DE1900577C3

DE1900577C3 - Peroral verabreichbares Mittel zur Stärkung der mineralisierten Knochen- und Zahngewebe

Info

Publication number: DE1900577C3
Application number: DE19691900577
Authority: DE
Inventors: Sten Yngve Prof. Djursholm Ericsson (Schweden)
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1968-01-16
Filing date: 1969-01-07
Publication date: 1979-09-20
Also published as: DE1900577B2; GB1221633A; SE364636B; FR2000278A1; DE1900577A1

Description

Die Erfindung betrifft ein Mittel für perorale Verabreichung zur Stärkung der Knochen- und Zahngewebe mit einem Gehalt wenigstens einer Fluorverbindunj», wenigstens einer mit Wasser oder Magensaft ein Gel bildenden organischen Substanz und w wenigstens eines wasserlösliche). Calciumsalzes einer Calcium komplex bindenden Säure und ist dadurch gekennzeichnet, daß es als Fluorve bindung wenigstens ein Monofluorphosphat enthält

Nach einer bevorzugten Ausführungsform ist das r, Mittel dadurch gekennzeichnet, daß es als Fluorverbindung Natrium-, Kalium- und/oder Ammoniummonofluorphosphat enthält

Insbesondere ist das Mittel dadurch gekennzeichnet, daß es das wasserlösliche Calciumsalz in solcher Menge enthält, daß diese ein Atomverhältnis der Calciumatome zu den Phosphoratomen in dem Monofluorphosphat von 2 :1 übersteigt

Es ist bekannt, daß eine bestimmte Fluoreinlagerung in die Mineralsalze des Skeletts und der Zähne zu einer v, deutlicheren Kristallstruktur und einer etwas verminderten Löslichkeit führt. Es ist wahrscheinlich, daß diese Eigenschaften den beachtlichen Schutz gegen Skelettdemineralisierung (Osteoporose) erklären, den man in Gebieten mit einem hohen natürlichen Fluoridgehalt im Trinkwasser fand (Bernstein et al., J. Am. Med. Ass. 198 [1966], Seite 499). Die starke Schutzwirkung von Fluorid gegen kariöse Auflösung der Zahnhartgewebe wurde lange festgestellt und ist wenigstens großenteils auf die niedrigere Löslichkeit und die größere Stabilität « von in den Zähnen gebildetem Fluorapatit zurückzuführen.

Eine bemerkenswerte und wahrscheinlich wichtige Beobachtung wurde bei Vergleichsuntersuchungen in Gebieten mit hohem und niedrigem Wasserfluoridge- to halt gemacht, nämlich daß das Auftreten von röntgenologisch feststellbarer Arteriesklerose bei einer hohen Fluoridzufuhr viel geringer ist ( B e r η s t e i η et al., a.a.O.).

Die Kenntnis von der Wirkung von Fluor auf das m Skelett bei unterschiedlicher Zufuhrmenge bildet den Hintergrund einer Reihe von Experimenten mit Fluoridbehandlung unterschiedlicher Arten von Knochendemineralisierung und Mineralisierungsstörungen bei Kindern. Einige Fälle positiver Ergebnisse bei der Behandlung mit hohen Fluoriddosen wurden berichtet (siehe beispielsweise P u r ν ο s : The Lancet, December 1962, Seite 1188; Rich & Ensinck: CHn. Res. IO [1962, Seite 118: Cohen & Gardner: J. Am. Med. Ass. 195 1966], Seite 962; Cass et al., Archs. Int Ved. 118 19661 Seite llljAeschliman et ah. Metabolism 15 19661 Seite 905; Bilginturan & özsoylu, Turk. J. Pediat 8 [1966], Seite 129). Die Wirkung von Fluor in diesen Fällen beruht offenbar hauptsächlich auf einer erhöhten Calciumzurückhaltung ϊτι Körper und einer erneuten Mineralisierung pathologisch entmineralisierter Skeletteile. Dies ist von außerordentlicher Wichtigkeit, da fortschreitende Skelettdemineralisierung beim Altern, besonders bei Frauen, sehr üblich ist und nicht selten auch bei jüngeren Leuten auftritt Starke Störung der Skelettmineralisierung bei Kindern, sogenannte Osteogenesis imperfeeta, ist weniger häufig, doch kann im Einzelfall katastrophal zur Invalidität führen. Infolge der Verbindung zwischen Osteogenesis imperfeeta und Dentinogenesis imperfeeta zeigt eine Fluoridbehandlung theoretische Aussichten zu haben, auch in Fällen gestörter Zahnmineralisierung wirksam zu sein. Die Aussichten auf erfolgreiche Behandlung aller dieser Mineralisierungsstörungen waren bis dahin klein, und die mit Fluoridbehandlung erhaltenen guten Ergebnisse riefen daher ein außerordentliches Interesse und große Erwartungen hervor. Selbst das Heilen von Knochenbrüchen kann theoretisch und nach bestimmten vorläufigen Berichten auch tatsächlich durch Fluorbehandlung verbessert werden. Wenn es sich bestätigt, daß Fluorzufuhr die Entwicklung von Arteriosklerose hemmt, bedeutet dies natürlich einen großen Fortschritt der Medizin.

Es ist jedoch eine Tatsache, daß die Methode der bisher berichteten Behandlungen nii'ht völlig zufriedenstellend war, insbesondere hinsichtlich der Art der Fluorzufuhr. In jedem Fall wurden einfache Fluoride verwendet, hauptsächlich Natriumfluorid, welches unter anderem oft zu örtlichen Reizungen des Magens oder Darms führte. Kariesverhindernde Zufuhr kleinerer Fluordosen in der Form von Tabletten oder Lösungen erfolgte ebenfalls in der Regel in der Form von Natriumfluorid. In diesen Fällen scheint der Hauptnachteil dieser Fluorverbindung der zu sein, daß sie eine unnötig hohe akute Toxizität in Fällen grob fahrlässiger Überdosierung besitzen und daß gleichzeitig zugeführte Eisenionen unverträglich mit den Fluoridionen sein können. Die gleichzeitige Einnahme von Calcium, die oft erwünscht ist, ist schwer durchführbar, wenn einfache Fluoride verwendet werden, da die Absorption des Fluoridions durch Ausfällung des Calciumfluorids gehemmt wird, was einen Nachteil darstellt.

Es wurde nun gefunden, daß diese Nachteile völlig oder großenteils ausgeschaltet werden können und daß andere Vorteile dadurch erreicht werden können, wenn man ein Präparat benutzt, das nach der vorliegenden Erfindung in der Weise erhalten wurde, daß man wenigstens ein Monofluorphosphat, insbesondere von Na, K oder NH4, und wenigstens eine organische Substanz, die in Wasser (im Magensaft) ein Gel bildet, wie beispielsweise Stärke oder irgendein anderes Polysaccharid oder Derivat hiervon (wie beispielsweise Carboxymethylcellulose), und wenigstens ein wasserlösliches Calciumsalz einer organischen Säure, die Calcium komplex bindet miteinander vermischt. Diese organische Säure sollte nicht mehr als 10 Kohlenstoffatome

haben und ist vorzugsweise Zitronensäure oder Glukonsäure. Das Gemisch wird zweckmäßigerweise zu Tabletten, Granulaten, Pastillen, Lösungen oder Suspensionen verarbeitet. Auf diese Weise eignet sich das Präparat leicht zu einer Dosierung. In der Regel werden die Calciumsalze als ein Bestandteil der Zusammensetzung zugeführt, doch wenn Calciumsalze getrennt zugeführt werden, können solche Salze in die Rezeptur der Zusammensetzung eingeschlossen werden.

Das Präparat kann außerdem auch andere Bestandteile enthalten, die erwünscht sein können. Da wie Calcium auch Magnesium und Eisenionen an Zitrat und Glukonat stark komplex gebunden werden, besteht eine entsprechende Möglichkeit gleichzeitiger Zufuhr von Magnesium und/oder Eisen als Zitrat oder Glukonat in Fällen, wo dies erwünscht sein kann. Vitamin D, dessen Zufuhr in einigen Fällen von Mineralisierungsstörungen erwünscht sein kann, kann in diesen Fällen ebenfalls mit verabreicht werden. Das gleiche gilt für die Vitamine A und C sowie die Vitamine der Gruppe B. Gcchmackssubstanzen, wie Zitronensäure und Zucker oder andere Süßungsmittel, können ebenfalls zugesetzt werden.

Die Verhältnisse der Hauptbestandteile des Präparats können je nach den verschiedenen therapeutischen oder prophylaktischen Zwecken beachtlich variiert werden. Dosen für menschliche Aufnahme in der Form von trockenen Präparaten, wie Tabletten, Pastillen, Granulaten und Pulvern, sollten für verschiedene Zwecke 0,25 bis 20 mg Fluor, vorzugsweise als Na2PO₃F, zusammen mit Stärke bis zu einer Menge von etwa lg/10ml jo beabsichtigtes Volumen der wäßrigen Lösung, Carboxymethylcellulose bis zu einer Menge von etwa 0,2 g/10 ml beabsichtigtes Wasservolumen oder mit anderen äquivalenten Gelbildnern bis zu der entsprechenden Viskosität enthalten. Es wurde berechnet, daß jede Dosis eine Menge von etwa 10 ml Wasser je 1 ml Fluor umfassen soll. In dieser Menge sollte die gelbildende Substanz eine Viskosität von wenigstens dem Fünfzigfachen, vorzugsweise von wenigstens dem Hundertfachen derjenigen von Wasser ergeben. Die Calciumsalze können in erwünschten Mengenverhältnissen sogar in großem Überschuß zugesetzt werden.

Die der Erfindung zugrunde liegenden Untersuchungen der Eigenschaften von Natrium,'lonofluorphosphat, Na₂POaF, zeigten, daß Fluorzufuhr in der Form dieses Salzes große Vorteile liefert Das Salz ist in Wasser leicht löslich, die Lösung ist neutral und das PO₃F-Ion ist stabil, wenigstens bis abwärts zu einem pH-Wert von 2,5. Es wurde außerdem gefunden, daß das P0₃F-lon in verschiedenen Organen d";s Körpers, wie beispielsweise der Darmwand, der Leber und der Niere, unter Freisetzung von Fluorid- und Phosphationen aufgespalten wird (Ericsson: Caries Res. 1 [5967} Seite 144). Die Benutzung des Fluorgehaltes von Na₂PO₃F als knochenverstärkendes Mittel ist konstanter als die Verwendung des entsprechenden Fluorgehaltes von NaF. Wenn eine gleichzeitige hohe Calciumzufuhr vorliegt, können einfache Fluoridionen als CaF2 gebunden und ausgefällt werden, was die Fluoridabsorption im Darm vermindert Da aber das Calciumsalz von bo Monofluorphosphat wesentlich löslicher ist, wird die Absorption von PO₃F-Ionen wesentlich weniger durch gleichzeitige Calciumeinnahme beeinträchtigt Es wurde jedoch auch gefunden, daß das gesamte POjF-Ion direkt auf den Hydroxylapalit von Knochen und Zähnen unter teilweiser Bildung von Fiuorapatit einwirken kann.

Es ist bekannt, daß die chronische Toxizität bei Verabreichung an Rat' *n die gleiche für Na₂POjF wie für NaF ist, wenn man auf den Fluorgehalt umrechnet (Acta path, et microbiol. scandinav. 65, Seiten 493 bis 504,1965),

Bei Verabreichung von Fluoriden in hohen Dosierungen, wie sie zur Stärkung des Knochen- und Zahngewebes erforderlich sind, kommt man überraschenderweise zu wesentlich höheren Spitzenkonzentrationen von Fluoridionen im Blut als bei Verabreichung von Monofluorphosphaten, berechnet auf die gleiche Fluormenge. Die dabei erreichten Fluoridkonzentrationen im Blut reichen bereits aus, erste toxische Symptome, wie Zahnschmelzfluorose, hervorzurufen und bestimmte Enzyme, wie Pyrophosphatasen, im Körper zu hemmen. Außerdem haben Fluoride in hohen Dosierungen die unangenehme Nebenwirkung, Übelkeit und Brechreiz hervorzurufen, was bei Monofluorphosphaten nicht beobachtet wurde.

Die relaJv hohe Löslichkeit von CaPOiF macht eine kombinierte Verabreichung von Fiv.orid und Calcium möglich, was besonders oft bei der Behandlung von Mineralsalzstoffwechselstörungen in den Knochen und Zähnen erwünscht ist Theoretisch kann berechnet werden, daß Calciumionen zusammen mit PO₃F-Ionen in solchen Mengen verabreicht werden können, daß das Löslichkeitsprodukt von CaPO₃F ohne irgendeine Verminderung der Absorption und des benützten Fluorgehaltes erreicht wird. Wenn Calcium als Verbindung zugeführt wird, in der das Calcium in bestimmtem Ausmaß komplex gebunden vorliegt und daher nur teilweise als freie Ionen auftritt, kann die Zugabe gleichzeitig mit PO3F entsprechend erhöht werden. Dies ist von großer Wichtigkeit, da das Erfordernis an Calcium für die Einlagerung in dem Skelett das Vielfache des benötigten Fluors beträgt. Hydroxylapatit, der den Hauptbestandteil der Mineralsalze der Hartgewebe darstellt, besitzt die Formel

Ca₅(PO₄J₃OH,

worin die hier wesentliche Teilsubstitution durch Fluor an der Stelle der Hydroxylgruppe erfolgt.

Es wurde gefunden, daß Calciumzitrat und Calciumglukonat,

Ca₃(C₆H₅O₇WH₂O

sehr geeignet für die Calciumzufuhr zusammen mit Fluor in der Form von PO₃F-Ionen sind, da das Calciumatom an die Anionen stark komplex gebunden wird, während andererseits Calciumionen aus diesen Kon.plc'xen bei Absorption in der Darmschleimhaut, wo die Anionen abgespalten werden, freigesetzt werden. Zitrat- und Glukonationen besitzen außerdem eine beachtliche Pufferwirkung, die dazu beitragen kann, eine Säurehydrolyse von PO₃F-Ionen durch die Salzsäure des Mas-ens zu verhindern. Jedoch sollte diese Gefahr wegen der mäßigen Acidität des Magens und der ziemlieh langsamen Spaltung der POjF-Ionen auch unterhalb pH 2,5 nicht zu groß sein.

In Reagenzglasversuchen mit nahezu gesättigten Lösungen von Calciumzitrat und Calciumglukonat in Verbindung mit 7,6 mg Na₂PO₃FJe IO ml (entsprechend 1 ml F je 10 ml) wurde keine Ausfällung beobachtet.

Tierversuche wurden mit Ratten durchgeführt, und über diese wird teilweise in den nachfolgenden Tabellen berichtet, wo die Fluoridaufnahme als Prozentsatz der vorgegebenen Dosis je Giäiiiiii Raitc (= g-Dösis)

ausgedrückt wurde, der je Gramm Oberschenkelkno- Ansammlung von Fluor in dem Skelett sind

chen erhalten wurde. Diese Berechnung kompensiert berechneten Prozentsätze in der Größenordnui

die geringen Abweichungen der Gewichte der Ratten 500 bis 1000, bei den jüngsten und leichtesten

und von deren Oberschenkelknochen. Infolge der noch höher.

Tabelle I

lluoraul'nahmc im Oberschenkelknochen, bestimmt bei Ratten 4 Stunden nach Verabreichung durch einen Magenschlauch

(rruppc Hinnahme je Ratte Zahl der % g-l)osis/g

Ratten Oberschenkelknochen

M J SI·

1 I mg I- als Na.,PO,l· in IO ml Wasser 5 680 ± 52,7

2 I mg I- als Na₁PO₁I- + 12.5 mg Ca als 5 538 ± 28,4 01,(C₆Il₅O₇), ■ 4 ll,() in IO ml Wasser

3 1 mg l^: als Na,POJ' + 25 mg Ca als 5 519 ± 38,0 Oi,(CIUO₇); · 4 IM) (teilweise fest)

in K) ml Wasser

4 1 mg I·" als Na,PO₁I-' + 25 mg Ca als 5 868 ± 40,6 Ca₁(C₆IUO₇), ■ 4 11,0 (teilweise fest)

+ 1000 mg Stärke in IO ml Wasser

Bedeutung von Unterschieden: 1 -2: / 2,.17 I' <0,05

IV/ - 4,23 l'<0,0l 14:/ 4.63 I¹ <(),()I

Tabelle II

Iluoridaufnahme im Oberschenkelknochen, bestimmt an jungen Ratten 4 Stunden nach der Kinnahme durch einen Magenschlauch

(iruppe F^:.innahmc je Ratte Zahl der % g-I)osis/g

Ratten Oberschenkelknochen

M ± Sl-:

1 0.6 mg F als Na₂PO₁F in 6 ml Wasser 5 615 + 35,3

1 0,6 mg F als Na₇PO₁F + 14 mg Ca als 5 652 ± 40,9

r..ir ii r\ \ . ti[ r\ ;„ <. _mi u/„„_r^_r

3 0.6 mg F als Na₇PO₁F + 28 mg Ca als 5 653 ± 32,0 Ca(C₆H₁₁O₇): · H₇O (teilweise fest)

in 6 ml Wasser

4 = 3 + 600 mg Stärke 5 805 ± 56,9

5 = 3 + 120 mg Carboxymethylcellulose 5 936 ±51,2 (Viskosität von CMC = 225-250 cp in

1 %-iger Lösung bei 25 C)

Bedeutung von Unterschieden: 1-2: ι = 0.68 P >0,5

1-3: / = 0.80P>0,4 1-4: ; = 2,84 P <0,05 1-5: / = 5,16 P<0,001 4-5: / = 1.71 P>0.1

Tabelle III

Fluoridaufnahme im Oberschenkelknochen, bestimmt an jungen Ratten 4 Stunden nach Einnahme durch einen Magenschlauch

Gruppe Einnahme je Ratte Zahl der % g-Dosis/g

Ratten Oberschenkelknochen

M ±SE

1 0,6 mg F als Na₇PO₁F in 6 ml Wasser 5 988 ± 103

2 = 1 + 600 mg Stärke 5 1333 ± 98

19 OO

\ ι ^ k

R.HK

I ι IJ(I ιπμ C;irh()\yhinMliylcellulose' I

I t M) πιμ ( μ .ils Cii;(( „I I.O ) ■ ■1 Il O (teilweise lest)

I t M) mg Ca ;ils Ca ;((„! l,(> ) 4 I Io (teilweise lest) ¹ 120 πιμ Carboys methylccllulose

sit.it Min CMC 22> 250 up in 1 "..ipcr lösung Iu-i

unu um 1 iilL-rsuhieilun: I 2 ' .'.44 I' · ().()>

I I: / 1.X¹I I¹ (I.I

I 5. r (I.2.S I¹ -0.7

4 s■ , .-!.sx |> - o.iil

ΛιΙιΙ Κ,ιΙΚ	<Ιι·\| ■Μ	μ-DiiMs/i; \Ι · Sl
		1200 * 70
		771) t Sl
S		ΙΟΙ') t id

In einer Versuchsreihe wurde '"F-markiertes iF in Wasscrlösung mit und ohne Calciumnitrat und Stärke fastenden männlichen Ratten mit einem Gewicht von etwa 280g gegeben, und nach 4 Stunden wurde ein Oberschenkelknochen entfernt und dessen Aufnahme an der markierten Fiuoriddosis analysiert. Frühere Untersuchungen hatten gezeigt, daß die Annahme einer einzelnen Fiuoriddosis durch die Knochen ihr Maximum nach 4 Stunden erreicht hatte. Die Ergebnisse sind in Tabelle I aufgeführt. Es ist ersichtlich, daß Calciumnitrat in den angewendeten Mengen die Benutzung des Fluorids verminderte, daß aber Stärke diese Wirkung von Calciumnitrat nicht nur ausschaltete, sondern sogar eine beachtliche Erhöhung der Fluoraufnahme bewirkte. Diese Wirkung von Stärke ist bemerkenswert, da eine erhöhte Viskosität normalerweise die Absorptionsgeschwindigkeit für Substanzen aus dem Verdauungstrakt vermindert, «stärlr ΡΓ\νίρς «irh drmnarh als pin geeigneter Bestandteil für ein Präparat für die Zufuhr größerer Fluordosen gegenüber beispielsweise einem gewöhnlichen Salz (siehe US-Patentschrift 32 87 219), welches im Gegensatz zu den Versuchen dieser Erfindung die Fluoraufnahme verminderte.

Bei einer anderen Versuchsreihe wurde ^t8F-markiertes NazPC^F in wäßriger Lösung mit oder ohne Calciumglukonat und Stärke oder Carboxymethylcellulose verabreicht. Die letztere Substanz bildet in niedriger Konzentration ein hoch viskoses Gel und wurde parallel zu Versuchen mit Stärke untersucht, da vermutet werden konnte, daß die Wirkung von Stärke die ist, die Fluorverbindung lange Zeit im Magen zu halten, wo die Bedingungen tür die Absorption von Fluorid günstiger als im Darm zu sein scheinen. Im übrigen wurde diese Versuchsreihe in gleicher Weise wie die vorherige ausgeführt, jedoch mit der Ausnahme, daß ähnliche Ratten verwendet wurden, die etwa 135 g wogen und demnach ein schnelles Knochenwachstum hatten. Das Ergebnis ist in Tabelle Il aufgeführt, welche zeigt, daß mit Calciumglukonat die Fluoraufnahme in den Knochen aus Na2PC>3F nicht vermindert wurde und daß Carboxymethylcellulose die Aufnahme noch mehr als Stärke steigerte.

In einer dritten Versuchsreihe wurde ¹⁸F-markiertes Na2PC>3F in ähnlicher Weise entweder mit Stärke (10°/oig in Wasser), Carboxymethylcellulose (2%ig in Wasser) oder Calciumnitrat (30 mg Ca/0,6 mg F) oder mit beiden letztgenannten Substanzen gleichzeitig kombiniert. Die Ergebnisse sind in Tabelle III aufgeführt, welche zeigt, daß die gelbildenden Substanzen die Verwertung von F auch aus Na2POjF getrennt steigern und die antiabsorptive Wirkung sogar einer sehr großen zugesetzten Menge von Calciumzitrat kompensieren.

Die Mengen an Natriummonofluorphosphat, Calciumzitrat oder -glukonat und Stärke oder Carboxymethylcellulose, die jeder Ratte in diesen Versuchen verabreicht wurden, sind in der Größenordnung, die in geeigneter Weise in einer Tablette für gleichzeitige Verabreichung von Fluor und Calcium bei Mineralisierungsstörungen vereinigt werden konnten. Eine tägliche Dosis von 110 mg F, die oft bei Fluoridbehandlung von Osteoporose verabreicht wird, kann beispielsweise mit 1500mg/Ca kombiniert werden, was das normale tägliche Erfordernis an Calcium übersteigt. Da Calciumzitrat und Calciumglukonat in gesättigter Lösung mit einem Überschuß an Feststoff in den beschriebenen Versuchen verabreicht wurden, ohne daß die Fluoraufnahme aus Na2PÜ3F vermindert wurde, können sicherlich noch größere Caiciumrnengen in dieser Form verabreicht werden.

Versuche wurden auch mit fastenden erwachsenen Menschen mit einzelnen Dosen von 20 mg F" als Na2PO]F zusammen mit 500 mg Ca als Zitrat und 20 g Stärke in 200 ml Wasser (Gruppe in Tabelle I) durchgeführt. Es wurden keine subjektiven udei objektiven Reaktionen beobachtet, und das während der folgenden 24 Stunden ausgeschiedene Urinvolumen enthielt etwa die erwartete Fluiifmenge. \(\\ Gegensatz dazu führen 20 mg F als NaF, eingenommen mit der gleichen Menge Stärke, zu etwas Übelkeit.

Es ist demnach ersichtlich, daß es eine theoretische und experimentelle Grundlage für Präparate gibt, die die Zufuhr einer bemessenen Dosis von Fluor in einer Fcrm, die minimale Gefahren für Reizungen der Darmschleimhaut und stabile Absorptionsbedingungen ergibt, mit viel größeren Calciumdosen und mit der Möglichkeit kombiniert, auch andere Substanzen, die für die Mineralisierung wesentlich sind, zuzusetzen, und die auch das Fluor mit inerten Arzneibestandteilen vereinigen, die die Schleimhaut weiter schützen und die Verwertung des Fluors nicht vermindern, sondern

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weiter erhöhen. Die Priiparale sollten vorzugsweise als Tabletten, Granulate oder Pastillen zusammen mit geeigneten Mengen Wasser verabreicht werden. Mit geeigneten Geschmackstoffen, beispielsweise Zitronensäure und Süßling >milteln, können auch andere Verabreichuiigsformcn angewendet werden, wie bei spielsweise Pulver für die Herstellung von Schleim mit heißem Wasser.

Calcium in entsprechend berechneter Menge kann entweder insgesamt in dem gleichen Präparat oder (um die Variierbarkeit zu erhöhen) teilweise als getrenntes Präparat zur gleichzeitigen Verabreichung, in einer komplex gebundenen Form als Zitrat, Glukonat oder andere physiologisch brauchbare Verbindung, zugeführt werden. Magnesium. Eisen und gegebenenfalls andere Metalle können in entsprechender Form in ähnlicher Weise zugesetzt werden.

uCi r i_i -im-iiCn mit i'SliCri, 'Λ\ΐ V.iL' jLTiL" UfIgClCg!

waren, die oben beschrieben wurden, fand man. daß Fluor in der Form von NaF nicht mit Calciumglukonat oder Calciumglukonat + Carboxymethylcellulose vereinigt werden kann, ohne daß die Verwertung des Fluors in dieser Fluoridform bei irgendeiner Zugabc stark vermindert wird.

Ähnliche Versuche wurden auch ausgeführt, um die Möglichkeit einer Kombination von Na^POiF mit Calciumglycerophosphat mit oder ohne Zugabe von Carboxymethylcellulose zu testen. Der theoretische Vorteil dieser Kombination wäre der, daß Phosphor gleichzeitig zugeführt würde, selbst wenn dies selten nötig ist, da in der menschlichen Nahrung normalerweise Phosphorüberschuß herrscht. Es wurde jedoch gefunden, daß Calciumglycerophosphat mit oder ohne Carboxymethylcellulose die Absorption von Fluor in dieser Form stark vermindert.

Es wurde auch bei ähnlichen Rattenversuchen mit ⁴⁷Ca-markiertem Calciumglukonat gefunden, daß die gleichzeitige Zufuhr von NajPOjF und/oder gelbildenden Substanzen die Verwertung des Calciums in den Knochen nicht nachteilig beeinflußt.

Es ist daher ersichtlich. ά:3 das erfindungsgemäße Mittel viele Vorteile bei der gleichzeitigen Zufuhr von Fluor und Calcium ergibt. Dies zeigt auch die nachfolgende Versuchsbeschreibung, worin das aus der US-PS 29 67 131 bekannte Fluor-Calcium-Präparat mit dem erfindungsgemäßen Mittel verglichen wird.

Gemäß der US-PS 29 67 131 werden neben einer mit Wasser ein Gel bildenden organischen Substanz, wie Stärke, und beispielsweise Calciumglukonat, d. h. einem wasserlöslichen Calciumsalz einer Calcium komplex bindenden Säure, als Fluorlieferanten ausschließlich Aikaii- oder trdaikaiiiiuoride und als F'hosphoriieferant Mono-, Di- oder Tricalciumphosphat verwendet. Gemäß der Erfindung dagegen werden Monofluorphosphate als F'uorqueÜe verwendet, wobei das gleichzeitig freigesetzte Phosphat allerdings in Anbetracht des Phosphorreichtums der üblichen Nahrung von geringerer Bedeutung ist. Insoweit unterscheidet sich die Erfindung gegenüber dem Gegenstand der obenstehenden US-Patentschrift. Dies trifft nicht nur für den trockenen Zustand des Mittels, sondern auch für den in Wasser gelösten Zustand zu. Es ist nämlich bekannt (siehe beispielsweise Devonshire, Ph. D. Thesis, University of Oklahoma, 1954, sowie van Wazei, »Phosphorus and its Compounds«, Band 1, Interscience. New York. 1958. Seiten 814 bis 817), daß das Monofluorphosphatanion weitgehend hydrolysebeständig ist und sich kaum in nennenswerter Menge in wäßriger Lösung in Fluorionen und Phosphationen aufspaltet. Hei neutralen Bedingungen wird bei einer Temperatur von 80 C noch weniger als 1 : 100 000 der POif-lonen je Minute zu ürthophosphationen und fluoridionen hydrolysiert. Diese Hydrolysebeständigkeit geht bis zu einem pH-Wert der Lösung von 2.5. und selbst unmittelbar darunter ist die Hydrolyse noch langsam. Ein pH-Wert von 2,5 wird aber selbst im Magensaft nur ausnahmsweise bei bestimmter Nahrungsaufnahme erreicht und durch das Calciumsalz außerdem noch erhöht. Das heißt, weder in wäßriger Lösung noch im menschlichen Magen tritt eine merkliche Hydrolyse der Monofluorphosphationen zu Fluoridionen und Orthophosphationcn auf. Mit anderen Worten, auch in wäßriger I ösung und sogar im Magen unterscheiden sich die beanspruchten Mittel noch eindeutig von den Mitteln gemäß der US-PS 24 67 131.

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irui

erstere auch in wäßriger Lösung oder im Magensaft vernachlässigbar kleine Mengen an Fluoridionen und Orthophosphationen in merklichen Mengen ergeben.

Man kann annehmen, daß dieser Unterschied in der chemischen Zusammensetzung der beiden betrachteten Mittel zu einem überraschenden pharmakologischen Effekt führt, der durch die folgenden Vergleichsversuche gezeigt wird. Trotz etwa gleicher Fluordosierung führt die Verwendung von Monofluorphosphat einer seits und Fhiorid plus Orthophosphat andererseits zu völlig anderen Effekten. Bei Verwendung von Fluoriden und Orthophosphaten gemäß der US-PS 29 67 131 bekommt man. wie der Versuchsbericht zeigt, im menschlichen Blut einen sehr schnellen und hohen Anstieg der Fluoridkonzentration, was bei relativ großen Dosierungen, die für die Stärkung von Knochen- und Zahngewebe, etwa gegen Osteoporose, erforderlich sind, zu der unangenehmen Nebenwirkung einer Übelkeit und eines Brechreizes führt. Eine solche Nebenwirkung fuhrt dazu, daß die Mittel nach der US-PS 29 67 131 nicht in größeren Dosierungen und damit nicht zur Stärkung des Knochen- und Zahigewebes, etwa gegen Osteoporose, eingesetzt werden können. Pas Fehlen von Nebenwirkungen bei Tabletten nach der Erfindung im Gegensatz zu Natriumfluoridpräparaten ist in späteren therapeutischen Versuchen bestätigt worden.

Es ist äußerst überraschend, daß bei Verwendung der beanspruchten Mittel bei etwa gleicher Fluoriddosierung keinerlei derartige Nebenwirkungen auftreten, da in nicht vorhersehbarer Weise das Fluorid langsamer und mit geringeren Maximalmengen an das Blut abgegeben wird. Vergleicht man etwa die Werte in der Tabeiie des Versuchsberichies, so siehi man. daß zwischen 60 und 90 Minuten bei dem bekannten Mittel gemäß der US-PS 29 67 131 Fluoridspitzenwerte erreicht werden, die mindestens 50% über den Spitzenwerten liegen, die bei Verabreichung des erfindungsgemäßen Mittels erreicht werden.

Das Ausbleiben der unerwünschten Nebenwirkung einer Übelkeit und eines Brechreizes bei Verwendung spezieller Ausgangsmaterialien nach der Erfindung war für den Durchschnittsfachmann aus der bisher zugänglichen Literatur nicht herleitbar und stellt somit einen überraschenden technischen Effekt dar.

Versuchsbericht

Zum Nachweis des überraschenden technischen Fortschritts der Mittel gemäß der Erfindung gegenüber den Mitteln gemäß der US-PS 29 67 131 wurden die

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Il

olgenden Vergleichsversuche durchgeführt. Ein Mittel Muck- nach Γ,,-spiel 2 der US-I¹S 29 67 I Jl unter ν' -w endiing folgender Rezeptur hergestellt, wobei jede .■!ü/elno Tablette folgende Zusammensetzung bcs;iß-

Natriumfluorid	2.2 mg
Cdlciiimglukiinat	5.0 mg
Monocalciumphosphat	5 0 mg
Kartoffelstärke	1.0 mg
Natriumclilorid	181.2 mg

Dieses (iemisch wurde zu einer Tablette verpreßt, welche mit einer dünnen Gelatineschicht überzogen λ linie. I. ine Tablette enthielt somit etwa 1 mg fluor und l.J mg l alcuim.

Der Erfindung gemäß wurden ebenfalls Tabletten hergestellt, von denen jede folgende Zusammensetzung iiesaß:

^r\ainummoiioiiuoi|)lios|iiiai 7,ΰ nig

t'alcuimglukonat 560 mg

C arhovymetriylcellulose I 50 mg

Starke 250 mg

Dieses Ciemisch wurde wie oben zu einer Tablette verarbeitet, jede Tablette enthielt wiederum etwa I mg fluor und etwa 50 mg Calcium.

F⁷IIr die Versuche wurden vier Versuchspersonen verwendet, die mit YE. OE, KT und CY bezeichnet wurden Zwei Stunden nach dem Frühstück schluckte jede der vier Versuchspersonen 10 Tabletten der Zusammensetzung gemäß der US-PS 29 67 131 mit 10 ml Leitungswasser und nahm damit eine Dosis von 10 mg F-¹Iuor auf.

In einem getrennten Versuch schluckten die gleichen Personen unter den gleichen Bedingungen 10 Tabletten nach der Erfindung mit einer Gesamtdosis von 76 mg Natriummonofluorphosphat. Auch diese Menge entsprach 10 mg Fluor.

Hei Verabreichung der Tabletten gemäß der LJS PS 29 67 131 trat bei allen Versuchspersonen Übelkeit und

Tabelle

lirechreiz auf. Bei Verabreichung der Tabletten nach der lirfiridung konnte ein solcher unerwünschter Nebeneffekt nicht festgestellt werden, und es trat keinerlei Übelkeit auf.

Blutanalysen wurden bezüglich des Fluorgehuites im Blutplasma gemäß J. Lab. Clin. Med., 7J, Seite 1020 (1970) durchgeführt. Bei den Personen KT unJ OE wurden Blutproben nach 30, 60 und 90 Minuten abgenommen, bei den Versuchspersonen YE und CY nach 60,90 und 120 Minuten, nachdem in allen Fällen die Tabletten nach der USPS 29 67 131 verabreicht worden waren. Blutproben wurden auch vor der Verabreichung und in unterschiedlichen Abständen nach der Verabreichung von Tabletten nach der Erfindung abgenommen. Das Blutplasma dieser Proben wurde nach der oben bezeichneten Methode hinsichtlich des Ehioridgchaltes analysiert. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt. Außerdem sind diese Ergebnisse in der Tabelle nochmals graphisch wiedergegeben, wobei die dick ausgezogenen Linien das Mittel nach der US-PS 29 67 131 und die gestrichelten Linien die Werte für das Mittel nach der Erfindung betreffen.

Aus der Tabelle und der graphischen Darstellung ist ersichtlich, daß bei Verabreichung des Mittels nach der US-PS die Fluoridkonzentrationen im Blutplasma der Versuchspersonen während der ersten 90 Minuten etwa Imal bis 1 '/jmal und bis zu 2mal so groß wie die vergleichbaren Blutkonzentrationen nach Verabreichung des Mittels nach der Erfindung waren. Diese früheren und höheren Spitzenwerte, verbunden mit daraus resultierender Übelkeit führen dazu, daß das Mittel nach der US-PS 29 67 131 nicht zur Stärkung von Knochen und Zahngewebe verwendet werden kann, wo relativ hohe Dosierungen erforderlich sind, da bei Verabreichung des Mittels nach der US-PS in solchen Dosierungen chronisch toxische Symptome und unangenehme Nebenwirkungen hervorgerufen werden.

Zusammensetzung pro Tablette	2.2 mg	\ ersuchs-	()' MY	-	45'	M)'	9(1'	120'	150' ISO'
	5.0 mg	person
Λ Natriumlluorid	5.0 mg	YF				0,225	0,198	0,105
Calciumgluconat	1,0 mg	OK	0.165	0.019 0,048	-	0,237	0,255	-	-
Monocalciumphosphat	181,2 mg	KT	0.200	-		0.215	0,220	-
Stärke		CY	0.020 0.120		0,193	0,140	0,106
Natriumchlorid	7.6 mg		-
B	560 mg		0,023 0.088
Natriumiviüiioiluorphosphai	250 mg	YE	-	0.130	ü.iiO	-	-	...
Calciumgluconat	150 mg	YE	-	-	0.125	0.133	0,178	0.175 -
Stärke		OE	-	0.150	0.160			-
Carboxymethylcellulose		OE	-	0.086	0.114	0,144	0.175 -
		KT	0.089	η r\nz U.U7J			-
		KT	-	-	0.155	0,150	0.130 0.120
		CY	0.080	0.120	0,210	-	-
	CY	-	-	0.200	0,140	0.123 0.097
	Hierzu 1	Blatt Zeichnungen

Claims

Patentansprüche:

1. Peroral verabreichbares Mittel zur Stärkung der Knochen- und Zahngewebe mit einem Gehalt wenigstens einer Fluorverbindung, wenigstens einer mit Wasser oder Magensaft ein Gel bildenden organischen Substanz und wenigstens eines wasserlöslichen Calciumsalzes einer Calcium komplex bindenden Säure, dadurch gekennzeichnet, daß es als Fluorverbindung wenigstens ein Monofluorphosphat enthält

2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es als Fluorverbindung Natrium-, Kalium- und/oder Ammoniummonofluorphosphat enthält

3. Mittel nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß es das wasserlösliche Caleiumsalz in soJrher Menge enthält, daß diese ein Atomverhäitnis der Calciumatome zu den Phosphoratomen in dem Monofluorphosphat von 2:1 übersteigt