DE3908130A1 - Osteoporosebehandlung - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft die Behandlung von manifester
Osteoporose.
Osteoporose ist eine Knochenstörung, die durch ein reduzierter
Knochenmineralgehalt (BMC oder Knochenmasse) pro Knochenvolumeneinheit
gekennzeichnet ist. Das ist durch einen Verlust an
Knochenmineralgehalt, hauptsächlich Kalziumphosphat oder andere
Kalziumsalze, verursacht, der für die Knochendichte und -härte
verantwortlich ist. Dieser Verlust kommt von komplexen und noch
unerklärten pharmakologischen Interaktionen; eine davon ist das
Ungleichgewicht zwischen Knochenbildung und Knochenresorption
(Knochenverlust).
Osteoporose resultiert in einer großen Anfälligkeit zu Knochenfrakturen,
besonders Schenkelhalsfrakturen, distalen Radiusfrakturen
(Colles Frakturen) und besonders vertebralen Frakturen.
Die klinischen Symptome der Osteoporose betreffen hauptsächlich
Frakturen und ihre Komplikationen. Die Behandlung der Frakturen,
speziell der Schenkelhalsfrakturen, benötigt einen extensiven
Krankenhausaufenthalt. Solche Frakturen sind mit einer erhöhten
Sterblichkeitsgefahr verbunden. Wirbelfrakturen sind jedoch nicht
gleich erkennbar. Diese Frakturen können mit der Zeit zu Wirbeldeformierung
führen, beispielsweise Deckplattendeformierung,
Keilbildung und Kompressionsdeformierung, das mit starken Rückenschmerzen
und irreversiblem Größenverlust verbunden ist.
Es fehlen im Gebiet der Osteoporose bedeutungsvolle klinische
Versuche. Die Knochenbildung kann mit biochemischen Versuchen,
z. B. Plasma Knochen-Gla-Protein (pBGP auch als Osteokalzin
genannt) und Blutspiegel der alkalischen Phosphatase, gefolgt
werden; der Knochenumsatz kann durch die Retention von
99mTechnetiumdiphosphonat bestimmt werden; die Knochenresorption
kann durch Bestimmung des Kalzium/Kreatinin-Verhältnis und der
Hydroxyprolinkonzentration im Harn im nüchternen Zustand und des
Phosphatblutspiegels gefolgt werden.
Der Wechsel im Knochenmineralgehalt ist relativ klein und kann
nur zuverlässig über eine längere Zeit, beispielsweise über ein
Jahr, und in Versuchen mit gut angepaßten Gruppen von behandelten
und Plazebo-behandelten Patienten bestimmt werden.
Während der ganzen Dauer des Versuchs müssen schwierige Methoden
zur Knochenmessung mit geeigneter Kontrolle eingesetzt werden,
beispielsweise wie durch L. Nilas in J. Nucl. Med., 1987, 28, 960
beschrieben. Die Daten müssen sorgfältig analysiert werden, wobei
die Präzision der verwendeten Methode in Betracht gezogen werden
muß, um bedeutungsvolle quantitative Ergebnisse zu erhalten.
Die Meßtechniken umfassen die Einzelphotoabsorptiometrie [unter
Verwendung einer ¹²⁵I-Quelle mit einem Maximum bei 27 KeV für die
Knochen in der Nähe des Gelenks der Elle- und Radiusknochen in
dem distalen Unterarm (BMC prox und BMC dist )] und die Doppelphotonenabsorptiometrie
(unter Verwendung einer ¹⁵³Gadolinium-
Quelle mit einem Maximum bei 44 und 100 KeV für die Wirbel
(BMC spine ) und für den gesamten Knochenmineralgehalt des Körpers
(TBBM).
Die Knochenmasse (BMC) beginnt plötzlich innerhalb eines Jahres
nach der Menopause, nach Oophorektomie oder nach Disfunktion des
Eierstocks abzunehmen. Am Anfang ist der Verlust rasch. Der Verlust
an dem Unterarmknochen beträgt ca. 3 bis 4% pro Jahr und
der Verlust am Rückgrat kann noch höher sein. Innerhalb 10 Jahren
gehen 20 bis 30% der Knochenmasse BMC verloren.
10 Jahre nach der Menopause verlangsamt sich der Knochenmasseverlust
zumindest im Unterarm. Jedoch an diesem Zeitpunkt liegt
die Knochenmasse BMC über der sogenannten Frakturschwelle (entspricht
einem Verlust von ca. 20% der BMC). Die Knochen sind
dann genügend abgebaut, um zu Frakturen beispielsweise in den
Wirbelkörpern zu führen.
Ein großer Teil der Forschung im Gebiet der Osteoporose hat sich
auch auf die Prävention der postmenopausalen Osteoporose, d. h.
vor oder während der Zeit, wo die Knochenmasse rasch abnimmt,
konzentriert. Eine solche Therapie ist auf die Vorbeugung oder
das Verlangsamen der Verluste an der Knochenmasse gerichtet eher
als auf die verlorene Knochenmasse zu ersetzen.
Eine Östrogentherapie kann angewandt werden. Diese kann eingesetzt
werden um nicht nur Osteoporose vorzubeugen, sondern auch
um die klimakterischen Symptome verbunden mit der Menopause zu
behandeln.
Obwohl ein großer Bedarf dafür besteht, gibt es bis jetzt keine
wirksame, sichere und gut verträgliche, oral verabreichbare
Behandlung der manifesten Osteoporose, beispielsweise manifeste
senile oder postmenopausale Osteoporose. Eine solche Therapie
soll die Knochenmasse bedeutend über die Frakturenschwelle in
einer ganz verschiedenen Patientengruppe erhöhen, d. h. bei viel
älteren post-menopausalen Patientinnen, die schon einen Knochenmasseverlust
erlitten haben und deswegen eine zu niedrige
Knochenmasse besitzen. Das kann alternativ oder zusätzlich durch
mindestens eine Fraktur nachgewiesen werden.
Es wurde nun gefunden, daß die kontinuierliche Verabreichung
eines in Stellung 19 unsubstituierten Progestins, besonders das
Norethisteronazetat (NETA), d. h. während mehr als 10 Tagen pro
Monat, gegebenenfalls in Gegenwart eines Östrogens zu einer
deutlichen und unerwarteten Zunahme der trabekulären und
kortikalen Knochenmasse führt. Zudem wurde auch gefunden, daß
diese Therapie unerwartet besonders gut verträglich ist, beispielsweise
das Fehlen von störenden Blutungen und zufriedenstellende
gynäkologische Ergebnisse.
Man war eher widerwillig Progestine und Östrogene senilen Frauen
über eine längere Zeit kontinuierlich zu verabreichen. Die
Behandlung mit Progestin/Östrogen von klimakterischen Symptomen
wird normalerweise nach wenigen Jahren eingestellt. Der Hauptgrund
dafür ist, daß vaginale Blutungen und andere Nebeneffekte
durch die breiten pharmakologischen Wirkungen von Progestinen und
Östrogenen verursacht werden können.
Im Gegensatz zu früheren Versuchen, wo ältere post-menopausale
Frauen mit spinalen Kompressionsfrakturen und somit einem hohen
Osteoporosegrad eingesetzt wurden, werden für die Versuche im
Rahmen der vorliegenden Erfindung Teilnehmer ausgewählt, die
einen mäßigen Osteoporosegrad mit einem im Durchschnitt 25%
unter den von premenopausalen Frauen liegenden Knochenmineralgehalt
aufweisen. Dadurch wurden zwei gut angepaßte Gruppen
gebildet.
Die erfindungsgemäße Verwendung eines in Stellung 19 unsubstituierten
Progestins wie NETA wird durch eine bedeutende Zunahme
des Knochenmineralgehalts und Herabsetzen der Knochenresorption
und -bildung angezeigt, wie es im folgenden Versuch festgestellt
wurde:
In diesem Versuch wird der Kalzium- und Knochenstoffwechsel bei einer Frauengruppe mit mäßigem Osteoporosegrad untersucht: dieser Gruppe wurde kontinuierlich entweder eine Kombination von 2 mg 17-β-Östradiol und 1 mg Norethisteronazetat (hierbei werden diese Patientinnen als Hormon-behandelte Gruppe bezeichnet) oder ein Plazebo (Plazebogruppe genannt) verabreicht.
In diesem Versuch wird der Kalzium- und Knochenstoffwechsel bei einer Frauengruppe mit mäßigem Osteoporosegrad untersucht: dieser Gruppe wurde kontinuierlich entweder eine Kombination von 2 mg 17-β-Östradiol und 1 mg Norethisteronazetat (hierbei werden diese Patientinnen als Hormon-behandelte Gruppe bezeichnet) oder ein Plazebo (Plazebogruppe genannt) verabreicht.
Es wird eine doppelblinde klinische Prüfung durchgeführt. Die
Teilnehmer werden wie folgt ausgewählt:
- 1. 4900 spinale Röntgenaufnahmen von 55 bis 75 Jahren alten Frauen, aufgenommen in einer Zeitspanne von 5 Jahren in einem Spital, wurden nochmals beurteilt. Es wurde festgestellt, daß 219 Frauen mindestens eine vertebrale Fraktur (Keil oder Kompression) aufweisen. Davon wurden 81 Frauen wegen Tumoren, gastro-intestinalen, Stoffwechsel- oder rheumatischen Krankheiten oder wegen der Einnahme eines Medikaments, das bekannterweise den Kalziumstoffwechsel beeinträchtigt, ausgeschlossen. Eine frühere transitorische Verwendung einer hormonalen Ersetzung war nicht ein Ausschlußparameter für die 138 übrigen Patientinnen. 44 Patientinnen haben zugestimmt, in die Studie einzugehen und eine experimentelle Therapie zur Behandlung der Osteoporose zu bekommen. Nach der Einführungsphase sind 5 Patientinnen ausgestiegen.
- 2. 316 Patientinnen, die eine distale Unterarmfraktur in den letzten 5 Jahren erlitten, wurden gefragt und dieselben Kriterien wurden verwendet. 133 Frauen von den 316 wurden ausgeschlossen. Von den übrigen 183 haben 80 Frauen zugestimmt, mitzumachen. Davon wurden 2 Gruppen von 20 Frauen mit Wirbelfrakturen und 20 Frauen mit distalen Unterarmfrakturen für die vorliegende Studie randomisiert.
Den Patientinnen wurde wahllos eine Nummer für die Behandlungsgruppen
zugeteilt; sie bekamen blindlings entweder
eine kontinuierliche Hormontherapie von 2 mg 17-β-Östradiol
+ 1 mg Norethisteronazetat in Form einer Tablette zusammen
mit einer Kalziumergänzung von 500 mg Kalzium (Calcium Sandoz®)
in Form von einer Brausetablette, die 0,3 g Kalziumkarbonat
und 2,94 g Kalziumlaktatglukonat enthielt (n = 20;
10 mit spinalen Frakturen, 10 mit Colles Frakturen), oder
eine Plazebotablette kombiniert mit derselben Kalziumergänzung
(n = 20; 10 mit spinalen Frakturen, 10 mit Colles
Frakturen). Die Behandlung dauerte ein Jahr und während
diesem Jahr wurden die Patientinnen alle 3 Monate untersucht
(insgesamt 5 Untersuchungen). 7 Patientinnen der Hormongruppe
haben die Behandlung für ein weiteres Jahr fortgesetzt und
wurden am Ende des zweiten Jahres beurteilt.
Von den 40 Frauen, die die Studie gefolgt haben, haben 31
(78%) die einjährige Behandlung beendet. In der Hormongruppe
sind 4 Frauen (2 mit Colles Fraktur, 2 mit spinaler Fraktur)
ausgestiegen. Eine Patientin wurde in einem Autounfall getötet,
eine andere Patientin ist ausgestiegen, weil sie eine
Digitalisbehandlung für kompensationsmangelnde Herzkrankheit
anfing. Eine weitere Patientin ist wegen Brustschmerzhaftigkeit
ausgestiegen und eine andere weil ein Brusttumor (gutartig)
entdeckt wurde. In der Plazebogruppe sind 5 Frauen (2
mit Colles Frakturen und 3 mit spinalen Frakturen) ausgestiegen.
Eine Frau starb ohne belegte Gründe, eine Patientin
ist wegen erschwerender Herzkrankheit, eine wegen erschwerendem
Ekzema, eine wegen unbelegter allgemeiner
Indisposition und eine für persönliche Gründe ausgestiegen.
Es blieben 16 Frauen in der Hormongruppe und 15 Frauen in der
Plazebogruppe.
Die Knochenmassemessungen werden auf Basis der in J. Nucl. Med.
1987, 28, 960 beschriebenen Methode durchgeführt:
Die Knochenmasse (BMC) der Unterarme wurde durch Einzelphotonabsorptiometrie mit Verwendung von ¹²⁵I bestimmt. Mit dieser Methode wird die BMC in dem proximalen Teil (BMC prox ) und distalen Teil des Unterarms (BMC dist ) auf einen trabekulären Knochengehalt von 13% bzw. 55% eingeschätzt (Eggstein M, Kreutz FH, Eine neue Bestimmung der Neutralfette im Blutserum und Gewebe, Klin. Wochenschrift 1966; 44, 262-273). Die Werte werden als Einheiten entsprechend g Mineral pro cm Knochenlänge ausgedrückt. Die in vivo langfristige Präzision der BMC prox und BMC dist beträgt 1% bzw. 1,5% (L. Nilas, J. Borg, A. Gotfredsen, C. Christansen, Comparison of single- and dual-photon absorptiometry in postmenopausal bone mineral loss, J. Nucl. Med. 1985, 26, 1257-1262). Im Fall einer Unterarmfraktur wurden die Messungen auf dem Unterarm ohne Frakturen durchgeführt. Im Fall von beidseitigen Frakturen, die an einem verschiedenen Zeitpunkt stattgefunden haben, wurden die Messungen am Unterarm mit der ältesten Fraktur durchgeführt. Im Fall von beidseitigen Frakturen, die gleichzeitig vorkamen, wurden die Messungen auf beiden Unterarmen durchgeführt.
Die Knochenmasse (BMC) der Unterarme wurde durch Einzelphotonabsorptiometrie mit Verwendung von ¹²⁵I bestimmt. Mit dieser Methode wird die BMC in dem proximalen Teil (BMC prox ) und distalen Teil des Unterarms (BMC dist ) auf einen trabekulären Knochengehalt von 13% bzw. 55% eingeschätzt (Eggstein M, Kreutz FH, Eine neue Bestimmung der Neutralfette im Blutserum und Gewebe, Klin. Wochenschrift 1966; 44, 262-273). Die Werte werden als Einheiten entsprechend g Mineral pro cm Knochenlänge ausgedrückt. Die in vivo langfristige Präzision der BMC prox und BMC dist beträgt 1% bzw. 1,5% (L. Nilas, J. Borg, A. Gotfredsen, C. Christansen, Comparison of single- and dual-photon absorptiometry in postmenopausal bone mineral loss, J. Nucl. Med. 1985, 26, 1257-1262). Im Fall einer Unterarmfraktur wurden die Messungen auf dem Unterarm ohne Frakturen durchgeführt. Im Fall von beidseitigen Frakturen, die an einem verschiedenen Zeitpunkt stattgefunden haben, wurden die Messungen am Unterarm mit der ältesten Fraktur durchgeführt. Im Fall von beidseitigen Frakturen, die gleichzeitig vorkamen, wurden die Messungen auf beiden Unterarmen durchgeführt.
Die Knochenmasse der Lendenwirbelsäule (BMC spine ) wurde durch
Doppelphotonenabsorptiometrie auf einem Lunar Radiation
Corporation DP 3 Scanner gemessen. Die BMC spine wurde als BMC-
Werte für die Wirbelkörper L 2, L 3 und L 4 berechnet. Die in vivo
langfristige Präzision beträgt 4%, nach Korrektur der Fehler
wegen Wechsel der Quelle (L. Nilas, J. Borg, A. Gotfredsen,
C. Christiansen, Comparison of single- and dual-photon
absorptiometry in postmenopausal bone mineral loss, J. Nucl. Med.
1985, 26, 1257-1262).
Das Knochenmineralgehalt des ganzen Skeletts (TBBM) wurde durch
Doppelphotonenabsorptiometrie mit einem in unserem Labor für den
ganzen Körper entwickelten Scanner gemessen. Die in vivo Langzeitpräzision für die TBBM beträgt ungefähr 2,5% (A. Gotfredsen,
J. Borg, C. Christiansen, RB. Mazess, Total Body Bone Mineral in
vivo by dual Photon Absorptiometry, I. Measurement Procedures,
Clin. Physiol. 1984, 4, 343-355) nach Korrektur für den Wechsel
der Quelle.
Jeden Morgen nach dem Übernachtsfasten und -tabakabstinenz wurden
Blutproben entnommen und das Urin gesammelt.
Der Blutspiegel der alkalischen Phosphatase (sAP) wurde
enzymatisch nach den Skandinavischen Richtlinien (The Comittee on
Enzymes of the Scandinavian Society for Clinical Chemistry and
Clinical Physiology, Recommended methods for the determination of
four enzymes in blood, Scand. J. Clin, Lab. Invest. 1974, 33,
291-306) gemessen. Der Serumspiegel vom Kalzium wurde durch
atomische Absorptiometrie bestimmt und zu einem Plasmaproteinspiegel
von 70 g/l korrigiert. Serumphosphat (s-Phosphate) wurde
durch Spectrophotometrie gemessen. Knochen-Gla-Protein im Plasma
(pBGP) wurde durch Radioimmunversuche bestimmt (JS. Johansen,
JEM. Hansen, C. Christiansen, A Radioimmunoassay for Bone Gla
Protein in Human Plasma, Acta Endocrinol. 1987, 114, 410-416).
Die Kalzium- und Kreatininkonzentration im Harn nach dem Fasten
wurden auf einem SMA 6/6 Autoanalyzer gemessen und die Kalziumausscheidung
wurde für die Kreatininausscheidung korrigiert (FU
Ca/Cr). Der Hydroxyprolinspiegel im Urin nach dem Fasten wurde
durch eine spektrophotometrische Methode bestimmt (J. Podenphant,
N-E Larsen, C. Christiansen, An easy and reliable method for
determination of urinary hydroxyproline, Clin. Chim. Acta 1984,
142, 145-148) und für die Kreatininausscheidung korrigiert (FU
Hpr/Cr).
Die Retention im ganzen Körper (Whole Body Retention WBR) von
99mTechnetiumdisphosphonat (99mTc-DP) wurde unter Verwendung
einer Gammakamera mit breitem Feld und parallel divergierendem
Lichtvisier (Fischtail) gemessen. 2 mCi 99mTc-DP wurde intravenös
injiziert und die Messung im ganzen Körper 5 Minuten später
gestartet. Die Messung wurde 24 Stunden später wiederholt und die
WBR nach Subtrahieren der Hintergrundradiation und Korrigieren
des radioaktiven Rückgangs unter Verwendung der mittelwertigen
Zählung nach 24 Stunden berechnet. Die WBR wird als % der
zurückbleibenden Radioaktivität ausgedrückt.
Die Methode hat eine Präzision von 4,8% (K. Thomsen, L. Nilas, T.
Mogensen, C. Christiansen, Determination of Bone Turnover by
Urinary Excretion of 99mTc-MDP, Eur. J. Nucl. Med. 1986, 12,
342-345).
Die HDL Lipoproteinefraktion wurde von Chylomicrons, LDL und
Lipoproteinen mit sehr niedriger Dichte (very low-density lipoprotein
VLDL) unter Verwendung der Mg2+/Dextransulfat Niederschlagstechnik
(RP Finley, RB Schifman, RJ Williams, DA Lichti,
Cholesterol in high-density lipoprotein: Use of Mg2+/Dextran
sulphate in its enzymatic measurement, Clin. Chem. 1978, 24,
931-933) getrennt. Der Serumspiegel des gesamten Cholesterols
und HDL Cholesterols wurde mit einer enzymatischen Methode unter
Verwendung eines LKB Ultrolab Systems gemessen. Die Variationen
während des Versuchs und zwischen den Versuchen betragen 1% und
2% (gesamter Cholesterol) bzw. 2% und 5% (HDL Cholesterol)
(CC. Allain, LS. Poon, SCG. Chan, W. Richmond, PC. Fu, Enzymatic
determination of total serum cholesterol, Clin. Chem. 1974, 20,
470-475). Der Serumspiegel der Triglyzeride wurde enzymatisch
unter Verwendung eines LKB 8600 Reaction Rate Analyzer bestimmt.
Die Variationen dieser Methode während des Versuches und zwischen
den Versuchen betragen 5% bzw. 8%. LDL Cholesterol im Serum wurde
dann nach der Methode von Friedewald et al. (WT. Friedewald,
RI. Levy, DS. Frederickson, Estimation of the concentration of
low-density liprotein cholesterol in plasma, without use of the
preparative ultracentrifuge, Clin. Chem. 1972, 18, 499-502) beurteilt.
Die Intra- und Inter-Versuche Variationen entsprechen 5%
bzw. 10% bei dieser Bewertung.
Die Blutungen wurden mit einem täglichen Fragenbogen, der bei
jeder Untersuchung zugestellt wurde, registriert.
Folgende Messungen wurden üblicherweise durchgeführt: Aspartataminotransferase
(s-ASAT)- und Kreatinin (s-Crea)-Blutspiegel,
Haemoglobin (hgb) und Blutdruck (BP).
Die klinischen Daten und die Anfangswerte der gemessenen
Variablen wurden mit dem Student T Test für ungepaarten Daten
(Tabelle I) verglichen. Alle Anfangswerte wurden auf 100% eingestellt
und die nachfolgenden Werte wurden in % des Anfangswertes
ausgedrückt. Die Unterschiede innerhalb der Gruppen wurden mit
dem Student T-Test für gepaarten Daten und die Unterschiede
zwischen den Gruppen mit dem Student T Test für ungepaarten Daten
bewertet. *) für p <0,05; **) für p <0,01 und ***) für p <0,005,
insofern nichts anderes definiert ist.
Da die Antwort zu der Behandlung nicht einen bedeutenden Unterschied
zwischen der Gruppe mit Colles Frakturen und der Gruppe
mit Wirbelfrakturen aufwies, wurden die Gruppen vereinigt.
In der Tabelle I sind die klinischen Daten und Anfangswerte der
Knochenmineralmessungen angegeben. Die Hormongruppe hatte zufälligerweise
ca. 5 kg weniger als die Plazebogruppe; jedoch ist
dieser Unterschied statistisch nicht signifikant. Sonst sind
diese zwei Gruppen gut angepaßt.
Die Fig. 1 zeigt die individuellen Änderungen (in %, positiv
oder negativ) in der Knochenmasse während des Behandlungsjahres.
Die Daten der Hormongruppe erscheinen als leere Punkte und
diejenigen der Plazebogruppe als schwarze Punkte. Die BMC spine -
und BMC dist -Werte beziehen sich hauptsächlich auf die trabekulären
Knochen, die BMC prox - und TBBM-Werte hauptsächlich auf die
kortikalen Knochen.
An allen vier Messungsstellen ist der Knochenmineralgehalt für die
Hormongruppe größer als für die Plazebogruppe (p <0,05). Für die
BMC dist - und BMC spine -Werte gibt es einen Unterschied von ca. 8%
zwischen der Hormongruppe und der Plazebogruppe, während die
Unterschiede für die BMC prox - und TBBM-Werte ca. 3% bzw. 5% betragen.
Verglichen mit den Werten der Basislinie, weist die Plazebogruppe
keinen signifikanten Unterschied in den BMC dist -, BMC prox - oder
TBBM-Werten auf. Auch die Senkung von 3,2% für den BMC spine -Wert
ist statistisch nicht sehr verschieden von den Werten der Basislinie.
Die Fig. 2 zeigt die individuellen Änderungen (schwarze Punkte)
in den Knochenmassemessungen während des zweiten Behandlungsjahres
(d. h. es beginnt nach dem ersten Behandlungsjahr) bei den
Hormon behandelten Frauen. Die BMC prox -, BMC dist -, BMC spine - und
TBBM-Werte sind angegeben. Im Durchschnitt wird eine Steigerung
der Knochenmasse von 1,5 bis 5,5% gemessen und von 28 Änderungen
sind nur 5 kleiner als Null. Diese Ergebnisse zeigen, daß das
Gleichgewicht noch nicht erreicht ist, sogar nicht innerhalb zwei
Jahren.
Die Fig. 3 zeigt die Änderungen in den biochemischen Bewertungen
nach 3, 6, 9 und 12 Monaten Behandlung (rechts: Knochenbildung;
links: Knochenresorption). Die Ergebnisse weisen auf eine Unterdrückung
der Knochenbildung und Knochenresorption in der Hormongruppe
(leere Punkte), verglichen mit der Plazebogruppe (schwarze
Punkte). Die Werte sind als % der Anfangswerte angegeben. In der
Hormongruppe gibt es eine signifikante Senkung in pBGP, sAP, FU,
Hpr/Cr, FU Ca/Cr und s-Phosphat verglichen mit der Plazebogruppe.
Die WBR (nur am Ende des ersten Jahres gemessen) nimmt auch in
der Hormongruppe ab, verglichen mit der Plazebogruppe; jedoch hat
dieser Rückgang nur die Bedeutung eines Grenzfalls (t = 1,9).
Während des zweiten Jahres, bleiben die Durchschnittswerte
praktisch unverändert. Wenn man die biochemischen Daten der
Hormongruppe in diesem Versuch mit denjenigen von früh-postmenopausalen
Frauen vergleicht, die unbehindert eine Östrogenbehandlung
in einem anderen Versuch bekommen, erscheint, daß die
Knochenresorptionsparameter bei den älteren Frauen stärker abnehmen
und bei den früh-postmenopausalen Frauen es die Knochenbildungsparameter sind, die stärker abnehmen.
Die Tabelle II zeigt die Anfangswerte am Beginn des ersten Jahres
und die Endwerte am Schluß des ersten Jahres; diese Werte sind
als % der Anfangswerte der Serumlipide und Lipoproteine ausgedrückt.
Die Anfangswerte waren gleich in den beiden Gruppen.
Keine signifikante Änderung wurde in der Plazebogruppe festgestellt.
In der Hormongruppe ist eine starke Senkung des Triglyzeridblutspiegels
(p <0,01), des gesamten Cholesterolserumspiegels
(p <0,0001), des LDL Cholesterolserumspiegels (p <0,001)
und des HDL Cholesterolserumspiegels (p <0,05) festgestellt
worden. Die allgemeine Wirkung ist vorteilhaft. Die
HDL Cholesterolwerte haben nur leicht abgenommen. Auch die
LDL Cholesterolwerte sind niedriger geworden. Alle Werte bleiben
praktisch unverändert während des zweiten Jahres.
Die Tabelle III zeigt die Anfangs- und Endwerte der Sicherheitsparameter
am Beginn des ersten Jahres bzw. am Ende des ersten
Jahres (als % der Anfangswerte ausgedrückt). Bei der Hormongruppe
wird ein systolischer Durchschnittsblutdruck gemessen, der bedeutungsweise
niedriger als bei der Plazebogruppe ist (p <0,05).
Es gibt keine nennenswerte Änderung in beiden Gruppen für die
Variablen mit der Ausnahme von dem Kalziumblutspiegel (p <0,001)
und dem diastolischen Blutdruck (p <0,05), der in der Hormongruppe
stark abgenommen hat. Sechs Frauen in der Hormongruppe hatten
uterine Blutungen während der Behandlung. In jedem Fall waren
jedoch diese Blutungen gering und werden präzis als "brown flour
vaginalis" bezeichnet. Bei 4 Patientinnen hat dieses Geschehen
nur in den ersten drei Monaten stattgefunden, eine Frau hatte
Blutungen in dem 4. Monat der Behandlung und eine hatte schwache
Blutungen im 3., 4. und 6. Monat der Behandlung. Alle gynäkologischen
Untersuchungen und Abstriche waren normal.
In der Plazebogruppe hatte eine Frau 3 geringe Blutungen in den
letzten sechs Monaten der Behandlung wegen einer senilen
Kolpitis.
Die durch die erfindungsgemäße Methode hervorgerufene Steigerung
der Knochenmasse war stärker in den gemessenen Teilen des
Skeletts mit einem eher höheren Gehalt an trabekulären Knochen
(distaler Unterarm, Rückgrat) als in den Teilen des Skeletts mit
einem hohen Gehalt an kortikalen Knochen (proximaler Unterarm,
gesamt Skelett) (8% gegen 3-5%). Es scheint, daß die erfindungsgemäße
Methode in den trabekulären Knochen wirksamer ist.
Somit, wenn eine Frau eine Knochenmassemessung an einem Zeitpunkt
hat, wo der Knochenverlust nicht zu stark ist, beispielsweise wenn
eine Unterarmfraktur geschieht, ist es angezeigt, die erfindungsgemäße
Methode während 2, 3 oder länger zu verwenden, um so eine
bedeutende Steigerung der Knochenmasse zu bewirken, auch wenn
diese Steigerung nach ein paar Jahren zum Einebnen tendiert. Der
neugebildete Knochen weist eine normale Struktur und Histologie
auf, was eine starke Verringerung des Frakturrisikos bedeutet.
Die Hormonbehandlung hat die biochemischen Bewertungen des
Knochenumsatzes zu einem premenopausalem Niveau stark reduziert,
während diese Variablen in der Plazebogruppe praktisch unverändert
bleiben. Die etwa schwankende Antwort für FU Ca/Cr ist
wahrscheinlich durch eine Kombination der Kalziumzugabe und der
Schwierigkeiten für senile Frauen ein strenges Fasten durchzuhalten,
verursacht.
Die erfindungsgemäße Behandlung hat zu keinen nennenswerten
Nebeneffekten geführt und war im allgemeinen gut angenommen.
Die vorliegende Erfindung betrifft:
- a) die Verwendung eines in Stellung 19 unsubstituierten Progestins für eine nicht-periodische Behandlung von manifester Osteoporose,
- b) die Verwendung eines in Stellung 19 unsubstituierten Progestins zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die für eine nicht-periodische Behandlung von manifester Osteoporose eingesetzt wird,
- c) ein Verfahren zur Behandlung von manifester Osteoporose bei einem Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf, dadurch gekennzeichnet, daß einem solchen Patienten ein in Stellung 19 unsubstituiertes Progestin auf nicht-periodischer Weise verabreicht wird.
Zu einer weiteren Ausführungsform der Erfindung gehören auch
- a) die Verwendung eines in Stellung 19 unsubstituierten Progestins zur Erhöhung der Knochenmasse bei einer nicht- periodischen Behandlung von manifester Osteoporose,
- b) die Verwendung eines in Stellung 19 unsubstituierten Progestins zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die für eine Erhöhung der Knochenmasse bei einer nicht-periodischen Behandlung von manifester Osteoporose eingesetzt wird,
- c) ein Verfahren zur Erhöhung der Knochenmasse bei einem Patienten, der unter manifester Osteoporose leidet, dadurch gekennzeichnet, daß einem solchen Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf, ein in Stellung 19 unsubstituiertes Progestin nicht-periodisch verabreicht wird.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine Dosierungsweise, die
die Verabreichung eines in Stellung 19 unsubstituierten
Progestins (hierbei als erfindungsgemäßes Progestin bezeichnet)
während mehr als 10 Tage umfaßt, verglichen mit einer
periodischen Weise, wo das Progestin nur während eines gewissen
Teils des Monats und Östrogen des anderen Teils des Monats verabreicht
wird.
Das Progestin wird vorzugsweise während mehr als 15, 20 und ganz
besonders mehr als 25 Tage pro Monat verabreicht. Ganz bevorzugt
wird das erfindungsgemäße Progestin kontinuierlich verabreicht,
d. h. praktisch jeden Tag, oder, falls es in Retardform vorliegt,
alle paar Tage.
Die erfindungsgemäßen Progestine tragen in Stellung 19 keinen
anderen Substituenten als Wasserstoff (z. B. keine Methylgruppe).
Sie können überhaupt keinen Substituenten tragen wenn eine
doppelte Bindung im Ring A oder B vorliegt und in Stellung 19
gebunden ist.
Als Beispiele können Progestine wie Allylöstrenol, Demegeston,
Ethynodioldiazetat, Gestonoronhexanoat, dl- und levo-Noresterel,
Lynestrenol, Methylestrenolon (Normethandron), Norethynodrel,
Norgestrienon und Chinestradiol oder sein Azetat, vorzugsweise
Norgestrel genannt werden.
Besonders bevorzugte Progestine gemäß Erfindung sind das
Norethisteron und die entsprechenden Derivaten wie Norethisteroncarboxysäureester,
z. B. Norethisteronenanthat und besonders
Norethisteronazetat (NETA).
Die Erfindung betrifft vorzugsweise die Behandlung von Frauen
über 50, speziell Frauen über 60, ganz besonders Frauen über 70
Jahre alt. Vorzugsweise sind die Frauen jünger als 85, beispielsweise
jünger als 80 Jahre.
Die Erfindung ist vorzugsweise für Patienten geeignet, die unter
einem Knochenmasseverlust größer als 15% (BMC oder Knochendichte)
leiden, besonders größer als 20 oder 25%, beispielsweise
bis zu 40%.
Vorzugsweise wird ein Östrogen zusammen verabreicht.
Das Östrogen wird vorteilhaft gleichzeitig mit dem Progestin
verabreicht; gewünschtenfalls kann es auch nicht-periodisch verabreicht
werden.
Als Beispiele von geeigneten Östrogenen können Östradiol, vorzugsweise
17-β-Östradiol und Derivate davon wie Ether, z. B.
Promestrien, und Ester davon, z. B. Östradiolhemi-Succinat, und
ganz vorteilhaft die Fettsäureester wie Östradiolbenzoat,
Östradiol-17-β-Cypionat, Östradiol-3,17-β-cypionat und
Östradiol-17-β-Undecylat, Östradiol-17-β-Valeriat, Östradiol-
17-β-Propionat, Östradiol-3,17-β-Diproprionat und Östradiol-
17-Heptonat.
Ganz bevorzugtes Östrogen ist 17-β-Östradiol.
Die Progestine und Östrogene können auf jedem üblichen Weg verabreicht
werden, insbesondere nasal, parenteral, besonders in
Form von Implantaten oder und besonders enteral, vorzugsweise
oral, beispielsweise in Form von Tabletten oder Kapseln, oder
transdermal oder perkutan z. B. in Form von Pflaster oder Gels.
Solche pharmazeutische Zubereitungen können auf an sich bekannte
Weise je nach gewählter Verabreichungsart in Form von Kapseln,
Tabletten, Implantaten, Suppositorien, dispergierbaren Pudern,
Sirupen, Elixieren, Suspensionen oder Lösungen hergestellt
werden. Beispielsweise können transdermale Pflaster enthaltend
Steroide, wie in den US Patentschriften 42 91 014, 43 97 459,
43 21 252 oder 44 38 139 beschrieben vorbereitet werden.
Solche Zubereitungen enthalten vorteilhaft mehr als 1% (Gew.-%)
Progestin und/oder Östrogen. Sie können herkömmliche pharmazeutisch
annehmbare Hilfsstoffe, beispielsweise Verdünnungsmittel
oder Träger wie Wasser, Alkohole, natürliche oder harte Öle oder
Wachsen, Kalzium- und Natriumcarbonat, Kalziumphosphat, Kaolin,
Talkum oder Lactose, sowie Konservierungsmittel, z. B. p-Hydroxybenzoatäthylester,
Suspendiermittel wie Methylcellulose, Traganth
und Natriumalginat, Netzmittel wie Lezithin, Polyoxyäthylenstearat
und Polyoxyäthylensorbitanmonooleat, Granulierhilfsmittel
und Zerfallhilfsmittel wie Stärke und Alginsäure, Bindemittel
wie Stärke, Gelatine und Akazie, und Gleitmittel wie
Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talkum enthalten.
Zubereitungen in Form von Tabletten können auf an sich bekannte
Weise überzogen werden, um den Zerfall der Tablette und die Absorption
des Wirkstoffes durch das Magen-Darm-Trakt zu verzögern
und dadurch eine verlangsamte Freisetzung über eine längere Zeit
zu erhalten.
Geeignete Tagesdosis für das erfindungsgemäße Progestin und das
Östrogen (wenn anwesend) in kontinuierlicher Behandlung können
im Bereich der täglichen Dosierungen, die in Form von Kombinationen
bei der Prävention von Osteoporose in klimakterischen
Frauen kontinuierlich oder periodisch verabreicht werden, sein.
Die genaue Dosis kann unterschiedlich sein und hängt beispielsweise
von dem verwendeten Progestin und/oder Östrogen, der Art
der Verabreichung und der Art und der Schwere der zu behandelnden
Zustände ab. Im allgemeinen ist jedoch eine tägliche Dosis von
ca. 10 µg bis ca. 10 mg Progestin oder Östrogen für orale Verabreichung
geeignet.
Als Alternative können transdermale Pflaster eine Dosis von
Progestin und/oder Östrogen enthalten, die für eine Verabreichung
während 1 bis 7 Tage geeignet ist. Implantate können das
Progestin und/oder das Östrogen in einer für eine Verabreichung
von mehreren Monaten ausreichende Menge enthalten.
Ganz bevorzugt ist eine Zubereitung für orale Verabreichung, die
a) NETA und b) 17-β-Östradiol enthält, speziell 1 mg NETA und 2 mg
17-β-Östradiol, und gegebenenfalls 1 mg Östriol.
Vorzugsweise sind die Wirkstoffe feinst zerkleinert (micronized).
Eine solche Zubereitung ist kommerziell unter der Marke KLIOGEST
(Firma Novo, Dänemark) erhältlich.
Die Erfindung betrifft ebenfalls eine Packung, die ein Progestin
wie oben beschrieben zusammen mit Vorschriften für die erfindungsgemäße
Anwendung enthält. Solche Packungen können als
Kalenderpackung vorliegen, die beispielsweise eine Anzahl von
erfindungsgemäßen Zubereitungen, in einer speziellen Weise angeordnet,
enthalten.
Es ist auch bevorzugt ein Kalziumpräparat, z. B. Kalziumlaktatglukonat,
zusammen zu verabreichen.
Geeignete Kalziumpräparate sind im allgemeinen bekannt, z. B. wie
in der britischen Offenlegungsschrift 21 91 131 A beschrieben.
Es kann eine tägliche Dosis von 300 mg bis 1000 mg, z. B. 300 bis
800 mg, Kalziumionen verabreicht werden.
Claims (10)
1. Verwendung eines in Stellung 19 unsubstituierten Progestins
für eine nicht-periodische Behandlung von manifester Osteoporose.
2. Verwendung eines in Stellung 19 unsubstituierten Progestins
zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die
für eine nicht-periodische Behandlung von manifester Osteoporose
eingesetzt wird.
3. Verwendung eines in Stellung 19 unsubstituierten Progestins
zur Erhöhung der Knochenmasse bei einer nicht-periodischen
Behandlung von manifester Osteoporose.
4. Verwendung eines in Stellung 19 unsubstituierten Progestins
zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die
für eine Erhöhung der Knochenmasse bei einer nicht-
periodischen Behandlung von manifester Osteoporose eingesetzt
wird.
5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet,
daß das Progestin Allylestrenol, Demegeston,
Ethynodioldiazetat, Gestonoronhexanoat, dl- oder levo-
Noresterel, Lynestrenol, Methylestrenolon, Norethynodrel,
Norgestrienon, Chinestradiol oder ein Azetat davon,
Norgestrel oder Norethisteron oder ein Derivat davon ist.
6. Verwendung nach dem Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß
das Progestin Frauen über 60 Jahren verabreicht wird.
7. Verwendung nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, daß das Progestin zusammen mit
einem Östrogen verabreicht wird.
8. Verwendung nach dem Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß
das Östrogen Östriol oder ein Ester davon, oder
17-β-Östradiol ist.
9. Verwendung nach dem Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß
das Progestin und das Östrogen in Form einer pharmazeutischen
Zusammensetzung, die 1 mg Norethisteronazetat und
2 mg 17-β-Östradiol enthält, verabreicht wird.
10. Eine Packung, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Progestin
nach Anspruch 5 zusammen mit Vorschriften für eine Anwendung
nach Anspruch 1 oder 3 enthält.
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