DE69019956T2

DE69019956T2 - Pharmazeutische zusammensetzungen zur behandlung von hauterkrankungen, insbesondere pyogener und atopischer dermatitis und verfahren zu deren herstellung.

Info

Publication number: DE69019956T2
Application number: DE69019956T
Authority: DE
Inventors: Janos Szabo; Laszlo Szalay; Laszlone Szalay
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1989-10-06
Filing date: 1990-10-05
Publication date: 1995-11-23
Anticipated expiration: 2010-10-06
Also published as: EP0450015A1; DK0450015T3; EP0450015B1; WO1991004742A1; ES2075221T3; DE69019956D1; ATE123417T1

Description

Die Erfindung betrifft Arzneimittel zur Behandlung von Hautkrankheiten, insbesondere der pyogenen und atopischen Dermatitis, sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten mindestens drei Lysate aus folgenden Bakterien: Haemophilus influenzae, Diplococcus pneumoniae, Klebsiella pneumoniae, K.ozaneae, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Str.faecalis, Str.viridans, Escherichia coli und Neisseria catarrhalis.
Die von pyogenen Bakterien verursachte Dermatitis hat einen wesentlichen Anteil an den ambulant zu behandelnden Hautkrankheiten. An Pyodermatitis leidende Patienten sollten aufgrund der Symptome der Krankheit einerseits und andererseits wegen des epidemiologischen Hintergrunds als infektiös betrachtet werden. Infizierte Kinder sollten von der Gemeinschaft mit anderen Kindern ferngehalten werden, während Erwachsene arbeitsunfähig sein sollten.
Die pyogenen Erkrankungen gehören zur wohl differenzierten, klassischen Dermatitis. Sowohl ihre lokale als auch ihre systemische Behandlung ist wohlbekannt. Die Erkrankung tritt jedoch häufig auf und oft dauert die Genesung lange, wobei die Chancen eines Rückfalls hoch sind. Bei langandauernden und oft rückfällig werdenden Fällen sollten nicht nur sensibilisierende Umweltfaktoren sondern auch Störungen in der Immunfunktion in Betracht gezogen werden.
Etwa 3 bis 10 % der Bevölkerung leidet an oder neigt zu atopischer Dermatitis. Diese polysymptomatische Erkrankung hat verschiedene Namen, z.B. Endogenes Ekzem, Ekzema infantum, Prurigo, Neurodermitis constitutionalis usw. Die Erkrankung führt häufig zur Enttäuschung von Arzt und Patient, da die Behandlung in allergischer und immunologischer Hinsicht kaum ausreichende Ergebnisse zeitigt. In diesen Fällen ist normalerweise eine starke Verabreichung verschiedener Wirkstoffe erforderlich, was aufgrund der zahlreichen Nebenwirkungen gefährlich sein kann. So sollte zum Beispiel die Einnahme von Antihistaminika, Antibiotika und topisch applizierten Steroiden wesentlich zu verringert werden.
Zur Therapie werden nur wenige systemische Zusammensetzungen bzw. Wirkstoffe verwendet, die eine wirksame Behandlung von dermatologischen Erkrankungen erlauben. Die meisten der bekannten Zusammensetzungen werden jedoch nur während einer sehr langen Behandlungsdauer von z.B. 7 oder mehr Monaten wirksam und die Wirkung ist üblicherweise, unter Nebenwirkungen, nur vorübergehend.
Dementsprechend soll die Erfindung ein Arzneimittel für die Behandlung obiger Erkrankungen zur Verfügung stellen, und so die Menge an zur Therapie eingesetzten, anderen Wirkstoffen verringern. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung soll außerdem eine sehr viel effektivere Behandlung bereitstellen und die Rückfälle wesentlich verringern.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht darin, die Behandlungsdauer und somit die Tage auf der Krankenliste zu reduzieren.
Weiterhin soll die Erfindung eine auf natürliche Weise immunstimulierende Zusammensetzung zur Verfügung stellen, die mindestens genauso aktiv ist, wie die in der Dermatologie verwendeten synthetischen immunstimmulierenden Zusammensetzungen, jedoch nicht die für die Gesundheit nachträglichen Nebenwirkungen hat.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß sich insbesondere die akute oder chronische, pyogene oder atopische Dermatitis wirksam mit Zusammensetzungen behandeln läßt, die mindestens drei Lysate von Mikroorganismen aus der aus Haemophilus influenzae, Diplococcus pneumoniae, Klebsiella pneumoniae, K.ozaneae, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Str.faecalis, Str.viridans, Escherichia coli und Neisseria catarrhalis bestehenden Gruppe enthält.
Dementsprechend betrifft die Erfindung Arzneimittel zur Behandlung von Hautkrankheiten, insbesondere der pyogenen und atopischen Dermatitis, die mindestens drei Bakterienlysate aus der aus Lysaten von Haemophilus influenzae, Diplococcus pneumoniae, Klebsiella pneumoniae, K.ozaneae, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Str.faecalis, Str.viridans, Escherichia coli und Neisseria catarrhalis bestehenden Gruppe enthält.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Herstellung der obigen Arzneimittel. Die Zusammensetzungen sollen zur Behandlung von Hautkrankheiten, insbesondere der pyogenen und atopischen Dermatitis, verwendet werden.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen werden die darin enthaltenen Lysate aus Staphylococcus aureus, Streptocooccus pyogenes und Streptococcus viridans gewonnen. Selbstredend ist die Art des aktiven Materials nicht auf die Lysate der drei bevorzugten Bakterien beschränkt; andere Zusammensetzung aus Kombinationen von 3 bis 10 der obigen Mikroorganismen erwiesen sich ebenfalls als wirksam.
Ein Lysate von Haemophilus influenzae, Diplococcus pneumoniae, Klebsilla pneumoniae und ozeaneae, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes und viridans und Neisseria catarrhalis enthaltendes Arzneimittel ist bereits bekannt und wurde unter der Bezeichnung Broncho-Vaxom in Form von 3,5 mg-Kapseln für Kinder und 7 mg-Kapseln für Erwachsene als immunstimulierendes Adjuvans zur Immunstimulation der Atemorgane und für die Präventivtherapie vertrieben. Experimente haben jedoch gezeigt, daß die Zusammensetzung bei der Monotherapie zur Behandlung der Krankheit nicht geeignet war.
Broncho-Vaxom steigerte die Makrophagenanzahl in den Mukusmembranen der Respirations- und Verdauungsorgane deutlich und stimulierte die Phagozytose. Außerdem wurde ein Anstieg der T-Lymphozyten sowie die Stimulation ihrer Reaktion berichtet. Die letztere übertraf die von synthetischen Immunstimulatien verursachte. Darüber hinaus übt die Zusammensetzung einen vorteilhaften Einfluß auf das Verhältnis von T- Helfer- zu T-Suppressorzellen aus.
Die respiratorische Immunstimulation ist erst nach Behandlung über einige Wochen bzw. Monate zu erwarten und die Ergebnisse zeigen die Signifikanz von mäßigem Ausmaß bei nur einer bestimmten Immunglobulinfraktion (IgD). Demnach kann diese Zusammenstzung nur für die ergänzende Therapie verwendet werden, da sie keine therapeutische Wirkung hat und in der Praxis in weniger als 50 % der Fälle eine therapeutische Wirkung bei der Behandlung akuter Erkrankungen nachgewiesen werden konnte (z.B. Verringerung der Antibiotikamenge, kürzere Krankheitsdauer usw.). Bei chronischen Katarrhen der oberen Atemwege war kein signifikanter Unterschied zwischen mit dem Adjuvans behandelten und unbehandelten Patienten zu sehen (Broschüre Broncho-Vaxom, Biogal, Ungarn).
Es hat sich herausgestellt, daß die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen, einschließlich der obigen Zusammensetzung, eine signifikante Wirkung ergeben, wenn sie, im Gegensatz zur Behandlung von Atemwegserkrankungen zur Behandlung von Hautkrankheiten eingesetzt werden.
Ein weiterer Unterschied zur Wirkung auf Atemwegserkrankungen besteht darin, daß die Zusammensetzungen in bezug auf die Krankheit in 100 % der Fälle innerhalb von 48 Stunden (z.B. bei einem Furunkel), jedoch spätestens innerhalb einer Woche (z.B. bei Erysipelas) wirksam werden.
Daher können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen nicht nur in der unterstützenden Therapie sondern auch als unabhängige Therapeutika zur Behandlung der pyogenen und atopischen Dermatitis verwendet werden. Die Arzneimittel zeigen eine starke und signifikante Wirkung, die der alleinigen Applikation der Zusammensetzung zugeschrieben werden kann, diese Wirkung gegen die Dermatitis tritt innerhalb wesentlich kürzerer Zeit ein als im Fall der respiratorischen Erkrankungen.
Ein solches Ergebnis ließ sich dem Wissen über die Bakterienlysate in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung nicht entnehmen. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen ermöglichen eine therapeutische Behandlung, die derjenigen der klassische topische oder systemische Verfahren verwendenden mindestens entspricht und diese normalerweise übersteigt. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen ermöglichen auch eine Kombination mit den klassischen Methoden.
Die systemischen Immunmodulanzien greifen drastisch in den Abwehrmechanismus ein; ihre Wirkung ist fraglich und manchmal können sie schwerwiegende Nebenwirkungen haben. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen stellen die ersten dermatologischen Immunzubereitungen dar, die natürliche Materialien enthalten, wodurch sie die bevorzugten Wirkungen der synthetischen Zusammensetzungen auf diesem Gebiet erzielen, jedoch ohne deren Nebenwirkungen.
Die Qualität und die Quantität der Bakterienlysate in den Zusammensetzungen kann entsprechend dem Patienten, dem Pathogen, der Schwere der Erkrankung sowie Alter und Zustand des Patienten etc. variieren.
Die mittlere tägliche Dosis beträgt ungefähr 0,05 bis 5 mg/kg Körpergewicht, wobei aber niedrigere und höhere Dosierungen ebenfalls verwendet werden können.
Fig. 1 zeigt die Veränderung einer bakteriellen Dermatitis aufgrund der Behandlung in einem akuten Fall.
Um die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zu testen, wurden unter klinischen Bedingungen Experimente an verschiedenen Patienten durchgeführt. Obwohl Zusammensetzungen aus verschiedenen Bestandteilen zur Therapie verwendet wurden, werden im folgenden Tests mit dem im Handel erhältlichen Arzneimittel Broncho-Vaxom (BV) dargestellt. Selbstverständlich darf der Bereich der Zusammensetzungen nicht auf jene einzelne Zusammensetzung eingeschränkt werden.
Die Tests betreffend pyoderme Erkrankungen wurden an folgenden Formen durchgeführt: Impetigo, Folliculitis, Furunkulose, Erysipelas und Hydradenitis axillaris. Es wurden sowohl Kapseln für Kinder unter 14 Jahren als auch Kapseln für Erwachsene über 14 Jahre verabreicht. Entsprechend dem Krankheitsstadium wurde die Zusammensetzung als unterstützende Therapie in 38 akuten pyogenen Stadien und als Monotherapie zur Vorbeugung in 28 Fällen in 4 Krankheitsklassen eingesetzt (siehe Tabelle 1).
BV wurde insgesamt an 116 Patienten verabreicht, wobei der älteste 73 Jahre alt war. Die Applikation erfolgte, wie für die Fälle der Atemwegserkrankungen angegeben (Weiss, S.: Einfluß von Broncho-Vaxon auf Serum-IgE und -IgG bei Patienten mit chronischen obstruktiven Erkrankungen: eine Doppelblindstudie; 5. Kongress des SEP, Paris, Sept. 1986).

Test I

Bei den Tests bezüglich akuter Erkrankungen erhielten die Patienten jeweils 1 Kapsel täglich, die bis zum Verschwinden der Symptome, jedoch mindestens für 10 Tage, morgens vor dem Frühstück gegeben wurde. In dieser Gruppe wurde gleichzeitig zur Gabe von BV auch die lokale und/oder systemische antibakterielle Routinebehandlung durchgeführt. In Anbetracht der verschiedenen Krankheitsstadien der obigen fünf Dermatitisformen, wurden die Patienten unter den folgenden Umständen als geheilt betrachtet:
a) bei Kindern, wenn diese in die Gesellschaft anderer Kinder zurückkehrten (Schule, Kindergarten),
b) bei Erwerbstätigen, wenn sie wieder arbeitsfähig waren, und
c) bei Nichterwerbstätigen, wenn das Verschwinden der klassischen Krankheitssymptome sichergestellt war.
Daher wurde die Genesung nach folgenden Kriterien beurteilt:
- in der Furunkulosegruppe: kein Fieber, Ödem oder Schmerzen, nekrotisierter Follikel und der Perifollikel entleert, nicht durchbrochenes Epithel;
- in der Follikulitisgruppe: leere Pustel, keine hyperaemische Areole, nicht durchbrochenes Epithel;
- in der Erysipelasgruppe: kein Fieber, Schmerzen verschwunden, kein Ödem und keine Komplikationen;
- in der Impetigogruppe: kein Schorf und kein Nässen oder epithelfreie Flächen;
in der Hydradenitisgruppe: keine Schmerzen, erweichte, geglättete oder entleerte, cutane und subcutane Knötchen.
Die Dauer bis zur Genesung wurde für jeden Fall aufgezeichnet und mit derjenigen verglichen, die im Jahr zuvor an Patienten mit derselben Erkrankung aufgezeichnet wurde, wobei diese kein BV erhielten. In der Kontrollgruppe wurden nur diejenigen Fälle berücksichtigt, bei denen der erste und der letzte Krankheitstag exakt aufgezeichnet worden waren. In dieser Hinsicht wurden insgesamt 212 Fälle berücksichtigt (siehe Tabelle 2).
Die statistische Bewertung erfolgte mittels eines IBM AT compatiblen Computersystems.

Test II:

Den Testpersonen bei chronischen Erkrankungen wurde in Form der intermittierenden Behandlung jeweils eine Kapsel an jedem der ersten 10 Tage des ersten Monats und nach einer Pause von 20 Tagen wiederum 1 Kapsel an den ersten 10 Tagen des zweiten und des dritten Monats verabreicht. Bei diesem Test wurden nur Erwachsene behandelt, bei denen Rückfälle von Erysipelas, der Furunkulose, eine chronische Follikulitis und Hydradenitis ermittelt wurden. Die Gabe von BV wurde bei folgenden Kriterien indiziert:
- in der Erysipelasgruppe: innerhalb von mehreren Jahren mindestens 3 Rückfälle
- in der Follikulitisgruppe: trotz einer dermatologischen Routinetherapie bildeten sich mindestens innerhalb von 3 Monaten regelmäßig neue Pusteln,
- in der Furunkulosegruppe: innerhalb von mindestens drei Monaten gleichzeitig mehrere Furunkel oder wenige, aber periodisch wieder erscheinende Furunkel
- in der Hydradenitisgruppe: in mindestens drei Monaten trat kontinuierlich eine Entzündung der apokrinen Drüsen auf.
In jeder Gruppe wurde in die Anamnese des Patienten die Diagnose des vorangegangenen Jahres mitaufgenommen. Zur Verhinderung von Rückfällen wurde bei diesen Patienten BV in Form der Monotherapie eingesetzt. Die BV-Behandlung wurde jeweils dann gestartet, wenn sich der Patient während der Routinebehandlung in Remission befand. Im Verlauf der 3-monatigen, intermittierenden Behandlung wurden die Patienten dreimal, jeweils im Anschluß an die 10tägige BV-Behandlungsperiode, und zum vierten mal nach weiteren drei Monaten kontrolliert, während derer ihnen kein BV gegeben wurde. Eine Genesung wurde nur festgestellt, wenn während der Beobachtungszeit kein Rückfall auftrat.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 und Fig.1 dargestellt. Die Tests belegen eindeutig, daß sich die Behandlungsdauer durch die Gabe von BV wesentlich verkürzte. Im Vergleich mit der mittleren Genesungsdauer von 10,5 Tagen der Kontrollgruppe, betrug dieselbe für Patienten, denen BV verabreicht wurde, 6, 75 Tage. Dieser Unterschied ist in statistischer Hinsicht stark signifikant (p < 0,001, vgl. Tabelle 4). Aufgrund der schnellen Bessserung der klinischen Symptome bewiesen die kurze Pflegedauer und infolgedessen die verminderten Tage auf der Krankenliste den fortschrittlichen Charakter der Behandlung (vgl. Fig.1).

Test III:

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in bezug auf die Therapie der atopischen Dermatitis wurde wie folgt getestet:
Eine Gruppe von 27 an atopischer Dermatitis leidenden Patienten, im wesentlichen Kinder, wurde mit BV behandelt. Die Verabreichung erfolgte als Monotherapie, die nur mit der lokalen Applikation einer neutralen Salbe kombiniert wurde (Ung. Hydrophylicum Nonionicum).
Den Patienten war die Benutzung von Seife oder anderen Detergenzien nicht gestattet.
BV wurde über drei Monate gegeben, jeweils 10 Tage in einem Monat. Nach jeder 10tägigen Behandlung wurden die Patienten kontrolliert.
Während der Behandlung wurden keine Nebenwirkungen beobachtet. Die Verabreichung erfolgte in den Wintermonaten (Dezember, Januar, Februar), d.h. zu einer Zeit, in der eine Verschlechterung des Hautzustandes der Patienten zu erwarten war.
Mit einer Ausnahme gingen die Symptome der Dermatitis vollständig zurück oder es wurde eine wesentliche Besserung beobachtet:
- Symptome vollständig verschwunden 19 Personen 70 %
- wesentliche Besserung 7 Personen 26 %
- unveränderter Zustand 1 Person 4 %
Diese klinische Wirkung kann als ausgezeichnet betrachtet werden.
Unsere jüngsten Experimente legen nahe, daß die Behandlung mit den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen, die die Symptome der pyogenen und der atopischen Dermatitis beseitigte, zu einer Erhöhung des IgE-Levels führte.
Die Ursache dafür ist wahrscheinlich in der Wiederherstellung der Subpopulation der sekretierenden T-Zellen, der Inhibition der Histaminsekretion und darin zu sehen, daß bei der atopischen Dermatitis immer eine allergische Autotoxizität vorliegt. Bei dieser Autotoxizität handelt es sich um eine Art allergische Entzündung.
Demnach kann eine die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verwendende Therapie bei allen Fällen der allergischen Dermatitis angewand werden, insbesondere in Fällen, die mit einer allergischen Entzündung, einschließlich der allergischen Autotoxizität, assoziiert sind.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wurden auch zur Behandlung anderer Dermatitisformen als derjenigen mit pyogenen und atopischen Symptomen eingesetzt, u.a. für:
- Vasculitis nodosum,
- Erythema nodosum,
- Mucha-Habermann-Krankheit usw.
Diese Krankheiten machen etwa 50 % aller dermatologischen Erkrankungen aus. Tabelle 1 Pyoderme Patienten in BV-Therapie (1988) Diagnose Anzahl an akuten Fällen (Personen) Anzahl an chronischen Fällen (Personen) Erysipelas Follikulitis Furunkulose Hydradenitis Impetigo Insgesamt Tabelle 2 Patienten in konventioneller Behandlung (Kontrollgruppe 1986) Diagnose Anzahl Fälle (Personen) Erysipelas Follikulitis Furunkulose Hydradenitis Impetigo Insgesamt Tabelle 3 Geltungsdauer BV-Gruppe Kontrollgruppe Diagnose Fall/Personen mittlere Genesungsdauer (Tage) Erysipelas Folliculitis Furunkulose Hydradenitis Impetigo Insgesamt Tabelle 4 Computerisierte statistische Analyse Art der Schwankungen Summe der Fehlerquadrate Mittleres Fehlerquadrat Signifikanz von F Haupteffekt Gruppe 2-seit. Interakt. GY-Gruppe Erklärt Rest Insgesamt 300 (212 + 88) Fälle wurden bearbeitet. 0 Fälle (0,0 Prozent) fehlen. Tabelle 5 Broncho-Vaxom-Therapie bei chronisch rückfälligen Fällen Diagnose Anzahl der Fälle (Personen) erfolgreich (Personen) nicht erfolgreich (Personen) Erysipelas Follikulitis Furunkulose Hydradenitis Insgesamt

Claims

1. Arzneimittel zur Behandlung von Hautkankheiten, insbesondere der pyogenen und atopischen Dermatitis, die mindestens drei Bakterienlysate aus der aus Lysaten von Haemophilus influenzae, Diplococcus pneumoniae, Klebsiella pneumoniae, K.ozaneae, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Str.faecalis, Str.viridans. Escherichia coli und Neisseria catarrhalis bestehenden Gruppe enthält.

2. Mittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie Lysate von Staphylococcus pyogenes, Streptococcus pyogenes und Streptococcus viridans enthält.

3. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Hautkrankheiten, insbesondere der pyogenen und atopischen Dermatitis, dadurch gekennzeichnet, daß man Lysate von mindestens drei Bakterienlysaten aus der aus Lysaten aus Haemophilus influenzae, Diplococcus pneumoniae, Klebsiella pneumoniae, K.ozaneae, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Str. faecalis, Str.viridans, Escherichia coli und Neisseria catarrhalis bestehenden Gruppe herstellt und die so erhaltenen Lysate zu geeigneten Dosierungsformen formuliert.