CN106366311B - 一种考来替兰的制备方法 - Google Patents
一种考来替兰的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106366311B CN106366311B CN201510436054.7A CN201510436054A CN106366311B CN 106366311 B CN106366311 B CN 106366311B CN 201510436054 A CN201510436054 A CN 201510436054A CN 106366311 B CN106366311 B CN 106366311B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- epoxychloropropane
- added dropwise
- methylimidazole
- colestilan
- added
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种考来替兰的制备方法，其操作简单、转化率高、成本低，并且胆酸盐(C24H39O5)结合量能控制在合格范围内，特别适用于工业化生产。具体步骤是：将2‑甲基咪唑加入纯化水中，加热搅拌溶解后，滴加氢氧化钠溶液，调节pH＝10～11，滴加环氧氯丙烷，控温小于60℃，滴加完毕后加热升温至105～110℃，反应结束后降至室温，将反应后剩余物加入纯化水中，搅拌析出固体，过滤，洗涤干燥即得；其中，2‑甲基咪唑与环氧氯丙烷的物质的量之比为1：1.4～1.6。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备方法，具体涉及一种考来替兰的制备方法。属于医药技术领域。
背景技术
胆固醇是人体脂类物质的主要成分之一，它是构成细胞膜，生成胆汁酸，合成类固醇激素等重要物质的原材料，它是维持人体健康必不可少的重要物质。虽然已知胆固醇在机体内有着广泛的生理作用，但其量也并不是越多越好，而是有着一定限量的，如果血浆中胆固醇的含量过高时就会导致高胆固醇血症，这时会对人体产生非常不利的影响。现代研究已经发现，静脉血栓的形成、动脉粥样硬化以及胆石症都与高胆固醇血症有着密切的相关性。目前已知高血压、糖尿病、高胆固醇、肥胖与吸烟是导致心脑血管疾病最重要的危险因素。
考来替兰的化学名为2-甲基咪唑-环氧氯丙烷共聚物，属于阴离子交换树脂，口服后不被吸收，可影响胆汁酸以及胆固醇的吸收。其作用机制为在消化道内吸附胆汁酸，抑制胆汁酸和胆固醇的再吸收，从而促进胆汁酸以及胆固醇的排泄，并增加肝内UDL受体促使血中LDL进入肝脏，从而也降低血中LDL。本品与同类药物消胆胺比较，显示与大多数胆汁酸类有较大的吸附量和亲和性，本品可有效降低门静脉血中的总胆汁酸量以及腹部淋巴管内的总胆固醇浓度，有效增加排泄物中的胆汁酸以及胆固醇。考来替兰包括以下两种主要结构：I是主要结构，II是次要结构：
目前，制备考来替兰的方法主要有以下两种：
方法一：以2-甲基咪唑为起始原料，加水溶解后与环氧氯丙烷交联，加乙醇即可析出产物(日本专利申请JP59138228A)。
方法二：以2-甲基咪唑为起始原料，加水溶解后与环氧氯丙烷交联(90℃)，再滴加环氧氯丙烷和氢氧化钠溶液，高温交联(120℃)完毕后，加水即可析出产物(Journal ofPharmaceutical Sciences,1988,77,531-533)。
申请人对这两种方法进行了试验验证。
通过方法一能够得到固体产物，但是该产物易溶于水，不符合考来替兰的质量标准(在水和无水乙醇中不溶)，说明该路线所得产物并不是目标产物考来替兰。
通过方法二能够得到固体产物，该产物不溶于水和无水乙醇，转化率(其计算公式为：)较低，约为70％；对重复试验不同批次的产物，申请人进一步测定了其胆酸盐(C24H39O5)结合量，为1.5g/g～1.8g/g，均低于标准值2.0g/g～2.4g/g(日本药典16版第一增补本P2390～2391)。
发明内容
本发明的目的是为克服上述现有技术的不足，提供一种考来替兰的制备方法，其操作简单、转化率高，并且胆酸盐结合量能控制在合格范围内，特别适用于工业化生产。
为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：
一种考来替兰的制备方法，具体步骤是：将2-甲基咪唑加入纯化水中，加热搅拌溶解后，滴加氢氧化钠溶液，调节pH＝10～11，滴加环氧氯丙烷，控温小于60℃，滴加完毕后加热升温至105～110℃，反应结束后降至室温，将反应后剩余物加入纯化水中，搅拌析出固体，过滤，洗涤干燥即得；其中，2-甲基咪唑与环氧氯丙烷的物质的量之比为1：1.4～1.6。
加热搅拌溶解的温度为40～45℃。
在滴加环氧氯丙烷前先搅拌30分钟。
在滴加环氧氯丙烷的过程中补加氢氧化钠溶液，以保持pH＝10～11，并且，在反应过程中保持pH＝10～11。
所述氢氧化钠溶液的质量浓度为30％。
环氧氯丙烷滴加完毕后先60℃保温1小时再加热升温。
反应时间为8～10小时。
2-甲基咪唑与溶解用纯化水的质量比为1：1.5，与聚合物析出用纯化水的质量比为1：50。
所述的洗涤是用纯化水洗涤，干燥温度为50～55℃。
优选的，2-甲基咪唑与环氧氯丙烷的物质的量之比为1：1.5。.
本发明所述的室温为25℃。
申请人认为，方法二中胆酸盐(C24H39O5)结合量不合格的原因可能是：
(1)氢氧化钠溶液的加料顺序不适宜。氢氧化钠溶液在反应中的主要作用是，使反应液保持一定碱性，中和反应所产生的氯化氢，使2-甲基咪唑与环氧氯丙烷持续交联生成大分子聚合物，方法二最后加入氢氧化钠溶液，可能导致2-甲基咪唑与环氧氯丙烷交联不完全，从而产生大量低分子聚合物，低分子聚合物极易溶于水，水洗过程中被除去，不仅降低了转化率，也降低了胆酸盐(C24H39O5)结合量。
(2)方法二中2-甲基咪唑与环氧氯丙烷物质的量之比约为1：1.2，工艺考察过程中发现环氧氯丙烷用量不够，会导致交联不完全，产生大量低分子聚合物，从而导致胆酸盐(C24H39O5)结合量降低。
(3)方法二中前期反应温度为90℃，反应14小时以上，后期升到120℃，反应5小时，工艺考察过程中发现前期反应温度低，导致交联不完全，后期反应温度过高，导致产物大量降解，从而导致转化率和胆酸盐(C24H39O5)结合量降低。
对应的，申请人进行了工艺优化，通过试验筛选发现：
(1)反应液的pH太高会导致产物降解，太低则不利于反应的持续进行，影响交联反应速率，而将反应液的pH保持在10～11范围内，可使2-甲基咪唑与环氧氯丙烷持续交联反应且不易产生低分子聚合物，从而使胆酸盐(C24H39O5)结合量和转化率显著提高；
(2)加入1.4～1.6倍摩尔量环氧氯丙烷，可使2-甲基咪唑与环氧氯丙烷交联完全，在控温小于60℃的情况下滴加环氧氯丙烷，避免了未及时反应的环氧氯丙烷挥发和分解，从而使2-甲基咪唑与环氧氯丙烷交联反应完全，提高了胆酸盐(C24H39O5)结合量和转化率；
(3)环氧氯丙烷滴加完毕后升温至105～110℃可使产物中剩余的低分子聚合物进一步交联生成高分子聚合物，且在该温度范围内产物不易降解，降低了产品中低分子聚合物的含量，从而提高了胆酸盐(C24H39O5)结合量和转化率。
本发明的有益效果：
本发明操作简便，转化率较高，易于产品的规模化生产，获得产品的转化率达到90％以上，胆酸盐(C24H39O5)的结合量均符合标准值：2.0g/g～2.4g/g。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行进一步的阐述，应该说明的是，下述说明仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。
以下实施例中的氢氧化钠溶液的质量浓度为30％。
本发明的反应路线如下：
本发明涉及的胆酸盐结合量按照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD)测定。
色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.1％磷酸溶液-乙腈(50:50)为流动相；柱温为30℃；检测波长为220nm。精密量取对照品溶液5mL，置10mL量瓶中，用内标溶液稀释至刻度，摇匀，精密量取20μL注入液相色谱仪，胆酸钠、对羟基苯甲酸正丁酯依次洗脱，调节流速使胆酸钠保留时间约为7分钟，内标物质与胆酸钠的分离度应大于7.0，连续测定6次，内标物质峰面积与胆酸钠峰面积比值的RSD不得过1.0％。
对照品溶液的制备：取胆酸钠对照品适量，精密称定，加水溶解并稀释制成每1mL中约含4.5mg的溶液，摇匀。
内标溶液的制备：取对羟基苯甲酸正丁酯适量，精密称定，加乙腈溶解并稀释制成每1mL中约含12.5μg的溶液，摇匀。
测定法：取本品约50mg，精密称定，置50mL量瓶中，加对照品溶液稀释至刻度，搅拌1小时，滤过，精密量取续滤液5mL，置10mL量瓶中，用内标溶液稀释至刻度，摇匀，精密量取20μL注入液相色谱仪，记录色谱图；另精密量取对照品溶液5mL，置10mL量瓶中，用内标溶液稀释至刻度，摇匀，同法测定。按下式计算胆酸盐结合量。
计算公式：
其中，C对：对照品溶液浓度，mg/mL(以无水物计)；
Q对：对照品溶液色谱图中胆酸钠峰面积与内标物质峰面积的比值；
Q样：供试品溶液色谱图中胆酸钠峰面积与内标物质峰面积的比值；
W样：供试品称样量，mg。
实施例1：
将45g(0.548mol)2-甲基咪唑加入67.5g纯化水，加热升温至40℃，搅拌溶解后，滴加氢氧化钠溶液保持pH＝10～11，搅拌30分钟后，滴加71g(0.768mol)环氧氯丙烷，控温小于60℃，滴加过程中补加氢氧化钠溶液保持pH＝10～11，滴加完毕后于60℃保温反应1小时，再加热升温至105℃，搅拌反应8小时，反应过程中继续保持pH＝10～11，反应完毕后降至室温，将反应后剩余物加入2.25kg纯化水中析出固体，继续搅拌2小时，过滤，再以2.25kg纯化水洗涤，滤干，于50℃常压干燥24小时，粉碎后得到产品105g，转化率：90.5％，与胆酸盐(C24H39O5)的结合量为2.25g/g。
实施例2：
将450g(5.48mol)2-甲基咪唑加入675g纯化水，加热升温至40℃，搅拌溶解后，滴加氢氧化钠溶液保持pH＝10～11，搅拌30分钟后，滴加710g环氧氯丙烷(7.68mol)，控温小于60℃，滴加过程中补加氢氧化钠溶液保持pH＝10～11，滴加完毕后于60℃保温反应1小时，再加热升温至105℃，搅拌反应9小时，反应过程中继续保持pH＝10～11，反应完毕后降至室温，将反应后剩余物加入22.5kg纯化水中析出固体，继续搅拌2小时，过滤，再以22.5kg纯化水洗涤，滤干，于50℃常压干燥24小时，粉碎后得到产品1056g，转化率：91.0％，与胆酸盐(C24H39O5)的结合量为2.31g/g。
实施例3：
将4.5kg(54.81mol)2-甲基咪唑加入6.75kg纯化水，加热升温至45℃，搅拌溶解后，滴加氢氧化钠溶液保持pH＝10～11，搅拌30分钟后，滴加7.61kg(82.27mol)环氧氯丙烷，控温小于60℃，滴加过程中补加氢氧化钠溶液保持pH＝10～11，滴加完毕后于60℃保温反应1小时，再加热升温至108℃，搅拌反应10小时，反应过程中继续保持pH＝10～11，反应完毕后降至室温，将反应后剩余物加入225kg纯化水中析出固体，继续搅拌2小时，离心甩滤，再以225kg纯化水洗涤，离心甩干，于55℃常压干燥36h，粉碎后得到产品11.12kg，转化率：91.8％，与胆酸盐(C24H39O5)的结合量为2.39g/g。
实施例4：
将45kg2-甲基咪唑(548.11mol)加入67.5kg纯化水，加热升温至45℃，搅拌溶解后，滴加氢氧化钠溶液保持pH＝10～11，搅拌30分钟后，滴加81.1kg(876.77mol)环氧氯丙烷，控温小于60℃，滴加过程中补加氢氧化钠溶液保持pH＝10～11，滴加完毕后于60℃保温反应1小时，再加热升温至110℃，搅拌反应10小时，反应过程中继续保持pH＝10～11，反应完毕后降至室温，将反应后剩余物加入2250kg纯化水中析出固体，继续搅拌2小时，离心甩滤，再以2250kg纯化水洗涤，离心甩干，于55℃常压干燥48小时，粉碎后得到产品115.2kg，转化率：91.4％，与胆酸盐(C24H39O5)的结合量为2.28g/g。
上述虽然对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对本发明保护范围的限制，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。
Claims (5)
1.一种考来替兰的制备方法，其特征在于，具体步骤是：将2-甲基咪唑加入纯化水中，加热搅拌溶解后，滴加氢氧化钠溶液，调节pH=10～11，滴加环氧氯丙烷，控温小于60℃，滴加完毕后加热升温至105～110℃，反应结束后降至室温，将反应后剩余物加入纯化水中，搅拌析出固体，过滤，洗涤干燥即得；其中，2-甲基咪唑与环氧氯丙烷的物质的量之比为1：1.4～1.6；
在滴加环氧氯丙烷前先搅拌30分钟；在滴加环氧氯丙烷的过程中补加氢氧化钠溶液，以保持pH=10～11，并且，在反应过程中保持pH=10～11；环氧氯丙烷滴加完毕后先60℃保温1小时再加热升温；反应时间为8～10小时；2-甲基咪唑与溶解用纯化水的质量比为1：1.5，与聚合物析出用纯化水的质量比为1：50。
2.根据权利要求1所述的一种考来替兰的制备方法，其特征在于，加热搅拌溶解的温度为40～45℃。
3.根据权利要求1所述的一种考来替兰的制备方法，其特征在于，所述氢氧化钠溶液的质量浓度为30%。
4.根据权利要求1所述的一种考来替兰的制备方法，其特征在于，所述的洗涤是用纯化水洗涤，干燥温度为50～55℃。
5.根据权利要求1所述的一种考来替兰的制备方法，其特征在于，2-甲基咪唑与环氧氯丙烷的物质的量之比为1：1.5。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510436054.7A CN106366311B (zh) | 2015-07-23 | 2015-07-23 | 一种考来替兰的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510436054.7A CN106366311B (zh) | 2015-07-23 | 2015-07-23 | 一种考来替兰的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN106366311A CN106366311A (zh) | 2017-02-01 |
| CN106366311B true CN106366311B (zh) | 2019-08-13 |
Family
ID=57879755
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201510436054.7A Active CN106366311B (zh) | 2015-07-23 | 2015-07-23 | 一种考来替兰的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN106366311B (zh) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0157410A2 (en) * | 1984-04-03 | 1985-10-09 | Mitsubishi Petrochemical Co., Ltd. | Cholesterol level-lowering agents |
| CN1169285A (zh) * | 1996-03-05 | 1998-01-07 | 三菱化学株式会社 | 高磷血症预防和/或治疗剂 |
| CN1537010A (zh) * | 2001-07-30 | 2004-10-13 | ������ҩ��ʽ���� | 餐后高血糖改善剂 |
| WO2007145308A1 (ja) * | 2006-06-16 | 2007-12-21 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | 糸球体疾患の予防及び/または治療剤 |
-
2015
- 2015-07-23 CN CN201510436054.7A patent/CN106366311B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0157410A2 (en) * | 1984-04-03 | 1985-10-09 | Mitsubishi Petrochemical Co., Ltd. | Cholesterol level-lowering agents |
| CN1169285A (zh) * | 1996-03-05 | 1998-01-07 | 三菱化学株式会社 | 高磷血症预防和/或治疗剂 |
| CN1537010A (zh) * | 2001-07-30 | 2004-10-13 | ������ҩ��ʽ���� | 餐后高血糖改善剂 |
| WO2007145308A1 (ja) * | 2006-06-16 | 2007-12-21 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | 糸球体疾患の予防及び/または治療剤 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN106366311A (zh) | 2017-02-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102827293B (zh) | 一种炔基羟丙基纤维素及其温敏性水凝胶的制备方法与应用 | |
| CN104530263B (zh) | 一种没食子酸蔗渣木聚糖酯的制备方法 | |
| CN100582145C (zh) | pH敏感型羧甲基壳聚糖水凝胶的制备方法 | |
| CN102226011B (zh) | 透明质酸与羟丙基甲基纤维素复合非水凝胶及制备方法 | |
| CN101538368B (zh) | 具有温度/pH双重敏感性质的共聚物及其制备和应用 | |
| CN103055822B (zh) | 一种用于清除血液胆红素的血液净化吸附剂及其制备方法 | |
| CN102260356A (zh) | 一种用作基因载体的壳聚糖衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN108047071B (zh) | 一种卡西酮人工半抗原、人工抗原及其制备方法和应用 | |
| CN105646911B (zh) | 一种pH和还原响应性的肝靶向载药微球及其制备方法和用途 | |
| CN106366311B (zh) | 一种考来替兰的制备方法 | |
| CN103613716A (zh) | 一种pH-氧化还原双敏感型两亲聚合物及其制备方法 | |
| CN103119051B (zh) | 罗库溴铵的制备方法 | |
| CN107522824A (zh) | 一种蛋白质/高分子复合水凝胶微球的制备方法 | |
| WO2023179463A1 (zh) | 阳离子脂质化合物及其制备方法和应用、以及mRNA递送系统 | |
| CN106883394A (zh) | Fa‑f127‑pcl叶酸靶向共聚物及其制备方法与应用 | |
| CN100588425C (zh) | 一种含胆酸基医用生物降解性水凝胶的制备方法 | |
| CN103319390B (zh) | 一种前列地尔化合物及其组合物 | |
| CN109516938A (zh) | 一类阿法骨化醇衍生物及其制备方法 | |
| CN108586725A (zh) | 一种peg化谷胱甘肽衍生物及其合成方法 | |
| CN102030908A (zh) | 聚乙烯亚胺接枝瓜尔胶阳离子聚合物及其制备方法和应用 | |
| BR112014000738B1 (pt) | método para fazer uma hidroxialquil alquilcelulose | |
| CN109126741B (zh) | 一种磷吸附剂及其制备方法和应用 | |
| CN104774322B (zh) | 一种含Pluronic F87聚合物及其制备方法与应用 | |
| CN106008256B (zh) | 一种具有趋骨性的去铁敏衍生化合物及其制备方法和应用 | |
| CN109771664A (zh) | 一种苦参碱-磺丁基醚β-环糊精组合物及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20230911 Address after: The first, second, and fourth floors of the quality inspection building at 2350 Kaifeng Road, Jinan City, Shandong Province, 250101 Patentee after: Shandong Chengchuang Blue Sea Pharmaceutical Technology Co.,Ltd. Address before: 250101 2350 development road, hi tech Development Zone, Ji'nan, Shandong Patentee before: SHANDONG CHENGCHUANG PHARMACEUTICAL R&D Co.,Ltd. |
|
| TR01 | Transfer of patent right |