DE69705877T2

DE69705877T2 - Verwendung von Anionenaustauscherharzen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der Hyperphosphatemie

Info

Publication number: DE69705877T2
Application number: DE69705877T
Authority: DE
Inventors: Mizue Kawai; Masayuki Matsuka; Hiroshi Shimada
Original assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Current assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Priority date: 1996-03-05
Filing date: 1997-03-04
Publication date: 2002-06-06
Anticipated expiration: 2017-03-05
Also published as: CN1080121C; US5980881A; EP0793960B1; EP0793960A1; TW528597B; DE69705877D1; KR100561784B1; CA2199194A1; CA2199194C; ES2162658T3; CN1169285A; KR970064610A

Description

Hintergrund der Erfindung

Technisches Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines pharmazeutisch verträglichen Anionen-Austauscherharzes zur Herstellung eines Medikamentes zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Hyperphosphatämie.

Stand der Technik

Bei Patienten mit renaler Dysfunktion wird eine funktionelle Leistungsschwäche der urinären Phosphatausscheidung beobachtet. Im frühen Stadium von Niereninsuffizienz wird ein renaler Ausgleichsmechanismus tätig, um die Phosphathomöostase aufrecht zu erhalten, wobei eine vorübergehende Erhöhung der Phosphatausscheidung aufgrund der Unterdrückung der Phosphatreabsorption beobachtet wird, welche durch die Erhöhung des PTH- (Parathyroidhormon)- Spiegels, hervorgerufen wird. Die Homöostase kann jedoch aufgrund des Fortschreitens des renalen Krankheitsbildes und der Nierenunterfunktion nicht aufrecht erhalten werden. Als Ergebnis kann eine Hyperphosphatämie aufgrund der Verringerung der Phosphatausscheidung und einer deutlichen PTH-Erhöhung auftreten. Das angesammelte Phosphat verursacht in einer direkten Wirkung die Verringerung des Blutkalziums, die Beschleunigung der PTH-Produktion/Ausscheidung, heterotope Kalkablagerung und renale Osteoparatrophie aufgrund der Unterdrückung der Vitamin-D-Aktivierung. Als indirekte Wirkungen werden aufgrund des hohen PTH- Spiegels krankhafte Störungen des zentralen und peripheren Nervensystems, Herzmuskelerkrankungen, Hyperlipidämie, Kohfenhydratstoffwechselstörungen, Hautjucken, dermale ischämische Geschwüre, Blutarmut, Sehnenzerrungen, genitale Funktionsstörungen, Muskelerkrankungen, Verlangsamung des Wachstums, Störung der Reizleitung im Herzen, Lungenbläherkrankung, Arteriosklerose und Immunschwäche verursacht. Zusätzlich ist es bekannt, dass Phospat eine Urämie- Substanz ist und direkt oder indirekt mit Komplikationen bei der Niereninsuffizienz verbunden ist (Jin to Toseki "Kidney and Dialysis", 37, 2: 321, 1994).
Wenn eine Dialysebehandlung bei Patienten mit Niereninsuffizienz letztendlich angewandt wird, setzen sich die zuvor erwähnten krankhaften Zustände und Komplikationen fort, wenn die Phosphathomöostase nicht aufrecht erhalten werden kann. Daher ist die Behandlung der Hyerphosphatämie für Patienten mit Niereninsuffizienz während oder vor der Dialysebehandlung wichtig. Zur Behandlung der Hyerphosphatämie wird zurzeit 1) die Diättherapie angewandt, oder 2) oral verabreichbare Phosphatadsorbtionsmittel gegeben.
Für die Diätbehandlung wird proteinarme Nahrung verwendet. Die Wirkungen auf die Verringerung des Blutphosphatspiegels sind jedoch manchmal nicht ausreichend, weil eine lang andauernde Aufnahme der proteinarmen Nahrung begrenzt ist und ein bestimmtes Maß der Proteinaufnahme nicht vermieden werden kann.
Als oral verabreichbare Phosphatbinder werden zurzeit hauptsächlich drei Typen, wie dies weiter unten ausgeführt wird, verwendet.
1. Aluminiumpräparate (Aluminiumhydroxid): Dieses Präparat bereitet Probleme hinsichtlich der Aluminiumencephalopathie und der Aluminiumosteophathie aufgrund der Aluminiumabsorption.
2. Kalziumpräparate (Kalziumcarbonat, Kalziumacetat): Dieses Präparat weist eine schwächere Adsorbierbarkeit verglichen zum Aluminiumpräparat auf und erfordert eine höhere Dosierung. Zusätzlich wirft es das Problem auf, dass eine Hyperkalzämie aufgrund der Kalziumabsorption verursacht werden kann.
3. Magnesiumpräparate (Magnesiumcarbonat): Dieses Präparat wirft das Problem der Hypermagnesämie auf, welches ähnlich wie beim Kalziumpräparat verursacht werden kann.
Daher weist jede der zurzeit erhältlichen therapeutischen Behandlungen der Hyperphosphatämie die erwarteten problematischen Wirkungen auf und kann für eine längere Zeitdauer nicht angewandt werden. Ein verbessertes therapeutisches Arzneimittel zur Behandlung der Hyperphosphatämie wurde bis heute nicht entdeckt.
Die europäische Patentschrift Nr. 157,410/A1 offenbart ein Anionen- Austauscherharz, das Cholesterin-verringernde Wirkungen aufweist. Soweit die Erfinder der vorliegenden Erfindung wissen, wurde bisher jedoch nicht berichtet, dass dieses Anionen-Austauscherharz Phosphationen-adsorbierend wirkt, und weiterhin einen vermindernden Effekt auf die Blutphosphatkonzentrationen und einen reduzierenden Effekt auf die urinäre Phosphatausscheidung aufweist.
Die europäische Patentschrift Nr. 0 637 447 offenbart ein 2-Methylimidazol/Epichlorhydrin-Copolymer-Harz, das Cholesterin-verringernde Wirkungen aufweist. Bisher war jedoch nicht bekannt, dass dieses Harz Phosphat bindet.

Zusammenfassung der Erfindung:

Die Erfinder der vorliegenden Erfindung führten unterschiedliche Untersuchungen durch, um die vorgenannten Probleme zu lösen. Als Ergebnis haben sie gefunden, dass das pharmazeutisch verträgliche Anionen-Austauscherharz, wobei das Harz 2-Methyl-ImidazollEpichlorhydrin ist, phosphatadsorbierende Wirkungen aufweist, Blutphosphatkonzentrationen vermindert und die urinäre Phosphatausscheidung verringert. Sie haben auch herausgefunden, dass die Harze die vorgenannten Probleme aufgrund der unerwünschten Absorption nicht aufweisen, die durch die Aluminium-, Kalzium- und Magnesiumpräparate verursacht werden, welche für die vorbeugende und/oder therapeutische Behandlung der Hyperphosphatämie zurzeit angewandt werden. Die vorliegende Erfindung wurde auf der Grundlage dieser Erkenntnisse erreicht.
Die vorliegende Erfindung stellt daher die Verwendung eines pharmazeutisch verträglichen Anionen-Austauscherharzes zur Herstellung eines Medikamentes zur Prävention und/oder Behandlung von Hyperphosphatämie bereit, wobei das Anionen-Austauscherharz ein 2-Methyl-Imidazol/Epichlorhydrin-Copolymer ist; das oben bezeichnete vorbeugend und/oder therapeutisch wirksame Medikament, wobei die Effizienz auf einem vermindernden Effekt auf die Blutphosphatkonzentration beruht; das oben bezeichnete vorbeugend und/oder therapeutisch wirksame Medikament, wobei die Effizienz auf einem reduzierenden Effekt auf die urinäre Phosphatausscheidung basiert; das oben bezeichnete vorbeugend und/oder therapeutisch wirksame Medikament, welches zur Behandlung von Hyperphosphatämie verabreicht wird, die von einer renalen Dysfunktion begleitet wird; das oben bezeichnete vorbeugend und/oder therapeutisch wirksame Medikament, wobei das Medikament oral verfügbar ist; und das oben bezeichnete vorbeugend und/oder therapeutisch wirksame Medikament, wobei das Anionen- Austauscherharz eine verringernde Wirkung auf den Cholesterinspiegel ausübt.
Gemäß einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von 2-Methyl-Imidazol/Epichlorhydrin als Phospatbinder beansprucht.

Kurze Beschreibung der Zeichnungen:

Fig. 1 zeigt die Assoziationskonstante und die Assoziationskapazität (Langmuir- Gleichung) zwischen Phosphat und dem Ionenaustauscherharz gemäß Beispiel 1 der vorliegenden Erfindung.
Fig. 2 zeigt den Wechsel der Bindung zwischen Phosphat und dem Ionenaustauscherharz gemäß Beispiel 2 der vorliegenden Erfindung.
Fig. 3 zeigt die Bindung zwischen Phosphat und dem Ionenaustauscherharz in Anwesenheit anderer Ionen gemäß Beispiel 3 der vorliegenden Erfindung.
Fig. 4 zeigt die Blutphosphatkonzentration nach der Behandlung mit dem Arzneimittel gemäß Beispiel 4 der vorliegenden Erfindung.
Fig. 5 zeigt die urinäre Ausscheidung nach der Behandlung mit dem Arzneimittel gemäß Beispiel 4 der vorliegenden Erfindung. In der Figur weisen die Symbole * und ** auf signifikante Unterschiede verglichen zur Kontrolle hin (p< 0,05 bzw. p< 0,01).
Fig. 6 zeigt die urinäre Phosphatkonzentration von Ratten, die einer 5/6 Nephrektomie unterworfen wurden, vor und nach der Behandlung mit dem Arzneimittel gemäß Beispiel 5 der vorliegenden Erfindung. In der Figur weist das Symbol ** auf signifikante Unterschiede verglichen zur Kontrolle hin (p< 0,01).
Fig. 7 zeigt die urinäre Proteinexkretion bei Ratten, die einer 5/6 Nephrektomie unterworfen wurden, vor und nach der Behandlung mit dem Arzneimittel gemäß Beispiel 5 der vorliegenden Erfindung. In der Figur weist das Symbol * auf signifikante Unterschiede verglichen zur Kontrolle hin (p< 0,05).

Eingehende Erklärung der Erfindung

Erklärung der bevorzugten Ausführungsformen.
Der Wirkstoff zur Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels der vorliegenden Erfindung zur vorbeugenden und/oder therapeutischen Behandlung von Hyperphosphatämie ist ein pharmazeutisch verträgliches Anionen-Austauscherharz.
Gemäß der vorliegenden Erfindung ist das Harz 2-Methyl-Imidazol/Epichlorhydrin- Copolymer, das in der europäischen Patentschrift 157, 410 offenbart wird. Das 2-Methyl-Imidazol/Epichlorhydrin-Copolymer (das in der Beschreibung weiter unten gewöhnlich als "MCI-196" bezeichnet wird) weist eine unregelmäßig angeordnete und komplizierte Raumstruktur auf. Die Primärstruktur ist durch die folgende Formel (I) dargestellt und seine Teilstruktur wird durch die folgende Formel (II) dargestellt:
Bezüglich der Verwendung eines pharmazeutisch verträglichen Anionen- Austauscherharzes zur Herstellung eines Medikamentes gemäß der vorliegenden Erfindung zur vorbeugenden und/oder therapeutischen Behandlung von Hyperphosphatämie kann das zuvor erwähnte Harz an sich als Wirkstoff verwendet werden. Wahlweise können pharmazeutische Zusammensetzungen umfassend den zuvor erwähnten Wirkstoff, vorzugsweise unter Verwendung von üblich verwendeten pharmazeutischen Zusätzen hergestellt und verabreicht werden. Beispiele solcher pharmazeutischen Zusammensetzungen schließen Tabletten, Kapseln, feines Granula, Pillen, Pastillen und Flüssigkeiten ein. Diese Formulierungen werden oral verabreicht (einschließlich sublingualer Verabreichung).
Die oral verträglichen pharmazeutischen Zusammensetzungen können durch herkömmliche Methoden wie Mischen, Füllen, Pressen und dergleichen hergestellt werden. Durch die Verwendung sich wiederholender Formulierungsverfahren kann der Wirkstoff in einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine große Menge an Füllstoff enthält, dispergiert werden. Beispielsweise werden Tabletten oder Kapseln für die orale Verabreichung vorzugsweise in der Dosierungsform in Einheiten bereit gestellt und sie können gewöhnlich verwendete pharmazeutische Zusätze enthalten, wie beispielsweise Bindemittel, Füllstoffe, Streckmittel, Komprimierungsmittel, Gleitmittel, Sprengmittel, Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Anfeuchtemittel. Tabletten können als beschichtete Tabletten unter Verwendung von Beschichtungsmitteln nach im Stand der Technik durch wohl bekannte Verfahren hergestellt werden.
Beispiele für bevorzugte Füllstoffe schließen Zellulose, Mannitol und Lactose ein, und Sprengmittel wie Stärke, Polyvinylpyrrolidon, das Natriumsalz von Stärkeglycolaten und dergleichen, Gleitmittel wie Natrium-Laurylsulfat und dergleichen können als pharmazeutische Zusatzstoffe verwendet werden. Oral verfügbare, flüssige pharmazeutische Zusammensetzungen können beispielsweise in Form von wässrigen oder Ölsuspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirup, Elixieren und dergleichen bereit gestellt werden, oder in der Form trockener pharmazeutischer Zusammensetzungen, die vor dem Gebrauch wieder in Wasser oder einem geeigneten Medium gelöst werden können.
Solche flüssigen Zusammensetzungen können allgemein verwendete Zusätze enthalten, die beispielsweise einschließen: Mittel, die das Ausfällen verhindern wie z. B. Sorbitol, Sirup, Methylcellulose, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearat-Gel oder gehärtetes Speisefett; Emulgatoren wie z. B. Lecithin, Sorbitan-Monooleat oder Gummi Arabicum; ölartige Ester, wie z. B. Mandelöl, raffiniertes Kokosnussöl oder Glycerinester; nicht-wässrige Medien, wie Propylenglycol oder Ethylalkohol (Speiseöl kann auch verwendet werden); Konservierungsmittel, wie Methylester, Ethylester oder Propylester der p-Hydroxybenzoesäure oder Sorbinsäure; und wahlweise gewöhnlich verwendete Geschmacksstoffe.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung beispielsweise in der Form von Tabletten, Kapseln oder feinem Granula, enthalten im allgemeinen zu 5-95 Gew.-%, vorzugsweise zu 25 bis 90 Gew.-% Wirkstoff.
Das Arzneimittel der vorliegenden Erfindung ist geeignet zur vorbeugenden und/oder therapeutischen Behandlung von Hyperphosphatämie, die durch Krankheiten verursacht wird, die mit einer renalen Dysfunktion in Verbindung stehen. Dabei ist das Arzneimittel besonders geeignet zur vorbeugenden und/oder therapeutischen Behandlung von Hyperphosphatämie, die von einer renalen Dysfunktion begleitet wird. Die Dosis des vorbeugenden und/oder therapeutischen Arzneimittels der vorliegenden Erfindung kann abhängig vom Alter, von den klinischen Bedingungen, vom Körpergewicht eines Patienten und der Schwere der Krankheiten eines Patienten, der Art und Häufigkeit der Therapie oder Behandlung, die gleichzeitig angewandt werden, von der Natur der gewünschten Wirkungen und dergleichen angemessen ausgewählt werden. Im allgemeinen können einem Erwachsenen 1-60 g der Wirkstoffmenge pro Tag verabreicht werden und die tägliche Dosis kann einmal oder über mehrere Male am Tag verteilt verabreicht werden.
Das Medikament gemäß der vorliegenden Erfindung zur vorbeugenden und/oder therapeutischen Behandlung der Hyperphosphatämie reduziert die Blutphosphatkonzentration und die urinäre Phosphatausscheidung. Entsprechend erwartet man von dem Medikament, dass es vorbeugende und therapeutische Effekte auf die renale Dysfunktion, chronisches Nierenversagen, Dialyse, Hypokalzämie, zu hohe PTH-Ausscheidung, Unterdrückung der Vitamin-D-Aktivierung oder heterotope Kalkablagerung aufweist, von denen man annimmt, dass sie durch Hyperphosphatämie verursacht werden. Weiterhin wird angenommen, dass das Medikament gemäß der vorliegenden Erfindung zur vorbeugenden und/oder therapeutischen Behandlung von Hyperphosphatämie vorbeugende und therapeutische Effekte auf folgende Störungen besitzt: die PTH-Erhöhung, die durch Hyperphosphatämie verursacht wird, sekundärer Hyperparathyreoidismus aufgrund der Vitamin-D- Reduktion, renale Ostepharatrophie, Urämie, zentrale und periphere Nervenerkrankungen, Anämie, Herzmuskelerkrankungen, Hyperlipidämie, Kohlenhydratstoffwechselstörungen, Hautjucken, dermale ischämische Geschwüre, Sehnenzerrung, genitale Funktionsstörungen, Muskelerkrankungen, Verlangsamung des Wachstums, Störung der Reizleitung im Herzen, Lungenbläherkrankungen, Arteriosklerose und Immunschwäche.

Beispiele:

Die vorliegende Erfindung wird unter Bezug auf die folgenden Beispiele eingehender erklärt. Die vorliegende Erfindung ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt. MCI-196 wurde gemäß dem Herstellungsverfahren nach Beispiel 8 hergestellt, das in der europäischen Patentschrift Nr. 157 410 offenbart wird und Cholestyramin (das als Vergleichssubstanz verwendet wurde) wurde von Sigma Chemical Company bezogen. Die Beispiele 1, 2 und 3 wurden gemäß dem in Helen M. Burt et al., Journal of Pharmaceutical Science, Vol. 76, Nr. 5 (1987), Chem. Pharm. Bull., Vol. 37, Nr. 7, 1936-1938 (1989) beschriebenen Verfahren durchgeführt. Beispiel 4 wurde gemäß dem im American Journal of Kidney Diseases, Vol. 25, Nr. 6, 910-917 (1995) und im Miner Electrolyte Metab., Vol. 17, 160-165 (1991) beschriebenen Verfahren durchgeführt.

Beispiel 1: Messung der Assoziationskonstante und der Assoziationskapazität zwischen Phosphat und dem Ionen-Austauscherharz

MCI-196 oder Cholestyraminharz (das als Vergleich verwendet wurde) wurde zu einer wässrigen Lösung von 2, 3 oder 4 mM NaH&sub2;PO&sub4; in einer Konzentration von 1 mg/ml gegeben und der pH-Wert der Lösung wurde mit Natriumhydroxid auf 7,2 eingestellt. Die Lösung wurde bei 37ºC für eine Stunde gerührt. Das Harz wurde unter Verwendung eines Filters entfernt und das Phosphat, das nicht an die Säule gebunden worden ist, wurde unter Verwendung eines Reagenz zur Messung von anorganischem Phosphat (PiSET, latron) gemessen.
Die Ergebnisse, die durch Einsetzen der gemessenen Phosphatkonzentrationen in die Langmuir-Gleichung: Ceq/(x/m) = Ceq/k2 + 1/k1k2 (Ceq.: Phosphatkonzentrationen, die nicht an das Harz gebunden haben; x: Phosphatkonzentrationen, gebunden an das Harz; m: die Menge des Harzes; 1/k2: Neigung; 1/k1k2: Achsenabschnitt) erhalten wurden, werden in Fig. 1 gezeigt. In der Figur stellt die durch MCI-196 erhaltenen Ergebnisse und 0 die durch Cholestyraminharz erhaltenen Ergebnisse dar. Die Assoziationskonstanten (k1) und die Assoziationskapazitäten (k2), die von diesen Neigungen und Achsenabschnitten berechnet wurden, sind in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1
Aus den in der Tabelle 1 gezeigten Ergebnissen ist es ersichtlich, dass MCI-196 und Cholestyraminharz eine hohe Assoziationskonstante und eine hohe Assoziationskapazität aufweisen. Insbesondere hat MCI-196 eine höhere Assoziationskonstante und eine höhere Assoziationskapazität, verglichen zur Kontrolle, dem Cholestyraminharz.
Beispiel 2: Messung der Bindungszeit zwischen Phosphat und dem Ionenaustauscherharz.
MCI-196 oder Cholestyraminharz (das als Kontrolle verwendet wurde) wurde zu einer wässrigen Lösung von 7 mM NaH&sub2;PO&sub4; in einer Konzentration von 1 mg/ml. hinzugefügt und die Mischung wurde bei 37ºC inkubiert. 5, 10, 20 und 150 Minuten nach der Zugabe wurde die Mischung zentrifugiert, um das Harz auszufällen und das Phosphat im Überstand, das nicht an das Harz gebunden hat, wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 1 gemessen. Die Ergebnisse werden in Fig. 2 zusammengefasst. In der Figur stellt die Ergebnisse von MCI-196 und O die Ergebnisse von Cholestyraminharz dar. Die Bindung des Phosphats erreichte bei MCI-196 und Cholestyraminharz sofort das Gleichgewicht. Insbesondere war die Zeitdauer bis zum Erreichen des Gleichgewichtes bei MCI-196 etwas kürzer als jene bei der Kontrolle, dem Cholestyraminharz.

Beispiel 3: Test auf Bindung zwischen Phosphat und dem Ionenaustauscher- Harz in einer Lösung in Anwesenheit von anderen Ionen.

Hinsichtlich der ionischen Zusammensetzung des Magensaftes wurde MCI-196 oder Cholestyramin, das als Kontrolle verwendet wurde, in einer Konzentration von 1, 3, 10, 30 oder 100 mg/ml zu einer wässrigen Lösung aus 80 mM NaCl, 30mM Na&sub2;CO&sub3;, 5 mM Taurocholsäure, 10 mM Ölsäure und 10 mM NaH&sub2;PO&sub4; hinzugefügt und die Lösung wurde bei 37ºC für eine Stunde inkubiert. Danach wurde das Harz unter Verwendung eines Filters entfernt und das Phosphat in dem Überstand wurde gemäß dem oben beschriebenen Verfahren gemessen. Die Ergebnisse werden in Fig. 3 gezeigt. In der Figur zeigt die Ergebnisse von MCI-196 und O die Ergebnisse des Cholestyraminharzes. Durch Erhöhung der Konzentrationen von beiden Harzen erhöhte sich die Menge des gebundenen Phosphats. Insbesondere wurde eine höhere Phosphatbindung mit MCI-196 verglichen mit der Kontrolle, dem Cholestyraminharz, beobachtet.

Beispiel 4: Wirkungen des Ionen-Austauscherharzes auf die Blut- und Urinphosphatkonzentration in normalen Ratten.

Sechs Wochen alten, männlichen Wistar-Ratten wurden MCI-196 oder Cholestyramin (das als Kontrolle verwendet wurde) durch Mischen der Harze in das Futter verabreicht. MF (orientalische Hefe) wurde als Pulver-Futter für die Ratten verwendet. Die Dosis der Verabreichung von MCI-196 betrug 0,125 oder 0,5 g enthalten in 15 g des Futters. Blut wurde aus der Caudalvene vor der Verabreichung und 14 Tage nach der Verabreichung entnommen und die Blutphosphatkonzentrationen wurde unter Verwendung eines Reagenz zur Messung vom anorganischem Phosphat (PiSET latron) gemessen. Den Ratten, die die höhere Dosis erhalten haben, wurde Blut aus der Caudalvene 14 Tage nach der Verabreichung entnommen und danach wurde der Urin während 22 Stunden unter Hungerbedingungen gesammelt. Die Urinphosphatkonzentration wurde unter Verwendung eines Reagenz zur Messung von anorganischem Phosphat (PiSET latron) gemessen. Jede Gruppe, die dem Experiment unterworfen war, bestand aus 9 Ratten. Die Ergebnisse werden in den Fig. 4 und 5 gezeigt. In beiden Gruppen, denen die Harze verabreicht wurden, wurde eine dosisabhängige Verringerung der Blutphosphatwerte und der urinären Phosphatausscheidung beobachtet. Im besonderen wurde eine signifikante Verringerung der urinären Phosphatausscheidung bei MCI-196 beobachtet, was aufzeigte, dass MCI-196 eine viel stärke Wirkung bei der Verminderung besitzt, verglichen zur Kontrolle, dem Cholestyraminharz.

Beispiel 5: Wirkung der Ionen-Austauscherharze auf die urinäre Phosphatkonzentration und die Nierenfunktion bei Ratten, die einer 5/6 Nephrektomie unterworfen wurden.

Ratten mit einer 5/6 Nephrektomie wurden unter Verwendung von 9 Wochen alten, männlichen Wistar-Ratten präpariert. 2/3 der linken Niere wurden entfernt und die rechte Niere wurde eine Woche nach der Operation entfernt. Nach einer Woche wurde mit der Verabreichung von MCI-196 begonnen, das in das Futter gemischt wurde. Die Ratten der Kontrollgruppe wurden mit normalem Futter gefüttert. MF (orientalische Hefe) wurde als Pulverfutter für die Ratten verwendet. Die Verabreichungsdosis von MCI-196 betrug 0,3 g, enthalten in 15 g des Futters (2 %). Vor der Nephrektomie und 12 Wochen nach der Nephrektomie wurde 24 Stunden lang Urin gesammelt und die Urinphosphatkonzentration unter Verwendung eines Reagenz zur Messung von anorganischem Phosphat (PiSET latron) gemessen. Die Urin-Proteinkonzentration wurde ebenfalls unter Verwendung eines Proteintestreagenz (Protein Assay Kit, Biorad) gemessen. Jede Gruppe, die der Untersuchung unterworfen war, bestand aus 9 Ratten. Die Ergebnisse werden in den Fig. 6 und 7 gezeigt.
12 Wochen nach der 5/6 Nephrektomie wurde keine Erhöhung der Blutphosphatkonzentrationen beobachtet. In der Gruppe, die mit normalem Futter gefüttert wurde, wurde eine Erhöhung der urinären Phosphatausscheidung beobachtet, während die Gruppe, der MCI-196 verabreicht wurde, keine Erhöhung der urinären Phosphatausscheidung zeigte. Zusätzlich zeigt die Gruppe, die mit normalem Futter gefüttert wurde, einen bemerkenswerten Anstieg der urinären Proteinausscheidung, was augenscheinlich einer Verschlechterung der Nierenfunktionen enthüllt. Währenddessen wurde in der Gruppe, der MCI-196 verabreicht wurde, die Erhöhung der urinären Proteinausscheidung signifikant unterdrückt und eine Verbesserung der Nierenfunktion beobachtet.

Claims

1. Die Verwendung eines pharmazeutisch verträglichen Anionen- Austauscherharzes zur Herstellung eines Medikamentes zur Prävention und/oder Behandlung von Hyperphosphatämie, wobei das Anionen- Austauscherharz 2-Methylimidazol/Epichlorhydrin Copolymer ist.

2. Die Verwendung eines pharmazeutisch verträglichen Anionen- Austauscherharzes zur Herstellung eines Medikamentes zur Prävention und/oder Behandlung von Hyperphosphatämie gemäß Anspruch 1, wobei die Effizienz auf einem vermindernden Effekt auf die Blutphosphatkonzentration basiert.

3. Die Verwendung eines pharmazeutisch verträglichen Anionen- Austauscherharzes zur Herstellung eines Medikamentes zur Prävention und/oder Behandlung von Hyperphosphatämie gemäß den Ansprüchen 1 oder 2, wobei die Effizienz auf dem reduzierenden Effekt auf die urinäre Phosphatausscheidung basiert.

4. Die Verwendung eines pharmazeutisch verträglichen Anionen- Austauscherharzes zur Herstellung eines Medikamentes zur Prävention und/oder Behandlung von Hyperphosphatämie gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Hyperphosphatämie von einer renalen Dysfunktion begleitet ist.

5. Die Verwendung eines pharmazeutisch verträglichen Anionen- Austauscherharzes für die Herstellung eines Medikamentes zur Prävention und/oder Behandlung von Hyperphosphatämie gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das Medikament oral verfügbar ist.

6. Die Verwendung eines pharmazeutisch verträglichen Anionen- Austauscherharzes zur Herstellung eines Medikamentes zur Prävention und/oder Behandlung von Hyperphosphatämie gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das Anionen-Austauscherharz eine verringernde Wirkung auf den Cholesterinspiegel ausübt.

7. Die Verwendung eines 2-Methylimidazol/Epichlorhydrin Copolymers als ein Phosphatbindemittel.