguento e pasta.

[00115] A porcentagem de montelucaste ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na composição farmacêutica pode variar de acordo com a forma de dosagem farmacêutica específica e a dose particular pretendida. Normalmente, a porcentagem do ingrediente ativo em uma composição farmacêutica sólida oral está compreendida entre 0,1 e 50 % p/p, expressa como a quantidade equivalente de montelucaste em relação ao peso total da composição.

[00116] Em composições farmacêuticas líquidas orais, a concentração de montelucaste ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode também variar amplamente, dependendo da formulação específica e da concentração desejada, por exemplo, de 0,1 a 20 % p/v, expressa como gramas equivalentes de montelucaste em 100 ml da composição.

[00117] Em composições tópicas, a quantidade de montelucaste ou um sal farmacêutico do mesmo pode estar na faixa de 0,5 a 50 % p/p, por exemplo, expressa como quantidade equivalente de montelucaste em relação ao peso total da composição.

[00118] A presente invenção envolve as seguintes modalidades:

1. Montelucaste ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o uso no tratamento de osteoartrite erosiva das mãos em um sujeito humano.

2. Um sal farmaceuticamente aceitável de montelucaste para o uso de acordo com a modalidade 1.

3. O sal farmaceuticamente aceitável de montelucaste para o uso de acordo com a modalidade 2, caracterizado pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável de montelucaste é selecionado a partir de um sal de metal alcalino ou um sal de metal alcalino terroso.

4. O sal farmaceuticamente aceitável de montelucaste para o uso de acordo com a modalidade 3, caracterizado pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável de montelucaste é selecionado a partir do grupo consistindo em montelucaste de lítio, montelucaste de sódio, montelucaste de potássio, montelucaste de cálcio e montelucaste de magnésio.

5. O sal farmaceuticamente aceitável de montelucaste para o uso de acordo com a modalidade 4, caracterizado pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável de montelucaste é montelucaste de sódio.

6. Montelucaste ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o uso de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 5, caracterizado pelo fato de que montelucaste ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é para administração oral.

7. Montelucaste ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o uso de acordo com a modalidade 6, caracterizado pelo fato de que a dose de montelucaste ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo está compreendido entre 1 e 200 mg/dia, preferencialmente compreendido entre 2 e 80 mg/dia, mais preferencialmente compreendido entre 5 e 70 mg/dia, e ainda mais preferencialmente compreendido entre 10 e 50 mg/dia, expressa como dose equivalente de montelucaste.

8. Montelucaste ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o uso de acordo com a modalidade 6, caracterizado pelo fato de que a dose de montelucaste ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo está compreendido entre 5 e 15 mg/dia, preferencialmente compreendido entre 7 e 13 mg/dia, mais preferencialmente compreendido entre 9 e

11 mg/dia, e ainda mais preferencialmente a dose é cerca de 10 mg/dia, expressa como dose equivalente de montelucaste.

9. Montelucaste ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o uso de acordo com a modalidade 6, caracterizado pelo fato de que a dose de montelucaste ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo está compreendido entre 7 e 25 mg/dia, preferencialmente compreendido entre 10 e 20 mg/dia, mais preferencialmente compreendido entre 14 e 16 mg/dia, e ainda mais preferencialmente a dose é cerca de 15 mg/dia, expressa como dose equivalente de montelucaste.

10. Montelucaste ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o uso de acordo com a modalidade 6, caracterizado pelo fato de que a dose de montelucaste ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo está compreendido entre 10 e 30 mg/dia, preferencialmente compreendido entre 15 e 25 mg/dia, mais preferencialmente 19 a 21 mg/dia, e ainda mais preferencialmente a dose é cerca de 20 mg/dia, expressa como dose equivalente de montelucaste.

11. Montelucaste ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o uso de acordo com a modalidade 6, caracterizado pelo fato de que a dose de montelucaste ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo está compreendido entre 12 e 37 mg/dia, preferencialmente compreendido entre 20 e 30 mg/dia, mais preferencialmente compreendido entre 24 e 36 mg/dia, e ainda mais preferencialmente a dose é cerca de 25 mg/dia, expressa como dose equivalente de montelucaste.

12. Montelucaste ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o uso de acordo com a modalidade 6,

caracterizado pelo fato de que a dose de montelucaste ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo está compreendido entre 15 e 45 mg/dia, preferencialmente compreendido entre 25 e 35 mg/dia, mais preferencialmente compreendido entre 29 e 31 mg/dia, e ainda mais preferencialmente a dose é cerca de 30 mg/dia, expressa como dose equivalente de montelucaste.

13. Montelucaste ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o uso de acordo com a modalidade 6, caracterizado pelo fato de que a dose de montelucaste ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo está compreendido entre 20 e 60 mg/dia, preferencialmente compreendido entre 35 e 45 mg/dia, mais preferencialmente compreendido entre 39 e 41 mg/dia, e ainda mais preferencialmente a dose é cerca de 40 mg/dia, expressa como dose equivalente de montelucaste.

14. Montelucaste ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o uso de acordo com a modalidade 6, caracterizado pelo fato de que a dose de montelucaste ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo está compreendido entre 25 e 75 mg/dia, preferencialmente compreendido entre 45 e 55 mg/dia, mais preferencialmente compreendido entre 49 e 51 mg/dia, e ainda mais preferencialmente a dose é cerca de 50 mg/dia, expressa como dose equivalente de montelucaste.

15. Montelucaste ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o uso de acordo com qualquer uma das modalidades 7 a 14, caracterizado pelo fato de que a dose diária é para administração de acordo com um regime de dosagem selecionado a partir de: uma vez ao dia (q.d), duas vezes ao dia (b.i.d.), três vezes ao dia (t.i.d) e quatro vezes ao dia (q.i.d.), preferencialmente o regime de dosagem é selecionado a partir de uma vez ao dia e duas vezes ao dia, e mais preferencialmente o regime de dosagem é uma vez ao dia.

16. Montelucaste ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o uso de acordo com qualquer uma das modalidades 7 a 15, caracterizado pelo fato de que a posologia é adaptada de acordo com resposta do paciente ao tratamento.

17. Montelucaste ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o uso de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 5, caracterizado pelo fato de que montelucaste ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é para administração tópica.

18. Montelucaste ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 5, caracterizado pelo fato de que montelucaste ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo está na forma de uma composição farmacêutica compreendendo montelucaste ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e pelo menos um excipiente e/ou veículo farmaceuticamente aceitável.

19. Montelucaste ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o uso de acordo com a modalidade 18, caracterizado pelo fato de que montelucaste ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo está na forma de uma composição farmacêutica sólida para administração oral, preferencialmente selecionado a partir do grupo consistindo em comprimidos, cápsulas, pós e grânulos.

20. Montelucaste ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o uso de acordo com a modalidade 18,

caracterizado pelo fato de que montelucaste ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo está na forma de uma composição farmaceuticamente líquida para administração oral, preferencialmente selecionada a partir de uma solução e uma suspensão.

21. Montelucaste ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o uso de acordo com a modalidade 19 ou 20, caracterizado pelo fato de que cada monodose, preferencialmente, cada comprimido, cápsula, pó ou sachê de granulado de monodose ou monodose líquida medida compreende uma dose de montelucaste ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo compreendido na faixa de 1 a 200 mg, preferencialmente compreendido na faixa de 2 a 80 mg, mais preferencialmente compreendido na faixa de 5 a 70 mg, e ainda mais preferencialmente compreendido na faixa de 10 a 50 mg, expressa como dose equivalente de montelucaste.

22. Montelucaste ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o uso de acordo com a modalidade 18, caracterizado pelo fato de que montelucaste ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo está na forma de uma composição farmacêutica para administração tópica, preferencialmente selecionada a partir do grupo consistindo em creme, gel, unguento e pasta.

23. Montelucaste ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o uso de acordo com a modalidade 22, caracterizado pelo fato de que a quantidade de montelucaste ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na composição está na faixa de 0,5 a 50 % p/p, expressa como quantidade equivalente de montelucaste em relação ao peso total da composição

[00119] A seguir, alguns exemplos são fornecidos com o propósito de ilustrar a invenção, mas não limitá-la. Exemplos Exemplo 1. Preparação de pó orodispersível de montelucaste

[00120] Uma composição em forma de pó foi preparada usando os seguintes componentes na faixa de concentrações de peso incluídas na tabela abaixo: Ingrediente % (peso) Montelucaste de sódio 2,00 a 10,00 (como montelucaste equivalente) Sacarose 40,00 a 70,00 Adoçante à base de poliol 10,00 a 50,00 Celulose em pó 5,00 a 20,00 Sucralose 0,30 a 1,50 Hipromelose 0,50 a 2,00 Estearato de magnésio 0,20 a 2,00 Sabor de creme 0,10 as 1,50 Total 100,00

[00121] Todos os ingredientes foram colocados em recipiente apropriado e misturados em tambor rotativo por 10 a 30 minutos. A mistura obtida foi introduzida em sachês de monodose. Cada sachê de monodose continha de 200 mg a 500 mg da composição. Exemplo 2.Preparação de comprimido de montelucaste

[00122] Uma composição em forma de comprimido foi preparada usando os seguintes componentes:

Ingrediente % (peso) Núcleo Montelucaste de sódio 2,00 a 15,00 (como montelucaste equivalente) Lactose monoidratada 35,00 a 75,00 Celulose em pó 10,00 a 40,00 Croscarmelose sódica 1,50 a 5,00 Estearato de magnésio 0,20 a 1,80 Hidroxipropilmetilcelulose 0,50 a 2,50 Revestimento Hidroxipropilmetilcelulose 0,50 a 2,50 Dióxido de titânio 0,01 a 1,20 Macrogol 4000 0,1 a 0,8 Comprimido Total 100,00

[00123] A composição foi preparada de acordo com o seguinte procedimento: primeiro, todos os ingredientes que formam o núcleo do comprimido foram peneirados. Em seguida, o princípio ativo foi misturado aos demais componentes do núcleo por 30 minutos para obter homogeneidade. A seguir, foi adicionado estearato de magnésio e a mistura continuou durante 5 a 10 minutos. Os comprimidos obtidos após o processo de compressão foram revestidos com os componentes do revestimento o tempo necessário para obter uma cobertura adequada. Cada comprimido continha de 200 mg a 500 mg da composição. Exemplo 3. Preparação de uma formulação de consistência de gel aquosa para administração tópica

[00124] Uma composição em forma de gel foi preparada usando os seguintes componentes:

Ingrediente % (peso) Montelucaste de sódio 0,5 a 50,0 (como montelucaste equivalente) Álcool isopropílico 15,0 a 30,0 Hidroxietilcelulose 0,1 a 1,0 Etanol 0 a 15,0 Miristato de isopropila 5,0 a 10,0 Butil hidroxitolueno 0,001 a 0,1 Hidróxido de sódio 0 a 0,2 Ácido clorídrico 0 a 0,2 Parfum 0 a 0,2 Água purificada q.s. 100

[00125] A composição foi preparada de acordo com o seguinte procedimento: o montelucaste de sódio foi dissolvido em uma mistura composta por água purificada, álcool isopropílico, etanol, miristato de isopropila e butil hidroxitolueno. A mistura foi submetida a agitação contínua para obter homogeneidade. Quando a mistura estava homogênea, hidroxietilcelulose foi adicionada, e a mistura foi agitada até inchar do polímero e obter uma mistura homogênea com uma consistência de gel aquoso. Em seguida, o perfume foi adicionado e o pH foi ajustado para um valor apropriado para administração tópica (na faixa de 5,5 a 8,0) usando ácido clorídrico e hidróxido de sódio. Finalmente, a mistura foi agitada até à homogeneidade. Exemplo 4. Estudo clínico de 10 mg de montelucaste oral diariamente em pacientes com osteoartrite erosiva das mãos

[00126] Um estudo clínico observacional preliminar foi realizado em pacientes que sofrem de osteoartrite erosiva das mãos.

[00127] Foram selecionados para o estudo 50 pacientes com osteoartrite erosiva das mãos que não responderam ou com resposta limitada após o tratamento com analgésicos e/ou anti-inflamatórios. Os pacientes foram administrados com 10 mg de montelucaste diariamente pela via oral, usando uma composição dispersível oralmente preparada como divulgado no Exemplo 1, de acordo com um regime de dosagem de uma vez ao dia.

[00128] A duração do tratamento variou de 3 a 16 meses.

[00129] Os seguintes parâmetros foram usados para avaliar a eficácia do tratamento: (i) melhora dos sintomas clínicos; (ii) eficácia no alívio da dor; e (iii) melhora na avaliação radiológica. Todas as avaliações foram focadas em uma das mãos dos pacientes.

[00130] A melhora dos sintomas clínicos foi avaliada avaliando-se a melhora de sintomas como funcionalidade, rigidez e deformidade das mãos afetada que implicam em melhora na qualidade de vida dos pacientes.

[00131] Para avaliar a eficácia no alívio da dor, os pacientes foram solicitados a avaliar a dor que sentiam por meio da metodologia da escala visual analógica (EVA), tanto antes do tratamento quanto ao final do período de tratamento. O tratamento foi considerado eficaz para o alívio da dor quando, em uma escala de 0 a 10, foi observada redução de pelo menos 2 unidades após o tratamento.

[00132] Para avaliar a eficácia do tratamento nos parâmetros radiológicos das mãos, foram avaliadas as seguintes características nas articulações afetadas: a) edema, b) erosões subcondrais, c) sinovite e d) tenossinovite. Essas características foram avaliadas radiologicamente por meio de radiografias póstero- anteriores das mãos, realizadas antes e após o período de tratamento. O tratamento foi considerado para fornecer melhora radiológica se houvesse melhora observável em pelo menos duas das características avaliadas e nenhuma piora nas características restantes.

[00133] Após o período de tratamento, 32 pacientes evidenciaram melhora dos sintomas clínicos.

[00134] 45 dos 50 pacientes relataram dor antes de iniciar o tratamento. Após o período de tratamento, 28 dos 45 pacientes que sofriam de dor relataram um alívio eficaz da dor.

[00135] 28 pacientes apresentaram melhora após avaliação radiológica: 28 apresentaram melhora da sinovite, 18 apresentaram melhora da tenossinovite, 19 apresentaram melhora do edema e 14 apresentaram melhora das erosões. A melhora nas características radiológicas avaliadas foi notável na maioria desses pacientes. Além disso, 10 pacientes adicionais não apresentaram piora dos parâmetros radiológicos avaliados. Exemplo 5. Estudo clínico de 20 mg de montelucaste oral diariamente em pacientes com osteoartrite erosiva das mãos

[00136] Para este estudo, 9 pacientes foram selecionados do estudo anterior (Exemplo 4) entre aqueles que não responderam ao tratamento (10 mg de montelucaste diariamente).

[00137] No presente estudo, os pacientes receberam uma dose diária de montelucaste de 20 mg por via oral, também usando uma composição dispersível oralmente preparada como divulgado no Exemplo 1, de acordo com um regime de dosagem de uma vez ao dia. A idade dos pacientes variou de 52 a 78 anos.

[00138] Assim como no estudo anterior, para avaliação da eficácia no alívio da dor, foi utilizada a metodologia da escala visual analógica (EVA), onde a dor foi avaliada em uma escala de 0 a 10.

[00139] Para avaliar a eficácia na melhoria da funcionalidade das mãos, também foi usada uma escala visual analógica (VAS) de 0 a 10, em que 0 significava funcionalidade total, ou seja, capacidade total de segurar objetos, e 10 significava ausência de funcionalidade, ou seja, incapacidade de segure qualquer objeto.

[00140] A tabela a seguir resume os resultados do estudo: Variável Média (SRD) Min - Max Valor de p VAS de dor 7,00 (0,41) 5 a 9 inicial <0,0005 VAS de dor 3,89 (0,54) 1 a 6 final VAS de funcionalidade 7,00 (0,29) 5 a 8 <0,0005 inicial das mãos

VAS de funcionalidade 4,56 (0,39) 3 a 6 final das mãos

[00141] Nenhum efeito adverso foi relatado por nenhum paciente tratado.

[00142] Os valores “iniciais” significam os valores antes de iniciar o tratamento, e os valores “finais” significam os valores após o término do tratamento.

[00143] A faixa Min-Max mostra os valores individuais mínimo e máximo encontrados para cada parâmetro avaliado na população do paciente.

[00144] Em termos de dor, todos os pacientes selecionados apresentavam dor moderada a intensa antes do tratamento, pois geralmente se considera que um valor VAS maior que 4 significa dor significativa.

[00145] Verificou-se que a resposta ao montelucaste 20 mg por dia foi altamente significativa, tanto em termos de alívio da dor quanto de melhora da funcionalidade das mãos, conforme mostrado na tabela anterior.

[00146] Foram encontradas diferenças significativas em ambas as variáveis no início e no final do tratamento (p << 0,0005 em ambos os casos), com diminuição média da dor de 3,89 ± 0,54 e melhora média da funcionalidade das mãos de 4,56 ± 0,39. Quase 70 % dos pacientes que não responderam ao tratamento com 10 mg de montelucaste por dia apresentaram um alívio da dor de 55 % quando receberam 20 mg de montelucaste por dia. Todos os pacientes mostraram uma melhora significativa na funcionalidade das mãos (melhora de 35 %) quando receberam 20 mg de montelucaste por dia. Exemplo 6. Eficácia de montelucaste tópico em pacientes com osteoartrite erosiva das mãos

[00147] Um paciente com diagnóstico de osteoartrite erosiva das mãos em tratamento com corticoide tópico, aceponato de metilprednisolona, por 12 semanas, uma vez ao dia, sem melhora e nem no alívio da dor (permaneceu com pontuação superior a 5 em uma escala de 0 a 10 pela metodologia de VAS) nem na avaliação radiológica (mostrou progressão da doença durante o tratamento) foi recrutado para o estudo.

[00148] Após um período de lavagem de várias semanas, o paciente iniciou o tratamento com uma formulação tópica preparada conforme divulgado no exemplo 3, com uma dosagem de cerca de 10 mg por dia por mão, espalhada na zona afetada por um período de 12 semanas. Após o tratamento, o paciente apresentou alívio significativo da dor e melhora dos sintomas clínicos da osteoartrite.

Claims (15)

REIVINDICAÇÕES

1. Uso de montelucaste ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para a preparação de um medicamento para o tratamento de osteoartrite erosiva das mãos em um sujeito humano.

2. Uso de um sal farmaceuticamente aceitável de montelucaste para a preparação de um medicamento para o tratamento de osteoartrite erosiva das mãos em um sujeito humano.

3. Uso de um sal farmaceuticamente aceitável de montelucaste, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável de montelucaste é selecionado a partir de um sal de metal alcalino ou um sal de metal alcalino terroso, e preferencialmente o sal é montelucaste de sódio.

4. Uso de montelucaste ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que montelucaste ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é para administração oral.

5. Uso de montelucaste ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a dose de montelucaste ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo está compreendido entre 1 e 200 mg/dia, expressa como dose equivalente de montelucaste.

6. Uso de montelucaste ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a dose de montelucaste ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo está compreendido entre 5 e 15 mg/dia, preferencialmente compreendido entre 7 e 13 mg/dia, mais preferencialmente compreendido entre 9 e 11 mg/dia, e ainda mais preferencialmente a dose é cerca de 10 mg/dia, expressa como dose equivalente de montelucaste.

7. Uso de montelucaste ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a dose de montelucaste ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo está compreendido entre 7 e 25 mg/dia, preferencialmente compreendido entre 10 e 20 mg/dia, mais preferencialmente compreendido entre 14 e 16 mg/dia, e ainda mais preferencialmente a dose é cerca de 15 mg/dia, expressa como dose equivalente de montelucaste.

8. Uso de montelucaste ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a dose de montelucaste ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo está compreendido entre 10 e 30 mg/dia, preferencialmente compreendido entre 15 e 25 mg/dia, mais preferencialmente 19 a 21 mg/dia, e ainda mais preferencialmente a dose é cerca de 20 mg/dia, expressa como dose equivalente de montelucaste.

9. Uso de montelucaste ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a dose de montelucaste ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo está compreendido entre 15 e 45 mg/dia, preferencialmente compreendido entre 25 e 35 mg/dia, mais preferencialmente compreendido entre 29 e 31 mg/dia, e ainda mais preferencialmente a dose é cerca de 30 mg/dia, expressa como dose equivalente de montelucaste.

10. Uso de montelucaste ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que montelucaste ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é para administração tópica.

11. Uso de montelucaste ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que montelucaste ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo está na forma de uma composição farmacêutica compreendendo montelucaste ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e pelo menos um excipiente e/ou veículo farmaceuticamente aceitável.

12. Uso de montelucaste ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que montelucaste ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo está na forma de uma composição farmacêutica sólida para administração oral selecionada a partir do grupo consistindo em comprimidos, cápsulas, pós ou grânulos.

13. Uso de montelucaste ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que cada comprimido, cápsula ou pó ou sachê de granulado de monodose compreende uma dose de montelucaste ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo compreendido na faixa de 1 a 200 mg, expressa como dose equivalente de montelucaste.

14. Uso de montelucaste ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que montelucaste ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo está na forma de uma composição farmacêutica para administração tópica, preferencialmente selecionada a partir do grupo consistindo em creme, gel, unguento e pasta.

15. Uso de montelucaste ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que a quantidade de montelucaste ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na composição está na faixa 0,5 a 50 % p/p, expressa como quantidade equivalente de montelucaste em relação ao peso total da composição.