JPH029820A - オステオポローシスの処置 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 「産業上の利用分野」 この発明は、確立したオステオポローシスの処置に関す
るものである。

［発明が解決しようとする課題］ オステオポローシスは、単位体積の骨に含まれる骨の無
機成分（ＢＭＣまたは骨質）量の減少を特徴とする疾叡
である。これは、骨の密度および硬度に関与する骨の無
機成分、主として燐酸カルシウムまたは他のカルシウム
塩の喪失に起因する。

この喪失は複雑でまだ未解明の薬理学的相互作用の結果
として生じるが、その−っは骨形成速度および骨吸収（
骨喪失）速度間の不均衡である。

骨は、骨格の大部分を形成し、指を含む長骨において圧
倒的に存在する皮質骨、並びに関節付近の骨、例えばを
柱の椎骨および遠位前腕に圧倒的に存在する枝骨を含む
骨格の全部から失われる。

オステオポローシスの結果、骨折、特に股関節部の骨折
、末端とう骨の骨折（コリース骨折）および殊に椎骨の
骨折に対するり居住が高くなる。すなわち、オステ才ボ
ａ−シスの臨床的顕現には骨折およびそれらの合併症が
含まれる。骨折、特に股関節部の骨折の処置は長い入院
期間を必要とする。それらの骨折は生命に拘わる高い危
険を伴う。

しかしながら、椎骨の骨折の場合、即座に診断を下すこ
とはできない。それらはやがて背骨の変形、例えば終板
変形、くさび状変形および圧迫変形に進行し、その結果
痛みのひどいを柱後わんおよび不可逆的な身長の低下が
生じる。

オステオポローシスは、年令７０歳以上の集団において
女性２人のうち１人という高い確率で認められる重大な
公衆衛生問題である。

オステオポローシス領域に関する我々の理解は、意味を
もつ臨床試験の不足により妨げられている。

骨形成速度は、生化学試験［例、血しょう骨Ｇｌａ蛋白
質（ｐＢＧＰＸまたｐＢＧＰはオステオカルシンとして
知られている）および血清アルカリ性ホスファターゼ〕
により追跡され得る。骨代謝回転（ターンオーバー）速
度は、ｅ１ｍテクネチウム２燐酸塩の保持により追跡さ
れ得る。骨吸収は、絶食尿カルシウム／クレアチニン比
、絶食尿ヒドロキンプロリンおよび血清ホスフェートに
より追跡され得る。

骨の無機成分自体の変化は極めて小さいため、長期間、
例えば１年間にわたって、処置および未処置（プラセボ
）対象の調和した群を用いた試験において追跡した場合
でなければ信頼することはできない。例えばニラスによ
り「ジャーナル・オフ・ヌクレアーメデイシンＪ（Ｊ　
、　Ｎｕｃｌ、　Ｍｅｄ、）、１９８７．２８．９６０
に記載された精巧な骨測定技術は、試験期間中終始充分
な制御手段をとって使用しなければならない。意味のあ
る定量的結果を得るためには、使用した方法の精度を考
慮に入れながらデータを注意深＜分析しなければならな
い。

使用される測定技術は、単一光子吸収計［遠位前腕の尺
骨およびとう骨の関節付近の骨（ＢＭＣｐｒＯＸ”よび
Ｂ　Ｍ　”ｄｌｓｔ）に対して２７ＫｅＶの光子ピーク
を有する１１２５線源を使用］並びに二重光子吸収計［
椎骨（ＢＭＣｓｐｉｎｅ）および全身骨無機成分（Ｔ　
Ｂ　Ｂ　Ｍ）に対して４４および１００　ＫｅＶの光子
ピークを存するガドリニウム１５３線源を使用］を含む
。

ＢＭＣは、閉経、卵巣摘出（卵巣除去）または卵巣の他
の機能不全の１年以内に突然減少し始める。

喪失は初めは急速である。前腕骨喪失は１年当たり３〜
４％程度であり、背骨喪失の場合はさらに高率である。

ｌＯ年間にわたって２０〜３０％のＢＭＣが失われる。

閉経年令の１０年後、少なくとも前腕におけるＢＭＣの
減少速度は緩慢になる。しかしながら、この時までにＢ
ＭＣはいわゆる骨折いき値（ＢＭＣにおける約２０％喪
失に相当）を過ぎてしまう。

次いで、骨がかなり消耗してしまったため、例えばとう
骨において骨折しやすくなる。

オステオポローシスに関するかなりの備の研究は、閉経
後（すなわちＢＭＣが急速に減少している期間またはそ
の前期）オステオポローシスの予防に集中している。そ
の治療は、既に失われた骨の補充ではなく、骨質のそれ
以上の喪失の阻止または低減化に向けられている。

エストロゲン療法は使用され得る。この方法により、オ
ステオポローシスの予防および閉経に伴う更年期症状の
処置が行える。

現在まで大きな必要性があったのにも拘わらず、確立し
たオステオポローシス、例えば顕性老人性または閉経後
オステオポローシスの効果的で、安全で、耐容性良好で
、経口投与可能な処置法は存在していない。この療法は
、理想的には完全に異なる分類の患者、すなわち既にＢ
ＭＣの重大な喪失を経験し、従って骨質があまりにも低
レベルであるかなり高齢の閉経後対象における骨折いき
値の上まで骨質を顕著に増加させるものである。これは
、別法により、または追加的に少なくともｌ骨折により
証明され得る。

［発明の構成および効果］ １９位が非置換のプロゲスチンおよび特にＮＥＴＡ（ノ
ルエチステロンアセテート）形部を連続法、すなわち１
か月に１０日より長い期間、所望によりエストロゲンの
存在下で投与すると、枝骨および皮質ＢＭＣが明確かつ
予想外に増加することが判った。さらに、この療法は、
例えば不都合な出血が生じないこと、および満足すべき
婦人科試験結果により、特に予想外に耐容性良好である
ことが判った。

長期連続法による高齢女性へのプロゲスチンおよびエス
トロゲンの投与は当然抵抗感がある。すなわち、更年期
症状のプロゲスチン／エストロゲン処置は通常数年後に
中止される。これは、通例プロゲスチンおよびエストロ
ゲンの広い薬理作用により望ましくないちつの出血また
は他の副作用が誘発され得ることに基づくものであった
。

背骨破砕骨折、すなわち重症オステオポローシスにり病
している閉経後の老齢女性を用いた幾つかのこれまでの
試験とは異なり、この発明の基礎を形成する試験におい
ては、選ばれた参加者は、平均２５％未満閉経前女性に
基づく骨無機質含有漬を示す中程度のオステオポローシ
スにり患していた。この結果、２つの調和した群が設定
された。

この発明の方法における１９位が非置換のプロゲスチン
、例えばＮＥＴＡの用途は、後記臨床試験において測定
された通り、骨無機質含有量の顕著な増加並びに骨の吸
収および形成の減少により示される。

この試験では、中程度のオステオポローシスの女性患者
群においてカルシウムおよび骨の代謝を試験する。彼女
等には連続法により、２ｘｇの１７ベーターエストラジ
オールおよびｌａｙのノルエチステロンアセテート（以
後、これらの患者をホルモン処置群と称する）またはブ
ラセボ（以後、ブラセポ群と称する）を与えた。

（也者および方法） 対象 この試験は、二重盲検制御臨床試験であった。

参加者は全て口頭および試験に関する書面で知らされ、
ヘルシンキ宣言■に従い全員告知に基づく同意が得られ
た。以下の手順により参加者を選択した。

１、病院で５年間処置を受けた５５〜７５歳の女性の４
９００背骨エツクス線を評価した。２１９名の女性は、
少なくとも１箇所の推骨骨折（くさびまたは圧迫）を有
することが見出された。これらのうち８１名は、悪性、
胃腸、代謝もしくはリウマチ疾患、またはカルシウム代
謝に影響を与えることが知られている薬物摂取を理由に
排除された。ホルモン代用の早期一過性使用は残る１３
８患者の排除基準ではなく、４４名は試験開始およびオ
ステオポローシスの実験的治療の受は入れに同意した。

予備調査後５名の患者が脱落した。

２、過去５年間における遠位前腕骨折を理由に該当する
３１６患者に接近し、同じ基準を適用した。３１６名の
女性のうち１３３名が排除された。

残る１８３名のうち８０名は参加に同意した。これら２
集団から椎骨骨折の女性２０名および遠位前腕骨折の女
性２０名を、この試験用に無作為に選択した。

これらの女性を無作為数により２処置群に割り当て、２
ス９の１７−ベーターエストラジオールおよび１所のノ
ルエチステロンアセテートを含む錠剤＋０．３ｇの炭酸
カルシウムおよび２．９４９の乳酸カルシウムグルコネ
ートを含む発泡性錠剤形態の５００１１９ｒカルソウム
」（カルシウム・サンド、商標）のカルシウム補充剤（
ｎ＝２０、背骨骨折ＩＯ、コリース骨折１０）またはプ
ラセボ錠剤十同カルンウム補充剤（ｎ＝２０、背骨骨折
１０、コリース骨折１０）による連続ホルモン療法を盲
目的に行った。この処置は１年間続き、その間患者は全
て３箇月毎に検査された（全部で５検査）。ホルモン群
の７患者はさらに１年間処置を続行し、２年目の最後に
試験された。

試験に対するコンプライアンス 試験を開始した女性４０名のうち、３１名（７８％）は
処置の１年をまっとうした。ホルモン群では４名の女性
が脱落した（コリース骨折２名、背骨骨折２名）。１女
性は自動車事故で死亡し、１女性は補償し得ない心臓病
によりジギタリス処置を開始したため脱落し、１女性は
許容し得ない胸部虚弱により脱落し、残り１名は胸に腫
よう（良性）が発見されたため脱落した。ブラセボ群で
は、５名の女性が脱落した（コリース骨折２名、背骨骨
折３名）。１女性は未記録理由により死亡し、１女性は
心臓病の悪化により脱落し、１女性は未記録理由の一般
的な軽い病気により脱落し、１女性は湿疹の悪化により
脱落し、１女性は個人的理由により脱落した。これらの
結果、ホルモン群には１６名の女性およびプラセボ群に
は１５名の女性が残った。

（方法） 骨質測定 測定の原理は、［ジャーナル・オブ・ヌクレアー・メデ
イノンＪ（Ｊ　、　Ｎｕｃｌ、　Ｍｅｄ、）、１９８７
．２８．９６０に記録されている。

前腕の骨質含有量（Ｂ　Ｍ　Ｃ）は、＋′Ｉを用いた単
一光子吸収計により測定された。この方法は、各々１３
％および５５％の往骨含有量を有する前腕の近位（Ｂ　
Ｍ　Ｃｐｒｏｘ）および遠位（ＢＭＣｄｌｓｔ）領域に
おけるＢＭＣを評価するものである［エラグスタイン、
クロイツ、アイネ・ノイエ・ベスチムング・デル・ノイ
トラルフエツテ・イム・プルッツェルム・ラント・ゲヘ
ベ、「クリニツシエ・ボヒエンシュリフトＪ（Ｅｉｎｅ
　ｎｅｕｅ　Ｂｅｓｔｉｍｍｕｇ　ｄｅｒ　Ｎｅｕｔｒ
ａｌｒｅｔｔｅ　ｉｍＢｌｕｔｓｅｒｕａ＋　ｕｎｄ　
ＧｅＷｅｂｅ）、（Ｋｌｉｎ。

Ｗｏｃｈｅｎｓｃｈｒｉｆｔ）　ｌ　９６６．４４：２
６２−２７３］。

これらの値は、骨長さｌｃｘ当たりｔｇの無機成分に相
当する単位として表される。近位および遠位ＢＭＣの長
期インビボ精度は１％および１．５％である［ニラス、
ボルダ、ゴトフレツエン、クリスチャンセン、「閉経後
置無機質喪失における単一および二重光子吸収針の比較
」［ジャーナル・オブ・ヌクレアー・メデイノンＪ（Ｊ
、　Ｎｕｃｌ、　Ｍｅｄ、）Ｉ９８５．２６．１２５７
−１２６２］。前腕骨折の場合、非骨折萌腕について測
定した。様々な時点で生じる両側性骨折の場合、「最も
古い」骨折を有する腕について測定した。同時点で生じ
た両側性骨折の場合、両面腕について測定した。

腰部を柱の骨無機成分含有量（Ｂ　Ｍ　Ｃ５ｐｉｎｅ）
は、ルナ−・ラディエーション・コーポレーンヨンＤＰ
３スキャナーを用いて二重光子吸収針により測定された
。ＢＭＣ、は、椎骨Ｌ２、Ｌ３およｐｌｎｅ びＬ４において得られた８ＭＣ値として計算された。線
源の偶然性による誤差について値を補正後、長期インビ
ボ精度は４％であるしニラス、ボルダ、ゴトフレツェン
、クリスチャンセン、「閉経後置無機質喪失における単
一および二重光子吸収針の比較」「ジャーナル・才ブ・
ヌクレアー・メデイシンＪ（Ｊ　、　Ｎｕｃｌ、　Ｍｅ
ｄ、）、ｌ９８５．２６、＋２５７−１２６２］。

同様に、当研究室において開発された全身スキャナーを
用いて二重光子吸収針により全身骨格の骨無機質含有量
（Ｔ　Ｂ　Ｂ　Ｍ）を測定した。線源の偶然性に対する
補正後、ＴＢＢＭの長期インビボ精度は約２．５％であ
る［ゴトフレツエン、ボルダ、クリスチャンセン、マゼ
ス、「二重光子吸収針によるインビボ全身前無機成分。

■、測定手順」、［クリニカル・フィジオロジーＪ（Ｃ
Ｉｉｎ、　Ｐ　ｈｙｓｉｏｌ、）、１９８４．４．３４
３−３５５］。

−夜絶食および禁煙後、午訂中に血液試料を採取し、尿
を集めた。

カルシウム代謝の生化学的評価 スカンジナビア勧告［ザ・コミッティー・オン・エンザ
イムズ・オン・ザ・スキャンジナビアン・ソザエティー
・フォー・クリニカル・ケミストリー・アンド・クリニ
カル・フィジオロンー。４酵素の血中測定に関して推奨
された方法。「スキャンジナビアン・ジャーナル・オン
・クリニカル・ラボラトリ−・インベスデイゲーソヨン
Ｊ（ＳｃａｎｄＪ、　Ｃｌ１ｎ、　Ｌａｂ、　Ｉｎｖｅ
ｓｔ、）、１９７４．３３．２９１−３０６］に従い、
血清アルカリ性ホスファターゼ（ｓＡＰ）を酵素により
測定した。原子吸収計により血清カルシウムを測定し、
７０Ｑ／Ｉの血しょう蛋白質農度に補正した。分光光度
計により血清燐酸塩（Ｓ−燐酸塩）を測定した。放射線
免疫検定法［ヨハンセン、ハンセン、クリスチャンセン
、「ヒト血しょうにおける骨Ｇｌａ蛋白質（ｐＢＧＰ）
の放射線免疫検定法」、「アクタ・エンドクリノロシカ
」（Ａｃｔａ　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ、）、１９８７、
＋１４．４１０４１６］により、血しょう骨Ｇｌａ蛋白
質（ｐＢＧＰ）を測定した。ＳＭＡ　　６／６自動分析
器により絶食法カルシウムおよびクレアチニンを測定し
、カルシウム排出をクレアチニン排出に対して補正した
（ＰＵ　Ｃａ／Ｃｒ）。分光光度計方法［ボーデンファ
ント、ラーゼン、クリスチャンセン、「尿中ヒドロキシ
プロリンの簡単で信頼できる測定方法］、［クリ二重・
キミ力・アクタｊ（Ｃ１ｉｎ、　ＣｈｉＩ！１．　Ａｃ
ｔａ）、ｌ９８４．１４２．１４５−１４８］により絶
食床ヒドロキシプロリンを測定し、クレアチニン排出に
対して補正した（ＦＵ　Ｈｐｒ／Ｃｒ）。

骨代謝回転の放射性医薬品測定 ９＠　ｆｆ１７タネチウムー２燐酸塩（”ｌ１ｌＴｃ−
ＤＰ）の全身保持（ＷＢＲ）は、発散性平行（フィッシ
ュテール）コリメーターを有する広視野ガンマ・カメラ
を用いて測定された。２ｍＣ１の９９ｍＴｃ−ＤＰを静
脈内注射し、５分後に全身測定を開始した。

２４時間目に走査を反復した。基底値放射能を控除し、
２４時間目に平均カウントを用いることにより放射線崩
壊について補正した後、ＷＢＲを計算した。ＷＢＲは保
持放射能のパーセントとして表される。

この方法は４．８％の精度を有した［トムセン、ニラス
、モーゲンセン、クリスチャンセン、「”’　Ｔｃ−Ｍ
ＤＰの尿排出による骨代謝回転の測定」、「ヨーロピア
ン・ジャーナル・才ブ・ヌクレアー・メデイシンｊ（Ｅ
ｕｒ、　Ｊ、　Ｎｕｃｌ、　Ｍｅｄ、）、１９８６．１
２．３４２−３４５１゜ 血清脂質およびリボ蛋白質 Ｍｇ”＋／デキストランスルフェート沈降技術「フィン
レイ、シフマン、ウィリアムズ、リヒチ、ｒ高密度リボ
蛋白質におけるコレステロール：その酵素測定における
Ｍｇｆｆ１＋／デキストランスルフエートの使用」、「
クリニカル・ケミストリーＪ（ＣＩｉｎ。

Ｃｈｅｍ、）、１９７８．２１１．９３ｍ−９３３］に
より、キロミクロン、ＬＤＬおよび超低密度リボ蛋白質
（ＶＬＤＬ）からＨＤＬリボ蛋白蛋白質フラクション離
した。全血清コレステロールおよびＨＤしコレステロー
ルは、ＬＫＢウルトロラブ・ノステムを用いた酵素技術
により測定された。検定内および検定間変動は、各々１
％および２％（全コレステロール）並びに２％および５
％（ＨＤＬコレステロール）であった［アライン、プー
ン、チャン、リッチモンド、ツー、「全血清コレステロ
ールの酵素測定」、［クリニカル・ケミストリーＪ（Ｃ
ＩｉｎＣｈｅｍ、）、１９７４．２０．４７０−４７５
］。血清トリグリセリドは、ＬＫＢ８６００反応速度分
叶器を用いた酵素技術により測定された。この方法の検
定内および検定間変動は５％および８％である。次いで
、血清ＬＤＬコレステロールは、フリーデバルド等の方
法［フリーデバルド、レビーフレーダーリクソン、「プ
レパラティブ超遠心分離を用いない、血しょう中の低密
度リボ蛋白質コレステロールの濃度の評価Ｊ（ＣＩｉｎ
、　Ｃｈｅｍ、）、１９７２、！８．４９９−５０２］
に従い評価された。この評価法の検定内および検定間変
動は５％および１０％であった。

子宮内出血 各試験において分配された毎日の質問事項において出血
が記録された。

安全性パラメーター 血清アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ｓ−Ａ
ＳＡＴ）、血清クレアチニン（ｓ　−Ｃｒｅａ）、ヘモ
グロビン（ｈｇｂ）および血圧（ＢＰ）は、常用手順に
より測定された。

統計的分析 不対データに関するスチューデントのｔ検定により、臨
床データおよび測定された変数の初期値を比較した（第
１表）。初期値は全て１００％で設定し、続く値は初期
値のパーセントで表した。対データに関するスチューデ
ントのｔ検定により群内の差異を評価し、不対データに
関するスチューデントのｔ検定により群間の差異を評価
した。特記しない限り、＊は、ｐ＜０．０５、ＸＸ−ｐ
＜０．０１および）［ＸＸ　ｐ−＜０．００５に対応す
る。

結果 処置に対する反応は、コリース骨折群および椎骨骨折群
においてあまり異ならなかっため、群をプールした。

第１表は骨無機成分測定の臨床データおよび初期値を示
す。偶然、ホルモン群（の体重）はブラセボ群よりも約
５ｋｇ少なかったが、差異は統計的に有意なものではな
かった。その他の点ではこれら２群は調和していた。

第１表 臨床データ（平均±１標準偏差） ホルモン群　差異の 有為性 年令（年）　　　　６３．６±５．０　　ＮＳ閉経後の
年（年）　　１６±６　　　ＮＳ身長（０次）　　　　
１５９．７±９．４　　ＮＳ体重（＆ｇ）　　　　５９
．９±８．３　　ＮＳプラセボ群 ６４．８±５．７ １８±７ １５９．３±６．１ ６５．２±９．９ ＢＭＣ（単位）２７４±５．Ｉ　　ＮＳ　　　２７．４
±６．２１）ｒＯＸ ＢＭＣ，１３，（単位）　　２４．７±４．３　　ＮＳ
　　　２６．６±５．６８ＭＣ、Ｃ９）　　　３５．４
±８．４　　　ＮＳ　　　３３．４±６．４ｐｌｎｅ ＴＩ３８Ｍ（９）　　　２５３４±５５８　　　ＮＳ　
　　２５８６±４９３添付の第１図は、処置年度中の骨
無機質含有１における＋または−の個々の変化（パーセ
ント変化）を示す。ホルモン群データは○として示され
、プラセボ群は・として示されている。ＢＭＣｄｌｓｔ
およびＢ　Ｍ　Ｃ５ｐｉｎｅは主に住骨に関連し、Ｂ　
Ｍ　ＣｐｒｏｘおよびＴＢＢＭは主に皮質骨に関連する
。

４つの測定部位全部において、平均前無機質含有量は、
ブラセボ群（ｐ＜０．０５）と比べてホルモン群の方が
大きかった。ＢＭＣｄｌｓｔおよびＢ　Ｍ　Ｃ５ｐｉｎ
ｅの場合、ホルモンおよびブラセボ群間には約８％の差
異が存在したが、Ｂ　Ｍ　ＣｐｒｏＸおよびＴＢＢＭの
場合、差異は各々約３％および５％であった。

基準値と比べると、ブラセボ群は、Ｂ　Ｍ　Ｃｄ１ｓｔ
。

Ｂ　Ｍ　ＣｐｒｏＸまたはＴＢＢＭにおいて顕著には変
化しなかった。また、３．２％のＢ　Ｍ　Ｃ５ｐｉｎｅ
におけろ減少は、基準値に対して統計的に有意な差異は
なかった。

添付の第２図は、ホルモン処置を受けている女性に対す
る処置の第２年度（すなわち、１年の処置後に開始）中
の骨質測定における個々の変化（・）を示す。ＢＭＣｐ
ｒｏｘ、　ＢＭＣｄｌｓｔＳＢＭＣｓｐｉｎｅおよびＴ
ＢＢＭを示す。これらの女性は平均１５〜５．５パーセ
ントの骨質増加を示し、２８の変化のうち５つのみがゼ
ロ未満であった。これらの結果は、安定状態が２年以内
でも達成されなかったことを示す。

添付の第２図は、処置の３．６．９および１２箇月後の
生化学評価における変化を示すもので、骨形成および骨
吸収は、プラセボ群（・）と比べるとホルモン処置群（
○）の方が減少したことを示している。値は初期値のパ
ーセントとして示す。ホルモン処置群の場合、プラセボ
群と比べてｐＢＧＰ、ｓＡＰ、ＦＵ　Ｈｐｒ／Ｃｒ、Ｆ
Ｕ　　Ｃａ／ＣｒおよびＳ−燐酸塩に顕著な減少が認め
られた。また、ＷＢＲ（１年の最後にのみ調べた）はプ
ラセボ群と比べてホルモン処置群の方が減少したが、そ
の減少は有為性の境界線ちょうどであった（ｔ＝１．９
）。

第２年度中、平均値は事実上未変化の状態であった。別
の試験において反対の無いエストロゲン処置を受けてい
る早くに閉経した女性群の場合とこの試験におけるホル
モン群とに関する生化学データの比較から、高齢の女性
は骨吸収パラメーターにおいて多く減少し、早くに閉経
した女性は骨形成パラメーターにおいて多く減少するも
のと思われる。

下記第２表は、血清脂質およびリボ蛋白質の第１年度の
開始時における初期値および初期値のパーセンテージで
表された試験の最後における最終値を示す。初期値は２
群とも類似していた。プラセポ群には顕著な変化は観察
されなかった。ホルモン群における変化は、血清トリグ
リセリド（ｐ＜０．０１）、血清全コレステロール（ｐ
＜０．００１．）、血清ＬＤＬコレステロール（ｐ＜０
．００１）および血清ＨＤＬコレステロール（ｐ＜０．
０５）において顕著な減少を示した。全般的な効果は有
益であった。ＨＤＬコレステロール・レベルのみが少量
減少した。また、ＬＤＬコレステロール・レベルも減少
した。値は全て処置の第２年塵中事実上安定していた。

’）（７） ７−　　佃 下記第３表は、測定された安全性パラメーターにおける
第ｉ年度開始時の初期値および第１年度最後の最終値（
初期値のパーセントで表された）を示す。ホルモン群の
平均収縮期血圧は、プラセボ群の場合よりも顕著に低か
った（ｐ＜０．０５）。変数に関して２群間には顕著な
変化は無かったが、ただし、血清カルシウム（ｐ＜０．
００１）および拡張期血圧（ｐ＜０．０５）はホルモン
群において顕著に減少した。ホルモン群の６女性は、こ
の処置の間に子宮出血を経験した。全ての場合において
出血は少なく、より正確にはちっ褐色帯下と称される。

４女性において、この現象は最初の３処置月以内にのみ
発生し、１女性は第４処置月に出血し、１女性は第３、
第４および第６処置月に少量出血した。婦人科検査およ
びスミア試験は全て正常であった。

プラセボ群において、１女性は、老人性ちつ炎のため最
後の６処置月中に３回少量の出血があった。

木週 この発明の方法により誘発された骨質の増加は、高含有
割合の皮質骨（近位前腕、全骨格）を有する骨格部分よ
りも、かなり高い含有割合の往管（遠位前腕、背骨）を
有する骨格の測定部分の方がさらに明確であった（８％
対３−５％）。すなわち、この発明の方法は往管におい
てさらに高い活性を示すものと思われる。

すなわち、骨の喪失がそれほど深刻ではない時点、例え
ば前腕骨折が発生したときに、女性が骨質測定を受けた
場合、この発明の方法を２年、３年またはそれ以上の年
数用いると、増加が２年後に横這い状態になる場合でも
、ＢＭＣの重要な増加が誘発されることが示される。生
成した新しい骨は正常な構造を有し、組織は骨折の危険
性の重要な減少を示す。

ホルモン処置は骨代謝回転の生化学評価を閉経前レベル
に著しく低下させたが、これらの変数はブラセボ群では
事実上変化しなかった。ＦＵ　Ｃａ／Ｃｒにおける幾分
変動する応答は、恐らく高齢の女性にとって厳密な絶食
は幾分困難である点およびカルシウム補充剤の組み合わ
せであると思われる。

この発明の方法の処置体制は、顕著な副作用を生じさせ
ず、一般的に充分許容されるものであった。

発明の記載 従って、この発明は、−態様において、ａ）非周期法に
よる確立したオステオポローシスの処置における１９位
か非置換のプロゲスチンの使用法、 ｂ）非周期法による確立したオステオポローシスの処置
用医薬の製造における１９位が非置換のプａ）ｆスチン
の使用法、または Ｃ）非周期法による処置を必要とする対象に１９位か非
置換のプロゲスチンを投与することを含む、対象におけ
る確立したオステオポローシスの処置方法 に関するものである。

この発明は、別の態様において、 ａ）非周期法による、確立したオステオポローシスを患
う対象において骨質増加に用いられる１９位が非置換の
プロゲスチンの使用法、 ｂ）非周期法による確立したオステオポローシスの処置
における骨質増加用医薬の製造における１９位が非置換
のプロゲスチンの使用法、またはＣ）非周期法による処
置を必要とする対象に１９位が非置換のプロゲスチンを
投与することを含む、確立したオステオポローシスを患
う対象における骨質増加方法 に関するものである。

すなわち、この発明は、プロゲスチンを月の一部期間の
み与え、エストロゲンを月の別の一部期間に与える周期
的方法の場合と比べ、１０日より長い期間にわたって１
９位が非置換のプロゲスチン（以後、この発明のプロゲ
スチンとする）を投与することを含む服用法に関するし
のである。

プロゲスチンは、好ましくは−か月に１５日より長期間
、２０日問および特に２５日より長い期間にわたって投
与される。最も好都合には、ブロゲスチンは連続的、す
なわち実質的に毎日、または持続放出形態の場合は数日
毎に投与される。

この発明のプロゲスチンは、水素原子以外１９位に置換
基（例、メチル基無し）をもたない。二重結合が環Ａま
たはＢに存在し、１９位に結合している場合、それらは
置換基を一切もち得ない。

この発明の代表的なプロゲスチンには、アリルエストレ
ノール、デメゲストン、エチノジオールジアセテート、
ゲストノロンカプロエート、ｄｌおよび左旋性ノルエス
テレル、リネストレノール、メチルエストレノロン（ノ
ルメタンドロン）、ノルエチステロン、ノルゲストリエ
ノン並びにキネストラジオールまたはその酢酸誘導体、
および好ましくはノルゲストレールが含まれる。

この発明の特に好ましいプロゲスチンの例は、ノルエチ
ステロンおよびその誘導体、例えばノルエチステロンカ
ルボン酸エステル、例えばノルエチステロンアセテート
および特にノルエチステロンアセテート（ＮＥＴＡ）で
ある。

この発明は、好ましくは５０歳を越える女性、特に６０
歳を越える女性、さらに限定すれば７０歳を越える女性
に適用され得る。好都合には、女性は８５歳未満、例え
ば８０歳未満である。

好都合には、対象は１５パーセントの骨質（またはＢＭ
Ｃまたは骨密度）喪失、特に２０または２５パーセント
の骨質（またはＢＭＣまたは骨密度）喪失、例えば４０
パーセント以下の骨質（またはＢＭＣまたは骨密度）喪
失を経験した者である。

エストロゲンと共に投与するのが好ましい。

これは、好都合にはプロゲスチンと同時に投与され、ま
た所望により非周期法による。

この発明の代表的エストロゲンには、コンジュゲートし
たエストロゲン、例えばコンジュゲート・エキンエスト
ロゲン、エストリオールおよびそのエステル類、例えば
エストリオール　１６，１７−ビス−ヘミ−スクシネー
ト、エチニルエストラジオールおよびその誘導体、例え
ばキネストロール、メストラノールおよびモキセストロ
ールが含まれる。エストリオールは好ましい。

特に好ましいエストロゲンには、エストラジオール、好
ましくは１７−ベーターエストラジオールおよびその誘
導体、例えばエーテル類、例えばプロメストリエン、お
よびそのエステル類、例えばエストラジオールヘミスク
シネート、およびさらに好都合には脂肪酸エステル類、
例えばエストラジオールベンゾエート、エストラジオー
ル１７−ペーターシビオネート、エストラジオール３．
１７−ペーターンピオネート、およびエストラジオール
　１７−ペーターウンデシレート、エストラジオール　
１７−ベーターバレレート、エストラジオール　１７−
ベータープロピオネート、エストラジオール３．１７−
ペーターノプロピオネートおよびエストラジオール　１
７−へブトネートが含まれる。

特に好ましいエストロゲンは、（１７−ベータエストラ
ジオール）である。

プロゲスチンおよびエストロゲンは、常用経路、例えば
、経鼻的、特にインブラントの形態で非経口的、または
特に錠剤もしくはカプセルの形態で特に腸溶的、好まし
くは経口的、または例えばパッチもしくはゲルの形態で
経皮もしくは皮下的に投与され得る。

それらの組成物は、選択された投与方法に適した常用形
態、例えば、カプセル、錠剤、インブラント、坐剤、分
散性散剤、ンロツブ、エリキシル、＠濁液または溶液形
態として常法により製剤化され得る。例えば、ステロイ
ドを含む皮膚用パッチは、アメリカ合衆国特許第４２９
１０１４号、同第４３９７４５９号、同第４３２１２５
２号または同第４４３８１３９号に記載された方法と同
様の方法で製造され得る。

それらの組成物は、好都合には１重１％を越えるプロゲ
スチンおよび／またはエストロゲンを含何する。的確で
味の良い医薬製剤の提供を目的とする適当な医薬用希釈
剤または担体には、例えば水、アルコール、天然または
硬化油および蝋、炭酸力ルンウムおよび同ナトリウム、
燐酸カルシウム、カオリン、タルクおよび乳糖があり、
同じく適当な保存剤としては、例えばエチル−ｐ−ヒド
ロキシベンゾエート、懸濁剤としては、例えばメチルセ
ルロース、トラガカントゴムおよびアルギン酸ナトリウ
ム、湿潤剤としては、例えばレシチン、ポリオキシエチ
レンステアレートおよびポリオキンエチレンソルビタン
モノオレエート、造粒および崩壊剤としては、例えば澱
粉およびアルギン酸、結合剤としては、例えば澱粉、ゼ
ラチンおよびアラビアゴム、並びに滑沢剤としては、例
えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタ
ルクがある。

錠剤形態の組成物を常套技術で被覆することにより、胃
腸管内での錠剤の崩壊および有効成分の吸収を遅らせ、
長期間にわたる持続作用を提供させ得る。

使用される用量は、閉経後の女性におけるオステオポロ
ーシスの予防を目的として連続的または周期的方法に基
づく固定した組み合わせにおいて熟慮された一日用量で
あり得るため、この発明の方法の連続処置において投与
されるプロゲスチンおよびエストロゲン（存在する場合
）の適当な一日用量は一目瞭然である。

勿論、正確な用量は、例えば選択された特定のプロゲス
チンおよび／またはエストロゲン、投与方法並びに処置
される状態の性質および重症度により異なる。

しかしながら、一般に経口投与の場合、プロゲスチンま
たはエストロゲンの適当な一日用量は、約１０マイクロ
グラム〜約１０ｍｙである。

別法として、皮膚用パッチは、１日〜７日間に及ぶ投与
に適した用量のプロゲスチンおよび／またはエストロゲ
ンを含有し得る。インブラントは、数箇月に及ぶ投与に
適した用量のプロゲスチンおよび／またはエストロゲン
を含有し得る。

特に好ましい経口組成物は、ａ）ＮＥＴＡおよびｂ）１
７−ベーターエストラジオールおよび所望によりＣ）エ
ストリオール、特に１ｍｇのＮＥＴＡおよび２ｒｎｇの
１７−ベーターエストラジオール、および所望によりＬ
ｌのエストリオールを含む。

好ましくは、有効成分は全て微粉化される。

上記組成物は、クリオゲスト（ＫＬＩＯＧＥＳＴ、ノボ
の登録商標、デンマーク）の商標名で市販されている。

さらに、この発明は、この発明の方法で用いられる上記
プロゲスチンを使用説明書と一緒に内包するパックを提
供する。このパックは、例えば特定の順序で並べられた
幾つかの本発明組成物を内包するカレンダー・パックの
形態であり得る。

また、カルシウム製剤、例えばグルコノ酪酸カルシウム
を共投与するのが好ましい。

適当なカルシウム製剤は公知であり、例えばＧＢ２１９
２＋３１Ａに記載された製剤がある。

一般的には、約３００ｍｇ〜１０００１ｇ、例えば３０
０〜８００Ｒ９のカルシウムイオンが毎日投与される。

この発明によって、下記のむのが可能になる。

（１）非周期法に基づく確立したオステオポローシスの
処置に用いられる医薬の製造における１９位が非置換の
プロゲスチンの用途。

（２）非周期法に基づく確立したオステオポローシスの
処置に用いられる骨質増強用医薬の製造における１９位
が非置換のプロゲスチンの用途。

（３）プロゲスチンが１箇月当たり２５日を越える期間
にわたって投与されるべきである、上記Ｉまたは２記載
の用途。

（４）プロゲスチンが、アリルエストレノール、デメゲ
ストン、エチノジオールジアセテート、ゲストノロンカ
プロエート、ｄｌ−および左旋性ノルエステレル、リネ
ストレノール、メチルエストレノロンモレチノドレール
、ノルゲストリエノン並びにキネストラノオールまたは
その酢酸誘導体から選ばれるものである上記ｌまたは２
記載の用途。

（５）プロゲスチンがノルテステロンまたはその誘導体
である上記１．２または３記載の用途。

（６）プロゲスチンがノルエチステロンアセテートであ
る、上記５記載の用途。

（７）プロゲスチンが１日当たり１ｍｇの用量で投与さ
れる、上記６記載の用途。

（８）プロゲスチンが６０歳を越える女性に投与される
べきである、上記１〜７のいずれか１項記載の用途。

（９）プロゲスチンが経口投与される、上記１〜８のい
ずれか１項記載の用途。

（１０）プロゲスチンが経皮投与される、上記１〜８の
いずれか１項記載の用途。

（１１）プロゲスチンがエストロゲンと同時に投与され
る、上記１−１０のいずれか１項記載の用途。

（１２）エストロゲンが非周期法に基づき投与される、
上記１１記載の用途。

（１３）エストロゲンがプロゲスチン医薬において投与
される、上記ＩＩまたは１２記載の用途。

（１４）エストロゲンがコンジュゲートしたエストロゲ
ンである、上記１１１２または１３記載の用途。

（１５）エストロゲンがエストリオールまたはそのエス
テルである、上記１１，１２または１３記載の用途。

（１６）エストロゲンが１７−ベータ・エストラジオー
ルである、上記１１．１２または１３記載の用途。

（１７）医薬がＬｌのノルエチステロンアセテートおよ
び２肩９の１７−ベータ・エストラジオールを含有する
、上記７記載の用途。

（１８）医薬が、Ｉ箇月のうち少なくとも数日間はさら
にＩｙ９のエストリオールを含んでいる、上記！７記載
の用途。

（１９）実質的に後記実施例に記載されている用途また
は方法。

（２０）処置を必要とする対象に、上記１〜１９のいず
れか１項に定義されたプロゲスチンを投与することを含
む、非周期法に基づく確立したオステオポロー７スの処
置方法。

（２１）上記２０記載の方法において使用される、上記
１〜１９のいずれか１項に定義されたプロゲスチンを使
用説明書と一緒に内包するバック。

【図面の簡単な説明】

第１図は、処置年度中の骨無機質含仔量における＋また
は−の個々の変化（パーセント変化）を示す図である。 ホルモン群データは○として示され、ブラセボ群は・と
して示されている。 第２図は、ホルモン処置を受けている女性に対する処置
の第２年度（すなわち、１年の処置後に開始）中の骨質
測定における個々の変化（・）を示す図である。 第３図は、処置の３．６．９および１２箇月後の生化学
評価における変化を示すグラフである。 プラセボ群を・、ホルモン群を○で示す。 第２図 特許出願人　サンド・アクチェンゲゼルシャフト代　理
　人　弁理士　青　山　葆　ほか１名％ ％ 図面の浄書（内容に変更なし） 第１図 手お夕：ＦＦ１ｊ　、ｉｌＥ書 （方式） ％式％ オステオポローシスの処置 ：３．補１１ミをする者 １４件との関係　特許出願人 名称　サンド・アクチェンゲゼルシャフト４、代理人 ６゜ 平成　１年　７月　４０（発送口） 補正の対象 図面の浄；ＬＪ（内容に変更なし） 補正の内容 別紙の通り。

Claims (19)

【特許請求の範囲】
1. （１）１９位が非置換のプロゲスチンを含む、非周期法
   に基づく確立したオステオポローシスの処置用医薬組成
   物。
2. （２）１９位が非置換のプロゲスチンを含む、非周期法
   に基づく確立したオステオポローシスの処置に用いられ
   る骨量増加医薬組成物。
3. （３）プロゲスチンが１箇月当たり２５日を越える期間
   にわたって投与されるものである、請求項１または２記
   載の組成物。
4. （４）プロゲスチンが、アリルエストレノール、デメゲ
   ストン、エチノジオールジアセテート、ゲストノロンカ
   プロエート、ｄｌ−および左旋性ノルエステレル、リネ
   ストレノール、メチルエストレノロンモレチノドレール
   、ノルゲストリエノン並びにキネストラジオールまたは
   そのアセテートから選ばれるものである、請求項１また
   は２記載の組成物。
5. （５）プロゲスチンがノルテステロンまたはその誘導体
   である請求項１、２または３記載の組成物。
6. （６）プロゲスチンがノルエチステロンアセテートであ
   る、請求項５記載の組成物。
7. （７）プロゲスチンが１日当たり１ｍｇの用量で投与さ
   れる、請求項６記載の組成物。
8. （８）プロゲスチンが６０歳を越える女性に投与される
   ものである、請求項１〜７のいずれか１項記載の組成物
   。
9. （９）プロゲスチンが経口投与される、請求項１〜８の
   いずれか１項記載の組成物。
10. （１０）プロゲスチンが経皮投与される、請求項１〜８
    のいずれか１項記載の組成物。
11. （１１）プロゲスチンがエストロゲンと同時に投与され
    る、請求項１〜１０のいずれか１項記載の組成物。
12. （１２）エストロゲンが非周期法に基づき投与される、
    請求項１１記載の組成物。
13. （１３）エストロゲンがプロゲスチン医薬中において投
    与される、請求項１１または１２記載の組成物。
14. （１４）エストロゲンがコンジュゲートしたエストロゲ
    ンである、請求項１１、１２または１３記載の組成物。
15. （１５）エストロゲンがエストリオールまたはそのエス
    テルである、請求項１１、１２または１３記載の組成物
    。
16. （１６）エストロゲンが１７−ベータ・エストラジオー
    ルである、請求項１１、１２または１３記載の組成物。
17. （１７）医薬が１ｍｇのノルエチステロンアセテートお
    よび２ｍｇの１７−ベータ・エストラジオールを含有す
    る、請求項７記載の組成物。
18. （１８）医薬が、１箇月のうち少なくともある日数はさ
    らに１ｍｇのエストリオールを含むものである、請求項
    １７記載の組成物。
19. （１９）非周期法に基づく確立したオステオポローシス
    の処置方法において使用される、請求項１〜１８のいず
    れか１項に定義されたプロゲスチンを使用説明書と一緒
    に内包するパック。