JP2022508236A - びらん性変形性手関節症の治療のためのモンテルカスト - Google Patents

Abstract

本発明は、びらん性変形性手関節症の治療において使用するためのモンテルカストに関する。この使用によれば、モンテルカストは、任意の好適な医薬組成物の形態で経口または局所のいずれかで投与することができる。モンテルカストで治療したびらん性変形性手関節症に罹患している患者は、臨床症状および放射線パラメーターに改善を示し、疼痛軽減および手の機能改善も報告された。

Description

本発明は、びらん性変形性手関節症の薬理学的管理に関する。

変形性関節症は、硝子軟骨、軟骨下骨、滑膜、靱帯および関節包を含む関節全体に影響を及ぼす変形性関節疾患であり、関節軟骨の分解、軟骨下骨の変化および関節縁における骨棘形成を特徴とし、一般に疼痛を伴う。変形性関節症に一般に関連する関節は、膝、腰および手を含む。

Ramoneda et al., Joint and bone assessment in hand osteoarthritis, Clin. Rheumatol., 2014, 33 (1), 11-19により開示されているように、膝および腰に比べてびらん性変形性手関節症は、遺伝的因子、病因および疾患経過が関連する限り、この疾患の別の、実質的に異なるサブセットであると思われる。

また、文献Stern et al., Association of erosive hand osteoarthritis with a single nucleotide polymorphism on the gene encoding interleukin-1 beta, Osteoarthritis Cartilage, 2003, 11 (6), 394-402により変形性手関節症、特に、びらん性変形性手関節症に特異的な遺伝因子が存在することが確認され、すなわち、それはびらん性変形性手関節症とインターロイキン－１ｂ（ＩＬ－１ｂ）５８１０一塩基多型を含むゲノム領域との関連を開示している。同様に、文献Ramoneda et al., Immunogenic aspects of erosive osteoarthritis of the hand in patients from northern Italy, Scand. J. Rheumatol, 2011, 40, 139-144もまた、びらん性変形性手関節症のいくつかの遺伝的素因を報告している。

変形性手関節症の具体的特徴は、それが同時に複数の手関節を侵すということであり、このことがそれを異質で複雑な障害としている。しかしながら、変形性手関節症は、膝および腰などの体重負荷関節の変形性関節症よりも従来から注目度が低い。

変形性手関節症の臨床的特徴は、骨の肥大および手関節の変形を含み、時には軟組織の腫脹を伴う(Zhang et al., EULAR evidence-based recommendations for the diagnosis of hand osteoarthritis: report of a task force of ESCISIT, Ann. Rheum. Dis., 2009, 68: 8-17)。変形性手関節症の症状は、関節の疼痛、こわばり、変形および機能障害（握力、手の可動性および効きの低下を含む）を含み、罹患患者の生活の質の低下を招く。

びらん性変形性手関節症は、特に重篤な形態の手の変形性関節症であり、その主な特徴は、軟骨下骨板の中心のびらんおよび崩壊である。びらん性変形性手関節症は、第１手根中手（ＣＭＣ）関節ならびに指節間関節を侵し得る。びらん性変形性手関節症は、突発、非びらん性変形性手関節症よりも顕著な疼痛および機能障害、より速い進行、炎症および不良な転帰を特徴とする。

変形性手関節症は、Gabay et al., Symptomatic Effects of Chondroitin 4 and Chondroitin 6 sulfate on hand osteoarthritis, Arthritis Rheum., 2011, 63 (11), 3383-3391に報告されているように、非常に多く、有病率は成人の２０～３０％であり、年齢に関連して増え、６０歳以降の有病率は５０％に達する。変形性手関節症のリスク因子の中でも年齢はおそらく最も重要であり、有病率は年齢とともに増える。さらに、変形性手関節症はまた性別にも関連し、男性よりも女性で有病率がはるかに高く、有病率にホルモンが影響することが示唆される。他の一般的なリスク因子は肥満、職業的因子および遺伝的因子である。

びらん性変形性手関節症に関しては、Haugen et al. Prevalence, incidence and progression of hand osteoarthritis in the general population: the Framingham Osteoarthritis Study, Ann. Rheum. Dis. 2011, 70 (9), 1581-1586に報告されているように、男性（３．３％）よりも女性（９．９％）で有病率が高い。手の疼痛または症候性変形性手関節症を有する集団において、びらん性変形性手関節症の有病率は、それぞれ７％前後および１０％前後である。しかしながら、二次症例からの症候性変形性手関節症を有する集団では、有病率は２５％に上昇する。

変形性手関節症、特に、びらん性変形性手関節症の薬理学的処置は、変形性腰または膝関節症のものとは異なる特異な挑戦を必要とする。よって、疼痛管理が主要な目的であるだけでなく、手の機能を改善することも、罹患患者の生活の質にそれが多大な影響を及ぼすために不可欠である。

従って、変形性手関節症の管理に関するＥＵＬＡＲ奨励の２０１８年更新版(Kloppenburg et al., Ann. Rheum. Dis, 2018)では、変形性手関節症管理の主要な目標は、活動、参加、および生活の質を最大にするために、疼痛およびこわばりなどの症状を制御すること、ならびに手の機能を最適化することであると述べられている。抗リウマチ薬の有効性は証明できなかったことから、変形性手関節症患者は、従来の抗リウマチ薬または生物学的疾患修飾抗リウマチ薬で処置するべきではない。

例えば、Altman R.D., Pharmacological therapies for osteoarthritis of the hand, Drugs Aging, 2010, 27 (9), 729-745に開示されているように、変形性手関節症の管理に関する技術分野で様々な治療選択肢が開示されている。現行の治療選択肢には、パラセタモール、経口非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（例えば、ナプロキセン、デクスケトプロフェン、イブプロフェン、またはジクロフェナク）、経口オピオイド（例えば、トラマドール）および経口コルチコステロイドといった鎮痛薬のみが含まれる。しかしながら、これらの薬物は、一般に年齢とともに増える重大な有害作用を含む可能性があるので、変形性手関節症患者には推奨できない。

安全性の点では例えば、ＮＳＡＩＤジクロフェナクナトリウムまたはカプサイシンによる局所処置が好ましいが、有効性は総てが満足できるというわけではない。

変形性手関節症患者の疼痛軽減および機能改善に関して報告されている他の薬物はコンドロイチン硫酸およびグルコサミンであるが、それらの有効性を裏付けるために得られるエビデンスは限られている。

他の治療選択肢には関節内コルチコステロイドまたはヒアルロン酸が含まれるが、それらは中程度の治療有効性を示すにすぎず、変形性膝および腰関節症療法に対してこれらの介入が行われる場合の有効性結果に匹敵するものではない。

まとめると、現行の薬理療法は症状の軽減に焦点を当てるものにすぎず、これまでに利用可能な選択肢は疼痛制御にほとんど有効性を示さず、多くの場合、特に経口ＮＳＡＩＤに由来する望まない副作用を伴う。

他方、変形性手関節症に対する外科的介入は変形性膝または腰関節症に対する外科的介入よりもはるかに効果が低いので、手術も良い選択肢とはいえない。

よって、現在、変形性手関節症、特に、びらん性変形性手関節症に対して、疾患の進行を止めるためにもその症状の有効な軽減のためにも有効な薬理療法はない。

文献Fanning et al., Montelukast sodium as a treatment for experimental osteoarthritis in mice, Osteoarthr. Cartil., 2009, 17 (Suppl. 1), S282には、マウスの右膝に内側半月板不安定化(destabilization of the medial meniscus)（ＤＭＭ）を用いて変形性関節症を誘発したマウスの変形性膝関節症の実験的モデルにおけるモンテルカストの使用が開示されている。ＤＭＭモデルと半月板損傷からの変形性関節症のリスクがあるヒトとの類似性のために、モンテルカストによる処置は、患者の初期変形性関節症の進行を半月板修復時点の付近に遅延させ得ることが示唆される。しかしながら、予想されるように、びらん性変形性手関節症の発症に関与する特定の遺伝的因子のために、ヒト手のびらん性変形性関節症の複雑さを処置するためのモンテルカストの使用については何ら開示も示唆もされていない。

びらん性変形性手関節症の高い有病率、罹患患者の生活の質に及ぼすその多大な影響および利用可能な治療選択肢の不奏効を考慮すれば、この障害の新しい安全かつ有効な薬学的治療の必要がある。

発明の詳細な説明

本発明の目的は、ヒト対象のびらん性変形性手関節症の治療において使用するためのモンテルカストまたはその薬学上許容可能な塩である。

本発明の別の側面は、患者においてびらん性変形性手関節症を治療する方法であって、それを必要とする患者に有効量のモンテルカストまたはその薬学上許容可能な塩を投与する工程を含んでなる方法である。

本発明の別の側面は、ヒト対象におけるびらん性変形性手関節症の治療のための薬剤の製造のためのモンテルカストまたはその薬学上許容可能な塩の使用である。

本発明の著者らは、意外にも、喘息の治療のために、および季節性アレルギーの症状を軽減するために使用されるロイコトリエン受容体拮抗剤であるモンテルカストが変形性手関節症の治療、特に、びらん性変形性手関節症の治療に有効であることを見出した。

本明細書ならびに特許請求の範囲において、用語「１つの(a)」、「１つの(an)」、または「その(the)」という用語は、１つのメンバー（単数）を備えた側面を含むだけでなく、２つ以上のメンバー（複数）を備えた側面も含む。

量に関する用語「約」または「およそ」は、本明細書で使用する場合、適格量のある特定の偏差、すなわち±５％を含むことを意味する。

本明細書に開示される数値範囲は、その範囲内のいずれの数値も、下限も上限も含むことを意味する。

びらん性変形性手関節症
本発明は、びらん性変形性手関節症の治療に関する。本発明の文脈の範囲内で、「治療」は、ヒト対象の治療を意味する。

変形性手関節症に罹患している患者は、専門医または一般医のいずれかの医師に周知の、一般には臨床所見とＸ線像所見を組み合わせた標準法に従って診断される。

変形性手関節症は、主として、遠位指節間（ＤＩＰ）関節（ヘバーデン結節）、近位指節間（ＰＩＰ）関節（ブシャール結節）および母指手根中手関節の疼痛および腫脹として発現し、例えば、Arden et al., Atlas of Osteoarthritis, 2014, Springer Healthcare, ISBN 978-1-910315-15-6に開示されているように、多くの場合、変形を伴うまたは伴わない骨の肥大が見られる。

例えば、Altman et al. The American College of Rheumatology criteria for the classification of osteoarthritis of the hand, Arthritis Rheum., 1990, 33, 1601-1610に開示されているようなＡＣＲ（ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ）の判定基準に広く従う。これらの判定基準によれば、変形性手関節症は、手の疼痛、ズキズキする痛みまたはこわばり、および以下のうち３つまたは４つ：ｉ）１０の選択関節のうち２つ以上の硬組織の肥大、ｉｉ）２つ以上の遠位指節間（ＤＩＰ）関節の硬組織の肥大、ｉｉｉ）３つより少ない中手指節（ＭＣＰ）関節の腫脹およびｉｖ）１０の選択関節のうち少なくとも１つの変形が存在する場合に診断され、ここで、１０の選択関節は、両手の第２・第３遠位指節間（ＤＩＰ）、第２・第３近位指節間（ＰＩＰ）および第１手根中手（ＣＭＰ）関節である。

あるいは、Zhang et al., EULAR evidence-based recommendations for the diagnosis of hand osteoarthritis: report of a task force of ESCISIT, Ann. Rheum. Dis., 2009, 7, 17に開示されているように、ＥＵＬＡＲ（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｌｅａｇｕｅ Ａｇａｉｎｓｔ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ）の判定基準によれば、（ｉ）使用時の疼痛、（ｉｉ）間欠的症状；および（ｉｉｉ）朝または不活動時だけの、いずれの場合にも１または数関節に影響のある軽度のこわばりを有する４０歳を超える成年で、変形性手関節症の確定臨床診断を行うことができる。

Ｘ線評価については、両手の単純Ｘ線像、すなわち、前後Ｘ線像が変形性手関節症の診断に好適である。見られる特徴としては、当技術分野で周知のように、関節間隙の狭まり、軟骨下骨の硬化および軟骨下嚢腫が含まれる。

びらん性変形性手関節症は、単純Ｘ線像において指節間関節の軟骨下骨のびらんの存在を特徴とする変形性手関節症のサブセットである。一般に、びらん性変形性手関節症は、突然の発症、より速い進行およびより侵襲的な疾患経過を示し、著明な疼痛および炎症および手の機能の低下を伴う。滑膜炎および腱鞘炎もまたびらん性変形性手関節症に多い。

実施例４および５に開示されているように、意外にも、モンテルカストは、びらん性変形性手関節症に罹患している患者において、臨床症状の改善、疼痛の軽減、手の機能の改善およびＸ線像の特徴の改善のために著しく有効であった。

さらに、それらの試験に含まれたびらん性変形性手関節症を有する患者は、鎮痛薬および／または抗炎症薬による従来の療法で従前に処置されており、そのような療法に対する不応答者であった。

本発明の実施形態は、鎮痛薬および／または抗炎症薬による処置に対して不応答者であるびらん性変形性手関節症に罹患している患者の処置に関する。

一般医に周知のように、療法に不応答者である患者は、その療法でそれらの症状に改善が全く示さないかまたは改善が不十分である者である。

本発明の文脈の範囲内で、変形性手関節症、特に、びらん性変形性手関節症に関して用語「治療」は、疾患に関連する１以上の症状または徴候、例えば、軟骨の変性、関節間隙の狭まり、軟骨下骨のびらん、軟骨下硬化、骨棘の形成、骨の肥大（例えば、遠位指節間関節を含むヘバーデン結節および／または近位指節間関節を含むブシャール結節などの結節を形成する）、滑膜炎、腱鞘炎、疼痛、圧痛、こわばり、炎症、腫脹、握力および手の機能の低下の除去、緩和、改善または安定化（すなわち、増悪しない）に関する。

Ｘ線検査によって評価される症状もあり、中等度～重度の疼痛および手の機能などの臨床評価によって評価されるものもある。

治療方法は、対象に治療上有効な量のモンテルカスト、その薬理学的塩を投与することを含んでなる。

治療期間は、いくつかの要因、主として病態の重症度およびその進行によって異なる。それが加齢に関連する変性疾患である場合には、慢性投与が必要とされることもある。

モンテルカスト
モンテルカストは、化合物２－［１－［［（１Ｒ）－１－［３－［（Ｅ）－２－（７－クロロキノリン－２－イル）エテニル］フェニル］－３－［２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル］プロピル］スルファニルメチル］シクロプロピル］酢酸（ＣＡＳ番号：１５８９６６－９２－８）に割り当てられた国際一般名（ＩＮＮ）である。

薬理学的に、モンテルカストは、喘息およびアレルギーの治療のための療法で使用される選択的システイニルロイコトリエンタイプ１（Ｃｙｓ－ＬＴ_１）受容体拮抗剤である。モンテルカストは、例えば、商標シングレア（登録商標）として販売されている喘息および季節性アレルギーの治療のための医薬でナトリウム塩（モンテルカストナトリウム）として市販されている。

モンテルカストの調製は、例えば、文献Labelle et al., Discovery of MK-0476, a potent and orally active leukotriene D₄ receptor antagonist devoid of peroxisomal enzyme induction, Bioorg. Med. Chem. Lett, 1995, 5(3), 283-288に開示されている。モンテルカストは商業的供給者からも広く入手可能である。

化学的に、モンテルカスト分子はカルボン酸基を含む。本発明の範囲において、モンテルカストは遊離酸としてまたはその薬学上許容可能な塩の形態で使用され得る。

「薬学上許容可能な」とは、前記塩が非毒性であり、生物学的に望ましくないものではないことから医薬組成物の調製に好適であることを意味する。

酸性化合物としてのモンテルカストは、有機塩基または無機塩基と塩基付加塩を形成し得る。好適な塩を形成する無機塩基としては、とりわけ、水酸化アルカリ金属およびアルカリ土類金属、例えば、水酸化リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムまたはマグネシウムが挙げられ、それぞれモンテルカストリチウム、モンテルカストナトリウム、モンテルカストカリウム、モンテルカストカルシウムまたはモンテルカストマグネシウム塩を形成する。モンテルカストはまた、アミン、例えば、アンモニア（モンテルカストアンモニウムを形成する）、または他の有機アミンとも塩を形成し得る。

モンテルカストのいずれの薬学上許容可能な塩も本発明の範囲内に入る。

好ましい実施形態において、モンテルカストは、薬学上許容可能な塩として使用される。

本発明の１つの実施形態において、モンテルカスト薬学上許容可能な塩は、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩から選択され、好ましくは、モンテルカストリチウム、モンテルカストナトリウム、モンテルカストカリウム、モンテルカストカルシウムまたはモンテルカストマグネシウムから選択され、より好ましくは、モンテルカストナトリウムである。

好ましい実施形態において、モンテルカストは、モンテルカストナトリウムとして使用される。

本発明の使用によれば、モンテルカストは、経口的または局所的のいずれかで投与することができる。

本発明の１つの実施形態において、モンテルカストまたはその薬学上許容可能な塩は経口投与される。

投与が経口である場合、モンテルカストまたはその薬学上許容可能な塩は、一般にモンテルカスト当量として表して１～２００ｍｇ／日の範囲に含まれる用量で投与される。

実施例４に開示されている臨床試験において、一日用量１０ｍｇの経口モンテルカストがびらん性変形性手関節症に罹患している患者において著明に有効であり、疼痛の軽減ならびに臨床症状およびＸ線像的症状の改善を示した。

さらに、実施例５に開示されている試験において、従前の試験から選択された、毎日１０ｍｇのモンテルカストによる処置に対して不応者であった９人の患者に２０ｍｇのモンテルカストを毎日与えた。意外にも、処置のわずか数日後にこの療法は疼痛軽減および手の機能の改善に関して著明に有効であったことが判明した。

モンテルカストは、安全で十分に忍容性のある薬物であることが知られ、高用量、例えば、２００ｍｇ／日であっても有害作用を生じない(Stroms et al., Clinical safety and tolerability of montelukast, a leukotriene receptor antagonist, in controlled clinical trials in patients aged ≧ 6 years, Clin. Exp. Allergy, 2001, 31, 77-87)。

よって、本発明による治療は、投与するモンテルカストの用量および治療期間を各患者の特定の病態および疾患の重症度に対して適合することを可能とする。

モンテルカストの好ましい経口用量は、２～８０ｍｇ／日の範囲に含まれる。モンテルカストのより好ましい経口用量は、５～７０ｍｇ／日の範囲に含まれる。モンテルカストのさらにより好ましい経口用量は、１０～５０ｍｇ／日の範囲に含まれる。

１つの実施形態において、モンテルカストの用量は、５～１５ｍｇ／日、好ましくは７～１３ｍｇ／日、より好ましくは９～１１ｍｇ／日の範囲に含まれ、いっそうより好ましくは、用量は約１０ｍｇ／日である。

１つの実施形態において、モンテルカストの用量は、７～２５ｍｇ／日、好ましくは１０～２０ｍｇ／日、より好ましくは１４～１６ｍｇ／日の範囲に含まれ、いっそうより好ましくは、用量は約１５ｍｇ／日である。

１つの実施形態において、モンテルカストの用量は、１０～３０ｍｇ／日、好ましくは１５～２５ｍｇ／日、より好ましくは１９～２１ｍｇ／日の範囲に含まれ、いっそうより好ましくは、用量は約２０ｍｇ／日である。

１つの実施形態において、モンテルカストの用量は、１２～３７ｍｇ／日、好ましくは２０～３０ｍｇ／日、より好ましくは２４～３６ｍｇ／日の範囲に含まれ、いっそうより好ましくは、用量は約２５ｍｇ／日である。

１つの実施形態において、モンテルカストの用量は、１５～４５ｍｇ／日、好ましくは２５～３５ｍｇ／日、より好ましくは２９～３１ｍｇ／日の範囲に含まれ、いっそうより好ましくは、用量は約３０ｍｇ／日である。

１つの実施形態において、モンテルカストの用量は、２０～６０ｍｇ／日、好ましくは３５～４５ｍｇ／日、より好ましくは３９～４１ｍｇ／日の範囲に含まれ、いっそうより好ましくは、用量は約４０ｍｇ／日である。

１つの実施形態において、モンテルカストの用量は、２５～７５ｍｇ／日、好ましくは４５～５５ｍｇ／日、より好ましくは４９～５１ｍｇ／日の範囲に含まれ、いっそうより好ましくは、用量は約５０ｍｇ／日である。

モンテルカストの好適な経口一日用量は、例えば、約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９または５０ｍｇである。その他のより高用量も２００ｍｇ／日まで好適である。

本発明の１つの側面によれば、モンテルカストに基づく治療は個別化療法と考えられ、処方された初期のモンテルカスト用量に対する患者の応答に応じて、また、専門家の判定基準に従って処方される。

上記の用量はモンテルカストまたはその薬学上許容可能な塩のいずれかであるが、常にモンテルカスト当量として表される。

よって、本明細書ならびに特許請求の範囲において、モンテルカストの用量は、遊離酸として投与されるか塩として投与されるかに関わらず、モンテルカスト遊離酸当量として表される。

モンテルカストが塩として投与される場合、その用量は、必要とされるモンテルカスト遊離酸当量を提供するように調整される。

このような一日用量は、１日１回（ｑ．ｄ．）投与計画に従って１回で投与されてもよいし、または１日数回の投与、例えば、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、１日３回（ｔ．ｉ．ｄ）または１日４回（ｑ．ｉ．ｄ．）に分割してもよい。

モンテルカストの一日用量は、２回以上に分割して投与される（すなわち、ｂ．ｉ．ｄ．、ｔ．ｉ．ｄ．、またはｑ．ｉ．ｄ．）。好ましくは、総一日用量は、等分用量に分割される。例えば、ｂ．ｉ．ｄ．投与計画に従って１２ｍｇの一日用量は、約６ｍｇの２回の等用量で投与されるか、またはｔ．ｉ．ｄ．に従って約４ｍｇの３回の等用量で投与される。

好ましくは、モンテルカストは、１日１回投与計画または１日２回投与計画に従って投与され、より好ましくは、モンテルカストは、１日１回投与計画に従って投与される。

本発明の別の実施形態において、モンテルカストまたはその薬学上許容可能な塩は、局所投与される。

局所投与には、手の罹患部分、特に、罹患関節付近の皮膚への、有効量のモンテルカストの、好適な局所用医薬処方物の形態での塗布が含まれる。

局所投与は、本明細書で使用する場合、経皮投与(“transdermal”, “transcutaneous” or “percutaneous” administration)に等しく、モンテルカストを皮膚下の罹患組織へ送達するための皮膚を経た投与を意味する。

局所投与される場合のモンテルカストの用量は、罹患患者の疾患の程度および重症度によって異なる。

局所投与はモンテルカストの全身吸収から生じる潜在的有害作用という点からいっそう安全である。従って、局所投与の場合の用量は、経口投与よりも制約がいっそう少ないものであり得る。

局所投与において、用量は、罹患した手当たり１日１～２００ｍｇの範囲に含まれ得る。好ましくは、用量範囲は、罹患した手当たり１日２～８０ｍｇ、より好ましくは５～７０ｍｇ、いっそうより好ましくは１０～５０ｍｇである。

これらの用量は、１日１回の投与で投与してもよいし、１日数回の投与に分割してもよい。

本発明の使用によるモンテルカストを用いる治療期間は、疾患の進行によって約１週間から数年まで様々であり得る。モンテルカストは、実質的に有害作用のない安全な薬物であり、従って、必要であれば長期処置が適している。当業者ならば疾患の重症度および患者の進行に応じて各場合で療法の期間を適合させるのに困難はない。

医薬組成物
本発明の使用によるモンテルカストまたはその薬学上許容可能な塩は一般に、有効成分、すなわちモンテルカストまたはその薬学上許容可能な塩と少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤および／またはビヒクルを含んでなる医薬組成物の形態で投与される。

よって、本発明の別の側面は、ヒト対象のびらん性変形性手関節症の治療において使用するための、モンテルカストまたはその薬学上許容可能な塩を含んでなる医薬組成物に関する。

本発明の別の側面は、患者においてびらん性変形性手関節症を治療する方法であって、それを必要とする患者にモンテルカストまたはその薬学上許容可能な塩と少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤および／またはビヒクルを含んでなる有効量の医薬組成物を投与する工程を含んでなる方法である。

本発明の別の側面は、ヒト対象においてびらん性変形性手関節症の治療のための薬剤の調製のための、モンテルカストまたはその薬学上許容可能な塩と少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤および／またはビヒクルを含んでなる医薬組成物の使用である。

本発明による使用のための医薬組成物は、製薬技術の手引き書、例えば、書籍J.P Remington and A. R. Genaro, Remington The Science and Practice of Pharmacy, 第20版, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, 2000 [ISBN: 0-683-306472]または書籍M.E. Aulton and K.M.G. Taylor, Aulton’s Pharmaceutics, the design and manufacture of medicines, 第4版, Churchill Livingstone Elsevier, 2013 [ISBN: 978-0-7020-4290-4]、または書籍A.K. Dash, S. Singh and J. Tolman, Pharmaceutics. Basic principles and application to pharmacy practice, Academic Press, Elsevier, 2014 [ISBN: 978-0-12-386890-9]に開示されているものなどの、医薬処方物の熟練者に周知の方法を用いて調製することができる従来の任意の処方物である。

本発明の医薬組成物において使用するのに好適な賦形剤もまた製薬技術の熟練者に周知であり、例えば、書籍R.C. Rowe, P.J. Sheskey and P.J. Weller, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 第6版, Pharmaceutical Press, 2009に記載されている。

本発明による使用に好適な医薬組成物は、経口的または局所的のいずれかで投与されるのに適当なあらゆるものである。

本発明の１つの実施形態において、医薬組成物は、経口投与に好適な組成物である。経口投与に好適ないずれの剤形も本発明による使用の範囲内に含まれ、好ましくは、固体組成物、または液体、例えば、溶液、懸濁液またはシロップ形態である。

固体投与形には一般に、錠剤、カプセル剤、顆粒剤および散剤が含まれる。

本発明による使用のためのモンテルカストまたはその薬学上許容可能な塩を含有する錠剤は、当技術分野で周知の標準技術を用いて処方することができる。このような錠剤は、医薬処方物の熟練者に周知の好適な賦形剤および手順を選択することにより従来の圧縮錠剤、口内錠、舌下錠、チュアブル錠、発泡錠、腸溶コーティング錠、フィルムコーティング錠、徐放性錠剤または経口崩壊錠剤として処方することができる。

あるいは、モンテルカストまたはその薬学上許容可能な塩はカプセル剤の形態で処方され得る。カプセル剤では、当技術分野で周知のように、有効成分は、一般に少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤とともに、硬質または軟質いずれかの可溶性剤皮内に封入される。カプセル剤皮の主要な成分はゼラチンであるが、その他の成分としては、水、着色剤、可塑剤（例えば、グリセリンまたはソルビトール）、および乳白剤が含まれる。あるいは、ヒプロメロースもカプセル剤皮材料として使用可能である。

本発明によるモンテルカスト処方物はまた、経口投与用の散剤または顆粒剤の形態であってもよい。それらは口腔に直接投与してもよいし、または服用前に水もしくは他の液体にあらかじめ溶解もしくは分散させることもできる。それらはまた発泡散剤または顆粒剤であってもよい。

散剤は、乾燥した、微粉砕薬物と１種類以上の賦形剤との緊密混合物である。一般に、散剤は、例えば、当技術分野で周知の摩砕、撹拌、篩いまたは転倒手順による、均質な混合物を得るための混合手順を受ける。

顆粒剤は、より大きな粒子を形成するために凝集された粉末粒子からなり、それらは一般に乾式造粒法または湿式造粒法により調製され、これらもまた当技術分野で周知である。

さらに、顆粒剤は、コーティング顆粒剤、胃耐性顆粒剤または放出修飾顆粒剤であり得る。

錠剤、カプセル剤、顆粒剤または散剤などの固体形態の経口医薬組成物を調製するために使用可能な薬学上許容可能な賦形剤は当業者に周知であり、例えば、希釈剤、例えば、とりわけ、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、酢酸セルロース、デキストレート、デキストリン、デキストロース、エチルセルロース、フルクトース、ゼラチン、パルミトステアリン酸グリセリル、イソマルト、カオリン、ラクチトール、ラクトース、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マルトース、微晶質または粉末セルロース、ポリメタクリレート、アルファー化デンプン、デンプン、炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ソルビトールまたはスクロース、およびそれらの混合物；滑沢剤、例えば、とりわけ、ステアリン酸カルシウム、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、水素化ヒマシ油、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、またはタルク、およびそれらの混合物；崩壊剤、例えば、とりわけ、アルギン酸、クロスポビドン、ナトリウムクロスカルメロース、グリコール酸ナトリウムデンプン、デンプン、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、およびそれらの混合物；結合剤、例えば、とりわけ、アラビアガム、酢酸フタル酸セルロース、デキストレート、デキストリン、エチルセルロース、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースメチルセルロース、マルトデキストリン、微晶質セルロース、スクロース、ポビドン、アルファー化デンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプンまたはステアリン酸、およびそれらの混合物；流動促進剤、例えば、とりわけ、三塩基性リン酸カルシウム、粉末セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、二酸化ケイ素、またはタルク、およびそれらの混合物；甘味剤、例えば、とりわけ、ソルビトール、マルチトール、マンニトール、デキストロース、イソマルト、マルトース、キシリトール、サッカリン、スクロース、スクラロース、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、またはトレハロース、およびそれらの混合物；香味剤、例えば、とりわけ、マルトール、バニリン、エチルバニリン、メントール、クエン酸、フマル酸、エチルマルトール、酒石酸、ペパーミント、人工または天然果実芳香、およびそれらの混合物；着色剤、例えば、とりわけ、クルクミン、ラクトフラビン、酸化鉄（赤、黄または黒）、カラメル、リン酸ラクトフラビン、コチニールレッド、二酸化チタン、またはカロテン、およびそれらの混合物；またはそれらの混合物が挙げられる。

１つの実施形態において、本発明による使用のためのモンテルカストまたはその薬学上許容可能な塩は、錠剤、カプセル剤、散剤または顆粒剤からなる群から選択される経口投与用の医薬組成物の形態である。好ましい１つの実施形態においては、錠剤の形態である。別の好ましい実施形態においては、カプセル剤の形態であり、好ましくは、硬カプセル剤の形態である。別の好ましい実施形態においては、顆粒剤の形態である。別の好ましい実施形態においては、散剤の形態である。

本発明の１つの実施形態において、モンテルカストまたはその薬学上許容可能な塩は粉末または顆粒組成物として使用され、単位用量の有効成分を含有する一用量サシェ剤の形態で提供される。これらのサシェは、ペーパーまたはアルミニウムまたはプラスチックラミネートから製造することができる。

錠剤、または粉末もしくは顆粒の形態の組成物のカプセル剤もしくは一用量サシェ剤のいずれかに含まれる単位用量のモンテルカストまたはその薬学上許容可能な塩は、それが１日１回投与計画に意図される場合は、好適な１日用量であり得、またはそれが１日２回投与計画に意図される場合は、１日用量の半分であり得、またはそれが１日３回投与計画に意図される場合は、１日用量の３分の１であり得、それが１日４回投与計画に意図される場合は、１日用量の４分の１であり得る。

１つの実施形態において、各錠剤、カプセル剤または散剤または顆粒剤一用量サシェ剤は、モンテルカスト当量として表して１～２００ｍｇの範囲に含まれる、好ましくは２～８０ｍｇの範囲に含まれる、より好ましくは５～７０ｍｇの範囲に含まれる、より好ましくは、１０～５０ｍｇの範囲に含まれる用量のモンテルカストまたはその薬学上許容可能な塩を含んでなる。好ましい単位用量は、モンテルカストが塩として使用される場合にはモンテルカスト当量として表して例えば、約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９および３０ｍｇから選択され得る。好ましい用量は、各錠剤、カプセル剤または一用量サシェ剤中、モンテルカスト当量として表して約５、約１０、約１５、約２０ｍｇおよび約３０ｍｇのモンテルカストまたはその許容可能な塩である。モンテルカストが塩として使用される場合、これらの用量は、モンテルカスト当量として表される。

本発明による使用のために好適なモンテルカストまたはその薬学的塩の液体経口投与形としては、例えば、溶液、懸濁液またはシロップが挙げられる。

経口溶液は、一般に水であり、場合により付加的補助溶媒(co-cosolvents)を含むビヒクル中に溶解された有効物質を含有する。シロップは、高濃度のスクロースまたはその他の糖類を含有する経口水溶液である。無糖シロップは、スクロースを例えば、水素化グルコース、マンニトール、ソルビトールまたはキシリトールに置き換えることにより得られる。経口懸濁液では、有効物質が液体媒体中に分散される。経口溶液および／または懸濁液の処方物としては、とりわけ、可溶化剤、安定剤、緩衝剤、抗酸化薬、保存剤、香味剤、着色剤、および甘味剤などの１種類以上の付加的賦形剤が挙げられる。

経口溶液および懸濁液中のより一般的なビヒクルは水であり、他の好適な補助溶媒としては、とりわけ、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００または４００およびグリセリン、およびそれらの混合物が含まれる。当技術分野で周知のように、経口溶液および／または懸濁液において使用するための他の好適な賦形剤としては、緩衝剤、例えば、とりわけ、ジエタノールアミン、リン酸水素ナトリウム、第一リン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、重炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム二水和物、およびそれらの混合物；ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体およびソルビタンエステルなどの界面活性剤；保存剤、例えば、とりわけ、塩化ベンザルコニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、パラベン、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ソルビン酸、臭化ドミフェンまたはチメロサール、およびそれらの混合物；亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、没食子酸プロピルなどの抗酸化薬、およびそれらの混合物；粘度改質剤、例えば、とりわけ、アラビアガム、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カラギーナン、ゼラチン、グリセリン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、マルトデキストリン、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、トラガカントガム、またはキサンタンガム、およびそれらの混合物；沈殿防止剤、例えば、とりわけ、キサンタンガム、グアーガム、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、ナトリウムまたはカルシウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ヒドロキシプロピル、微晶質または粉末セルロース、無水コロイドシリカ、デキストリン、ゼラチン、カオリン、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、マルチトール、ポビドン、ソルビタンエステル、またはトラガカントガム、およびそれらの混合物；香味剤、例えば、とりわけ、マルトール、バニリン、エチルバニリン、メントール、クエン酸、フマル酸、エチルマルトール、酒石酸、ペパーミント、人工または天然果実芳香、およびそれらの混合物；甘味剤、とりわけ、ソルビトール、マルチトール、マンニトール、デキストロース、イソマルト、マルトース、キシリトール、サッカリン、スクロース、スクラロース、アスパルテーム、アセスルファムカリウムまたはトレハロース、およびそれらの混合物；着色剤、とりわけ、クルクミン、ラクトフラビン、カラメル、リン酸ラクトフラビン、コチニールレッド、またはカロテン、およびそれらの混合物が挙げられる。

１つの実施形態において、本発明による使用のためのモンテルカストまたはその薬学上許容可能な塩は、溶液および懸濁液から選択される経口投与用の液体医薬組成物の形態である。

一般に、経口使用のためのこのような液体投与形は、多用量または単用量調製物として供給され得る。多用量容器からの各用量は、処方容量を測定するために好適なデバイスの手段によって投与される。測定デバイスは、例えば、スプーン、キャップ、経口シリンジ、またはドロッパーなどであり得る。

各測定用量は一般に、モンテルカスト当量として表して１～２００ｍｇの範囲に含まれる、好ましくは２～８０ｍｇの範囲に含まれる、より好ましくは５～７０ｍｇの範囲に含まれる、いっそうより好ましくは１０～５０ｍｇの範囲に含まれる量のモンテルカストまたはその薬学上許容可能な塩を含んでなる。好ましい単位用量は、モンテルカストが塩として使用される場合にはモンテルカスト当量として表して、例えば、約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９および３０ｍｇから選択され得る。好ましい用量は、液体組成物の各測定用量中、モンテルカスト当量として表して約５、約１０、約１５、約２０ｍｇおよび約３０ｍｇのモンテルカストまたはその許容可能な塩である。

本発明の別の実施形態において、医薬組成物は、局所投与に適当である。局所投与用に好適ないずれの剤形も本発明の使用の範囲内に、一般に液体形態または半固体形態で含まれる。局所投与用に好適な液体組成物は、モンテルカストまたはその薬学上許容可能な塩を、例えば、水、アルコール、グリコール、またはそれらの混合物などの好適な担体中に溶解または分散させることにより調製することができ、例えば、ローション、リニメント、またはチンキであり；またはこの液体組成物は、罹患領域に施される包帯または帯具の形態で、支持体に含浸させるために使用することができ；あるいはまた、液体組成物を、ポンプスプレーまたはエアロゾルを用いて罹患領域に噴霧することもできる。

局所投与の他の形態は、モンテルカストまたはその薬学上許容可能な塩が溶解、乳化、分散または懸濁された薬学上許容可能な担体またはビヒクルを含んでなる、クリーム、ゲル、軟膏またはペーストなどの半固体組成物である。

クリームは、製薬技術の熟練者に周知であるように、油相、水相および乳化剤から調剤される、水中油（ｏ／ｗ）型または油中水（ｗ／ｏ）型であり得る半固体エマルションである。ゲルは、レオロジー剤またはゲル化剤を添加することによりゲル化される液体から得られる。軟膏は、溶解したまたは分散形態の有効成分を含有する半固体脂肪製剤である。軟膏は、パラフィン、プラスチベース（ポリエチレンと一連の炭化水素の混合物）または植物油などの種々のビヒクルを用いて調剤することができる。ペーストは軟膏と同様に調製され、それらはより多量の不溶性固体を含有することからより固形の稠度を示す。

局所用組成物中のビヒクルは、水またはその他の水溶性もしくは水混和性ビヒクル、例えば、とりわけ、低級アルコール（例えば、エタノールもしくはイソプロパノール）、グリコール（例えば、エチレングリコール、プロピレングリコールもしくはポリエチレングリコール３００）、もしくはグリセロール、またはそれらの混合物であり得る。好適な油性ビヒクルとしては、とりわけ、アーモンド油、トウモロコシ油、ゴマ油、ヒマシ油、大豆油、パラフィン油、落花生油、オリーブ油、綿実油、ラノリン、モノステアリン酸グリセリル、もしくはアマニ油、またはそれらの混合物が挙げられる。さらなる賦形剤としては、とりわけ、乳化剤、例えば、とりわけ、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、セチルアルコール、パルミトステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸グリセリル、レシチン、リン脂質、オレイン酸、ポロキサマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、または乳化ワックス、およびそれらの混合物；ゲル化剤、例えば、とりわけ、カラギーナン、グアーガム、トラガカントガム、ローカストビーンガム、キサンタンガム、ペクチン、寒天、アルギン酸、カルボマー、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリエチレングリコール、およびそれらの混合物；皮膚軟化剤、例えば、とりわけ、ワセリン、鉱油、ミリスチル、セチルアルコール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、コレステロール、ラノリンアルコール、およびグリセリン、およびそれらの混合物；増粘剤(thickening agents or viscosity-increasing agents)、例えば、とりわけ、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース(carboxymethylcelluose)カルシウム、ヒアルロン酸、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アラビアガム、グアーガム、キサンタンガム、アルギン酸、ベントナイト、カラギーナン、粘土、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、トラガカントガム、およびそれらの混合物；抗酸化剤、例えば、とりわけ、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、キレート剤、クエン酸一水和物、フマル酸、リンゴ酸、メタ重亜硫酸カリウム、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、およびそれらの組合せ；保存剤、例えば、とりわけ、塩化ベンザルコニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、クロルヘキシジン、イミド尿素、パラベン、フェノキシエタノール、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ソルビン酸またはチメロサール、およびそれらの混合物；緩衝剤およびｐＨ調整剤、例えば、とりわけ、ホウ酸、クエン酸一水和物、ジエタノールアミン、リン酸水素ナトリウム、リンゴ酸、マレイン酸、第一リン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム二水和物、ホウ酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、乳酸ナトリウム、トリエタノールアミン、およびそれらの混合物；芳香剤、例えば、とりわけ、ミント、ハーブ類、カカオ脂およびフローラルオイルフレグランス；ならびに製薬使用に好適な着色剤；およびそれらの混合物が挙げられる。

１つの実施形態において、本発明による使用のためのモンテルカストまたはその薬学上許容可能な塩は、クリーム、ゲル、軟膏およびペーストからなる群から選択される局所投与用の組成物向けの医薬組成物の形態である。

医薬組成物中のモンテルカストまたはその薬学上許容可能な塩のパーセンテージは、意図される具体的な医薬投与形および特定の用量によって異なり得る。一般に、経口固体医薬組成物中の有効成分のパーセンテージは、組成物の総重量に対するモンテルカスト当量として表して０．１～５０％ｗ／ｗに含まれる。

経口液体医薬組成物では、モンテルカストまたはその薬学上許容可能な塩の濃度もまた、具体的な処方物および所望の濃度、１００ｍｌの組成物中のモンテルカスト当量として表して、例えば０．１～２０％ｗ／ｖによって幅広く異なり得る。

局所用組成物において、モンテルカストまたはその薬学的塩の量は、組成物の総重量に対するモンテルカストの当量として表して、例えば０．５～５０ｗ／ｗ％の範囲であり得る。

本発明は以下の実施形態を含む。
１．ヒト対象のびらん性変形性手関節症の治療において使用するためのモンテルカストまたはその薬学上許容可能な塩。

２．実施形態１に記載の使用のためのモンテルカストの薬学上許容可能な塩。

３．前記モンテルカストの薬学上許容可能な塩がアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩から選択される、実施形態２に記載の使用のためのモンテルカストの薬学上許容可能な塩。

４．前記モンテルカストの薬学上許容可能な塩がモンテルカストリチウム、モンテルカストナトリウム、モンテルカストカリウム、モンテルカストカルシウムおよびモンテルカストマグネシウムからなる群から選択される、実施形態３に記載の使用のためのモンテルカストの薬学上許容可能な塩。

５．前記モンテルカストの薬学上許容可能な塩がモンテルカストナトリウムである、実施形態４に記載の使用のためのモンテルカストの薬学上許容可能な塩。

６．前記モンテルカストまたはその薬学上許容可能な塩が経口投与用である、実施形態１～５のいずれか一項に記載の使用のためのモンテルカストまたはその薬学上許容可能な塩。

７．モンテルカストまたはその薬学上許容可能な塩の用量が、モンテルカスト当量として表して１～２００ｍｇ／日に含まれ、好ましくは２～８０ｍｇ／日に含まれ、より好ましくは５～７０ｍｇ／日に含まれ、いっそうより好ましくは１０～５０ｍｇ／日に含まれる、実施形態６に記載の使用のためのモンテルカストまたはその薬学上許容可能な塩。

８．モンテルカストまたはその薬学上許容可能な塩の用量が、モンテルカスト当量として表して５～１５ｍｇ／日に含まれ、好ましくは７～１３ｍｇ／日に含まれ、より好ましくは９～１１ｍｇ／日に含まれ、いっそうより好ましくは、用量は約１０ｍｇ／日である、実施形態６に記載の使用のためのモンテルカストまたはその薬学上許容可能な塩。

９．モンテルカストまたはその薬学上許容可能な塩の用量が、モンテルカスト当量として表して７～２５ｍｇ／日に含まれ、好ましくは１０～２０ｍｇ／日に含まれ、より好ましくは１４～１６ｍｇ／日に含まれ、いっそうより好ましくは、用量は約１５ｍｇ／日である、実施形態６に記載の使用のためのモンテルカストまたはその薬学上許容可能な塩。

１０．モンテルカストまたはその薬学上許容可能な塩の用量が、モンテルカスト当量として表して１０～３０ｍｇ／日に含まれ、好ましくは１５～２５ｍｇ／日に含まれ、より好ましくは１９～２１ｍｇ／日に含まれ、いっそうより好ましくは、用量は約２０ｍｇ／日である、実施形態６に記載の使用のためのモンテルカストまたはその薬学上許容可能な塩。

１１．モンテルカストまたはその薬学上許容可能な塩の用量が、モンテルカスト当量として表して１２～３７ｍｇ／日に含まれ、好ましくは２０～３０ｍｇ／日に含まれ、より好ましくは２４～３６ｍｇ／日に含まれ、いっそうより好ましくは、用量は約２５ｍｇ／日である、実施形態６に記載の使用のためのモンテルカストまたはその薬学上許容可能な塩。

１２．モンテルカストまたはその薬学上許容可能な塩の用量が、モンテルカスト当量として表して１５～４５ｍｇ／日に含まれ、好ましくは２５～３５ｍｇ／日に含まれ、より好ましくは２９～３１ｍｇ／日に含まれ、いっそうより好ましくは、用量は約３０ｍｇ／日である、実施形態６に記載の使用のためのモンテルカストまたはその薬学上許容可能な塩。

１３．モンテルカストまたはその薬学上許容可能な塩の用量が、モンテルカスト当量として表して２０～６０ｍｇ／日に含まれ、好ましくは３５～４５ｍｇ／日に含まれ、より好ましくは３９～４１ｍｇ／日に含まれ、いっそうより好ましくは、用量は約４０ｍｇ／日である、実施形態６に記載の使用のためのモンテルカストまたはその薬学上許容可能な塩。

１４．モンテルカストまたはその薬学上許容可能な塩の用量が、モンテルカスト当量として表して２５～７５ｍｇ／日に含まれ、好ましくは４５～５５ｍｇ／日に含まれ、より好ましくは４９～５１ｍｇ／日に含まれ、いっそうより好ましくは、用量は約５０ｍｇ／日である、実施形態６に記載の使用のためのモンテルカストまたはその薬学上許容可能な塩。

１５．前記一日用量が１日１回（ｑ．ｄ）、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、１日３回（ｔ．ｉ．ｄ）および１日４回（ｑ．ｉ．ｄ．）から選択される投与計画に従う投与のためのものであり、好ましくは、投与計画は１日１回および１日２回から選択され、より好ましくは、投与計画は１日１回である、実施形態７～１４のいずれか一項に記載の使用のためのモンテルカストまたはその薬学上許容可能な塩。

１６．薬量学がその治療に対する患者の応答に従って適合される、実施形態７～１５のいずれか一項に記載の使用のためのモンテルカストまたはその薬学上許容可能な塩。

１７．モンテルカストまたはその薬学上許容可能な塩が局所投与用である、実施形態１～５のいずれか一項に記載の使用のためのモンテルカストまたはその薬学上許容可能な塩。

１８．モンテルカストまたはその薬学上許容可能な塩がモンテルカストまたはその薬学上許容可能な塩と少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤および／またはビヒクルを含んでなる医薬組成物の形態である、実施形態１～５のいずれか一項に記載のモンテルカストまたはその薬学上許容可能な塩。

１９．モンテルカストまたはその薬学上許容可能な塩が、好ましくは錠剤、カプセル剤、散剤および顆粒剤からなる群から選択される、経口投与用の固体医薬組成物の形態である、実施形態１８に記載の使用のためのモンテルカストまたはその薬学上許容可能な塩。

２０．モンテルカストまたはその薬学上許容可能な塩が、好ましくは溶液および懸濁液から選択される、経口投与用の液体医薬組成物の形態である、実施形態１８に記載の使用のためのモンテルカストまたはその薬学上許容可能な塩。

２１．各一用量、好ましくは、各錠剤、カプセル剤、散剤または顆粒一用量サシェ剤または液体測定一用量が、モンテルカスト当量として表して１～２００ｍｇの範囲に含まれる、好ましくは２～８０ｍｇの範囲に含まれる、より好ましくは５～７０ｍｇの範囲に含まれる、いっそうより好ましくは１０～５０ｍｇの範囲に含まれる用量のモンテルカストまたはその薬学上許容可能な塩を含んでなる、実施形態１９または２０に記載の使用のためのモンテルカストまたはその薬学上許容可能な塩。

２２．モンテルカストまたはその薬学上許容可能な塩が、好ましくはクリーム、ゲル、軟膏およびペーストからなる群から選択される、局所投与用の医薬組成物の形態である、実施形態１８に記載の使用のためのモンテルカストまたはその薬学上許容可能な塩。

２３．組成物中のモンテルカストまたはその薬学上許容可能な塩の量が、組成物の総重量に対するモンテルカストの当量として表して０．５～５０ｗ／ｗ％の範囲である、実施形態２２に記載の使用のためのモンテルカストまたはその薬学上許容可能な塩。

次に、本発明の説明のためにいくつかの例を示すが、これらに限定されない。

実施例１．－モンテルカスト口内分散性散剤の調製
散剤形態中の組成物は、以下の成分を下表に含まれる重量濃度の範囲で用いて調製した。

総ての成分を適当な容器に入れ、回転ドラム内で１０～３０分間混合した。得られた混合物を一用量サシェに導入した。各一用量サシェ剤は、２００ｍｇ～５００ｍｇの組成物を含有した。

実施例２．－モンテルカスト錠剤の調製
錠剤の形態の組成物を以下の成分を用いて調製した。

この組成物を以下の手順に従って調製した：まず、錠剤核を形成する成分を総て篩にかけた。次に、有効成分を残りの核成分と３０分間混合して均質とした。次に、ステアリン酸マグネシウムを加え、この混合を５～１０分間続けた。打錠工程の後に得られた錠剤を必要な時間コーティング成分でコーティングして適当な被覆を施した。各錠剤は、２００ｍｇ～５００ｍｇの組成物を含有した。

実施例３．－局所投与用の水性ゲル稠度処方物の調製
ゲルの形態の組成物を以下の成分を用いて調製した。

この組成物は以下の手順に従って調製した：モンテルカストナトリウムを精製水、イソプロピルアルコール、エタノール、ミリスチン酸イソプロピルおよびブチルヒドロキシトルエンから構成される混合物に溶解させた。この混合物を持続的に撹拌して均質とした。この混合物は均質となり、ヒドロキシエチルセルロースを加え、この混合物をポリマーが膨潤し水性ゲル稠度を有する均質な混合物が得られるまで撹拌した。次に、香料を加え、ｐＨを、塩酸および水酸化ナトリウムを使用することにより局所投与に適当な値（５．５～８．０の範囲）に調整した。最後に、この混合物を均質となるまで振盪した。

実施例４．－びらん性変形性手関節症患者における毎日経口１０ｍｇモンテルカスト投与の臨床試験
びらん性変形性手関節症に罹患している患者で、予備臨床観察研究を行った。

鎮痛薬および／または抗炎症薬による処置後に不応答者であったまたは応答が限られていた５０人のびらん性変形性手関節症患者を試験のために選択した。これらの患者に、１日１回投与計画に従い、実施例１に開示されるように調製した口内分散性組成物を用い、経口形路により、１０ｍｇのモンテルカストを毎日投与した。

処置期間は３～１６か月の範囲であった。

以下のパラメーターを用いて処置の有効性を評価した：（ｉ）臨床症状の改善；（ｉｉ）疼痛軽減の有効性、および（ｉｉｉ）Ｘ線像評価の改善。総ての評価は患者の片手を対象とした。

臨床症状の改善は、患者の生活の質の改善を含んだ、罹患した手の機能、こわばりおよび変形などの症状の改善を評価することにより評価した。

疼痛軽減の有効性を評価するために、処置前と処置期間の終了時の両方に、患者が感じている疼痛を評価するために視覚的評価スケール(visual analogue scale)（ＶＡＳ）法を用いて患者を問診した。処置後に０から１０の尺度で少なくとも２単位の軽減が見られた場合に、その処置は疼痛軽減に有効であると見なした。

手のＸ線パラメーターにおける処置の有効性を評価するために、罹患関節における以下の特徴を評価した：ａ）浮腫、ｂ）軟骨下腐食、ｃ）滑膜炎、およびｄ）腱鞘炎。これらの特徴を、処置期間の前後に行った手の前後Ｘ線像によりＸ線的に評価した。評価した特徴のうち少なくとも２つに改善を認めることができ、残りの特徴に増悪がない場合にその処置はＸ線的改善を提供すると見なした。

処置期間の後、３２人の患者が臨床症状の改善を示した。

５０人のうち４５人の患者が処置の開始前に疼痛を訴えていた。処置期間の後、疼痛に苦しんでいる４５人のうち２８人の患者が有効な疼痛軽減を報告した。

２８人の患者がＸ線評価後に改善を示した：２８人が滑膜炎の改善を示し、１８人が腱鞘炎の改善を示し、１９人が浮腫の改善を示し、１４人がびらんの改善を示した。それらの患者のほとんどで評価したＸ線的特徴の改善が顕著であった。また、さらに１０人の患者が評価したＸ線パラメーターの増悪を示さなかった。

実施例５．－びらん性変形性手関節症患者における毎日経口２０ｍｇモンテルカストの臨床試験
本試験のために、従前の試験（実施例４）の、処置（毎日１０ｍｇモンテルカスト）に対して不応答者であった者の中から９人の患者を選択した。

本試験では、１日１回投与計画に従い、この場合にも実施例１に開示したように調製した口腔分散性組成物を用い、経口経路により患者に２０ｍｇのモンテルカストの一日用量を投与した。患者の年齢は５２～７８歳の範囲であった。

従前の試験と同様に、疼痛軽減の有効性を評価するために、視覚的評価スケール（ＶＡＳ）法を用い、疼痛を０～１０の尺度で評価した。

手の機能改善における有効性を評価するためにも、０～１０の視覚的評価スケール（ＶＡＳ）を用い、０は完全な機能、すなわち、物体を完全に掴むことができることを意味し、１０は機能が無いこと、すなわち、物体を掴むことができないことを意味する。

以下の表に本試験の結果をまとめる。

処置患者により有害作用は報告されなかった。

「初期」値は処置を開始する前の値を意味し、「最終」値は処置の終了後の値を意味する。

範囲最小－最大は、患者集団内で各評価パラメーターに関して見られた最小値と最大値を示す。

疼痛に関して、選択患者の総ては、４より大きなＶＡＳ値は有意な疼痛を意味すると一般に見なされるので、処置前に中等度～重度疼痛に苦しんでいた。

前表で示されるように、疼痛軽減および手の機能の改善の両方に関して、毎日モンテルカスト２０ｍｇに対する応答は有意性が高いことが見出された。

処置の開始時と終了時で両方の変数に有意な差があることが判明し（両場合においてｐ＜＜０．０００５）、疼痛の平均軽減は３．８９±０．５４であり、手の機能の平均改善は４．５６±０．３９であった。毎日１０ｍｇモンテルカスト処置に不応であった患者のほぼ７０％が、毎日モンテルカスト２０ｍｇを受けた際に５５％の疼痛軽減を示した。総ての患者が、毎日モンテルカスト２０ｍｇを受けた際に手の機能に有意な改善を示した（３５％の改善）。

実施例６．－びらん性変形性手関節症患者における局所モンテルカストの有効性
１日１回、局所用コルチコイド、アセポン酸メチルプレドニゾロン１２週間で処置した、びらん性変形性手関節症に罹患していると診断された１人の患者は、疼痛軽減にも（ＶＡＳ法を用いて０～１０の尺度で５より大きいスコアのまま）、Ｘ線評価にも（処置中、疾患の進行を示した）改善を示さず、本試験に採用した。

数週間の休薬期間の後、その患者は、実施例３に開示したように調製した局所用処方物の、片手につき毎日約１０ｍｇの用量で処置を開始し、１２週間、罹患域に拡げた。処置の後、患者は有意な疼痛軽減と変形性関節症の臨床症状の改善を示した。

Claims (15)

1. ヒト対象のびらん性変形性手関節症の治療において使用するためのモンテルカストまたはその薬学上許容可能な塩。
2. 請求項１に記載の使用のためのモンテルカストの薬学上許容可能な塩。
3. 前記モンテルカストの薬学上許容可能な塩がアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩から選択され、好ましくは、前記塩がモンテルカストナトリウムである、請求項２に記載の使用のためのモンテルカストの薬学上許容可能な塩。
4. モンテルカストまたはその薬学上許容可能な塩が経口投与用である、請求項１～３のいずれか一項に記載の使用のためのモンテルカストまたはその薬学上許容可能な塩。
5. モンテルカストまたはその薬学上許容可能な塩の用量が、モンテルカスト当量として表して１～２００ｍｇ／日に含まれる、請求項４に記載の使用のためのモンテルカストまたはその薬学上許容可能な塩。
6. モンテルカストまたはその薬学上許容可能な塩の用量が、モンテルカスト当量として表して５～１５ｍｇ／日に含まれ、好ましくは７～１３ｍｇ／日に含まれ、より好ましくは９～１１ｍｇ／日に含まれ、いっそうより好ましくは、用量は約１０ｍｇ／日である、請求項５に記載の使用のためのモンテルカストまたはその薬学上許容可能な塩。
7. モンテルカストまたはその薬学上許容可能な塩の用量が、モンテルカスト当量として表して７～２５ｍｇ／日に含まれ、好ましくは１０～２０ｍｇ／日に含まれ、より好ましくは１４～１６ｍｇ／日に含まれ、いっそうより好ましくは、用量が約１５ｍｇ／日である、請求項５に記載の使用のためのモンテルカストまたはその薬学上許容可能な塩。
8. モンテルカストまたはその薬学上許容可能な塩の用量が、モンテルカスト当量として表して１０～３０ｍｇ／日に含まれ、好ましくは１５～２５ｍｇ／日に含まれ、より好ましくは１９～２１ｍｇ／日に含まれ、いっそうより好ましくは、用量が約２０ｍｇ／日である、請求項５に記載の使用のためのモンテルカストまたはその薬学上許容可能な塩。
9. モンテルカストまたはその薬学上許容可能な塩の用量が、モンテルカスト当量として表して１５～４５ｍｇ／日に含まれ、好ましくは２５～３５ｍｇ／日に含まれ、より好ましくは２９～３１ｍｇ／日に含まれ、いっそうより好ましくは、用量が約３０ｍｇ／日である、請求項５に記載の使用のためのモンテルカストまたはその薬学上許容可能な塩。
10. モンテルカストまたはその薬学上許容可能な塩が局所投与用である、請求項１～３のいずれか一項に記載の使用のためのモンテルカストまたはその薬学上許容可能な塩。
11. モンテルカストまたはその薬学上許容可能な塩がモンテルカストまたはその薬学上許容可能な塩と少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤および／またはビヒクルを含んでなる医薬組成物の形態である、請求項１～３のいずれか一項に記載の使用のためのモンテルカストまたはその薬学上許容可能な塩。
12. モンテルカストまたはその薬学上許容可能な塩が錠剤、カプセル剤、散剤または顆粒剤からなる群から選択される経口投与のための固体医薬組成物の形態である、請求項１１に記載の使用のためのモンテルカストまたはその薬学上許容可能な塩。
13. 各錠剤、カプセル剤または散剤または顆粒剤一用量サシェ剤がモンテルカスト当量として表して１～２００ｍｇの範囲に含まれる用量のモンテルカストまたはその薬学上許容可能な塩を含んでなる、請求項１２に記載の使用のためのモンテルカストまたはその薬学上許容可能な塩。
14. モンテルカストまたはその薬学上許容可能な塩が好ましくはクリーム、ゲル、軟膏およびペーストからなる群から選択される局所投与用の医薬組成物の形態である、請求項１１に記載の使用のためのモンテルカストまたはその薬学上許容可能な塩。
15. 組成物の中のモンテルカストまたはその薬学上許容可能な塩の量が組成物の総重量に対してモンテルカストの当量として表して０．５～５０ｗ／ｗ％の範囲である、請求項１４に記載の使用のためのモンテルカストまたはその薬学上許容可能な塩。