WO2007145308A1 - 糸球体疾患の予防及び/または治療剤 - Google Patents

糸球体疾患の予防及び/または治療剤 Download PDF

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WO2007145308A1
WO2007145308A1 PCT/JP2007/062083 JP2007062083W WO2007145308A1 WO 2007145308 A1 WO2007145308 A1 WO 2007145308A1 JP 2007062083 W JP2007062083 W JP 2007062083W WO 2007145308 A1 WO2007145308 A1 WO 2007145308A1
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agent according
prophylactic
glomerular disease
nephropathy
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Masahiko Yamamori
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Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation
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    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Definitions

  • the present invention relates to a prophylactic and / or therapeutic agent for glomerular diseases, which comprises a pharmaceutically acceptable anion-exchange rosin as an active ingredient.
  • Renal diseases are roughly classified into glomerular diseases, tubulointerstitial diseases, and renovascular diseases depending on the site of injury, and glomerular diseases are recognized as having a high frequency.
  • Glomerular disease begins with the breakdown of the complex glomerular structure due to the failure of any of the constituents of the basement membrane, mesangial cells, mesangial matrix, epithelial cells, or endodermal cells that make up the glomeruli. Its origin varies from immunological mechanisms, metabolic abnormalities, and infections, but it is almost always discovered by the appearance of proteinuria and hematuria.
  • diabetic nephropathy is a functional nephron due to glomerular disorders when it comes to chronic glomerular diseases such as IgA nephropathy.
  • IgA nephropathy high blood glucose and high blood pressure increase glomerular plasma flow and increase glomerular capillary pressure.
  • glomerular cell damage is induced and progresses to glomerulosclerosis.
  • the number of functional nephrons is further reduced by glomerulosclerosis, and end-stage renal failure occurs due to a series of vicious cycles.
  • glomerular disease is a disease that is extremely difficult to treat when it progresses, such as dialysis or kidney transplantation is required when end-stage renal failure occurs, and it also causes a huge social burden. It is a disease. Therefore, it is necessary to detect glomerular disease as early as possible and to eat and stop the progression as much as possible after the onset.
  • Urine protein is the most basic test for diagnosing the presence or absence of glomerular disease and determining its extent. Particularly in glomerular diseases, the protein found in urine is mainly albumin, and appears in urine prior to other proteins. Urinary albumin levels are useful as indicators of glomerular disease onset and therapeutic effects, because highly sensitive immunoturbidimetric methods and latex agglutination methods have been established as methods for measuring urinary albumin.
  • proteinuria has been attracting attention as a cause of nephron devastation by causing tubulointerstitial lesions and a factor in the progression of nephropathy. Suppressing proteinuria is the progression of glomerular disease It is also important for suppression.
  • Non-patent Document 1 reports on hypoglycemia after administration for a certain period of time (Non-patent Document 1) and type 2 diabetes There is a report (Patent Document 1) on the effect on diurnal glycemic fluctuations in hypercholesterolemia patients who have complicated the above. Furthermore, as one of the mechanism of action, it is known to have an insulin resistance improving action (Patent Document 2), and the effectiveness of cholestimide for the treatment of diabetes itself is suggested by previous reports. The However, in these reported examples, there is no description that the drug containing the anion-exchanged coagulant as an active ingredient is effective for the treatment of the diabetic nephropathy itself.
  • Non-patent Document 2 discloses a report regarding darribenclamide troglitazone that does not improve overt albuminuria, and it is said that a drug that is effective as a therapeutic agent for diabetes is always effective as a therapeutic agent for diabetic nephropathy. Is not limited. In some cases, nephrotic syndrome can occur even when blood sugar and blood pressure control are good.
  • Patent Document 3 describes that a drug containing the anion-exchanged coagulant as an active ingredient is effective for hyperphosphatemia associated with renal dysfunction. Is a renal dysfunction associated with increased serum phosphorus levels. That is, the index in the treatment of hyperphosphatemia is the action of lowering serum phosphorus concentration, and the index in the treatment of glomerular disease of the present invention. It is completely different from the albuminuria and proteinuria improving action. Therefore, drugs that are effective for hyperphosphatemia associated with renal dysfunction are not always effective for glomerular diseases.
  • Patent Document 1 Pamphlet of International Publication No. 03/011398
  • Patent Document 2 International Publication No. 05/092349 Pamphlet
  • Patent Document 3 European Patent Application Publication No. 793960
  • Non-Patent Document 1 Clinical Medicine No.12 No.8 June 1996, page 1641
  • Non-Patent Document 2 Diabet Med. 2001 Apr .; 18 (4): 308-13
  • An object of the present invention is to provide a novel prophylactic and / or therapeutic agent for glomerular diseases, which comprises a pharmaceutically acceptable anion exchange coagulant as an active ingredient.
  • colestimide which is known as a pharmaceutically acceptable anion exchange rosin
  • the gist of the present invention is as follows.
  • a prophylactic and / or therapeutic agent for glomerular disease comprising a pharmaceutically acceptable anion-exchange rosin as an active ingredient.
  • Primary glomerular disease is minimal change group, focal glomerulosclerosis, mesangial proliferative glomerulonephritis, membranous nephropathy, endoproliferative glomerulonephritis, meniscal glomerulonephritis, membranous proliferation
  • the prophylactic and / or therapeutic agent according to (2) which is inflammatory glomerulonephritis or sclerosing glomerulonephritis.
  • a pharmaceutically acceptable anion exchange resin is also selected as colestimide, cholestyramine resin, colestipol, sevelamer hydrochloride or colesevelam hydrochloride (1) or (1
  • a pharmaceutically acceptable anion exchange resin is an anion exchange resin synthesized by a polymerization reaction of amines typified by epichlorohydrin derivatives and imidazole derivatives (
  • the prophylactic and / or therapeutic agent according to any one of 1), (10) and (11).
  • the pharmaceutically acceptable anion exchange resin is colestimide (1), (10)
  • An angiotensin converting enzyme inhibitor or an angiotensin receptor antagonist is used simultaneously, separately, or over time. Prevention and / or according to any one of (1) to (14) Or therapeutic agent.
  • a prophylactic and / or therapeutic agent for diabetic nephropathy which comprises a pharmaceutically acceptable anion exchange rosin as an active ingredient.
  • the present invention it is possible to provide a novel drug effective for the prevention and / or treatment of glomerular diseases.
  • it can be used in combination with drugs currently used for the treatment of glomerular diseases, such as angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor antagonists. It is also possible to provide applicable drugs.
  • FIG. 1 shows changes in urinary albumin and HbAlc in case 1 of Example 1.
  • FIG. 2 shows changes in urinary albumin and HbAlc in Case 2 of Example 1.
  • FIG. 3 shows changes in urinary albumin and HbAlc in Case 3 of Example 1.
  • FIG. 4 shows changes in urinary albumin and HbAlc in Case 4 of Example 1.
  • FIG. 5 shows changes in urinary albumin and HbAlc in Case 5 of Example 1.
  • FIG. 6 shows changes in urinary albumin and HbAlc in Case 6 of Example 1.
  • FIG. 7 shows changes in urinary albumin and HbAlc in Case 7 of Example 1.
  • FIG. 8 shows changes in urinary albumin and HbAlc in Case 8 of Example 1.
  • FIG. 9 shows changes in urinary albumin and HbAlc in Case 9 of Example 1.
  • FIG. 10 shows changes in urinary albumin and HbAlc in Case 1 of Example 2
  • FIG. 11 shows changes in urinary albumin and HbAlc in Case 2 of Example 2
  • FIG. 12 shows changes in urinary albumin and HbAlc in Example 3.
  • the pharmaceutically acceptable anion exchange resin is an anion exchange resin that can be administered as a pharmaceutical product, and preferably an anion exchange resin having an ability to adsorb bile acids. .
  • colestimide (2-methylimidazole-epoxychlorohydrin copolymer) is most preferable.
  • Colestimide is a complex, irregular and disordered Although it has a three-dimensional structure, it is represented by the basic structure of the following formula (I), and the structure is partially represented by the following formula (II), and is represented by an epichlorohydrin derivative and an imidazole derivative.
  • Polymerization reaction that is, the production method described in JP-A-60-209523.
  • colestimide is registered in JAN under the common name colestimide (2 scientific name: 2-methylimidazole-epic hlorohydrin copolymer). — 2,3— Climb as epoxypropane.
  • cholestyramine resin cholestipol ((chloromethyl) oxylan added N- (2-aminoethyl) 1 N, 1 [2— [(2 aminoethyl) ) Amino] ethyl] 1,2-ethanediamine polymer) and the like, which are commercially available from Sigma.
  • the cholestyramine resin is a strongly basic anion exchange resin containing a styrene dibutene benzene copolymer to which a quaternary ammonium group is added, and its basic structure is represented by the following formula (III).
  • JP-T 9-504782, 9-500368, 10-501264, 10-50 1842, 11-507093, 11-512074 and 5-512332, and The anion exchange resins described in 8-208750, 9-202732, 10-114661 and 11-228449 can also be used in the present invention as long as they do not exceed the gist of the present invention. .
  • the compound of the present invention may use the above-mentioned compound itself as an active ingredient. It is preferable to produce and use a pharmaceutical composition containing the above active ingredient using a pharmaceutical additive.
  • Examples of such a pharmaceutical composition include tablets, capsules, fine granules, pills, troches, liquids and the like, which are administered orally (including sublingual administration).
  • An oral pharmaceutical composition can be produced by a conventional method such as mixing, filling or tableting. Further, the active ingredient may be distributed in a pharmaceutical composition using a large amount of fillers by repeated blending operations.
  • tablets or capsules for oral administration are preferably provided as unit doses, fillers, diluents, tablets, lubricants, disintegrants, colorants, flavoring agents and It may contain a commonly used pharmaceutical carrier such as a wetting agent.
  • the tablets may be coated tablets using a coating agent according to methods well known in the art.
  • Preferred fillers include cellulose, mannitol, latatoses and the like.
  • Starch as a disintegrant, starch derivatives such as polyvinylpyrrolidone and sodium starch glycolate, and lauryl as a lubricant.
  • Sodium sulfate or the like can be used as a pharmaceutical additive.
  • Pharmaceutical compositions in liquid form for oral use can be re-dissolved, for example, with aqueous or oily suspensions, solutions, emulsions, syrups or elixirs, or with water or a suitable medium prior to use. Provided as a dry pharmaceutical composition
  • liquids for such liquids, conventional additives such as sorbitol, syrup, methylcellulose, gelatin, hydroxyethylcellulose, carboxymethylcellulose, aluminum stearate gel or hydrogenated edible fat; Lactins such as lecithin, sorbitan monooleate, gum arabic; oily esters such as almond oil, rectified coconut oil, glycerin esters; non-aqueous such as propylene glycol and ethyl alcohol (which can also include edible oils) Medium; Preservatives such as methyl ester, ethyl ester or propyl ester of p-hydroxybenzoic acid, or sorbic acid, and usual flavoring agents or coloring agents may be added as necessary.
  • lactins such as lecithin, sorbitan monooleate, gum arabic
  • oily esters such as almond oil, rectified coconut oil, glycerin esters
  • non-aqueous such as propylene glycol and ethyl alcohol (which can also
  • the active ingredient is usually contained in an amount of 5 to 95% by weight, preferably 25 to 90%.
  • colestimide is commercially available as Cholevain (registered trademark) from Mitsubishi Wellpharma Co., Ltd.
  • cholenoin may be used as it is.
  • Severamer hydrochloride is commercially available from Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. and Genzym as trade name Renajel and from Soba Sake Co., Ltd. under the trade name Fosblock.
  • colesevelam hydrochloride is sold under the trade name “Uercoal” by Sankyo Pharma Co., Ltd., and in the present invention, “Uercoal” may be used as it is.
  • glomerular disease refers to renal disease caused by a disorder of any of the components of the basement membrane, mesangial cells, mesangial matrix, epithelial cells, and endothelial cells that constitute the glomeruli.
  • Primary glomerular disease, secondary glomerular disease or primary glomerular disease preferred by nephrotic syndrome group and secondary glomerular disease are particularly preferred.
  • the primary glomerular disease is a microchange group, focal glomerulosclerosis, mesangial proliferative glomerulonephritis (IgA nephropathy, non-IgA glomerulonephropathy), membranous nephropathy, intraductal Proliferative glomerulonephritis, crescent glomerulonephritis, membranous proliferative glomerulonephritis or sclerosing glomerulonephritis, but mesangial proliferative glomerulonephritis is preferred IgA nephropathy is particularly preferred
  • IgA nephropathy satisfies any of the following cases (1) to (3) or any one of the following A to C in renal biopsy: Refers to a case. (1) Continuous microscopic hematuria (urinary sediment, erythrocytes 5-6 ZHPF or higher), (2) intermittent or continuous proteinuria, (3) serum IgA level 315 mgZdL or higher. A. Mesangyum proliferative change from focal segmental to diffuse total nodular (spherical) by light microscopic findings, B. Diffuse mainly in the mesangial region by fluorescent or enzymatic antibody findings Granular deposition of IgA, C. Deposition of high electron density material in the mesangial matrix, especially in the paramesangial region as seen by electron microscopy.
  • IgA nephropathy is classified into a good prognosis group, a relatively good prognosis group, a relatively poor prognosis group, and a poor prognosis group based on the yarn and texture findings at the time of renal biopsy and taking into account clinical findings. .
  • the good prognosis group is only mild mesangial cell proliferation and matrix increase, glomerular sclerosis' formation of the meniscus ⁇ adhesion to Bowman's sac is not observed, tubules ⁇ stroma ⁇ blood vessels markedly changed Do not admit Yes. Refers to cases where it is judged that there is almost no possibility of dialysis therapy under the above conditions
  • the group with relatively good prognosis shows mild mesangial cell proliferation and matrix increase, but glomerular sclerosis, meniscus formation, and adhesion to Bowman's sac are glomerular in whole biopsy glomeruli. Less than 10%. There are no significant changes in tubules, stroma, or blood vessels. In the above conditions, this refers to cases that are judged to be unlikely to reach dialysis therapy.
  • the relatively poor prognosis group is moderate, diffuse mesangial cell proliferation and matrix increase, glomerular sclerosis' formation of the meniscus, and glomeruli with adhesion to Bowman's sac are biopsy 10-30% of the sphere. Tubular atrophy is mild, and cell infiltration into the interstitium is mild except for some of the hardened glomeruli. There is a slight sclerosing change in the blood vessels. In this situation, this refers to cases that have been determined to have the potential to shift to dialysis therapy within 5 to 20 years.
  • the poor prognosis group is high-grade, diffuse mesangial cell proliferation and matrix increase, glomerular sclerosis' formation of the meniscus, and glomeruli showing adhesion with Bowman's sac are all biopsy glomeruli 30% or more. Furthermore, when the cured parts are added and converted to total nodal hardening, the hardening rate is 50% or more of the total glomerulus. In addition, glomeruli showing compensatory hypertrophy may be seen. Tubular atrophy, interstitial cell infiltration and fibrosis are advanced. Some intrarenal small arterial walls are thickened or degenerated. Under these conditions, this refers to cases that have been determined to be possible to shift to dialysis therapy within 5 years.
  • secondary glomerular disease refers to lupus nephritis, diabetic nephropathy or hereditary nephritis, and diabetic nephropathy is preferred.
  • diabetic nephropathy refers to a case satisfying the following (1) to (5).
  • Glycouria has a duration of 5 years or more
  • Other complications such as retinopathy and neurosis
  • other causative diseases glomerulonephritis, hypertensive nephropathy, gout kidney, etc.
  • other urinary abnormalities such as marked microscopic hematuria and gross hematuria are present (5)
  • GFR glomerular filtration rate
  • kidney enlargement there is a high glomerular filtration rate (GFR) and kidney enlargement.
  • Diabetic nephropathy is caused by changes in urinary protein level and renal function over time, and nephropathy in the early and early stages of nephropathy. Stages are classified into early nephropathy, late overt nephropathy, renal failure stage, and dialysis therapy stage.
  • the first stage of nephropathy refers to a condition in which urinary albumin level and renal function are normal and glomerular hyperfiltration is observed.
  • the early nephropathy stage refers to a state in which the urinary albumin level is 30 to 299 mgZgCr.
  • the first period of overt nephropathy refers to a state in which persistent proteinuria is lgZ days or more and glomerular filtration rate (GFR) is normal (60 mlZ min or more).
  • the late stage of overt nephropathy refers to a state in which persistent proteinuria is lgZ days or more and the GFR is decreased (30 to 60 mlZ min).
  • Renal insufficiency refers to a state in which persistent proteinuria is lgZ days or more and GFR is significantly reduced (30 mlZ min or less).
  • the dialysis therapy period refers to the state after the introduction of dialysis therapy.
  • nephrotic syndrome refers to a state in which urinary protein strength of 3.5 g or more per day is maintained for 3 ⁇ 4 day or more and serum total protein is 6 gZdl or less or serum albumin is 3 gZdl or less.
  • the dosage of the drug of the present invention depends on the active ingredient used, the age, health status, weight, severity of the disease, the type and frequency of the treatment performed simultaneously, the nature of the desired effect, etc. It may be determined appropriately. In general, taking colestimide as an example, the dose per day for an adult may be 0.5 to 60 g as an active ingredient, and may be administered once or several times a day. In the present invention, the above-mentioned drugs of the present invention can also be administered to patients who have already been administered an angiotensin converting enzyme inhibitor or an angiotensin receptor antagonist.
  • an angiotensin converting enzyme inhibitor is not particularly limited, but includes force ptolyl, enalapril maleate, alacepril, delapril hydrochloride, cilazapril, lisinopril, benazepril hydrochloride, imidapril hydrochloride, temocapril hydrochloride, hydrochloric acid Examples include quinapril, trandolapril, and perindopril elpmin.
  • the angiotensin receptor antagonist is not particularly limited, and examples thereof include candesartan cilexetil, oral sartan potassium, valsartan, telmisartan, and the like.
  • the agent of the present invention and the above-mentioned angiotensin converting enzyme inhibitor or angiotensin receptor antagonist are simultaneously, separately, or over time.
  • the above-mentioned pharmaceuticals containing pharmaceutically acceptable anion-exchange coagulant as an active ingredient and angiotensin-converting enzyme inhibitor are the age, pathologic condition, sex, and symptom of the patient, respectively.
  • the angiotensin converting enzyme inhibitor and the like listed above may be those commercially available as reagents, and if they are already listed as pharmaceuticals, they are used. Also good.
  • normal blood pressure refers to a state in which systolic blood pressure is 130 mmHg or less and diastolic blood pressure is 8 OmmHg or less.
  • the drug of the present invention is useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for glomerular disease because it decreases the urinary albumin level in patients who have developed glomerular disease, as shown in the Examples below. From early nephropathy stage to renal failure stage of diabetic nephropathy, and effective for a wide range of progression of nephropathy from good prognosis group to poor prognosis group of IgA nephropathy. Unlike angiotensin-converting enzyme inhibitors that have been used for the treatment of glomerular diseases, they can also be used for patients with normotensive blood pressure.
  • the test schedule was as follows.
  • Serum lipids, HbAlc and urinary albumin levels were compared with the observation period over a period of 6 months or more approximately every 3 months after the start of colestimide administration.
  • Colebaine Mini 83% (sold by Mitsubishi Wellpharma Co., Ltd.) was taken as colestimide once 1.5g twice a day in the morning before dinner.
  • Cholebine Tablets 50 Omg (commercially available from Mitsubishi Wellpharma Co., Ltd.) was taken as colestimide once 0.5g once or twice a day before breakfast and dinner.
  • the indicated calories were constant throughout the observation and treatment period (approximately 30 kcal per 1 kg of standard body weight). If a drug (HMG CoA reductase inhibitor or fibrate) that may affect serum lipid levels has already been administered throughout the observation period / treatment period, the dosage It was decided not to change, and no additional administration was performed. If medications that may affect blood glucose levels (sulfonylureas, ⁇ -darcosidase inhibitors, insulin) have already been administered, do not change dosage / dose throughout the observation period / treatment period. No additional administration was performed.
  • HMG CoA reductase inhibitor or fibrate that may affect serum lipid levels
  • TC total cholesterol (mg / dL)
  • HbAlc indicates glycohemoglobinAlc (%)
  • Cr indicates Creatinine (mg / dL)
  • ⁇ indicates the urinary albumin value
  • the country indicates the HbAlc value
  • the horizontal axis indicates the measurement points every 3 months
  • the left vertical axis indicates the urinary albumin value (mg / g ' Cr)
  • the right vertical axis represents HbAlc (%).
  • Case 1 66-year-old male, aspirin (generic name: lOOmg / day administration), isosorbide mononitrate (generic name: 40 mg / day administration), sennoside (generic name: 24 mg / day administration)
  • Case 2 75-year-old male, isosorbide nitrate sustained release tablet (generic name: 60 mg / day administration), dilazep hydrochloride (generic name: 300 mg / day administration), carbose (generic name: 300 mg / day administration), theophy Phosphorus sustained release agent (generic name: 200 mg / day administration), darivenclamide (generic name: 2.5 mg / day administration), rolobuterol patch (generic name: 2 mg / day administration), bedipine hydrochloride (generic name: 4 mg / day administration) Daily administration), rebamipide (generic name: 300 mg / day administration)
  • Case 3 85 year old female, fenofibrate (generic name: lOOmg / day), valdipine hydrochloride (generic name: 10 mg / day), lepotyroxine sodium (T) (generic name: 50) g / Nippon
  • Aspirin (generic name: 81 mg / day), candesartan cilexetil (generic name: 4 mg / day), etizolam (generic name: 0.5 mg / day)
  • Figure 3 shows changes in urinary albumin and HbAlc as needed.
  • Case 4 57-year-old female, voglibose (generic name: 0.6 mg / day), glimepiride (generic name: 3 mg / day), atorvastatin calcium hydrate (generic name: lOmg / day), can Desartan cilexetil (generic name: 4mg / day)
  • Case 5 81-year-old female, candesartan cilexetil (generic name: 8 mg / day administration), amlodipine besylate (generic name: 5 mg / day administration), alopurinol (generic name: lOOmg / day administration), azulene sulfone Sodium salt (generic name: 4.5 mg / day), L-glutamine (general name: 14 85 mg / day)
  • Figure 5 shows changes in urinary albumin and HbAlc as needed.
  • Case 6 65-year-old male, amlodipine besylate (generic name: 5 mg / day administration), enalapril maleate (generic name: 5 mg / day administration), telmisartan (generic name: 40 mg / day administration), alo Prinol (generic name: 200 mg / day), sennoside (generic name: 24 mg / day)
  • Case 9 86-year-old woman, bedipine hydrochloride (generic name: 4 mg / day administration), misoprostol (generic name: 400 g / day administration), nicorandil (generic name: 10 mg / day administration), Sennoside (generic name: 12 mg / day administration), voglibose (generic name: 0.6 mg / day administration), risedronate sodium hydrate (generic name: 2.5 mg / day administration), protizolam (generic name: 0.125 mg) TC 233 ⁇ 199 ⁇ (not measured) ⁇ 186
  • Figure 9 shows changes in urinary albumin and HbAlc at any time.
  • the test schedule was as follows.
  • Serum lipids, HbAlc, and urinary albumin levels were compared with the observation period over a period of 12 to 21 months, approximately every 3 months after the start of colestimide administration.
  • Colebaine Mini 83% (sold by Mitsubishi Wellpharma Co., Ltd.) was taken as colestimide once 1.5g twice a day in the morning before dinner.
  • Drugs HMG CoA reductase inhibitors, fibrates
  • Drugs that may affect serum lipid levels throughout the observation period / treatment period shall not change the usage amount during the observation period / treatment period, and No additional administration was performed.
  • Drugs that may affect blood glucose levels were able to increase or decrease the dose depending on the symptoms.
  • Drugs that may affect urinary albumin levels change dose during observation period 'treatment period' The administration was continued without any additional administration of these drugs. For other drugs, the dosage was not changed throughout the observation and treatment period.
  • TC shown below is total cholesterol level (mg / dL)
  • HbAlc is glycohemoglobinAlc level (%)
  • Cr is Creatinine level (mg ZdL)
  • the values before and after the arrow indicate the observation period before administration of colestimide and each value every 3 months.
  • ⁇ indicates the urinary albumin value
  • the country indicates the HbAlc value
  • the horizontal axis indicates the measurement point every 3 months
  • the left vertical axis indicates the urinary albumin value (mg / g ' Cr)
  • the right vertical axis represents HbAlc (%).
  • Case 1 62-year-old male, aspirin (generic name: lOOmg / day administration), noresartan (generic name: 40 mg / day administration), voglibose (generic name: 0.9 mg / day administration), isophene insulin aqueous Suspension (generic name: 8 units / day administration (10 months) ⁇ 6 units / day administration (8 months) ⁇ 4 units / day administration)
  • Figure 10 shows changes in urinary albumin and HbAlc as needed.
  • Case 2 81-year-old female, biosynthetic human biphasic isophene insulin aqueous suspension (generic name: 10 units Z day administration (7 months) ⁇ 6 units Z day administration (3.5 months) ⁇ 8 Unit Z day administration), amlodipine besylate (generic name: 2.5 mg / day administration), aspirin (generic name: lOOmg / day administration), ferrous sodium citrate (generic name: lOOmg / day administration) Cilostazol (generic name: 100 mg / day), pravastatin sodium (generic name: 10 mg / day)
  • Figure 11 shows changes in urinary albumin and HbAlc as needed.
  • colestimide has an excellent effect on diabetic nephropathy even when administered in combination with a drug having a renal protective action.
  • the HbAlc level increased in the treatment period compared with the observation period, but the urinary albumin level at any time decreased significantly in the treatment period.
  • test schedule was as follows.
  • Colestimide was administered for 6 months, then withdrawn for 3 months, followed by re-administration for 3 months, and serum lipid, HbAlc and urinary albumin levels were observed over time for 12 months approximately every 3 months Compared to the period and drug holiday.
  • Colebaine Mini 83% (sold by Mitsubishi Wellpharma Co., Ltd.) was taken as colestimide once 1.5g twice a day in the morning before dinner.
  • salt restriction less than 6 gZ days
  • protein restriction less than 0.8 g / kg / day
  • drugs that may affect serum lipid levels HMG—CoA reductase inhibitors, fibrates
  • urinary albumin levels angiotensin converting enzyme inhibitors, angiotensin receptor antagonists, calcium channel antagonists
  • TC shown below shows total cholesterol level (mg / dL)
  • HbAlc shows glycohemoglobinAlc level (%)
  • Cr shows Creatinine level (mg ZdL)
  • ⁇ indicates the urinary albumin value
  • the country indicates the HbAlc value
  • the horizontal axis indicates the measurement points every 3 months
  • the left vertical axis indicates the urinary albumin value (mg / g'Cr).
  • the right vertical axis is HbAlc (mg / g'Cr).
  • Concomitant medications alopurinol (generic name: 200 mg / day administration), imidazole hydrochloride (generic name: 10 mg / day administration), amlodipine besylate (generic name: 5 mg / day administration), aspirin (generic name: 1 OOmg) / Day administration)
  • a drug for improving glomerular disease can be obtained.
  • This effect has been established to be effective against glomerular diseases such as diabetic nephropathy and IgA nephropathy. It is also observed in combination with syn-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor antagonists. Moreover, since there is no blood pressure lowering effect, it can be used even in patients with normal blood pressure.

Abstract

　コレスチミドに代表されるような薬学的に許容される陰イオン交換樹脂を有効成分とする新規な糸球体疾患の予防及び/または治療剤を提供する。

Description

明 細 書
糸球体疾患の予防及び/または治療剤
技術分野
[0001] 本発明は、薬学的に許容し得る陰イオン交換榭脂を有効成分とする糸球体疾患の 予防及び/または治療剤に関する。
背景技術
[0002] 腎疾患は傷害される部位により糸球体疾患、尿細管間質性疾患、腎血管性疾患に 大別され、このなかで糸球体疾患は頻度が高いものとして認識されている。糸球体疾 患は糸球体を構成する基底膜、メサンギゥム細胞、メサンギゥム基質、上皮細胞、内 皮細胞いずれかの構成成分の障害により、複雑な糸球体構造に破綻を来たすことに 始まる。その成因は免疫学的機序、代謝異常、感染症と様々であるが、タンパク尿や 血尿の出現により発見される場合がほとんどである。感染症などによる急性糸球体疾 患の場合、多くの患者では数ケ月で病態の改善がみられるが、糖尿病性腎症ゃ IgA 腎症などの慢性糸球体疾患になると、糸球体障害による機能ネフロンが減少し、高 血糖や高血圧等により糸球体血漿流量の増加および糸球体毛細血管圧の上昇が 生じる。それにより糸球体細胞障害を惹起し、糸球体硬化へと進展する。そして糸球 体硬化により機能ネフロン数がさらに減少し、一連の悪循環により末期腎不全に陥る
[0003] このように糸球体疾患は、末期腎不全になると透析ゃ腎移植が必要となる等、進行 すると極めて治療が困難な疾患であり、また、社会的にも莫大な費用負担が生じる疾 患である。従って、出来る限り早期に糸球体疾患の発見を行い、発症後も出来る限り 進行を食 、止める必要がある。
[0004] 糸球体疾患の有無を診断し、その程度を判断するうえで、尿タンパクは最も基本的 な検査である。特に糸球体疾患では尿中にみられるタンパクはアルブミンが主体であ り、他のタンパクに先駆けて尿中への出現がみられる。尿中アルブミンの測定方法も 高感度の免疫比濁法やラテックス凝集法などが確立して 、るため、尿中アルブミン値 は糸球体疾患発症の指標や治療効果判定の指標に有用である。 [0005] 近年、タンパク尿が尿細管 ·間質病変を惹起してネフロンの荒廃をきたし、腎障害 進展の因子となることが注目されており、タンパク尿を抑制することは糸球体疾患の 進行抑制にお ヽても重要である。
[0006] 早期の糸球体疾患の治療には、血圧コントロール、タンパク摂取制限、減塩が必要 であり、食事療法、運動療法、薬物療法によって腎症の進行を抑制することが行なわ れている。このうち、薬物療法としては、アンジォテンシン変換酵素阻害薬やアンジォ テンシン受容体拮抗薬が使用されている。しかし、これらはあくまでも対象患者が高 血圧を呈する場合に使用可能であり、正常血圧の患者に対しても広く適用可能な薬 剤が望まれていた。
[0007] 一方、コレスチミドに代表されるような、コレステロール低下剤として知られる陰ィォ ン交換樹脂に関しては、これまで一定期間投与した後の血糖降下に関する報告 (非 特許文献 1)や 2型糖尿病を合併した高コレステロール血症患者における血糖日内 変動に対する影響に関する報告 (特許文献 1)がある。さらに、その作用機序のひと つとして、インスリン抵抗性改善作用を有することが知られており（特許文献 2)、コレ スチミドの糖尿病治療に対する有効性自体はこれまでの報告例により示唆されて 、 る。しかし、これらの報告例には、当該陰イオン交換榭脂を有効成分とする薬剤が糖 尿病性腎症自体の治療に有効である旨の記載はない。また、既存の糖尿病治療薬 の一部には、糖尿病性腎症の指標であるアルブミン尿やタンパク尿の改善作用を有 さないとの報告例もある。例えば、ダリベンクラミドゃトログリタゾンに関し、顕性アルブ ミン尿を改善しないとの報告例 (非特許文献 2)があり、糖尿病治療薬として有効な薬 剤が必ずしも糖尿病性腎症の治療薬として有効であるとは限らない。また、血糖、血 圧コントロールが良好でもネフローゼ症候群となりうる場合もある。
[0008] 薬学的に許容し得る陰イオン交換樹脂のうち、コレスチミドや塩酸セべラマーは、高 リン血症治療剤として有効であることも知られている（特許文献 3)。特許文献 3には、 当該陰イオン交換榭脂を有効成分とする薬剤が、腎機能障害に伴う高リン血症に有 効であることが記載されている力 ここで治療対象とされているのは、あくまでも血清リ ン濃度上昇に伴う腎機能障害である。すなわち、高リン血症の治療において指標とさ れるのは、血清リン濃度低下作用であり、本発明の糸球体疾患の治療において指標 とされるアルブミン尿やタンパク尿改善作用とは全く異なる。従って、腎機能障害に伴 う高リン血症に有効である薬剤が、糸球体疾患に有効であるとは限らな 、。
特許文献 1：国際公開第 03/011398号パンフレット
特許文献 2：国際公開第 05/092349号パンフレット
特許文献 3：欧州特許出願公開第 793960号公報
非特許文献 1：臨床医薬 12卷 8号 1996年 6月 1641頁
非特許文献 2 : Diabet Med. 2001 Apr.; 18(4): 308-13
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0009] 本発明の目的は、薬学的に許容し得る陰イオン交換榭脂を有効成分とする新規な 糸球体疾患の予防及び/または治療剤を提供することである。
課題を解決するための手段
[0010] 本発明者は、上記した課題を達成すべく鋭意研究した結果、薬学的に許容し得る 陰イオン交換榭脂として知られて ヽるコレスチミド等が、尿中アルブミン値の減少を示 すことを見出し、本発明を完成するに至った。
[0011] すなわち本発明の要旨は以下のとおりである。
(1)薬学的に許容し得る陰イオン交換榭脂を有効成分とする糸球体疾患の予防及 び/または治療剤。
(2)糸球体疾患が、原発性糸球体疾患または続発性糸球体疾患である（1)記載の 予防及び/または治療剤。
(3)原発性糸球体疾患が、微小変化群、巣状糸球体硬化症、メサンギゥム増殖性糸 球体腎炎、膜性腎症、管内増殖性糸球体腎炎、半月体形成糸球体腎炎、膜性増殖 性糸球体腎炎または硬化性糸球体腎炎である（2)に記載の予防及び/または治療 剤。
(4)メサンギゥム増殖性糸球体腎炎が、 IgA腎症又は非 IgA型糸球体腎炎である（3) に記載の予防及び/または治療剤。
(5)原発性糸球体疾患が IgA腎症である（2)または（3)に記載の予防及び/または治 療剤。 (6)続発性糸球体疾患が、ループス腎炎、糖尿病性腎症又は遺伝性腎炎である（2) に記載の予防及び/または治療剤。
(7)続発性糸球体疾患が、糖尿病性腎症である（2)または (6)に記載の予防及び/ または治療剤。
(8)糖尿病性腎症が、早期腎症期である（6)または (7)に記載の予防及び/または治 療剤。
(9)尿中アルブミン値を減少させる（1)から（8)のいずれかに記載の予防及び/また は治療剤。
(10)薬学的に許容し得る陰イオン交換樹脂が、胆汁酸吸着能を有する（1)に記載 の予防及び/または治療剤。
(11)薬学的に許容し得る陰イオン交換樹脂が、コレスチミド、コレスチラミンレジン、 コレスチポール、塩酸セべラマーまたは塩酸コレセベラム力も選ばれる（1)または（1
0)の 、ずれかに記載の予防及び/または治療剤。
(12)薬学的に許容し得る陰イオン交換樹脂が、ェピクロロヒドリン誘導体とイミダゾー ル誘導体に代表されるァミン類の重合反応にて合成される陰イオン交換榭脂である（
1)、 (10)または（11)の 、ずれかに記載の予防及び/または治療剤。
(13)薬学的に許容し得る陰イオン交換樹脂が、コレスチミドである（1)、 （10)力も（1
2)の 、ずれかに記載の予防及び/または治療剤。
(14)アンジォテンシン変換酵素阻害薬またはアンジォテンシン受容体拮抗薬が既 に投与されている患者に使用する（1)から（13)のいずれかに記載の予防及び/また は治療剤。
(15)アンジォテンシン変換酵素阻害薬またはアンジォテンシン受容体拮抗薬を、同 時に、別々に、または、経時的に使用する（1)から（14)のいずれかに記載の予防及 び/または治療剤。
(16)正常血圧患者に使用される（1)から（15)のいずれかに記載の予防及び/また は治療剤。
(17)薬学的に許容し得る陰イオン交換榭脂を有効成分とする糖尿病性腎症の予防 及び/または治療剤。 発明の効果
[0012] 本発明によると、糸球体疾患の予防及び/または治療に有効な新規な薬剤の提供 が可能である。特に、本発明によれば、アンジォテンシン変換酵素阻害薬やアンジォ テンシン受容体拮抗薬など現在糸球体疾患の治療に使用されている薬剤と併用も 可能であり、なおかつ、正常血圧患者に対しても適用可能な薬剤の提供が可能であ る。
図面の簡単な説明
[0013] [図 1]実施例 1のケース 1における尿中アルブミンと HbAlcの変化を示した図である。
[図 2]実施例 1のケース 2における尿中アルブミンと HbAlcの変化を示した図である。
[図 3]実施例 1のケース 3における尿中アルブミンと HbAlcの変化を示した図である。
[図 4]実施例 1のケース 4における尿中アルブミンと HbAlcの変化を示した図である。
[図 5]実施例 1のケース 5における尿中アルブミンと HbAlcの変化を示した図である。
[図 6]実施例 1のケース 6における尿中アルブミンと HbAlcの変化を示した図である。
[図 7]実施例 1のケース 7における尿中アルブミンと HbAlcの変化を示した図である。
[図 8]実施例 1のケース 8における尿中アルブミンと HbAlcの変化を示した図である。
[図 9]実施例 1のケース 9における尿中アルブミンと HbAlcの変化を示した図である。
[図 10]実施例 2のケース 1における尿中アルブミンと HbAlcの変化を示した図である
[図 11]実施例 2のケース 2における尿中アルブミンと HbAlcの変化を示した図である
[図 12]実施例 3における尿中アルブミンと HbAlcの変化を示した図である。
発明を実施するための最良の形態
[0014] 以下、本発明を更に詳細に説明する。
[0015] 本発明において、薬学的に許容し得る陰イオン交換樹脂とは、医薬品として投与可 能な陰イオン交換榭脂であり、好ましくは胆汁酸吸着能を有する陰イオン交換榭脂 が挙げられる。
[0016] その一例としては、コレスチミド（2—メチルイミダゾールーェピクロロヒドリン共重合 体）が最も好ましいものとして挙げられる。コレスチミドは、不規則に入り乱れた複雑な 立体構造を有するが、下記式 (I)の基本構造で示され、また、その構造は部分的に は下記式 (II)で示され、ェピクロロヒドリン誘導体とイミダゾール誘導体に代表される ァミン類の重合反応、すなわち、特開昭 60— 209523号公報に記載の製造方法に よって得られる。
[0017] [化 1]
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0002
[0018] なお、コレスチミドは、 JANでは一般名 colestimide (ィ匕学名： 2- methylimidazole- epic hlorohydrin copolymer)として登録されているが、 INNでは一般名 colestilan (化学名 : 2 -metnynmidazole polymer witn丄一 chloro— 2,3— epoxypropaneノとして登 れて ヽ 。
[0019] その他の好ましい陰イオン交換榭脂としては、前述のコレスチラミンレジンゃコレス チポール ( (クロロメチル）ォキシランを付加した N-(2 -アミノエチル)一 N， 一 [2— [ (2 アミノーェチル)ァミノ]ェチル ] 1, 2—エタンジァミン重合体)等が挙げられ、これ らはシグマ社から市販されている。なお、コレスチラミンレジンは 4級アンモ-ゥム基を 付加したスチレン ジビュルベンゼン共重合体を含む強塩基性陰イオン交換樹脂で 、その基本構造は下記式 (III)で表される。
[0020] [化 2]
Figure imgf000008_0001
[0021] また、塩酸セべラマーの基本構造は下記式で表され、米国特許第 5496545号公報 に記載の方法、またはそれに準ずる方法により製造することができる。
[0022] [化 3]
し
Figure imgf000008_0002
[0023] 塩酸コレセベラムの基本構造は下記式で表され、米国特許第 5607669号公報 記載の方法、またはそれに準ずる方法により製造することができる。
[0024] [化 4]
rHC I
Figure imgf000008_0003
[0025] なお、その他、特表平 9— 504782号、 9— 500368号、 10— 501264号、 10— 50 1842号、 11— 507093号、 11— 512074号及び 5— 512332号、並びに、特開平 8— 208750号、 9— 202732号、 10— 114661号及び 11— 228449号各号公報等 に記載の陰イオン交換榭脂も、本発明の要旨を超えない限り、本発明において使用 することができる。
[0026] 本発明の薬剤は、有効成分である上記化合物それ自体を用いてもよいが、汎用の 製剤用添加物を用いて上記有効成分を含む医薬組成物を製造して用いることが好 ましい。
[0027] このような医薬組成物としては、錠剤、カプセル剤、細粒剤、丸剤、トローチ剤、液 剤等を挙げることができ、これらは経口的 (舌下投与を含む）に投与される。
[0028] 経口用の医薬組成物は、混合、充填または打錠等の従来汎用の方法により製造す ることができる。また反復配合操作を用いて、多量の充填剤を使用した医薬組成物 中に有効成分を分布させてもよい。例えば、経口投与に用いられる錠剤またはカブ セル剤は単位投与物として提供されることが好ましぐ結合剤、充填剤、希釈剤、打 錠剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、香味剤および湿潤剤等の通常使用される製剤用担 体を含有していてもよい。錠剤は、当業界において周知の方法に従って、例えばコ 一ティング剤を用いてコーティング錠としてもよ 、。
[0029] 好ましい充填剤としては、セルロース、マン-トール、ラタトース等を挙げることがで き、崩壊剤であるでん粉、ポリビニルピロリドン、ナトリウムでん粉グリコラート等のでん 粉誘導体等や、滑沢剤であるラウリル硫酸ナトリウム等を製剤用添加物として用いる ことができる。経口用の液剤形態の医薬組成物は、例えば、水性または油性懸濁液 、溶液、ェマルジヨン、シロップ剤もしくはエリキシル剤等の医薬組成物、あるいは使 用前に水または適当な媒体により再溶解され得る乾燥医薬組成物として提供される
[0030] このような液剤には、通常の添加剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロー ス、ゼラチン、ヒドロキシェチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン 酸アルミニウムゲルまたは水素化食用脂肪のような沈殿防止剤；レシチン、ソルビタン モノォレエート、アラビアゴムのような乳ィ匕剤；アーモンド油、精留ココナッツ油、グリセ リンエステル等の油状エステル；プロピレングリコール、エチルアルコールのような（食 用油も包含し得る）非水性媒体； p—ヒドロキシ安息香酸のメチルエステル、ェチルェ ステル若しくはプロピルエステル、またはソルビン酸のような保存剤、および必要に応 じて通常の香味剤または着色剤などを配合することができる。
[0031] 上記経口用の医薬組成物、例えば錠剤、カプセル剤、細粒剤等の場合は、通常 5 〜95%重量、好ましくは 25〜90%重量の有効成分を含有する。 [0032] なお、コレスチミドは、三菱ゥエルファーマ株式会社よりコレバイン (登録商標）として 市販されており、本発明においてはコレノインをそのまま使用しても良い。また、塩酸 セべラマーは、中外製薬株式会社及びジェンザィム社より商品名レナジエルとして、 並びに、麒麟麦酒株式会社より商品名フォスブロックとして市販されており、本発明 においてはレナジエルをそのまま使用しても良い。さらに、塩酸コレセベラムは、三共 フアルマインクにより商品名ゥエルコールとして巿販されており、本発明においてはゥ エルコールをそのまま使用しても良 、。
[0033] 本発明にお 、て糸球体疾患とは、糸球体を構成する基底膜、メサンギゥム細胞、メ サンギゥム基質、上皮細胞、内皮細胞いずれかの構成成分の障害により引き起こさ れる腎疾患を指すが、原発性糸球体疾患、続発性糸球体疾患又はネフローゼ症候 群が好ましぐ原発性糸球体疾患と続発性糸球体疾患が特に好ましい。
本発明において原発性糸球体疾患とは、微小変化群、巣状糸球体硬化症、メサンギ ゥム増殖性糸球体腎炎 (IgA腎症、非 IgA型糸球体腎症)、膜性腎症、管内増殖性 糸球体腎炎、半月体形成糸球体腎炎、膜性増殖性糸球体腎炎又は硬化性糸球体 腎炎を指すが、メサンギゥム増殖性糸球体腎炎が好ましぐ IgA腎症が特に好ましい
[0034] 本発明において IgA腎症とは、以下の（1)〜（3)のすベての所見を満たす症例もし くは腎生検にて以下の A〜Cのいずれか 1つを満たす症例を指す。（1)持続的顕微 鏡的血尿 (尿沈渣で、赤血球 5〜6ZHPF以上）、（2)間欠的または持続的タンパク 尿、（3)血清 IgA値 315mgZdL以上。 A.光学顕微鏡所見にて巣状分節性からびま ん性全節性 (球状)までのメサンギゥム増殖性変化、 B.蛍光抗体法または酵素抗体 法所見にてびまん性にメサンギゥム領域を主体とする IgAの顆粒状沈着、 C.電子顕 微鏡所見にてメサンギゥム基質内、特にパラメサンギゥム領域を中心とする高電子密 度物質の沈着。
[0035] IgA腎症は腎生検時の糸且織所見に基づき、また臨床所見も加味して、予後良好群 、予後比較的良好群、予後比較的不良群、予後不良群に分類される。
[0036] 予後良好群とは、軽度のメサンギゥム細胞増殖と基質増加のみで、糸球体の硬化' 半月体の形成 ·ボウマン嚢との癒着は認めず、尿細管 ·間質 ·血管には著変を認めな い。以上の状態で、透析療法に至る可能性がほとんどないと判断された症例を指す
[0037] 予後比較的良好群とは、軽度のメサンギゥム細胞増殖と基質増加を認めるが、糸球 体の硬化 ·半月体の形成 ·ボウマン嚢との癒着を認める糸球体は全生検糸球体の 10 %未満である。尿細管 ·間質 ·血管には著変を認めない。以上の状態で、透析療法 に至る可能性が低 、と判断された症例を指す。
[0038] 予後比較的不良群とは、中等度、びまん性のメサンギゥム細胞増殖と基質増加を 認め、糸球体の硬化'半月体の形成 ·ボウマン嚢との癒着を認める糸球体は全生検 糸球体の 10〜30%である。尿細管萎縮は軽度で、間質への細胞浸潤も一部の硬化 糸球体周囲以外には軽度である。血管には軽度の硬化性変化を認める。以上の状 態で、 5年以上 · 20年以内に透析療法に移行する可能性があると判断された症例を 指す。
[0039] 予後不良群とは、高度、びまん性のメサンギゥム細胞増殖と基質増加を認め、糸球 体の硬化'半月体の形成 ·ボウマン嚢との癒着を認める糸球体は全生検糸球体の 30 %以上である。さらに硬化部位を加算し全節性硬化に換算すると、その硬化率は全 糸球体の 50%以上である。また代償性肥大を示す糸球体をみることがある。尿細管 萎縮、間質の細胞浸潤 ·線維化は高度である。一部の腎内小動脈壁に、肥厚あるい は変性を認める。以上の状態で、 5年以内に透析療法に移行する可能性があると判 断された症例を指す。
[0040] 本発明にお ヽて続発性糸球体疾患とは、ループス腎炎、糖尿病性腎症又は遺伝 性腎炎を指すが、糖尿病性腎症が好ましい。
[0041] 本発明において糖尿病性腎症とは、以下の（1)〜（5)を満たす症例を指す。（1)糖 尿病の罹病期間が 5年以上であること、（2)網膜症'神経症などの他の合併症が存 在すること、（3)尿中タンパク（アルブミン)排泄量の持続的増加が見られ、その他の 原因疾患 (糸球体腎炎、高血圧性腎障害、痛風腎など)が除外されること、（4)顕著 な顕微鏡的血尿や肉眼的血尿など、他の尿異常が存在しないこと、（5)初期では、と きに糸球体濾過量 (GFR)の高値、腎臓の肥大が存在すること。
[0042] 糖尿病腎症は尿タンパク値と腎機能の経時的変化により、腎症前期、早期腎症期 、顕性腎症前期、顕性腎症後期、腎不全期、透析療法期に病期分類される。
[0043] 腎症前期とは、尿中アルブミン値も腎機能も正常であり、糸球体過剰濾過を認める 状態を指す。
[0044] 早期腎症期とは尿中アルブミン値が 30〜 299mgZgCrである状態を指す。
[0045] 顕性腎症前期とは、持続性タンパク尿が lgZ日以上で糸球体濾過量 (GFR)が正 常 (60mlZ分以上)である状態を指す。
[0046] 顕性腎症後期とは持続性タンパク尿が lgZ日以上で GFRが低下（30〜60mlZ 分)している状態を指す。
[0047] 腎不全期とは、持続性タンパク尿が lgZ日以上で GFRが著明低下（30mlZ分以 下)している状態を指す。
[0048] 透析療法期とは透析療法導入以降の状態を指す。
[0049] 本発明においてネフローゼ症候群とは、 1日 3. 5g以上の尿タンパク力 ¾日以上持 続し、血清総タンパクが 6gZdl以下または血清アルブミンが 3gZdl以下の状態を指 す。
[0050] 本発明の薬剤の投与量は、使用する有効成分、患者の年齢、健康状態、体重、疾 患の重篤度、同時に行う治療'処置の種類や頻度、所望の効果の性質等により適宜 決定すればよい。一般的には、コレスチミドを例にすると、成人 1日あたりの投与量を 、有効成分量として 0. 5〜60gとして、 1日あたり 1回ないしは数回投与すればよい。 また本発明においては、上記で挙げた本発明の薬剤を、既にアンジォテンシン変換 酵素阻害薬またはアンジォテンシン受容体拮抗薬が投与された患者に投与すること も可能である。
[0051] 本発明においてアンジォテンシン変換酵素阻害薬とは、特に限定はされないが、力 プトリル、マレイン酸ェナラプリル、ァラセプリル、塩酸デラプリル、シラザプリル、リシノ プリル、塩酸べナゼプリル、塩酸イミダプリル、塩酸テモカプリル、塩酸キナプリル、ト ランドラプリル、ぺリンドプリルエルプミン等が挙げられる。
[0052] 本発明においてアンジォテンシン受容体拮抗薬とは、特に限定はされないが、カン デサルタン'シレキセチル、口サルタンカリウム、バルサルタン、テルミサルタン等が挙 げられる。 [0053] さらに、本発明にお 、ては、本発明の薬剤と、上記で挙げたアンジォテンシン変換 酵素阻害薬またはアンジォテンシン受容体拮抗薬とを、同時に、別々に、または、経 時的に使用することが可能である。すなわち、上記で挙げた薬学的に許容される陰ィ オン交換榭脂を有効成分とする医薬と、アンジォテンシン変換酵素阻害薬等とを、そ れぞれ患者の年齢、病態、性別、症状等により適宜増減して決定した投与量に基づ いて、一つの医薬組成物として投与することも可能であるし、それぞれ別々の医薬組 成物として投与することも可能である。別々の医薬組成物として投与する場合には、 それぞれ同じか、または、異なる投与形態で、同時に投与することも可能である。さら に、それぞれ同じ力、または、異なる投与形態で、同じ日に時間をずらして、あるいは 、患者の年齢、病態、性別、症状等に併せて数日間、数週間または数ケ月にわたり 所定間隔で投与することも可能である。
[0054] なお、上記で挙げたアンジォテンシン変換酵素阻害薬等は、試薬として市販されて いるものを使用してもよいし、すでに医薬品として上巿されている場合には、それを用 いてもよい。
本発明において正常血圧とは、収縮期血圧が 130mmHg以下かつ拡張期血圧が 8 OmmHg以下の状態を指す。
[0055] 本発明の薬剤は、後述の実施例に示すように、糸球体疾患を発症した患者の尿中 アルブミン値を減少させるため、糸球体疾患の予防及び/または治療剤として有用で あり、糖尿病性腎症の早期腎症期から腎不全期に至るまで、また、 IgA腎症の予後 良好群から予後不良群まで腎症の幅広い進行度に対して有効である。また、従来糸 球体疾患の治療に使用されているアンジォテンシン変換酵素阻害薬等と異なり、正 常血圧患者にも使用可能である。
実施例
[0056] 以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれに限定される ものではない。なお、以下で使用したコレスチミドは、特に言及しない限り、三菱ゥ ルファーマ株式会社より市販されているコレバイン (登録商標）ミニ 83%を使用した。
[0057] 実施例 1
(対象および方法） 2型糖尿病を合併した高コレステロール血症患者であって、随時尿にお 、て微量ァ ルブミン尿 (30mg/g · Cr以上 300mg/g · Cr未満）あるいは顕性アルブミン尿（300m g/g'Cr以上)を呈する外来患者 (成人、性別不問）を対象に、コレスチミド投与による 血清脂質、 HbAlc (%)及び随時尿中アルブミン値を、約 3ヶ月毎に、約 6ヶ月以上 の期間観察した。
試験スケジュールについては、以下のとおりとした。
(1)観察期：
観察期において、血清脂質値、 HbAlcが安定し、過去 1年以上に遡って併用薬の 変更がないことを確認した。
(2)治療期：
コレスチミド投与開始後約 3ヶ月毎に、血清脂質、 HbAlc及び尿中アルブミン値を 経時的に、 6ヶ月以上の期間、観察期と比較した。
(試験薬及び用法'用量）
コレバインミニ 83% (三菱ゥエルファーマ株式会社より巿販）をコレスチミドとして 1回 1 . 5gを 1日 2回、朝'夕食前に服用した。ただし、ケース 5においては、コレバイン錠 50 Omg (三菱ゥエルファーマ株式会社より巿販）をコレスチミドとして 1回 0. 5gを 1日 1〜 2回、朝 ·夕食前に服用した。
(食事療法及び併用薬剤）
観察期 ·治療期を通じて、指示カロリーは一定 (標準体重 lkgあたり約 30kcal)とし た。観察期 ·治療期を通じて、血清脂質値に影響を与える可能性のある薬剤 (HMG CoA還元酵素阻害薬、フイブラート系薬剤)が既に投与されている場合、観察期 · 治療期を通じて、用法'用量を変更しないこととし、また新たに追加投与も行わないこ ととした。血糖値に影響を与える可能性がある薬剤 (スルホニル尿素薬、 α ダルコ シダーゼ阻害薬、インスリン)が既に投与されている場合、観察期'治療期を通じて、 用法 ·用量を変更しないこととし、また新たに追加投与も行わないこととした。尿中ァ ルブミン値に影響を与える可能性のある薬剤 (アンジォテンシン変換酵素阻害薬、ァ ンジォテンシン受容体拮抗薬、カルシウムチャネル拮抗薬）が既に投与されている場 合、観察期 ·治療期を通じてその用法'用量を変更せずに投与継続し、またこれらの 薬剤を新たに追加投与も行わないこととした。その他の薬剤においては、治療期に おける追加投与、用法 '用量の変更、投与中止は可能とした。
(結果）
対象患者及びその結果を以下に示す。なお、以下で示す TCは総コレステロール 値（mg/dL)を、 HbAlcは glycohemoglobinAlc値 (%)を、 Crは Creatinine値（ mg/dL)を示し、矢印の前後はコレスチミド投与前観察期及び 3ヶ月毎の各々の値 を示す。
[0059] なお、すべての図において、參は尿中アルブミン値を、國は HbAlc値を示し、横 軸は 3力月毎の測定ポイントを、左縦軸は尿中アルブミン値 (mg/g'Cr)を、右縦軸は HbAlc (%)を示す。
[0060] ケース 1： 66才男性、アスピリン（一般名： lOOmg/日投与）、一硝酸イソソルビド（一 般名： 40mg/日投与）、センノシド (一般名： 24mg/日投与）
TC 166→169→147→148→140→155→141→160
Cr 0. 9→0. 9→0. 9→0. 8→0. 8→0. 8→0. 9→0. 9
随時尿中アルブミンと HbAlcの変化を図 1に示す。
[0061] ケース 2： 75才男性、硝酸イソソルビド徐放錠 (一般名： 60mg/日投与）、塩酸ジラ ゼプ (一般名： 300mg/日投与）、ァカルボース（一般名： 300mg/日投与）、テオフィ リン徐放剤（一般名： 200mg/日投与）、ダリベンクラミド (一般名： 2. 5mg/日投与）、 ッロブテロール貼付剤（一般名： 2mg/日投与）、塩酸べ-ジピン (一般名： 4mg/日 投与)、レバミピド (一般名： 300mg/日投与）
TC 208→219→223→205→218→222→189→220→213
Cr 0. 6→0. 6→0. 6→0. 6→0. 6→0. 6→0. 6→0. 6→0. 6
随時尿中アルブミンと HbAlcの変化を図 2に示す。
[0062] ケース 3： 85才女性、フエノフイブラート（一般名： lOOmg/日投与）、塩酸バル-ジ ピン (一般名： 10mg/日投与）、レポチロキシンナトリウム (T ) (一般名： 50 g/日投
4
与）、アスピリン (一般名：81mg/日投与）、カンデサルタンシレキセチル (一般名：4m g/日投与)、ェチゾラム (一般名： 0. 5mg/日投与）
TC 211→165→179→179→169→168→164 Cr 0. 5→0. 7→0. 5→0. 5→0. 6→0. 5→0. 5
随時尿中アルブミンと HbAlcの変化を図 3に示す。
[0063] ケース 4： 57才女性、ボグリボース（一般名： 0. 6mg/日投与）、グリメピリド（一般名： 3mg/日投与）、アトルバスタチンカルシウム水和物（一般名： lOmg/日投与）、カン デサルタンシレキセチル (一般名： 4mg/日投与）
TC 197→ (測定せず）→208→147→133→149→ (測定せず）→146→185 Cr 0. 6→ (測定せず）→0. 6→0. 6→0. 6→0. 6→ (測定せず）→0. 6→0. 6 随時尿中アルブミンと HbAlcの変化を図 4に示す。
[0064] ケース 5： 81才女性、カンデサルタンシレキセチル（一般名： 8mg/日投与）、べシル 酸アムロジピン (一般名： 5mg/日投与）、ァロプリノール (一般名： lOOmg/日投与）、 ァズレンスルホン酸ナトリウム（一般名 : 4. 5mg/日投与）、 L—グルタミン (一般名： 14 85mg/日投与）
TC (測定せず）→208→220→235→ (測定せず）
Cr (測定せず）→0. 56→0. 6→0. 53→(測定せず）
随時尿中アルブミンと HbAlcの変化を図 5に示す。
[0065] ケース 6： 65才男性、ベシル酸アムロジピン（一般名： 5mg/日投与）、マレイン酸ェ ナラプリル (一般名： 5mg/日投与）、テルミサルタン (一般名： 40mg/日投与）、ァロ プリノール (一般名： 200mg/日投与）、センノシド (一般名： 24mg/日投与）
TC 196→187→204→204→237→ (測定せず）→196→216→204
Cr 2. 0→1. 8→1. 7→1. 8→1. 7→ (測定せず）→1. 7→1. 8→2. 0
随時尿中アルブミンと HbAlcの変化を図 6に示す。
[0066] ケース 7： 74才女性、併用薬なし
TC 210→178→187→177
Cr 0. 5→0. 5→0. 5→0. 6
随時尿中アルブミンと HbAlcの変化を図 7に示す。
[0067] ケース 8： 57才女性、併用薬なし
TC 250→194→220
Cr 0. 4→0. 4→0. 4 随時尿中アルブミンと HbAlcの変化を図 8に示す。
[0068] ケース 9： 86才女性、塩酸べ-ジピン（一般名： 4mg/日投与）、ミソプロストール（一 般名： 400 g/日投与）、ニコランジル (一般名： 10mg/日投与）、センノシド（一般名 : 12mg/日投与）、ボグリボース（一般名： 0. 6mg/日投与）、リセドロン酸ナトリウム水 和物（一般名： 2. 5mg/日投与）、プロチゾラム（一般名： 0. 125mg/日投与） TC 233→199→ (測定せず）→186
Cr 0. 4→0. 4→ (測定せず）→0. 4
随時尿中アルブミンと HbAlcの変化を図 9に示す。
[0069] 上記の症例すべてにおいて、随時尿中アルブミン値と HbAlc値が明らかに低下し ているが、上記の結果のうち、ケース 3、ケース 4、ケース 5及びケース 6において、ァ ンジォテンシン受容体拮抗薬 (腎保護作用があり、尿中アルブミンを減少させる。）が すでにそれぞれ投与されており、コレスチミドの投与によりさらに尿中アルブミン値は 減少していた。また、ケース 6においては、アンジォテンシン変換酵素阻害薬 (アンジ ォテンシン受容体拮抗薬と同様に腎保護作用があり、尿中アルブミンを減少させる。 )も併用されている力 その条件下でもさらにコレスチミドにより尿中アルブミン値の減 少がもたらされている。また、ケース 5においては投与 6ヶ月以降でコレスチミドのみ投 与を中止したところ、 HbAlc値に変動はなかったものの、随時尿中アルブミン値の 急激な上昇がみられた力 その日よりコレスチミドを 0. 5gZ日力も再開始し、さらに その 2週間後には 1. OgZ日に増量した。再開始日より 3ヶ月後には、随時尿中アル ブミン値は激減しており、 HbAlc値も減少がみられた。ケース 6では、投与 21ヶ月後 の随時尿中アルブミン値と HbAlc値の上昇がみられ、患者に確認したところ、コレス チミドの服薬不良があったことが明らかになった。その後、用法'用量を遵守したコレ スチミドの服薬を行ったところ、随時尿中アルブミン値と HbAlc値の減少がみられた
[0070] 以上より、コレスチミドが糖尿病性腎症に対して優れた効果を有することは明らかで ある。
[0071] 実施例 2
(対象および方法） 2型糖尿病を合併した高コレステロール血症患者であって、随時尿にお 、て顕性ァ ルブミン尿（300mg/g'Cr以上）を呈する外来患者 (成人、性別不問）を対象に、コレ スチミド投与による血清脂質、 HbAlc (%)及び随時尿中アルブミン値を、約 3ヶ月毎 に、 12〜21ヶ月の期間観察した。
試験スケジュールについては、以下のとおりとした。
(1)観察期：
観察期において、血清脂質値、 HbAlcが安定し、過去 1年以上に遡って併用薬の 変更がないことを確認した。
(2)治療期：
コレスチミド投与開始後約 3ヶ月毎に、血清脂質、 HbAlc及び尿中アルブミン値を経 時的に、 12〜21ヶ月間の期間、観察期と比較した。
(試験薬及び用法'用量）
コレバインミニ 83% (三菱ゥエルファーマ株式会社より巿販）をコレスチミドとして 1回 1 . 5gを 1日 2回、朝'夕食前に服用した。
(食事療法及び併用薬剤）
観察期 ·治療期を通じて、指示カロリーは一定 (標準体重 lkgあたり約 30kcal)とし た。観察期 ·治療期を通じて、血清脂質値に影響を与える可能性のある薬剤 (HMG CoA還元酵素阻害薬、フイブラート系薬剤）は観察期 ·治療期を通じて、用法'用 量を変更しないこととし、また新たに追加投与も行わないこととした。血糖値に影響を 与える可能性がある薬剤 (スルホ-ル尿素薬、 α ダルコシダーゼ阻害薬、インスリ ン）は症状に応じて投与量の増減を可能とした。尿中アルブミン値に影響を与える可 能性のある薬剤 (アンジォテンシン変換酵素阻害薬、アンジォテンシン受容体拮抗 薬、カルシウムチャネル拮抗薬)は、観察期'治療期を通じてその用法'用量を変更 せずに投与継続し、またこれらの薬剤を新たに追加投与も行わないこととした。その 他の薬剤においては、観察期 ·治療期を通じて、用法'用量を変更しないこととした。
(結果）
併用薬及びその結果を以下に示す。なお、以下で示す TCは総コレステロール値（ mg/dL)を、 HbAlcは glycohemoglobinAlc値 (%)を、 Crは Creatinine値 (mg ZdL)を示し、矢印の前後はコレスチミド投与前観察期及び 3ヶ月毎の各々の値を示 す。
[0073] なお、すべての図において、參は尿中アルブミン値を、國は HbAlc値を示し、横 軸は 3力月毎の測定ポイントを、左縦軸は尿中アルブミン値 (mg/g'Cr)を、右縦軸は HbAlc (%)を示す。
[0074] ケース 1： 62才男性、アスピリン（一般名： lOOmg/日投与）、ノ レサルタン（一般名： 40mg/日投与）、ボグリボース（一般名： 0. 9mg/日投与）、イソフェンインスリン水性 懸濁 (一般名： 8単位/日投与（10ヶ月間)→6単位/日投与 (8ヶ月間)→4単位/日投 与）
TC 205→164→159→ (測定せず）→181→166→164→183
Cr 1. 2→1. 3→1. 3→ (測定せず）→1. 4→1. 3→1. 4→1. 4
随時尿中アルブミンと HbAlcの変化を図 10に示す。
[0075] ケース 2 : 81才女性、生合成ヒトニ相性イソフェンインスリン水性懸濁（一般名： 10単 位 Z日投与 (7ヶ月間)→6単位 Z日投与 (3. 5ヶ月間)→8単位 Z日投与)、べシル 酸アムロジピン (一般名： 2. 5mg/日投与）、アスピリン (一般名： lOOmg/日投与）、ク ェン酸第一鉄ナトリウム（一般名： lOOmg/日投与）、シロスタゾール (一般名： 100m g/日投与)、プラバスタチンナトリウム (一般名： 10mg/日投与）
TC 236→ (測定せず）→199→224→204
Cr 0. 5→ (測定せず）→0. 5→0. 6→0. 6
随時尿中アルブミンと HbAlcの変化を図 11に示す。
[0076] 上記の症例すべてにおいて、随時尿中アルブミンが明らかに低下している力 上記 の結果のうち、ケース 1において、アンジォテンシン受容体拮抗薬（腎保護作用があ り、尿中アルブミンを減少させる。）がすでに投与されており、コレスチミドの投与によ りさらに随時尿中アルブミン値は減少していた。またケース 2においては、カノレシゥム チャネル拮抗薬 (腎保護作用があり、尿中アルブミンを減少させる。）がすでに投与さ れており、コレスチミドの投与によりさらに随時尿中アルブミン値は減少していた。
[0077] このことより、コレスチミドは糖尿性腎症に対して、腎保護作用を持つ薬剤との併用 投与でも優れた効果を有することは明らかである。 [0078] またケース 2において、 HbAlc値は観察期に比べ治療期で上昇しているものの、 随時尿中アルブミン値は治療期で明らかに減少して ヽた。
[0079] このことより、コレスチミドの糖尿病性腎症に対する優れた効果は、従来知られてい たコレスチミドの血糖低下作用と何ら関連するものではないことが明らかである。
[0080] 以上より、コレスチミドが糖尿病性腎症に対して、優れた効果を有しており、この効 果は当業者が容易に想到できるものではな力つたことが明らかである。
[0081] 実施例 3
(対象および方法）
IgA腎症を合併した高コレステロール血症患者（血清 IgA値 414mgZdl)であって 、随時尿にお!ヽて顕性アルブミン尿 (300mg/g · Cr以上）を呈する外来患者（72歳 男性）に、コレスチミドを 6ヶ月間投与し、その後 3ヶ月間休薬し、さらに 3ヶ月間再投 与を行った。この間、血清脂質、 HbAlc (%)及び随時尿中アルブミン値を、約 3ヶ月 毎に観察した。
[0082] 試験スケジュールについては、以下のとおりとした。
(1)観察期：
観察期において、血清脂質値が安定し、 HbAlcは正常範囲内にあり、過去 1年以 上に遡って併用薬の変更がないことを確認した。
(2)治療期：
コレスチミドを 6ヶ月間投与し、その後 3ヶ月間休薬し、さらに 3ヶ月間再投与を行い 、約 3ヶ月毎に、血清脂質、 HbAlc及び尿中アルブミン値を経時的に、 12ヶ月間、 観察期及び休薬期と比較した。
(試験薬及び用法'用量）
コレバインミニ 83% (三菱ゥエルファーマ株式会社より巿販）をコレスチミドとして 1回 1 . 5gを 1日 2回、朝'夕食前に服用した。
(食事療法及び併用薬剤）
観察期，治療期を通じて、食塩制限 (6gZ日未満)とタンパク質制限 (0. 8g/kg/ 日未満)を行った。観察期 ·治療期を通じて、血清脂質値に影響を与える可能性のあ る薬剤 (HMG— CoA還元酵素阻害薬、フイブラート系薬剤）は観察期 '治療期を通 じて、新たに追加投与を行わないこととした。尿中アルブミン値に影響を与える可能 性のある薬剤 (アンジォテンシン変換酵素阻害薬、アンジォテンシン受容体拮抗薬、 カルシウムチャネル拮抗薬）は観察期 ·治療期を通じてその用法'用量を変更せずに 投与継続し、またこれらの薬剤を新たに追加投与も行わないこととした。その他の薬 剤においては、観察期 ·治療期を通じて、用法'用量を変更しないこととした。
(結果）
併用薬及びその結果を以下に示す。なお、以下で示す TCは総コレステロール値（ mg/dL)を、 HbAlcは glycohemoglobinAlc値 (%)を、 Crは Creatinine値 (mg ZdL)を示し、矢印の前後はコレスチミド投与前観察期及び 3ヶ月毎の各々の値を示 す。
[0083] なお、図において、參は尿中アルブミン値を、國は HbAlc値を示し、横軸は 3力月 毎の測定ポイントを、左縦軸は尿中アルブミン値 (mg/g'Cr)を、右縦軸は HbAlc (
%)を示す。
[0084] 併用薬:ァロプリノール (一般名： 200mg/日投与）、塩酸イミダブリル (一般名： 10 mg/日投与）、ベシル酸アムロジピン (一般名： 5mg/日投与）、アスピリン (一般名： 1 OOmg/日投与）
TC 220→182→136→200→172
Cr 1. 4→1. 4→1. 3→1. 2→1. 4
随時尿中アルブミンと HbAlcの変化を図 12に示す。
[0085] 上記の症例において、カルシウムチャネル拮抗薬（腎保護作用があり、尿中アルブ ミンを減少させる。）がすでにそれぞれ投与されており、コレスチミドの投与によりさら に尿中アルブミン値は減少して 、た。またコレスチミド投与期間中は随時尿中アルブ ミン値は低下しているものの、休薬期では上昇がみられ、コレスチミド再投与によって 再度低下がみられた。
[0086] 以上より、コレスチミド力 gA腎症に対して優れた効果を有することは明らかである。
産業上の利用可能性
[0087] 本発明によると、糸球体疾患を改善する薬剤が得られる。この作用は、糖尿病性腎 症や IgA腎症等の糸球体疾患に対して有効であることが確立しているアンジォテン シン変換酵素阻害薬やアンジォテンシン受容体拮抗薬の併用下においても認めら れる。また、血圧降下作用がないため正常血圧患者でも使用可能である。
本出願は、日本で出願された特願 2006— 166854を基礎としており、その内容は 、本明細書にすべて包含されるものである。

Claims

請求の範囲
[I] 薬学的に許容し得る陰イオン交換榭脂を有効成分とする糸球体疾患の予防及び/ま たは治療剤。
[2] 糸球体疾患が、原発性糸球体疾患または続発性糸球体疾患である請求項 1記載の 予防及び/または治療剤。
[3] 原発性糸球体疾患が、微小変化群、巣状糸球体硬化症、メサンギゥム増殖性糸球 体腎炎、膜性腎症、管内増殖性糸球体腎炎、半月体形成糸球体腎炎、膜性増殖性 糸球体腎炎または硬化性糸球体腎炎である請求項 2に記載の予防及び/または治 療剤。
[4] メサンギゥム増殖性糸球体腎炎が、 IgA腎症又は非 IgA型糸球体腎炎である請求項
3に記載の予防及び/または治療剤。
[5] 原発性糸球体疾患が IgA腎症である請求項 2または 3に記載の予防及び/または治 療剤。
[6] 続発性糸球体疾患が、ループス腎炎、糖尿病性腎症又は遺伝性腎炎である請求項
2に記載の予防及び/または治療剤。
[7] 続発性糸球体疾患が、糖尿病性腎症である請求項 2または 6に記載の予防及び/ま たは治療剤。
[8] 糖尿病性腎症が、早期腎症期である請求項 6または 7に記載の予防及び/または治 療剤。
[9] 尿中アルブミン値を減少させる請求項 1から 8の 、ずれかに記載の予防及び/または 治療剤。
[10] 薬学的に許容し得る陰イオン交換樹脂が、胆汁酸吸着能を有する請求項 1に記載の 予防及び/または治療剤。
[II] 薬学的に許容し得る陰イオン交換榭脂が、コレスチミド、コレスチラミンレジン、コレス チポール、塩酸セべラマーまたは塩酸コレセベラムから選ばれる請求項 1または 10 に記載の予防及び/または治療剤。
[12] 薬学的に許容し得る陰イオン交換樹脂が、ェピクロロヒドリン誘導体とイミダゾール誘 導体に代表されるァミン類の重合反応にて合成される陰イオン交換榭脂である請求 項 1、 10または 11の 、ずれかに記載の予防及び/または治療剤。
[13] 薬学的に許容し得る陰イオン交換榭脂が、コレスチミドである請求項 1、 10から 12の
V、ずれかに記載の予防及び/または治療剤。
[14] アンジォテンシン変換酵素阻害薬またはアンジォテンシン受容体拮抗薬が既に投与 されている患者に使用する請求項 1から 13のいずれかに記載の予防及び/または治 療剤。
[15] アンジォテンシン変換酵素阻害薬またはアンジォテンシン受容体拮抗薬を、同時に 、別々に、または、経時的に使用する請求項 1から 14のいずれかに記載の予防及び /または治療剤。
[16] 正常血圧患者に使用される請求項 1から 15のいずれかに記載の予防及び/または 治療剤。
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