KR20080105864A - 리마프로스트를 함유하는 경추증의 치료 및/또는 증상 진전억제제 - Google Patents

Abstract

(과제) 유효하면서, 또한 환자의 컴플라이언스가 양호한 경추증 치료 및/또는 증상 진전 억제제를 제공한다.

(해결수단) 리마프로스트, 그 염, 및 리마프로스트를 함유하는 포접 화합물은 경부 척수 혈류 증가 작용 및 경부 척수의 신경 기능 개선 작용을 가지고, 지각 장애 (예를 들어, 경부통이나 어깨 결림, 체간의 교액감, 상지 (팔이나 손) 의 마비, 상지 (팔이나 손) 의 통증, 체간이나 하지의 마비, 체간이나 하지의 통증 등), 손가락의 교치 운동 장애, 보행 장애, 방광 직장 장애를 완화시킬 수 있다. 이들 성분을 함유하는 제제는, 리마프로스트로 환산하여 1 일 당 15㎍ 또는 30㎍ 의 양을 2 ∼ 52 주간 매일 경구 투여함으로써, 경추증을 효과적으로 치료하거나, 또는 증상의 진전을 억제할 수 있다. 리마프로스트류는 경구 투여가 가능하기 때문에, 양호한 컴플라이언스를 얻을 수 있다.

Description

리마프로스트를 함유하는 경추증의 치료 및/또는 증상 진전 억제제{AGENT FOR TREATING CERVICAL SPONDYLOSIS AND/OR SUPPRESSING PROGRESSION OF SYMPTOMS THEREOF WHICH COMPRISES LIMAPROST}

도 1 은 실시예 2 에서 실시한 리마프로스트 알파덱스 투여에 의한 상지 (손 및 팔) 의 마비 개선도를 나타낸다.

도 2 는 실시예 2 에서 실시한 리마프로스트 알파덱스 투여에 의한 상지 (손 및 팔) 의 통증 개선도를 나타낸다.

도 3 은 실시예 2 에서 실시한 리마프로스트 알파덱스 투여에 의한 경부통 및 어깨 결림 개선도를 나타낸다.

특허 문헌 1 : 일본 공개특허공보 소55-100360호

비특허 문헌 1 : 야마시타 유타카 들, Progress in Medicine, 제25권, 508~510페이지, 2005년

비특허 문헌 2 : 안도 테츠로 들, 신경 내과 치료, 제4권, 317~322페이지, 1987년

비특허 문헌 3 : 오카다 켄이치 들, 현대 의료, 제16권, 2299~2304페이지, 1984년

비특허 문헌 4 : 나카타 노부아키 들, 중부 정재지 (中部整災誌), 제26권, 1186~1189페이지, 1983년

비특허 문헌 5 : 야나기 츠토무 들, 현대 의학, 제42권, 301~304페이지, 1994년

비특허 문헌 6 : 시마다 이치로 들, 임상과 연구, 제69권, 3701~3704페이지, 1992년

비특허 문헌 7 : 미우라 유키오 들, 의학과 약학, 제28권, 925~935페이지, 1992년

비특허 문헌 8 : 야스다 타케시 들, 의학과 약학, 제26권, 599~604페이지, 1991년

비특허 문헌 9 : 나카무라 카즈히토, Progress in Medicine, 제25권, 2189~2193페이지, 2005년

비특허 문헌 10 : 카모리 마사토시 들, 동일본 정재회지, 제9권, 140~142페이지, 1997년

본 발명은, 리마프로스트, 그 염, 및 리마프로스트를 함유하는 포접 화합물로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종을 함유하는 경추증 (頸椎症) 치료 및/또는 증상 진전 억제제, 경부 척수 혈류 증가제, 경부 척추의 신경 기능 개선제, 상지 마비, 상지 통증, 경부통 및/또는 어깨 결림의 완화제에 관한 것이다.

경추증이란 어떠한 원인에 의해서 경추가 변형되는 질환을 말하며, 그 경추의 변형에 따라서 척수나 신경근이 압박되는 것을, 각각 압박성 경부 척수증 (압박성 경수증 (頸髓症)), 압박성 경부 신경근증이라고 한다. 압박성 경수증은, 변형성 경추증, 경추 후종 인대 골화증, 경추 추간판 헤르니아 등의 질환에 의해서 발생한다는 사실이 알려져 있는데, 이 중 경추 추간판 헤르니아를 원인 질환으로 하는 것을 제외하고, 마비 증상은 서서히 악화되는 것이 일반적이다. 변형성 경추증에 기인하는 압박성 경수증 (경추증성 척수증이라고도 한다) 은, 시간의 경과에 따른 경추의 변형 (후방 골극 (骨棘), 추간판 협소와 후방 팽융) 에 의해서 척수가 압박됨으로써 발증한다. 또한 경추 후종 인대 골화증에 기인하는 압박성 경수증은, 경부 척주관 앞벽을 종주 (縱走) 하는 후종 인대의 시간 경과에 따른 골화에 의하여 척수가 압박됨으로써 발증한다. 압박성 경수증은 이러한 정적인 압박 이외에도, 경추의 움직임에 의한 동적인 압박이나, 척수의 순환 장애가 관여함으로써 발증하는 것으로 생각되고 있다. 사실, 부검예에서의 병리 조직학적 검토에 따르면, 압박 부위의 경부 척수에 있어서 허혈성 변화가 관찰되어 있어, 국소에서의 순환 장애가 일어나고 있음이 확인되어 있다.

압박성 경수증의 임상 증상은, 척수 중심부의 회백질의 장애에 의한 수절 (髓節) 증상으로부터, 백질 (추체로 (pyramidal tract) 등의 하행성 운동로 및 척수 시상로 (Spinothalamic tract) 나 후삭 (posterior funiculus) 등의 상행성 감각로) 의 장애에 의한 삭로 (索路) 증상으로 진행되는 예가 많다. 수절 증상으 로는 상지 마비 등의 지각 (知覺) 장애 등을, 삭로 증상으로는 손가락의 교치 (巧緻) 운동 장애 (젓가락 사용, 단추 채우기 등의 장애), 보행 장애, 사지 마비 등의 지각 장애, 방광 직장 장애 등이 관찰된다.

압박성 경수증의 치료는, 손가락의 교치 운동 장애나 보행 장애 등의 마비 증상이 진행성이면 수술적 치료가 적당하지만, 상지 마비 등의 지각 장애만인 경우나 손가락의 교치 운동 장애, 또는 보행 장애 등이 경도 (輕度) 인 경우에는 보존적 치료가 주체가 된다. 보존적 치료로는, 약물 요법 (소염 진통제, 비타민 B₁₂, 근이완제, 항불안제, 프로스타글란딘 제제, 스테로이드 등), 장구 (裝具) 요법 (컬러에 의한 경부외 고정), 경추 견인 요법, 일상 생활에 있어서의 경부 자위 (姿位) 의 지도 등이 실시되고 있다. 그러나, 각종 보존적 치료의 유효성에 관해서, 충분하게 밝혀져 있지는 않다.

한편, 주사용 PGE₁ 제제는 혈관 확장 작용 및 항혈소판 작용을 갖기 때문에, 경추증에 있어서의 마비 등과 같은 지각 장애 등에 대한 유효성이 보고되어 있다 (상기 비특허 문헌 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8). 그러나, 충분한 효과를 얻기 위해서는 주사용 PGE₁ 제제를 장기간, 예를 들어, 1 일 1 회 내지 3 회의 투여 횟수로 2 주 내지 1 년간에 걸쳐서 연속 투여할 필요가 있는데, 이러한 장기에 걸쳐서 주사를 놓는 방법에 관해서는, 환자의 일상 생활상 컴플라이언스 (compliance) 가 악화되는 경향이 있다.

또한 한편으로, 경구 PGE₁ 제제인 리마프로스트 알파덱스정(錠)은 말초 순환 장애의 예방 및/또는 치료제로서 유용하고, 특히 만성 질환인 폐색성 혈전 혈관염이나 요부 척주관 협착증 등의 증상 개선에 유용한 약제이다. 리마프로스트 알파덱스정에 관해서도, 경추증 환자에 투여한 경우, 증상 개선 경향이 시사된 사실이 보고되어 있다 (상기 비특허 문헌 9 및 10).

경추증은 지각 장애, 보행 장애 등의 여러 가지 증상을 나타내는 질환이나, 그 치료가 곤란하다. 이러한 증상을 일부 완화시키기 위해서, 대증 요법적으로 특정한 근이완제 등이 사용되는 것이 알려져 있지만 충분하지는 않다.

본 발명은, 유효하면서 또한 환자의 컴플라이언스가 양호한 경추증 치료 및/또는 증상 진전 억제제를 제공하는 것을 주된 과제로 한다.

과제를 해결하기 위한 수단

본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 검토한 결과, 리마프로스트로 환산하여 1 일 당 15㎍ 또는 30㎍ 의 리마프로스트, 그 염, 및 리마프로스트를 함유하는 포접 화합물로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종의 리마프로스트류를 2 주 내지 52 주간 경구 투여하는 것이, 경추증, 그 중에서도 압박성 경수증의 치료에 매우 유효하다는 것을 알아내었다. 리마프로스트류는 경구 투여가 가능하기 때문에, 양호한 컴플라이언스를 얻을 수 있다.

본 발명자들은 이 지견에 기초하여 더욱 검토한 결과, (1) 이 리마프로스트류의 작용이, 경부 척수 혈류 증가 작용 및 경부 척수의 신경 기능 개선 작용에 기 초한다는 사실, (2) 경추증의 여러 가지 증상 중에서도, 특히 상지 마비, 상지 통증, 경부통 및/또는 어깨 결림의 완화에 유효하다는 사실, 및 (3) 통상, 편측성과 양측성으로 분류되는 상지 마비 및 상지 통증 중, 특히 양측성인 것에 유효하다는 사실을 밝혀내었다.

즉, 본 발명은,

항 1. 리마프로스트로 환산하여 1 일 당 15㎍ 또는 30㎍ 의 양이 2 주 내지 52 주간 매일 경구 투여되는 것을 특징으로 하는, 리마프로스트, 그 염, 및 리마프로스트를 함유하는 포접 화합물로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종을 유효 성분으로서 함유하는 경추증 치료 및/또는 증상 진전 억제제.

항 2. 경추증이 경도 (輕度) 내지 중등도 (中等度) 인 항 1 에 기재된 제.

항 3. 경추증이 압박성 경수증인 항 1 에 기재된 제.

항 4. 압박성 경수증이 변형성 경추증 또는 경추 후종 인대 골화증에 기인하는 항 3 에 기재된 제.

항 5. 투여 기간이 2 주 내지 8 주간인 항 1 에 기재된 제.

항 6. 투여 기간이 8 주 내지 26 주간인 항 1 에 기재된 제.

항 7. 투여 기간이 26 주 내지 52 주간인 항 1 에 기재된 제.

항 8. 1 일 1 회 내지 3 회 경구 투여되는 항 1 에 기재된 제.

항 9. 리마프로스트로 환산하여 1 회 당 5㎍ 또는 10㎍ 의 양이 1 일 3 회 경구 투여됨으로써, 리마프로스트로 환산하여 1 일 당 15㎍ 또는 30㎍ 의 양이 경구 투여되는 항 8 에 기재된 제.

항 10. 리마프로스트로 환산하여 1 회 당 5㎍ 또는 10㎍ 의 양이 1 일 3 회, 2 주 내지 8 주간 매일 경구 투여되는 항 1 에 기재된 제.

항 11. 리마프로스트, 그 염, 및 리마프로스트를 함유하는 포접 화합물로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종을 유효 성분으로서 함유하는 경부 척수 혈류 증가제.

항 12. 제 2 내지 제 5 경추하 척수의 조직 혈류를 증가시키는 항 11 에 기재된 제.

항 13. 리마프로스트로 환산하여 1 일 당 15㎍ 또는 30㎍ 의 양이 2 주 내지 52 주간 매일 경구 투여되는 항 11 에 기재된 제.

항 14. 리마프로스트로 환산하여 1 회 당 5㎍ 또는 10㎍ 의 양이 1 일 3 회, 2 주 내지 8 주간 매일 경구 투여되는 항 11 에 기재된 제.

항 15. 리마프로스트, 그 염, 및 리마프로스트를 함유하는 포접 화합물로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종을 유효 성분으로서 함유하는 경부 척수의 신경 기능 개선제.

항 16. 리마프로스트로 환산하여 1 일 당 15㎍ 또는 30㎍ 의 양이 2 주 내지 52 주간 매일 경구 투여되는 항 15 에 기재된 제.

항 17. 리마프로스트로 환산하여 1 회 당 5㎍ 또는 10㎍ 의 양이 1 일 3 회, 2 주 내지 8 주간 매일 경구 투여되는 항 15 에 기재된 제.

항 18. 리마프로스트, 그 염, 및 리마프로스트를 함유하는 포접 화합물 로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종을 유효 성분으로서 함유하는 상지 마비, 상지 통증, 경부통 및/또는 어깨 결림의 완화제.

항 19. 상지 마비 및/또는 상지 통증의 완화제로서, 상지 마비 및/또는 상지 통증이 양측성인 항 18 에 기재된 제.

항 20. 리마프로스트로 환산하여 1 일 당 15㎍ 또는 30㎍ 의 양이 2 주 내지 52 주간 매일 경구 투여되는 항 18 에 기재된 제.

항 21. 리마프로스트로 환산하여 1 회 당 5㎍ 또는 10㎍ 의 양이 1 일 3 회, 2 주 내지 8 주간 매일 경구 투여되는 항 18 에 기재된 제.

항 22. 리마프로스트, 그 염, 및 리마프로스트를 함유하는 포접 화합물로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종을 리마프로스트로 환산하여 5㎍ 함유하는 정제가, 1 회 1 정 또는 2 정, 1 일 3 회, 2 주 내지 52 주간 매일 경구 투여되는 것을 특징으로 하는, 리마프로스트, 그 염, 및 리마프로스트를 함유하는 포접 화합물로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종을 유효 성분으로서 함유하는 경추증 치료 및/또는 증상 진전 억제제.

항 23. 투여 기간이 2 주 내지 8 주간인 항 22 에 기재된 제.

항 24. 제 2 내지 제 5 경추하 척수의 조직 혈류를 증가시킴으로써 경추증을 치료하고, 및/또는 경추증의 증상의 진전을 억제하는 항 22 에 기재된 제.

항 25. 경추증이 양측성의 상지 마비 및/또는 상지 통증을 나타내는 것이고, 양측성의 상지 마비 및/또는 상지 통증을 완화시키기 위한 항 22 에 기재된 제.

항 26. 압박성 경수증 환자에 투여하기 위한 항 22 에 기재된 제.

항 27. 추간 협소, 추체 후방 골극 및/또는 후종 인대 골화가 확인되고, 또한 척수 압박 소견이 확인되는 압박성 경수증 환자에 투여하기 위한 항 22 에 기재된 제.

항 28. 양측성의 상지 마비감을 나타내고, 그 마비의 정도가 100㎜ 의 시각적 아날로그 스케일에 있어서 40㎜ 이상인 압박성 경수증 환자에 투여하기 위한 제.

항 29. 리마프로스트, 그 염, 및 리마프로스트를 함유하는 포접 화합물로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종을 리마프로스트로 환산하여 5㎍ 함유하는 정제가, 1 회 1 정 또는 2 정, 1 일 3 회, 2 주 내지 52 주간 매일 경구 투여되는 것을 특징으로 하는, 리마프로스트, 그 염, 및 리마프로스트를 함유하는 포접 화합물로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종을 유효 성분으로서 함유하는 상지의 마비, 상지의 통증, 경부통 및/또는 어깨 결림의 완화제.

에 관한 것이다.

이하, 본 발명을 상세히 설명한다.

본 발명의 경추증 치료 및/또는 증상 진전 억제제는, 리마프로스트로 환산하여 1 일 당 15㎍ 또는 30㎍ 의 양이 2 주 내지 52 주간 투여되는, 적어도 1 종의 리마프로스트류를 유효 성분으로서 함유하는 경추증 치료 및/또는 증상 진전 억제제이다. 본 명세서에 있어서 「리마프로스트류」에는, 리마프로스트, 그 염, 및 리마프로스트를 함유하는 포접 화합물이 포함된다.

리마프로스트류

본 명세서에 있어서, 리마프로스트란, 하기 식 (Ⅰ),

[화학식 1]

로 나타내는 화합물 (화학명: (E)-7-[(1R, 2R, 3R)-3-히드록시-2-[(3S, 5S)-(E)-3-히드록시-5-메틸-1-노네닐]-5-옥소시클로펜틸]-2-헵텐산 (Registry No.74397-12-9)) 을 가리킨다.

또한, 리마프로스트 포접 화합물로는, 대표적으로는 하기 식 (Ⅱ),

[화학식 2]

로 나타내는 화합물 (화학명: (E)-7-[(1R, 2R, 3R)-3-히드록시-2-[(3S, 5S)-(E)-3-히드록시-5-메틸-1-노네닐]-5-옥소시클로펜틸]-2-헵텐산 α-시클로덱스트린 포접 화합물: Registry No.100459-01-6) 을 들 수 있다. 이 화합물은, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물을 α-시클로덱스트린으로 포접한 화합물이고, 일반적으로 리마 프로스트 알파덱스로서 잘 알려져 있는 화합물이다. 이것은 제 15 개정 일본 약국방에 수재 (收載) 되어 있는 「리마프로스트 알파덱스」와 동일한 의미이다. 기타, 리마프로스트의 β-시클로덱스트린 포접 화합물, 및 γ-시클로덱스트린 포접 화합물 등도 들 수 있다.

본 발명에서는 특별히 언급하지 않는 한, 당업자에게 있어서 분명한 바와 같이 기호

는 지면의 뒷쪽 (즉 α-배치) 에 결합하고 있는 것을 나타내고, 기호

는 지면의 앞쪽 (즉 β-배치) 에 결합하고 있는 것을 나타낸다.

또한, 리마프로스트의 염은 비독성 염, 특히 약학적으로 허용되는 염이고, 이러한 염으로서 나트륨염 또는 칼륨염을 들 수 있다.

리마프로스트류 중에서는, 경구 투여에 사용하기에는 상기 식 (Ⅱ) 의 리마프로스트 포접 화합물이 바람직하고, α-시클로덱스트린 포접 화합물이 보다 바람직하다.

본 발명에서 개시하는 리마프로스트류의 양은 특별히 언급하지 않는 한, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 리마프로스트로 환산한 양을 나타낸다. 예를 들어, 「리마프로스트로 환산하여 1 일 당 15㎍ 또는 30㎍ 의 양이 2 주 내지 52 주간 매일 투여되는, 리마프로스트류를 유효 성분으로 하는 경추증 치료 및/또는 증상 진전 억제제」에 있어서, 리마프로스트류 중의 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물이 투여되는 것이라면, 그 투여량은 1 일 당 15㎍ 또는 30㎍ 이고, 식 (Ⅱ) 로 나타내는 포접 화합물이 투여되는 것이라면, 그 투여량은, 식 (Ⅱ) 의 화합물 중에 함유되는 식 (Ⅰ) 의 화합물이 1 일 당 15㎍ 또는 30㎍ 투여되는 양인 것으로 하면 된다.

치료

본 발명에 있어서, 「치료」란 병태를 치유의 방향으로 유도하는 것을 의미하며, 병태를 완전히 치유시키는 것, 및 완전히 치유하지 않더라도 그 증상을 일부 개선시키는 것의 양쪽을 포함한다. 또한, 「증상 진전 억제」란 증상의 진전·악화를 억제하여 병태의 진행을 정지 또는 지연시키는 것을 의미한다.

경추증

본 발명에 있어서, 경추증이란, 경추의 추간판, 추간 관절, 루쉬카 (Luschka) 관절, 인대 등의 변형에 의해 경추가 변형되는 질환을 말한다. 그 중에서도, 변형성 경추증, 경추 후종 인대 골화증 또는 경추 추간판 헤르니아 등에 기인하는 경추의 변형이나 후종 인대의 골화 등에 의해서 척수가 압박되는 질환을 압박성 경수증이라고 한다. 압박성 경수증을 포함하는 경추증은 여러 가지 증상, 예를 들어, 지각 장애 (예를 들어, 경부통이나 어깨 결림, 체간 (體幹) 의 교액감 (絞扼感), 상지 (팔이나 손) 의 마비, 상지 (팔이나 손) 의 통증, 체간이나 하지의 마비, 체간이나 하지의 통증 등), 손가락의 교치 운동 장애, 보행 장애, 방광 직장 장애 등을 나타낸다.

인간의 경추는 제 1 경추에서 제 7 경추까지 존재하는데, 리마프로스트류를 투여함으로써 모든 경추하 척수 (경수) 의 조직 혈류, 그 중에서도 제 2 내지 제 5 경추하 척수의 조직 혈류가 증가한다. 이 사실은 본원에서 처음으로 알아낸 것이다.

또한, 리마프로스트류를 투여함으로써, 경부 척수의 신경 기능이 개선되고, 특히 경부 척수의 신경 전달 기능이 개선된다. 이것은, 척수의 신경 수복 작용에 의해 얻어지는 것이다. 리마프로스트류를 투여함으로써 얻어지는 경추증의 치료 및/또는 증상 진전 억제 효과의 적어도 일부분은, 혈류 증가 작용이나 신경 기능 개선 작용에 기초하는 것이다.

따라서, 리마프로스트류는, 경추증 중에서도 특히, 척수의 혈류 감소 및/또는 신경 기능 장애가 주요한 요인인 것으로 생각되는 압박성 경수증에 유효하다. 특히, 변형성 경추증에 기인하는 압박성 경수증 (이하, 「경추증성 척수증」이라고 하는 경우가 있다.), 또는 경추 후종 인대 골화증에 기인하는 압박성 경수증에 유효하다.

이러한 점에서, 본 발명은, 「적어도 1 종의 리마프로스트류를 유효 성분으로서 함유하는 경부 척수 혈류 증가제」 및 「적어도 1 종의 리마프로스트류를 유효 성분으로서 함유하는 경부 척수의 신경 기능 개선제」도 제공한다. 여기서, 경부 척수 혈류란, 경추하 척수 (경수) 의 조직 혈류를 의미한다. 또한, 신경 기능 개선 작용에는 신경 전달 기능의 개선도 포함된다.

또한, 리마프로스트류는, 경추증의 여러 가지 증상 중에서도 지각 장애, 특히 상지 마비, 상지 통증, 경부통 및/또는 어깨 결림의 치료 또는 개선에 유효하다. 특히, 상지 마비, 상지 통증의 치료 또는 개선에 유효하다. 또한, 상지 마비나 상지 통증에는, 몸의 한쪽에만 마비, 통증을 느끼는 편측성과, 좌우 양측의 마비, 통증을 동반하는 양측성으로 분류되는데, 특히, 경수의 압박, 손상에 기인하는 것으로 생각되는 양측성의 상지 마비, 및 양측성의 상지 통증에 유효하다. 이 사실은 본원에서 처음으로 알아낸 것이다. 이상의 점에서, 본 발명은, 「적어도 1 종의 리마프로스트류를 유효 성분으로서 함유하는 상지 마비, 상지 통증, 경부통 및/또는 어깨 결림의 완화제」도 제공한다.

본 발명의 경추증의 치료 및/또는 증상 진전 억제 효과는, 공지된 방법에 의해서 확인할 수 있다. 예를 들어, 후기하는 실시예에 나타내는 바와 같이, 시각적 아날로그 스케일 (Visual Analog Scale), 언어 표현 평가 스케일 (Verbal Rating Scale), 10 초 테스트 (Grip and release test), 또는 일본 정형외과학회 경수증 치료 성적 판정 기준 JOA score 17(-2) 점법에 의해서, 지각 장애 (예를 들어, 경부통이나 어깨 결림, 체간의 교액감, 상지 (팔이나 손) 의 마비, 상지 (팔이나 손) 의 통증, 체간이나 하지의 마비, 체간이나 하지의 통증 등), 손가락의 교치 운동 장애, 보행 장애, 방광 직장 장애 등과 같은, 경추증에 동반되는 여러 가지 증상의 정도를 평가함으로써 확인할 수 있다. 또한, 여기에 열거한 것 외의 방법이더라도, 경추증의 증상 정도를 확인할 수 있는 방법이면 어떠한 방법이라도 상관없다.

본 발명에 있어서, 경추증이란 모든 정도의 경추증이 다 포함되지만, 경도 내지 중등도의 경추증을 대상으로 하는 것이 바람직하고, 특히, 양측성의 상지 마비 및/또는 상지 통증을 동반하는 경추증인 것이 바람직하다. 여기서, 경도 내지 중등도의 경추증이란, 증상이 지각 장애만인 경우나, 손가락의 교치 운동 장애, 보행 장애 등의 운동 장애가 관찰되지 않거나, 경도 (예를 들어, 일본 정형외과학 회 경수증 치료 성적 판정 기준 JOA score 17(-2) 점법에 있어서, 상지 손가락 운동 기능 또는 하지 운동 기능이 2.5 점 이상) 인 경우를 말한다.

투여 방법·투여량

본 발명에 있어서 리마프로스트류의 투여량은, 현저한 독성을 나타내지 않으면서 유효성을 나타내는 양이면 어떠한 양이라도 상관없고, 바람직하게는, 성인 1 일 당, 상기 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 (리마프로스트) 로 환산하여 15㎍ 또는 30㎍ 을 투여하는 것이 바람직하다. 또한, 1 회 당 투여량은, 리마프로스트로 환산하여 5㎍ 또는 10㎍ 이 바람직하다. 투여 방법으로는, 1 일 1 회 내지 3 회 정도 투여하는 것이 바람직하고, 특히 1 일 3 회, 아침, 점심, 저녁에 투여하는 것이 바람직하다. 또한, 투여 기간은 유효성을 나타내는 기간이라면 어떠한 기간이어도 상관없고, 예를 들어, 3 일 이상, 바람직하게는 2 주 내지 52 주간 정도이다. 유효성이 나타난다면, 그 투여 기간은 변경할 수도 있다. 그 경우, 환자의 상태를 관찰하면서, 예를 들어 2 주 내지 4 주간 정도, 2 주 내지 8 주간 정도, 8 주 내지 26 주간 정도, 또는 26 주 내지 52 주간 정도 등의 적당한 기간을 정하는 것이 바람직하다.

본 발명에 있어서, 리마프로스트류의 투여 경로는, 그 유효량을 생체내에 투여할 수 있는 방법이라면 어떠한 방법이라도 상관없으며, 예를 들어, 환자의 컴플라이언스가 양호한 경구 투여와 같은 전신 투여가 바람직하다. 또한, 경구 투여하는 경우의 제형으로는, 고형 제제 (예를 들어, 정제, 과립제, 캡슐제 등) 인 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는 정제 (예를 들어, 소정 (素錠), 유핵정, 코팅정, 3 층정 등) 이다. 리마프로스트류를 함유하는 정제로는, 식 (Ⅱ) 로 나타내는 화합물 (리마프로스트 알파덱스) 을 함유하는 리마프로스트 알파덱스정이 바람직하고, 예를 들어, 오팔몬 (Opalmon) 정 (상품명), 프로레날 (Prorenal) 정 (상품명), 오파프로스몬 (Opaprosmon) 정 (상품명), 옵티란 (Optiran) 정 (상품명), 제플롭트 (Zeflopt) 정 (상품명), 리말몬정 (상품명), 리마프로스트 알파덱스정 5㎍ 「F」(상품명), 올파르민정 (상품명), 파데르몬정 (상품명) 등의 명칭의 정제를 들 수 있다. 또한, 리마프로스트류를 함유하는 정제로는, 상기한 정제 이외에도 리마프로스트류를 함유하는 정제이면 어느 것이나 상관없다. 그 정제 중의 리마프로스트류의 양은, 1 정 중에 리마프로스트로 환산하여 5㎍ 또는 10㎍ 인 것이 바람직하다.

본 발명에 있어서, 리마프로스트류의 투여는, 상기한 바람직한 투여량, 투여 방법, 투여 기간, 투여 경로, 제형 등을 조합하여 실시하면 된다. 예를 들어, 1 회 당 리마프로스트로 환산하여 5㎍ 또는 10㎍ 의 리마프로스트류를, 1 일 3 회, 2 주 내지 52 주간 (특히 2 주 내지 8 주간) 경구 투여하는 것이 바람직하고, 구체적으로는, 리마프로스트로 환산하여 5㎍ 의 리마프로스트류를 함유하는 정제에 관해서, 1 회 1 정 또는 2 정을, 1 일 3 회, 2 주 내지 52 주간 (특히 2 주 내지 8 주간) 투여하는 것이 바람직하다.

투여 대상

리마프로스트류의 투여 대상은, 경추증을 앓는 포유 동물 (특히 인간) 이다. 특히, 척추의 혈류 감소나 신경 기능 장애가 주요한 요인으로 생각되는 압박성 경수증, 변형성 경추증에 기인하는 압박성 경수증, 경추 후종 인대 골화증에 기인하는 압박성 경수증을 앓는 포유 동물이 바람직하다. 또한, 압박성 경수증 환자 중에서도, 추간 협소, 추체 후방 골극 및/또는 후종 인대 골화가 확인되고, 또한 척수 압박 소견이 확인되는 포유 동물이나, 양측성의 상지 마비감을 나타내고, 그 마비의 정도가 100㎜ 의 시각적 아날로그 스케일에 있어서 40㎜ 이상인 포유 동물을 대상으로 하는 것이 바람직하다. 추간 협소, 추체 후방 골극, 후종 인대 골화, 척수 압박 소견은, 화상 검사 (단순 X 선 또는 MRI 등) 에 의해 확인할 수 있다.

또한, 상지 마비나 통증, 특히 양측의 상지 마비나 통증을 나타내는 경추증을 앓는 포유 동물이나, 경부통 또는 어깨 결림을 나타내는 경추증을 앓는 포유 동물도 바람직한 대상이 된다.

이러한 질환을 가진 포유 동물이 인간인 경우에는, 이 포유 동물은 환자이다.

리마프로스트류의 제조 방법

리마프로스트는 공지된 방법, 예를 들어 상기 특허 문헌 1 에 기재된 방법 등에 의해서 제조할 수 있다. 또한, 리마프로스트의 염 및 포접 화합물 (예를 들어, α-시클로덱스트린 포접 화합물, β-시클로덱스트린 포접 화합물, γ-시클로덱스트린 포접 화합물) 은, 리마프로스트로부터 주지된 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한 전술한 바와 같이, 리마프로스트의 α-시클로덱스트린 포접 화합물 (리마프로스트 알파덱스) 을 함유하는 약제가 시판되고 있다.

독성

본 발명에 사용되는 리마프로스트류의 독성은 매우 낮은 것으로, 의약으로서 사용하기 위해서 충분히 안전하다.

병용제 ·병용 치료

전술한 바와 같이, 리마프로스트류는 경부 척수 혈류 증가 작용, 및 경부 척수 신경 수복 작용을 갖기 때문에, 경추증 치료 및/또는 증상 진전 억제제로서 유효하다. 또한 리마프로스트류는, 지각 장애 (예를 들어, 경부통이나 어깨 결림, 체간의 교액감, 상지 (팔이나 손) 의 마비, 상지 (팔이나 손) 의 통증, 체간이나 하지의 마비, 체간이나 하지의 통증 등), 손가락의 교치 운동 장애, 보행 장애, 방광 직장 장애를 완화시킬 수 있다.

경추증 치료 및/또는 증상 진전 억제 효과를 증강하기 위해서, 리마프로스트류와 다른 약제를 조합하여, 병용제로서 투여해도 된다.

리마프로스트류와 다른 약제의 병용제는, 1 개의 제제 중에 양 성분을 배합한 배합제의 형태로 투여해도 되고, 또한 별도의 제제로 하여 투여하는 형태를 취해도 된다. 별도의 제제로 하여 투여하는 경우에는, 동시 투여 및 시간차에 의한 투여가 포함된다. 또한, 시간차에 의한 투여는, 리마프로스트류를 먼저 투여하고, 다른 약제를 나중에 투여해도 되고, 다른 약제를 먼저 투여하고, 리마프로스트류를 나중에 투여해도 상관없으며, 각각의 투여 방법은 동일하거나 다를 수도 있다. 다른 약제의 투여량은, 임상상에서 사용되고 있는 용량을 기준으로 하여 적절히 선택할 수 있다.

또한, 리마프로스트류와 다른 약제의 배합비는, 투여 대상의 연령 및 체중, 투여 방법, 투여 시간 등에 따라서 적절히 선택할 수 있다. 예를 들어, 리마프로스트류 1 중량부에 대하여, 다른 약제를 0.1 내지 10000 중량부 사용하면 된다. 다른 약제는, 예를 들어 이하에 나타내는 동종군 및 이종군으로부터 임의의 1 종 또는 2 종 이상을, 임의의 비율로 적절히 조합하여 투여해도 된다.

이러한 다른 약제로는, 예를 들어, 프로스타글란딘 제제, 비타민 B₁₂ (예를 들어, 코바마미드 (cobamamide), 히드록소코발라민 (hydroxocobalamin), 메코발라민 (mecobalamin) 등), 비타민 E (예를 들어, 아세트산토코페롤 (tocopherol acetate) 등), 소염 진통제 (예를 들어, 아스피린 (Aspirin), 아스피린·다이알루미네이트 배합, 아세메타신 (Acemetacin), 알루미노프로펜 (Alminoprofen), 암피록시캄 (Ampiroxicam), 암페낙 나트륨 (Amfenac sodium), 이부프로펜 (Ibuprofen), 이부프로펜 피코놀 (Ibuprofen piconol), 인도메타신 (Indometacin), 인도메타신 파르네실 (Indometacin farnesil), 우페나메이트 (Ufenamate), 에토돌락 (Etodolac), 에피리졸 (Epirizole), 에몰파존 (Emorfazone), 옥사프로진 (Oxaprozin), 옥시펜부타손 (Oxyphenbutasone), 술린닥 (Sulindac), 케토페닐부타존 (Ketophenylbutazon), 케토프로펜 (Ketoprofen), 사자피린 (Sasapyrine), 살리실산나트륨 (Sodium salicylate), 이소프로필안티피린 (Isopropylantipyrine), 잘토프로펜 (Zaltoprofen), 디클로페낙 나트륨 (Diclofenac sodium), 디플루니살 (Diflunisal), 디메틸이소프로필아줄렌 (Dimethyl isopropylazulene), 스프로펜 (Suprofen), 티아프로펜산 (Tiaprofenic Acid), 테녹시캄 (Tenoxicam), 톨페남산 (Tolfenamic acid), 톨메틴나트륨 (Tolmetin sodium), 나부메톤 (Nabumetone), 나프록센 (Naproxen), 피록시캄 (Piroxicam), 페노프로펜칼슘 (Fenoprofen calcium), 펠비낙 (Felbinac), 펜부펜 (Fenbufen), 부펙사맥 (Bufexamac), 프라노프로펜 (Pranoprofen), 플루바이프로펜 (Flurbiprofen), 플루바이프로페낙세틸 (Flurbiprofenaxetil), 플록타페닌 (Floctafenine), 프로글루메타신 (Proglumetacin), 말레산 프로글루메타신 (Proglumetacin maleate), 메페남산 (Mefenamic acid), 메페남산 알루미늄, 모페졸락 (Mofezolac), 록소프로펜나트륨 (Loxoprofen sodium), 염산 티아라미드 (Tiaramide hydrochloride), 염산 티노리딘 (Tinoridine Hydrochloride), 술피린 (Sulpyrine), 미그레닌 (Migrenin), 세데스 G (상품명), 솔본 (상품명), 사리돈 (상품명), 암피로 N (상품명), 피린계 감기약, 아세트아미노펜 (Acetaminophen), 페나세틴 (Phenacetin), 메실산 디메토티아진 (Dimetotiazine mesilate), 시메트라이드 배합제 (Simetride), 비(非)피린계 감기약 등), 근이완제 (예를 들어, 염산 톨펠리존 (tolperisone hydrochloride), 클로르족사존 (chlorzoxazone), 클로르메자논 (chlormezanone), 메트카르바몰 (methocarbamol), 펜프로바메이트 (phenprobamate), 메실산 프리디놀 (pridinol mesilate), 카르바민산 클로르페네신 (chlorphenesin carbamate), 바크로펜 (baclofen), 염산 에페리존 (eperisone hydrochloride), 아플로콸론 (afloqualone), 염산 티자니딘 (tizanidine hydrochloride), 염화 알쿠로늄 (alcuronium chloride), 염화 석사메토늄 (suxamethonium chloride), 염화 튜보큐 라린 (tubocurarine chloride), 댄트롤렌나트륨 (dantrolene sodium), 브롬화 판크로늄 (pancuronium bromide), 브롬화 베크로늄 (vecuronium bromide) 또는 브롬화 부틸스코폴라민 (scopolamine butylbromide) 등), 부신피질 스테로이드 (예를 들어, 암시노나이드 (Amcinonide), 숙신산 히드로콜티손나트륨 (Hydrocortisone Sodium Succinate), 숙신산 프레드니졸론나트륨 (Prednisolone Sodium Succinate), 숙신산 메틸프레드니졸론나트륨 (Methylprednisolone sodium succinate), 시클레소나이드 (Ciclesonide), 디플루프레드네이트 (Difluprednate), 디프로피온산 베타메타손 (Betamethasone Dipropionate), 덱사메타손 (Dexamethasone), 덱사메타손 팔로미티오네이트 (Dexamethasone), 데플라자코트 (Deflazacort), 트리암시놀론 (Triamcinolone), 트리암시놀론 아세토니드 (Triamcinolone acetonide), 할시노나이드 (Halcinonide), 팔미트산 덱사메타손 (Dexamethasone palmitate), 히드로콜티손 (Hydrocortisone), 피발산 플루메타존 (Flumetasone Pivalate), 부틸아세트산 프레드니졸론 (Prednisolone butylacetate), 부데소나이드 (Budesonide), 프라스테론 술포네이트 (Prasterone sulfonate), 푸란카르복실산 모메타손 (Mometasone Furoate), 플루오시노나이드 (Fluocinonide), 플루오시놀론 아세토니드 (Fluocinolone Acetonide), 플루드록시코르타이드 (Fludroxycortide), 플루니솔리드 (Flunisolide), 프레드니졸론 (Prednisolone), 프로피온산 알클로메타손 (Alclometasonedi propionate), 프로피온산 클로베타솔 (Clobetasol propionate), 프로피온산 덱사메타손 (Dexamethasone propionate), 프로피온산 데프로돈 (Deprodone propionate), 프로피온산 플루티카손 (Fluticasone propionate), 프로 피온산 베클로메타손 (Beclometasone dipropionate), 베타메타손 (Betamethasone), 메틸프레드니졸론 (Methylprednisolone), 메틸프레드니졸론 술렙타네이트 (Methylprednisolone suleptanate), 메틸프레드니졸론 나트륨 숙시네이트 (Methylprednisolone sodium succinate), 모메타손 푸란카르보네이트 (Mometasone furoate), 인산 덱사메타존나트륨 (Dexamethasone Sodium Phosphate), 인산 히드로콜티손나트륨 (Hydrocortisone Sodium Phosphate), 인산 프레드니졸론나트륨 (Prednisolone sodium phosphate), 발레르산 디플루코르톨론 (Diflucortolone valerate), 발레르산 덱사메타손 (Dexamethasone Valerate), 발레르산 베타메타손 (Betamethasone Valerate), 발레르산아세트산 프레드니졸론 (Prednisolone Valerate-Acetate), 아세트산 콜티손 (Cortisone acetate), 아세트산 디플로라손 (Diflorasone diacetate), 아세트산 덱사메타손 (Dexamethasone acetate), 아세트산 트리암시놀론 (Triamcinolone acetate), 아세트산 파라메타손 (Paramethason acetate), 아세트산 할로프레돈 (Halopredone Acetate), 아세트산 플루드로콜티손 (Fludrocortisone acetate), 아세트산 프레드니졸론 (Prednisolone acetate), 아세트산 메틸프레드니졸론 (Methylprednisolone acetate), 부티르산 클로베타손 (Clobetasone butyrate), 부티르산 히드로콜티손 (Hydrocortisone Butyrate), 부티르산프로피온산 히드로콜티손 (Hydrocortisone Butyrate Propionate), 부티르산프로피온산 베타메타손 (Betamethasone butyrate propionate) 등), 항불안제 (예를 들어, γ-오리자놀 (γ-oryzanol), 알프라졸람 (Alprazolam), 에티졸람 (Etizolam), 옥사제팜 (Oxazepam), 옥사졸람 (Oxazolam), 시트르산 탄도스피론 (Tandospirone citrate), 클록사졸람 (Cloxazolam), 크로티아제팜 (Clotiazepam), 클로라제프산 2칼륨 (Clorazepate dipotassium), 클로르디아제폭사이드 (Chlordiazepoxide), 디아제팜 (Diazepam), 토피소팜 (Tofisopam), 트리아졸람 (Triazolam), 파모산 히드록시진 (Hydroxyzine pamoate), 염산 히드록시진 (Hydroxyzine hydrochloride), 염산 히드록실진 (Hydroxyzine hydrochloride), 프라제팜 (Prazepam), 플루디아제팜 (Fludiazepam), 플루타졸람 (Flutazolam), 플루토프라제팜 (Flutoprazepam), 플루니트라제팜 (Flunitrazepam), 브로마제팜 (Bromazepam), 멕사졸람 (Mexazolam), 메다제팜 (Medazepam), 로프라제프산에틸 (Ethyl loflazepate), 로라제팜 (Lorazepam) 등), 항우울제 (예를 들어, 염산 데시프라민 (desipramine hydrochloride), 염산 노르트립틸린 (nortriptyline hydrochloride), 아목사핀 (amoxapine), 염산 마프로틸린 (maprotiline hydrochloride), 염산 미안세린 (mianserin hydrochloride), 염산 이미프라민 (imipramine hydrochloride), 염산 아미트립틸린 (amitriptyline hydrochloride), 염산 클로미프라민 (clomipramine hydrochloride), 말레산 트리미프라민 (trimipramine maleate), 염산 로페프라민 (lofepramine hydrochloride), 염산 도술레핀 (dosulepin hydrochloride), 염산 트라조돈 (trazodone hydrochloride), 말레산 플루복사민 (fluvoxamine maleate), 염산 파록세틴 수화물 (paroxetine hydrochloride hydrate), 염산 밀나사이프란 (milnacipran hydrochloride), 염산 미안세린 (mianserin hydrochloride), 말레산 세팁틸린 (setiptiline maleate), 아목사핀 (amoxapine) 등), 항간질약 (예를 들어, 아세타졸라마이드 (Acetazolamide), 아세틸페네트라이드 (Acetylpheneturide), 에토숙시마이드 (Ethosuximide), 에토토인 (Ethotoin), 카르바마제핀 (Carbamazepine), 클로나제팜 (Clonazepam), 클로바잠 (Clobazam), 디아제팜 (Diazepam), 술티암 (Sultiame), 조니사마이드 (Zonisamide), 트리메타디온 (Trimethadione), 니트라제팜 (Nitrazepam), 발프로산 (Valproate), 발프로산나트륨 (Sodium valproate), 페니토인 (Phenytoin), 페노바르비탈 (Phenobarbital), 페노바르비탈나트륨 (Phenobarbital sodium), 프리미돈 (Primidone), 메타아비탈 (Metharbital), 메포바르비탈 (Mephobarbital), 탄산 탈수 효소 저해제 등) 등을 들 수 있다.

또한, 리마프로스트류와 조합하는 다른 약제에는, 상기한 메카니즘에 기초하여, 현재까지 발견된 것뿐만 아니라 금후 발견되는 것도 포함된다.

나아가, 리마프로스트류에 의한 약물 치료, 또는 리마프로스트류와 다른 약제와의 조합에 의한 약물 치료를, 그 밖의 보존적 요법 (안정, 경추외 고정, 견인 요법, 신경 블록 요법 (경부 경막외 블록, 경부 신경근 블록 등), 물리 요법 (전기 요법, 마이크로파 등), 온열 요법 (핫 팩, 레이저 등), 운동 요법 (등척성 저항 운동, 스트레칭 등) 등) 이나 수술 요법과 조합하여 사용해도 된다.

제제

리마프로스트류는, 필요에 따라서 의약으로서 허용되는 첨가제를 추가하여, 단독 제제 또는 배합 제제로서 범용되고 있는 기술을 사용해서 제제화할 수 있다. 제제화할 때, 리마프로스트류로는, 리마프로스트, 그 염, 또는 리마프로스트를 함유하는 포접 화합물 중 어느 것을 사용해도 되고, 식 (Ⅱ) 로 나타내는 화합물을 사용하는 것이 바람직하다.

리마프로스트류를 함유하는 고형 제제를 제조하는 경우, 리마프로스트류 외에, 추가로 첨가제를 함유하고 있어도 된다. 첨가제로는 고형 제제를 제조할 때에 일반적으로 사용되는 것이면 되고, 예를 들어, 부형제, 결합제, 활택제, 붕괴제, 교미제, 교취제, 계면 활성제, 향료, 착색제, 항산화제, 은폐제, 정전기 방지제, 유동화제, 습윤제 등의 1 종 또는 2 종 이상을 사용할 수 있다.

부형제로는, 예를 들어, 포도당, 과당, 맥아당, 젖당, 이성화 젖당, 환원 젖당, 자당, D-만니톨, 에리트리톨, 말티톨, 자일리톨, 파라티노스, 트레할로스, 소르비톨, 옥수수 전분, 감자 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 결정 셀룰로오스, 탤크, 무수 규산, 무수 인산칼슘, 침강 탄산칼슘, 규산 칼슘, 덱스트란 (예를 들어, 덱스트란, 덱스트란 40, 덱스트란 70 등), 풀루란, 덱스트린, 알파화 전분 등을 들 수 있다. 결합제로는, 예를 들어 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 카르복시메틸셀룰로스, 부분 알파화 전분, 알파화 전분, 알긴산나트륨, 풀루란, 아라비아고무 분말, 젤라틴, 덱스트린 등을 들 수 있다. 활택제로는, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 자당 지방산 에스테르, 푸마르산스테아릴나트륨, 스테아르산, 탤크, 폴리에틸렌글리콜 등을 들 수 있다. 붕괴제로는, 예를 들어 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카르멜로오스, 카르멜로오스칼슘, 카르복시메틸 스타치 나트륨, 크로스카르멜로오스나트륨, 크로스포비돈, 히드록시프로필 스타치, 옥수수 전분 등을 들 수 있다. 교미제로는, 예를 들어 백당, D-소르비톨, 자일 리톨, 시트르산, 아스코르브산, 타르타르산, 말산, 아스파르탐, 아세술팜칼륨, 소마틴, 사카린나트륨, 글리시리진 2칼륨, 글루타민산나트륨, 5’-이노신산나트륨, 5’-구아닐산나트륨 등을 들 수 있다. 교취제로는, 예를 들어 트레할로스, 말산, 말토스, 글루콘산칼륨, 아니스 정유 (精油), 바닐라 정유, 카르다몸 정유 등을 들 수 있다. 계면 활성제로는, 예를 들어 폴리소르베이트 (폴리소르베이트 80 등), 폴리옥시에틸렌·폴리옥시프로필렌 공중합물, 라우릴황산나트륨 등을 들 수 있다. 향료로는, 예를 들어 레몬유, 오렌지유, 멘솔, 박하유 등을 들 수 있다. 착색제로는, 예를 들어 산화티탄, 식용 황색 5 호, 식용 청색 2 호, 32산화철, 황색 32산화철 등을 들 수 있다. 항산화제로는, 예를 들어 아스코르브산나트륨, L-시스테인, 아황산나트륨, 비타민 E 등을 들 수 있다. 은폐제로는, 예를 들어 산화티탄 등을 들 수 있다. 정전기 방지제로는, 예를 들어 탤크, 산화티탄 등을 들 수 있다. 유동화제로는, 예를 들어 경질 무수 규산, 탤크, 함수 2산화규소 등을 들 수 있다. 습윤제로는, 예를 들어 폴리소르베이트 80, 라우르산황산나트륨, 자당 지방산 에스테르, 마크로골, 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC) 등을 들 수 있다.

이들 첨가제는, 일반적으로 경구 투여 제제에 통상적으로 사용되는 비율로 배합된다. 또한, 상기 이외에도 공지된 문헌, 예를 들어, 약사일보사 2000년 간행 「의약품 첨가물 사전」(일본 의약품 첨가제 협회 편집) 등에 기재되어 있는 첨가제를 사용해도 된다. 또, 각 첨가제는 1 종을 단독으로 또는 2 종 이상을 조합하여 사용할 수 있다.

리마프로스트류를 함유하는 고형 제제는 공지된 방법으로 제조할 수 있고, 예를 들어, 리마프로스트류 및 상기 첨가제를 전동 (轉動) 조립기, 교반 조립기, 유동 조립기, 원심 전동 조립기, 건식 조립기 등을 사용하여 조립(造粒)함으로써 과립을 제조할 수 있다.

그 고형 제제는, 예를 들어 상기 방법에 의해 얻어지는 과립을 그대로 과립제로서 사용할 수 있다. 또한, 본 발명에 있어서, 고형 제제에는 상기 과립을 함유하는 캡슐제도 포함된다. 캡슐제는 공지된 방법으로 제조할 수 있고, 예를 들어 상기 과립, 추가로 필요에 따라서 첨가제를 첨가한 것을 경질 캡슐 (예를 들어, 젤라틴 캡슐, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC) 캡슐, 풀루란 캡슐, 폴리비닐알코올 (PVA) 캡슐 등) 에 캡슐 충전기를 사용하여 충전함으로써, 실시할 수 있다. 또한, 본 발명에 사용되는 제제에는, 상기 과립을 함유하는 정제도 포함된다. 정제는 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어 상기 과립 및 필요에 따라서 첨가제를 균등하게 혼합하고 회전식 타정기 등에 의해서 압축 성형하여 소정을 얻어서, 그 소정을 그대로 정제로 하여 사용해도 되고, 필요에 따라서 다시 코팅 기제를 사용하여 피복해도 괜찮다. 또한, 입자화하지 않고서 약물 등을 함유하는 혼합 분말을 조제하고, 그것을 회전식 타정기 등에 의해서 정제화할 수도 있다. 또, 상기 과립 대신에, 리마프로스트류 및 부형제를 용매 (예를 들어 물, 유기 용매 (예를 들어, 에탄올, 아세톤 등), 또는 그들의 혼합 용매 등) 에 용해하고, 통상적인 방법에 따라서 동결 건조시킨 동결 건조품을 사용하여 정제를 제조해도 된다. 즉, 리마프로스트류를 함유하는 동결 건조품을 분쇄한 후, 필 요에 따라서 첨가제를 첨가하여 혼합하고, 타정함으로써 정제로 해도 된다.

발명을 실시하기 위한 최선의 형태

이하, 실시예에 의해서 본 발명을 상세히 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1 ( 리마프로스트류의 래트 경부 척수 혈류에 대한 작용)

래트에 우레탄 1.5g/kg 을 복강내 투여하여 마취하고, 앙와위로 하여 좌총경동맥에 혈압 및 심박수 측정용 카뉠레를 삽입하였다. 정맥내 지속 투여를 실시하기 위해서, 꼬리정맥에 날개가 달린 정맥 주사침을 유치 (留置) 하였다. 이어서, 래트를 복위 (復位) 로 반전시키고, 경부를 정중을 따라서 절개하여, 제 2 ∼ 5 경추에 추궁 절제술을 실시하여 척수 조직을 노출시켰다. 노출부 주변을 지혈한 후, 37℃ 로 설정한 보온 패드 상으로 래트를 옮겼다. 경부 척수 혈류량은 레이저 조직 혈류계 및 비접촉용 프로브를 사용하여 측정하고, LINEARCORDER 로 기록하였다. 평균 혈압 및 심박수는, 좌총경동맥에 접속한 카뉠레로부터 압(壓)트랜스듀서를 통하여, Pressure Processor Amplifier 를 사용해서 측정하고, LINEARCORDER 로 기록하였다. 피험 물질 및 대조 물질은 평균 혈압, 심박수 및 경부 척수 혈류량이 안정적으로 되어 있는 것을 확인한 후, 동물 실험용 시린지 펌프를 사용해서 4mL/h 의 투여 속도로 꼬리정맥으로부터 30 분간 정맥내 지속 투여하였다. 피험 물질인 식 (Ⅱ) 로 나타내는 화합물의 투여 용량은, 리마프로스트로 환산하여 10, 30 및 100ng/kg/min 으로 하였다. 또한, 대조 물질로서 α-시클로덱스트린을 사용하였다. 투여액은 각각 생리 식염액을 사용하여 조제하 였다.

그 결과, 식 (Ⅱ) 로 나타내는 화합물은, 리마프로스트로 환산하여 30 및 100ng/kg/min 의 정맥내 지속 투여에 의해, α-시클로덱스트린과 비교하여 정상 래트의 경부 척수 혈류량을 증가시켰다. 이것으로부터, 리마프로스트류는 경부 척수 혈류 증가 작용을 갖는 것이 시사되었다.

실시예 2 (인간 압박성 경수증에 대한 치료 효과)

임상 시험으로서, 리마프로스트류의 변형성 경추증에 기인하는 압박성 경수증 및 경추 후종 인대 골화증에 기인하는 압박성 경수증에 대한 유효성에 관해서, 플라세보를 대조로 한 이중 맹검 비교 시험에 의해 검토하였다.

<시험 대상 환자 기준>

하기 기준을 만족하는 환자에 대하여 시험을 실시한다.

1) 성별 : 불문

2) 연령 (동의 취득시) : 20 세 이상 74 세 이하의 환자

3) 입원·외래 : 외래 환자

4) 본 등록 전 24 주간 이내의 화상 검사 (단순 X 선 또한 MRI) 에서 이하의 (1) 및 (2) 양쪽을 만족하여, 임상 소견으로부터 압박성 경수증 (변형성 경추증 또는 경추 후종 인대 골화증에 기인하는 압박성 경수증) 으로 진단된 환자

(1) 단순 X 선 이미지에 의해 추간 협소, 추체 후방 골극 또는 후종 인대 골화가 확인된다.

(2) 단순 X 선 이미지에서 보여지는 병변 부위에서, MRI 상, 척수 압 박 소견이 확인된다.

5) 관찰기 개시 4 주간 이상 전부터 대상 질환에 동반되는 양측성의 상지 (팔이나 손) 마비감을 나타내고, 이하의 (1) 및 (2) 양쪽을 만족하는 환자

(1) 관찰기 종료시의 상지 (팔이나 손) 의 마비 정도가, 100㎜ 의 시각적 아날로그 스케일 (Visual Analog Scale : 이하, VAS 로 약기다.) 에 있어서 40㎜ 이상인 환자

(2) 관찰기 개시시와 관찰기 종료시의 상지 (팔이나 손) 의 마비 정도의 차가, 100㎜ 의 VAS 에 있어서 10㎜ 이내인 환자

6) 관찰기 개시시와 관찰기 종료시의 일본 정형외과학회 경수증 치료 성적 판정 기준 JOA score 17(-2) 점법의 점수의 차가 0.5 점 이내인 환자

<용법 용량 및 투여 기간>

상지 마비 등의 자각 증상에 관해서는 플라세보 효과가 높게 확인될 것으로 생각되기 때문에, 치료기 이행 전의 자각 증상을 정확히 평가하고, 치료기에 있어서 약효에 의한 자각 증상 개선의 감도를 높이기 위해서 단일 맹검법에 의한 플라세보 투여의 관찰기를 둔다.

(1) 관찰기

투여 기간 : 2 주

플라세보정을 1 회 2 정, 조식 후, 중식 후 및 석식 후의 1 일 3 회 경구 투여한다.

(2) 치료기

투여 기간: 8 주

리마프로스트 30㎍ 투여군은, 식 (Ⅱ) 로 나타내는 화합물을 리마프로스트로 환산하여 5㎍ 함유하는 정제를 1 회 2 정, 조식 후, 중식 후 및 석식 후의 1 일 3 회 경구 투여한다.

리마프로스트 15㎍ 투여군은, 1 회 당, 식 (Ⅱ) 로 나타내는 화합물을 리마프로스트로 환산하여 5㎍ 함유하는 정제 1 정 및 플라세보정 1 정의 합계 2 정을, 조식 후, 중식 후 및 석식 후의 1 일 3 회 경구 투여한다.

플라세보군은, 플라세보정을 1 회 2 정, 조식 후, 중식 후 및 석식 후의 1 일 3 회 경구 투여한다.

<유효성 평가>

(1) 경부통이나 어깨 결림, 체간의 교액감, 상지 (팔이나 손) 의 마비, 상지 (팔이나 손) 의 통증, 체간이나 하지의 마비, 체간이나 하지의 통증 정도의 평가

(1-1) 시각적 아날로그 스케일 (Visual Analog Scale) 에 의한 평가

경부통이나 어깨 결림, 체간의 교액감, 상지 (팔이나 손) 의 마비, 상지 (팔이나 손) 의 통증, 체간이나 하지의 마비, 체간이나 하지의 통증을 100㎜ 의 VAS 로 평가하다. 피험자는 각 증상에 관해서, 이하의 표 1 에 나타내는 방법에 있어서 최근 1 주일 동안에 가장 심했을 때의 정도를 기입하고, VAS 의 좌단으로부터 환자가 기입한 표시까지의 거리 (mm) 를 계측하여 VAS 값으로 하였다. 또한, 상지 (팔이나 손) 의 마비, 통증에 관해서, 관찰기 개시시에는 심했던 쪽의 손의 정도를 기입하고, 관찰기 종료시 이후에는 관찰기 개시시와 같은 쪽 손의 정도를 기입하였다. 평가 시기는, 관찰기 개시시, 관찰기 종료시 (치료기 개시시), 치료기 2 주 후, 4 주 후, 6 주 후, 8 주 후 또는 치료기 중지시로 하였다. 관찰기 종료시를 기준 (0 주) 으로 하여, ΔVAS 값 = (각 평가시의 VAS 값) － (관찰기 종료시의 VAS 값) 을 산출하였다. 본 명세서 중, ΔVAS 값은 각 증상의 개선 지표로, 값이 작을수록 증상이 개선되었음을 나타낸다.

리마프로스트 30㎍ 투여군, 리마프로스트 15㎍ 투여군 및 플라세보 투여군의 대략 동수의 예, 합하여 53 예에 있어서의 상지 (팔이나 손) 마비에 관한 평가 결과를 도 1 에 나타낸다. 리마프로스트 투여에 의해서 경시적으로 ΔVAS 값이 감소하고 있는 것에서 볼 때, 상지 (팔이나 손) 의 마비가 개선되었음이 나타났다. 또, 상지 (팔이나 손) 의 통증 (81 예), 경부통 및 어깨 결림 (81 예) 에 관해서도 동일하게 평가한 결과, 리마프로스트의 투여에 의해서 이들 증상이 개선되었음이 나타났다 (도 2 및 도 3). 따라서, 리마프로스트류는, 경추증의 치료 및/또는 증상 진전 억제제로서 유용하다는 것이 시사되었다.

(1-2) 언어 표현 평가 스케일 (Verbal Rating Scale) 에 의한 평가

경부통이나 어깨 결림, 체간의 교액감, 상지 (팔이나 손) 의 마비, 상지 (팔이나 손) 의 통증, 체간이나 하지의 마비, 체간이나 하지의 통증을 언어 표현 평가 스케일 (Verbal Rating Scale : 이하, VRS 로 약기한다.) 를 사용하여 평가한다. 피험자는 각 증상에 관해서, 이하의 표 2 에 나타내는 방법에 있어서 최근 1 주일 동안에 가장 심했을 때의 정도를 6 단계 평가로 기입한다. 또한, 상지 (팔이나 손) 의 마비, 통증에 관해서, 관찰기 개시시에는 심했던 쪽 손의 정도를 기입하고, 관찰기 종료시 이후에는 관찰기 개시시와 같은 쪽 손의 정도를 기입하였다. 평가 시기는, 관찰기 개시시, 관찰기 종료시, 치료기 2 주 후, 4 주 후, 6 주 후, 8 주 후 또는 치료기 중지시로 한다.

(2) 10 초 테스트 (Grip and release test)

관찰기 종료시, 치료기 4 주 후, 치료기 8 주 후 또는 치료기 중지시에 있어서, 왼손과 오른손으로 10 초 테스트 (손을 앞으로 내밀고, 손바닥을 밑으로 해서 “주먹”“보자기”를 가능한 한 빨리 수행시켜 횟수를 센다) 를 실시한다.

(3) 일본 정형외과학회 경수증 치료 성적 판정 기준 JOA score 17(-2) 점법

관찰기 개시시, 관찰기 종료시, 치료기 2 주 후, 4 주 후, 6 주 후, 8 주 후 또는 치료기 중지시에, JOA score 17(-2) 점법을 사용하여, 운동 기능, 지각 기능 및 방광 기능에 관해서 평가한다.

(4) SF-36 v2 일본어판 어큐트판

관찰기 종료시, 치료기 8 주 후, 또는 치료기 중지시에, 피험자의 QOL 에 관해서 SF-36 (후쿠하라 순이치 들, SF-36 v2^TM 일본어 매뉴얼, 2004년 1월 발행, NPO 건강 의료 평가 연구 기구) 을 사용한 앙케이트를 실시한다.

(5) 환자의 만족도

치료기 8 주 후 또는 치료기 중지시에, 상지 (팔이나 손) 마비에 대한 치험약의 효과에 관한 환자의 만족도 (1. 매우 만족, 2. 만족, 3. 어느 쪽도 아니다, 4. 불만, 5. 매우 불만의 5 단계) 를 평가한다.

[제제예]

본 발명에 사용되는 대표적인 제제예를 이하에 나타낸다.

제제예 1

덱스트란 40 을 350g 칭량하여, 정제수 1875g 에 용해하였다. 여기에 50g 의 리마프로스트 알파덱스를 용해한 후, 통상적인 방법에 따라서 동결 건조시켰다. 얻어진 분말 4g 에 덱스트린을 26g, 젖당을 252.9g, 옥수수 전분을 15g, 경질 무수 규산을 0.6g, 스테아르산을 1.5g 혼합하고, 로터리식 타정기를 사용하여 타정압 800kg/㎠ 로 타정 및 60℃, 0.1 킬로파스칼 이하, 2 시간의 조건에서 건조시킴으로써 1 정 (100㎎, 6.5㎜φ) 당 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물을 5㎍ 함유하는 정제 2000 정을 얻었다.

<정제 (100㎎) 1 정 중의 조성>

리마프로스트 알파덱스 0.167㎎

(식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물로서 5㎍)

덱스트란 40 1.167㎎

덱스트린 8.67㎎

젖당 84.3㎎

옥수수 전분 5.0㎎

경질 무수 규산 0.20㎎

스테아르산 0.50㎎

계 100㎎

[산업상 이용 가능성]

리마프로스트류는 경부 척수 혈류 증가 작용 및 경부 척수의 신경 기능 개선 작용을 가지고, 지각 장애 (예를 들어, 경부통이나 어깨 결림, 체간의 교액감, 상지 (팔이나 손) 의 마비, 상지 (팔이나 손) 의 통증, 체간이나 하지의 마비, 체간이나 하지의 통증 등), 손가락의 교치 운동 장애, 보행 장애, 방광 직장 장애를 완화시킬 수 있다. 따라서, 안전하면서 또한 유효한 경추증 치료 및/또는 증상 진전 억제제가 될 수 있다. 리마프로스트류는 경구 투여가 가능하기 때문에, 양호한 컴플라이언스를 얻을 수 있다.

리마프로스트, 그 염, 및 리마프로스트를 함유하는 포접 화합물은 경부 척수 혈류 증가 작용, 및 경부 척수의 신경 기능 개선 작용을 갖는다. 따라서, 경추증, 특히 압박성 경수증에 대하여 유효하다. 또한, 리마프로스트류는 경추증의 여러 가지 증상 중에서도 특히 상지 마비 및/또는 상지 통증의 완화에 유효하며, 특히 양측성인 것에 유효하다.

또한, 리마프로스트, 그 염, 및 리마프로스트를 함유하는 포접 화합물로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종을, 리마프로스트로 환산하여 1 일 15㎍ 또는 30㎍, 2 ∼ 52 주간, 매일 연속하여 투여함으로써 경추증이 효과적으로 치료되거나, 또는 경추증의 증상의 진전이 효과적으로 억제된다. 이러한 리마프로스트류는 경구 투여가 가능하기 때문에, 양호한 컴플라이언스를 얻을 수 있다. 또한, 리마프로스트류는 독성이 낮기 때문에, 본 발명의 의약은 매우 안전하다.

Claims (29)

1. 리마프로스트로 환산하여 1 일 당 15㎍ 또는 30㎍ 의 양이 2 주 내지 52 주간 매일 경구 투여되는 것을 특징으로 하는, 리마프로스트, 그 염, 및 리마프로스트를 함유하는 포접 화합물로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종을 유효 성분으로서 함유하는 경추증 치료 및/또는 증상 진전 억제제.
2. 제 1 항에 있어서,

   경추증이 경도 내지 중등도인 제.
3. 제 1 항에 있어서,

   경추증이 압박성 경수증(頸髓症)인 제.
4. 제 3 항에 있어서,

   압박성 경수증이 변형성 경추증 또는 경추 후종 인대 골화증에 기인하는 제.
5. 제 1 항에 있어서,

   투여 기간이 2 주 내지 8 주간인 제.
6. 제 1 항에 있어서,

   투여 기간이 8 주 내지 26 주간인 제.
7. 제 1 항에 있어서,

   투여 기간이 26 주 내지 52 주간인 제.
8. 제 1 항에 있어서,

   1 일 1 회 내지 3 회 경구 투여되는 제.
9. 제 8 항에 있어서,

   리마프로스트로 환산하여 1 회 당 5㎍ 또는 10㎍ 의 양이 1 일 3 회 경구 투여됨으로써, 리마프로스트로 환산하여 1 일 당 15㎍ 또는 30㎍ 의 양이 경구 투여되는 제.
10. 제 1 항에 있어서,

    리마프로스트로 환산하여 1 회 당 5㎍ 또는 10㎍ 의 양이 1 일 3 회, 2 주 내지 8 주간 매일 경구 투여되는 제.
11. 리마프로스트, 그 염, 및 리마프로스트를 함유하는 포접 화합물로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종을 유효 성분으로서 함유하는 경부 척수 혈류 증가제.
12. 제 11 항에 있어서,

    제 2 내지 제 5 경추하 척수의 조직 혈류를 증가시키는 제.
13. 제 11 항에 있어서,

    리마프로스트로 환산하여 1 일 당 15㎍ 또는 30㎍ 의 양이 2 주 내지 52 주간 매일 경구 투여되는 제.
14. 제 11 항에 있어서,

    리마프로스트로 환산하여 1 회 당 5㎍ 또는 10㎍ 의 양이 1 일 3 회, 2 주 내지 8 주간 매일 경구 투여되는 제.
15. 리마프로스트, 그 염, 및 리마프로스트를 함유하는 포접 화합물로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종을 유효 성분으로서 함유하는 경부 척수의 신경 기능 개선제.
16. 제 15 항에 있어서,

    리마프로스트로 환산하여 1 일 당 15㎍ 또는 30㎍ 의 양이 2 주 내지 52 주간 매일 경구 투여되는 제.
17. 제 15 항에 있어서,

    리마프로스트로 환산하여 1 회 당 5㎍ 또는 10㎍ 의 양이 1 일 3 회, 2 주 내지 8 주간 매일 경구 투여되는 제.
18. 리마프로스트, 그 염, 및 리마프로스트를 함유하는 포접 화합물로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종을 유효 성분으로서 함유하는 상지 마비, 상지 통증, 경부통 및/또는 어깨 결림의 완화제.
19. 제 18 항에 있어서,

    상지 마비 및/또는 상지 통증의 완화제로서, 상지 마비 및/또는 상지 통증이 양측성인 제.
20. 제 18 항에 있어서,

    리마프로스트로 환산하여 1 일 당 15㎍ 또는 30㎍ 의 양이 2 주 내지 52 주간 매일 경구 투여되는 제.
21. 제 18 항에 있어서,

    리마프로스트로 환산하여 1 회 당 5㎍ 또는 10㎍ 의 양이 1 일 3 회, 2 주 내지 8 주간 매일 경구 투여되는 제.
22. 리마프로스트, 그 염, 및 리마프로스트를 함유하는 포접 화합물로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종을 리마프로스트로 환산하여 5㎍ 함유하는 정제가, 1 회 1 정 또는 2 정, 1 일 3 회, 2 주 내지 52 주간 매일 경구 투여되는 것을 특징으로 하는, 리마프로스트, 그 염, 및 리마프로스트를 함유하는 포접 화합물로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종을 유효 성분으로서 함유하는 경추증 치료 및/또는 증상 진전 억제제.
23. 제 22 항에 있어서,

    투여 기간이 2 주 내지 8 주간인 제.
24. 제 22 항에 있어서,

    제 2 내지 제 5 경추하 척수의 조직 혈류를 증가시킴으로써 경추증을 치료하고, 및/또는 경추증의 증상의 진전을 억제하는 제.
25. 제 22 항에 있어서,

    경추증이 양측성의 상지 마비 및/또는 상지 통증을 나타내는 것으로, 양측성의 상지 마비 및/또는 상지 통증을 완화시키기 위한 제.
26. 제 22 항에 있어서,

    압박성 경수증 환자에 투여하기 위한 제.
27. 제 22 항에 있어서,

    추간 협소, 추체 후방 골극 및/또는 후종 인대 골화가 확인되고, 또한 척수 압박 소견이 확인되는 압박성 경수증 환자에 투여하기 위한 제.
28. 제 22 항에 있어서,

    양측성의 상지 마비감을 나타내고, 그 마비의 정도가 100㎜ 의 시각적 아날로그 스케일에 있어서 40㎜ 이상인 압박성 경수증 환자에 투여하기 위한 제.
29. 리마프로스트, 그 염, 및 리마프로스트를 함유하는 포접 화합물로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종을 리마프로스트로 환산하여 5㎍ 함유하는 정제가, 1 회 1 정 또는 2 정, 1 일 3 회, 2 주 내지 52 주간 매일 경구 투여되는 것을 특징으로 하는, 리마프로스트, 그 염, 및 리마프로스트를 함유하는 포접 화합물로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종을 유효 성분으로서 함유하는 상지 마비, 상지 통증, 경부통 및/또는 어깨 결림의 완화제.

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