JPH11507093A - コレステロール減少用疎水性ヘテロ原子含有金属イオン封鎖剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ポリ（アリルアミン）ポリマー、より一般的には、炭化水素アミンポリマーに関する。好ましくは、これらのポリマーは、架橋されている。本発明は、これらのポリマーの製造方法およびそれらの使用方法にも関する。さらに、本発明は、該ポリマーを製造するのに使用することができるアルキル化剤、および該アルキル化剤を製造する方法に関する。一般に、ポリマー金属イオン封鎖剤は、該ポリマーのアミンに結合する置換基を含む。該置換基は、１、２または３個の末端疎水性置換基を有する第四級アミン含有部分を含む。第四級アミン含有アルキル化剤の製法は、非対称二ハロゲン化物を少なくとも１つの疎水性置換基を有する第四級アミンと反応させることを含む。ポリマー金属イオン封鎖剤の治療的量を哺乳動物に経口投与することを含む哺乳動物の胆汁酸の胆汁酸塩を捕捉する方法。

Description

【発明の詳細な説明】 コレステロール減少用疎水性ヘテロ原子含有金属イオン封鎖剤 関連出願 本件は、1994年６月10日に出願された出願番号第08/258,431号および1994年10 月31日に出願された出願番号第08/332,096号の一部継続出願である、1995年６月 ６日に出願された出願番号第08/469,659号の一部継続出願であり、そのすべての 教示は、そのまま本明細書に取り込まれている。発明の背景 胆汁酸の塩は、食物脂肪を可溶化させる界面活性剤として機能し、従って食物 脂肪の消化を助ける。胆汁酸は、コレステロールから誘導され、従って胆汁酸を 除去すれば、コレステロールを減少させることができることになる。消化後、胆 汁酸は、受動的に空腸で吸収されるか、または能動輸送によって回腸で再吸収さ れる。再吸収されない胆汁酸は、失われる。 腸から胆汁酸が再吸収されることにより、リポタンパク質コレステロールは、 血流中に保存される。逆に、胆汁酸の再吸収を減らすことにより、血中コレステ ロール値を減少させることができる。 再吸収される胆汁酸の量を減少させる１つの方法は、胆汁酸を封鎖するが、そ れ自体は吸収されえない化合物を経口投与することである。封鎖された胆汁酸は 、結果的に排出される。 しかしながら、多くの胆汁酸の金属イオン封鎖剤は、本質的な部分が再吸収さ れるのを防止するのに充分な程度に共役コール酸などの共役第一級胆汁酸を捕捉 しない。さらに、摂取され得る金属イオン封鎖剤の容量が制限される。その結果 、血中コレステロールを減少させる多くの金属イオン封鎖剤の有効性も制限され る。 さらに、数多くの金属イオン封鎖剤を合成することは、好適な前駆体の調製に 伴う費用および反応収率によって制限を受け得る。例えば、ポリマーの改質に使 用されるアルキル化剤は、調製することが困難であることがある。さらに、ポリ マーと反応するアルキル化剤の性能が、生成する金属イオン封鎖剤の有効性を制 限することもある。 従って、該参照した問題を克服するか、または最小にする金属イオン封鎖剤お よび方法が求められている。発明の概要 本発明は、ポリ（アリルアミン）ポリマー、より一般的には、炭化水素アミン ポリマーに関する。好ましくは、これらのポリマーは架橋されている。本発明は 、これらのポリマーの製法およびそれらの使用方法にも関する。さらに、本発明 は、前記ポリマーを製造するのに使用することができるアルキル化剤、および該 アルキル化剤を製造する方法に関する。 １つの実施態様においては、ポリ（アリルアミン）ポリマーは、架橋されてお り、該ポリマーのアミンに結合された置換基を含む。該置換基は、第四級アミン 含有部分を含み、該部分の第四級アミンの窒素が３個またはそれ以上の炭素を有 するアルキレンによってポリマーのアミンに結合されており、第四級アミンの３ つの末端置換基の少なくとも１つが６〜約24個の炭素を有する疎水性アルキル基 であり、その残りの末端置換基がそれぞれ独立して１〜約５個の炭素を有するア ルキル基である。 架橋ポリ（アリルアミン）ポリマーの製法は、架橋ポリ（アリルアミン）を、 式： ［式中、 Ｒはその少なくとも１つが６〜約24個の炭素を有し、その残りがそれぞれ独立し て１〜約５個の炭素を有するアルキル基を表し、 ｎは３またはそれ以上の値を有する整数であり、 Ｘは脱離基であり、 Ｙは負に荷電した対イオンである］ を有する第四級アミン含有化合物と反応させることを含む。 他の実施態様においては、本発明は、ポリマーのアミンに結合した置換基を含 む炭化水素アミンポリマーに関する。該置換基は、第四級アミン含有部分を含み 、該部分の第四級アミンの窒素は、３またはそれ以上の炭素を有するアルキレン によって該ポリマーのアミンに結合されており、該第四級アミンの３つの末端置 換基の少なくとも２つがそれぞれ６〜約24個の炭素を有する疎水性アルキル基で あり、その他の末端置換基が１〜約５個の炭素を有するアルキル基である。 本発明の架橋炭化水素アミンポリマーの製法は、架橋炭化水素アミンポリマー を、式： ［式中、 Ｒはその少なくとも１つが６〜約24個の炭素を有し、その残りがそれぞれ独立し て１〜約５個の炭素を有するアルキル基を表し、 ｎは３またはそれ以上の値を有する整数であり、 Ｘは脱離基であり、 Ｙは負に荷電した対イオンである］ を有する第四級アンモニウム化合物と反応させる工程を含む。 本発明のポリ（アリルアミン）ポリマーおよび炭化水素アミンポリマーの使用 法は、胆汁塩を捕捉し、血中コレステロールを減少させ、アテローム性動脈硬化 症を治療し、高コレステロール血症を治療し、または哺乳動物の血漿脂質含有量 を減少させる治療的量で、哺乳動物にそれらを経口投与することを含む。 もう１つの実施態様においては、本発明は、式： ［式中、 Ｒはその少なくとも１つが６〜約24個の炭素を有し、その残りがそれぞれ独立し て１〜約５個の炭素を有するアルキル基を表し、 ｎは３またはそれ以上の値を有する整数であり、 Ｘは脱離基であり、 Ｙは負に荷電した対イオンである］ を有する第四級アンモニウム化合物である。 第四級アンモニウム化合物の製法は、式： ［式中、 Ｒはその少なくとも１つが６〜約24個の炭素を有し、その残りがそれぞれ独立し て１〜約５個の炭素を有するアルキル基を表す］ を有する第三級アミンを、式： Ｘ¹−−（ＣＨ₂）_n−−Ｘ² ［式中、 Ｘ¹はクロリドであり、 Ｘ²はブロミドであり、 ｎは３またはそれ以上の値を有する整数である］ を有する非対称二ハロゲン化物と反応させる工程を含む。 本発明は、多くの利点を有する。例えば、本発明のポリ（アリルアミン）およ び炭化水素アミンポリマー金属イオン封鎖剤は、さもなくば能動輸送によって再 吸収されることになるであろう第一級胆汁酸を含む共役胆汁酸を捕捉する。胆汁 酸を捕捉する際において、本発明のポリマー金属イオン封鎖剤の向上した性能に 対する１つの可能性のある説明は、胆汁酸と、水素およびイオン結合の両方を形 成する能力であろう。水素結合は、該ポリマーの第二級アミン成分によって形成 することができるが、一方、イオン結合は、第四級アミン置換基によって形成す ることができる。さらに、該ポリマーの主鎖に対するならびに該ポリマーの第二 級および第四級アミン成分に対する、ポリマー金属イオン封鎖剤の疎水性成分の 外部または末端の分布は、金属イオン封鎖剤の各用量の有効性を著しく増加させ ることに寄与しうる。さらに、末端置換基として２またはそれ以上の疎水性アル キル基が存在することには、胆汁酸塩の疎水的な捕捉に、より多くの位置を供給 するという利点がある。 本発明のポリマー金属イオン封鎖剤の製法にも、幾つかの利点がある。例えば 、第四級アミンを用いたポリ（アリルアミン）ポリマーなどの炭化水素アミンポ リマーのアミン成分のアルキル化は、アミン成分と反応性のある第四級アミンを 、第四級アンモニウムの中心から除去される少なくとも３個の炭素原子である、 脱離基を生じる炭素原子に使用することによって促進される。さらに、第四級ア ミンを炭化水素アミンポリマー、特にポリ（アリルアミン）ポリマーのアミンに 結合させる少なくとも３個の炭素を有するアルキレン基を使用するので、生成す る金属イオン封鎖剤の性能が向上するものと考えられる。 本発明の第四級アミン含有アルキル化剤の調製の際に、非対称二ハロゲン化物 を使用すれば、所望の生成物の収量および純度を増大させることができる。非対 称二ハロゲン化物のハロゲンは反応性が等しくないので、より反応性の高いハロ ゲンを有する炭素がほぼ独占的に反応し、それによって比較的純粋な化合物が良 好な収量で生成する。この比較的純粋な第四級アミン含有アルキル化剤は、つぎ に炭化水素アミンポリマー主鎖のアミン窒素をアルキル化させるのに使用するこ とができる。発明の詳細な説明 本発明の特徴および他の詳細は、より詳細に記載され、請求の範囲で指摘され る。本発明の特別の態様は、例証するために示されたものであり、本発明を限定 するものではないことが理解されるであろう。本発明の本質的な特徴は、本発明 の範囲を逸脱することなく種々の態様に用いることができる。 本明細書において使用される用語である「炭化水素アミンポリマー」とは、本 質的に炭素、水素および窒素からなるポリマーを意味する。好ましくは、炭化水 素アミンポリマーは架橋される。より好ましくは、該炭化水素アミンポリマーは 、ポリ（アリルアミン）ポリマーである。最も好ましくは、該炭化水素アミンポ リマーは、架橋ポリ（アリルアミン）ポリマーである。好適な炭化水素アミンポ リマーの他の例には、ポリ（ビニルアミン）およびポリ（エチレンイミン）ポリ マーが含まれる。 本発明の炭化水素アミンポリマー金属イオン封鎖剤は、該ポリマーのアミンに 結合した置換基を含む。該置換基は第四級アミン部分を含み、該部分の第四級ア ミン窒素は３個またはそれ以上の炭素を有するアルキレンによってポリマー主鎖 のアミンに結合している。第四級アミンの３つの末端置換基のうちの少なくとも １つは、６〜約24個の炭素を有する疎水性アルキル基である。その残りの末端置 換基は、それぞれ独立して、１〜約５個の炭素を有するアルキル基である。 本明細書において使用される用語である、第四級アミンの「末端置換基」とは 、ポリマー主鎖上のアミンと第四級アンモニウムの中心のアミンとの間の炭素鎖 ではなく、第四級アミン窒素上の３つの置換基のうちのいずれか１つを意味する 。 本明細書において使用される用語である「疎水性アルキル基」とは、６〜約24 個の炭素を有し、疎水性部分において末端に位置するアルキル基を意味する。疎 水性アルキル基としては、例えば、脂肪族、芳香族、分岐または環式炭素鎖であ ってもよい。疎水性置換基には、アミンポリマー主鎖の窒素と第四級アンモニウ ムの中心の窒素との間のアルキレンは含まれない。 １つの態様において、炭化水素アミンポリマーは、架橋ポリ（アリルアミン） ポリマーであり、該ポリマーのアミンに結合した置換基を含む。該置換基には、 第四級アミン含有部分が含まれ、該部分の第四級アミン窒素が３個またはそれ以 上の炭素を有するアルキレンによって該ポリマーのアミンに結合されており、該 第四級アミンの３つの末端置換のうちの少なくとも１つが６〜約24個の炭素を有 する疎水性アルキル基である。その残りの末端置換基は、それぞれ独立して、１ 〜約５個の炭素を有するアルキル基である。 好ましい態様には、アルキレンが鎖長において３個の炭素であり、第四級アミ ンの３つの末端置換基のうちの少なくとも１つがオクチル、デシルまたはドデシ ル基のいずれかの疎水性アルキル基であり、その残りの末端置換基がメチル基で ある架橋ポリ（アリルアミン）ポリマーが含まれる。 他の好ましい態様には、アルキレンが鎖長において４個の炭素であり、第四級 アミンの３つの末端置換基のうちの少なくとも１つがオクチル、デシルまたはド デシル基のいずれかの疎水性アルキル基であり、その残りの末端置換基がメチル 基である架橋ポリ（アリルアミン）ポリマーが含まれる。 もう１つの好ましい態様には、アルキレンが鎖長において５個の炭素であり、 第四級アミンの３つの末端置換基のうちの少なくとも１つがオクチル、デシルま たはドデシル基のいずれかの疎水性アルキル基であり、その残りの末端置換基が メチル基である架橋ポリ（アリルアミン）ポリマーが含まれる。 さらに他の好ましい態様には、アルキレンが鎖長において６個の炭素であり、 第四級アミンの３つの末端置換基のうちの少なくとも１つがオクチル、デシルま たはドデシル基のいずれかの疎水性アルキル基であり、その残りの末端置換基が メチル基である架橋ポリ（アリルアミン）ポリマーが含まれる。 １つの態様において、本発明のポリ（アリルアミン）ポリマーは、以下の一般 式： ［式中、 ｎは３またはそれ以上の値を有する整数であり、 Ｒはその少なくとも１つが６〜約24個の炭素を有し、その残りがそれぞれ独立し て１〜約５個の炭素を有するアルキル基を表す］ を有する。 架橋ポリ（アリルアミン）ポリマーの製法には、架橋ポリ（アリルアミン）を 、式： ［式中、 Ｒはその少なくとも１つが６〜約24個の炭素を有し、その残りがそれぞれ独立し て１〜約５個の炭素を有するアルキル基を表し、 ｎは３またはそれ以上の値を有する整数であり、 Ｘは脱離基であり、 Ｙは負に荷電した対イオンである］ を有する第四級アミン含有化合物と反応させることが含まれる。 この方法によって生成する架橋ポリ（アリルアミン）の好ましい態様には、ア ルキレンが鎖長において３個の炭素であり、第四級アミンの３つの末端置換基の うちの少なくとも１つがオクチル、デシルまたはドデシル基のいずれかの疎水性 アルキル基であり、その残りの末端置換基がメチル基である架橋ポリ（アリルア ミン）ポリマーが含まれる。 この方法によって調製される架橋ポリ（アリルアミン）の他の好ましい態様に は、アルキレンが鎖長において４個の炭素であり、第四級アミンの３つの末端置 換基のうちの少なくとも１つがオクチル、デシルまたはドデシル基のいずれかの 疎水性アルキル基であり、その残りの末端置換基がメチル基である架橋ポリ（ア リルアミン）ポリマーが含まれる。 この方法によって生成される架橋ポリ（アリルアミン）のさらに好ましい態様 には、アルキレンが鎖長において５個の炭素であり、第四級アミンの３つの末端 置換基のうちの少なくとも１つがオクチル、デシルまたはドデシル基のいずれか の疎水性アルキル基であり、その残りの末端置換基がメチル基である架橋ポリ（ アリルアミン）ポリマーが含まれる。 この方法によって生成される架橋ポリ（アリルアミン）のさらに他の好ましい 態様には、アルキレンが鎖長において６個の炭素であり、第四級アミンの３つの 末端置換基のうちの少なくとも１つがオクチル、デシルまたはドデシル基のいず れかの疎水性アルキル基であり、その残りの末端置換基がメチル基である架橋ポ リ（アリルアミン）ポリマーが含まれる。 もう１つの態様において、本発明は、ポリマーのアミンに結合した置換基を含 む炭化水素アミンポリマーに関する。該置換基は、第四級アミン含有部分を含み 、該部分の第四級アミンの窒素が３個またはそれ以上の炭素を有するアルキレン によって該ポリマーのアミンに結合されており、第四級アミンの末端置換基の少 なくとも２つまたは３つ全てがそれぞれ６〜約24個の炭素を有する疎水性アルキ ル基である。第四級アミンの３つの末端置換基のうちの２つがそれぞれ疎水性ア ルキル基である場合、その他の末端置換基は１〜約５個の炭素を有するアルキル 基である。好ましい態様においては、炭化水素アミンポリマーが架橋されている 。 本発明の架橋炭化水素アミンポリマーの製法には、架橋炭化水素アミンポリマ ーを、式： ［式中、 Ｒはその少なくとも１つが６〜約24個の炭素を有し、その残りがそれぞれ独立し て１〜約５個の炭素を有するアルキル基を表し、 ｎは３またはそれ以上の値を有する整数であり、 Ｘは脱離基であり、 Ｙは負に荷電された対イオンである］ を有する第四級アンモニウム化合物と反応させる工程が含まれる。 この方法によって生成される架橋炭化水素アミンポリマーの好ましい態様には 、ポリ（ビニルアミン）、ポリ（アリルアミン）およびポリ（エチレンイミン） ポリマーが含まれる。 本発明のポリ（アリルアミン）ポリマーおよび炭化水素アミンポリマーの使用 法には、胆汁酸塩を捕捉し、血中コレステロールを減少させ、アテローム性動脈 硬化症を治療し、高コレステロール血症を治療しまたは哺乳動物の血漿脂質含有 量を減少させる治療的量で、哺乳動物にそれらを経口投与することが含まれる。 一般に、炭化水素アミンポリマーまたはポリ（アリルアミン）ポリマーの治療的 量は、約0.1g/日〜約20g/日の範囲の量である。 １つの態様において、本発明の方法は、本発明の炭化水素アミンポリマーの治 療的量を哺乳動物に経口投与する段階を含む、哺乳動物における胆汁酸塩を捕捉 する方法である。もう１つの態様において、本発明の方法は、本発明のポリ（ア リルアミン）ポリマーの治療的量を哺乳動物に経口投与する工程を含む、哺乳動 物における胆汁酸塩を捕捉する方法である。 もう１つの態様において、本発明は、本発明の炭化水素アミンポリマー、好ま しくは架橋ポリ（アリルアミン）ポリマーの治療的量を哺乳動物に投与する工程 を含む、哺乳動物における血中コレステロールを減少させる方法である。さらに もう１つの態様において、本発明には、本発明の炭化水素アミンポリマー、好ま しくは架橋ポリ（アリルアミン）ポリマーの治療的量を哺乳動物に投与する工程 を含む、哺乳動物におけるアテローム性動脈硬化症を治療する方法が含まれる。 さらにもう１つの態様において、本発明の方法は、本発明の炭化水素アミンポリ マー、好ましくは架橋ポリ（アリルアミン）ポリマーの治療的量を哺乳動物に投 与する工程を含む、哺乳動物における高コレステロール血症を治療する方法であ る。 本発明のもう１つの態様は、哺乳動物によって放出される共役胆汁酸を堅く封 鎖する本発明のポリマーを哺乳動物に経口投与する工程を含む、哺乳動物の血漿 脂質含有量を減少させる方法であり、かかる方法によって哺乳動物が共役胆汁酸 の実質的部分を放出し、それにより、促進された脂質代謝を生じ、その結果、哺 乳動物の血漿脂質含有量が低下する。好ましい態様において、封鎖された共役第 一級胆汁酸には、共役コール酸、共役ケノデオキシコール酸などの共役第一級胆 汁酸が含まれる。 本発明の炭化水素アミンポリマーおよびポリ（アリルアミン）ポリマーは、哺 乳動物において、ポリマーの経口投与によって、グリコール酸、グリコケノデオ キシコール酸などの共役第一級胆汁酸を捕捉するのに特に適している。炭化水素 アミンポリマーおよびポリ（アリルアミン）ポリマーの経口投与に特に適してい る形態は、患者の胃の中でゲルを形成する形態である。 本発明の好ましいアミンポリマーを製造することができる好適な方法の例を以 下に示す。 １．１つの方法は、アミンモノマーを重合させてホモポリマーを生成すること に関する。この方法の例には、アリルアミン、エチレンイミン、ビニルアミン、 1,2-ジアミノエテン、アミノプロピルアクリレートまたはp-アミノメチルスチレ ンを重合させ、それらの各ホモポリマーを生成することが含まれる。 ２．もう１つの方法は、アミンモノマーを１種またはそれ以上の追加モノマー と共重合させることに関する。これらの追加モノマーには、前掲のアミンモノマ ー、およびアクリルアミド、スチレン、ジビニルベンゼン、ビニルアルコール、 塩化ビニルなどの非アミンモノマーが含まれる。例には、アリルアミン／アクリ ルアミド共重合体、ビニルアミン／アリルアミン共重合体およびアリルアミン／ ジビニルベンゼン共重合体が含まれる。 ３．さらにもう１つの方法は、非アミンモノマーを重合させてホモポリマーを 生成し、引き続いて化学的に改質させてアミンポリマーを形成することに関する 。この方法の例には、ビニルホルムアミド、ビニルアセトアミド、塩化ビニル、 臭化ビニル、塩化アリル、臭化アリル、アクリルアミドまたはアクリロニトリル を重合させ、それらの各ホモポリマーを生成させることが含まれる。各ホモポリ マーは、そののち、加水分解、求核置換、還元などの反応を用いて化学的に改質 され、アミンポリマーが形成される。前掲の最初の４つのホモポリマーは、その のち、ポリ（ビニルアミン）となり、後の４つは、ポリ（アリルアミン）となる 。最初の非アミンモノマーのすべてが化学的に改質される必要がなく、結果とし て、最初の非アミンモノマーが非アミン状態で多少含まれているアミンポリマー が生じているものと理解すべきである。 ４．第４の方法は、非アミンモノマーを１種またはそれ以上の追加モノマーと 共重合させることに関する。これらの追加モノマーには、第１の方法で掲載した アミンモノマーおよび第３の方法で掲載した非アミンモノマーを含めることがで きる。生成したコポリマーは、そののち、第３の方法と同様にして化学的に改質 され、アミンポリマーが形成される。例には、アクリルアミドとスチレンとを共 重合させ、引き続いて還元させることにより、アリルアミン／スチレン共重合体 を形成すること、アクリロニトリルとビニルホルムアミドとを共重合させ、引き 続いて還元および加水分解させることにより、アリルアミン／ビニルアミン共重 合体を形成すること、およびアクリロニトリルとアリルアミンとを共重合させ、 引き続いて還元させることにより、ポリ（アリルアミン）を形成することが含ま れる。最初の非アミンモノマーのすべてが化学的に変換されるのではなく、結果 として、最初の非アミンモノマーが多少非アミンモノマーの状態で含まれている アミンポリマーが生じているものと理解すべきである。 ５．第５の方法は、縮合過程を介してアミンポリマーを形成することに関する 。この方法の例には、ジエチレントリアミンとエピクロロヒドリンとの反応、1, 3-ジブロモプロパンとエチレンジアミンとの反応、スペルミンと1,4-ブタンジオ ールジグリシジルエーテルとの反応、またはトリス（2-アミノエチル）アミンと 1,10-ジブロモデカンとの反応が含まれる。 これらのアミンポリマーは、それぞれ、一般に、約2000よりも大きい分子量を 有する。好適な生成する炭化水素アミンポリマーの例には、ポリ（ビニルアミン ）、ポリ（アリルアミン）およびポリ（エチレンイミン）ポリマーが含まれる。 好ましい炭化水素アミンポリマーは、ポリ（アリルアミン）ポリマーである。 好ましくは、該炭化水素アミンポリマーは、該ポリマーを好適な架橋剤と反応 させることなどによって架橋されていることである。好適な架橋剤の例には、ア クリロイルクロリド、エピクロロヒドリン、ブタンジオールジグリシジルエーテ ル、エタンジオールジグリシジルエーテル、琥珀酸ジメチルなどが含まれる。エ ピクロロヒドリンは、好ましい架橋剤である。一般に、炭化水素アミンポリマー と反応する架橋剤の量は、その反応可能位置の約0.5〜20％を該架橋剤と反応さ せるのに充分な量である。１つの好ましい態様においては、炭化水素アミンポリ マーのアミン基の約0.5〜６％が架橋剤と反応する。他の好ましい態様において は、炭化水素アミンポリマーのアミン基の約２〜約12％が架橋剤と反応する。 ポリマーの架橋は、水溶液中で約25℃で約18時間、該ポリマーを適切な架橋剤 と反応させることによって行なうことができ、それにより、ゲルが形成される。 該ゲルは、そののち、を水と合わせるか、または乾燥させて粒状固体に形成され る。該粒状固体は、そののち、水で洗い、約50℃の温度で約18時間などの適切な 条件下で乾燥させることができる。 炭化水素アミンポリマーをアルキル化させることにより、本発明の金属イオン 封鎖剤を形成させることができる。本明細書において使用される用語である「ア ルキル化剤」とは、炭化水素アミンポリマーと反応させたときに、３またはそれ 以上の炭素を有するアルキレンによって、炭化水素アミンポリマーの主鎖のアミ ンの１またはそれ以上に共有結合される第四級アミン含有成分の窒素原子を生じ させる反応物質を意味する。本発明の好適なアルキル化剤は、第四級アンモニウ ム化合物であってもよい。従って、もう１つの態様において、本発明は、式： ［式中、 Ｒは、その少なくとも１つが６〜約24個の炭素を有し、その残りがそれぞれ独立 して１〜約５個の炭素を有するアルキル基を表し、 ｎは、３またはそれ以上の値を有する整数であり、 Ｘは、脱離基であり、 Ｙは、負に荷電した対イオンである］ を有する第四級アンモニウム化合物である。 １つの態様において、Ｘはハライドである。好ましくは、ｎの値は３〜６の範 囲である。他の態様において、前記アルキル基の１つまたは２つがメチル基であ る。 アルキル化剤として好適な第四級アンモニウム化合物の特別の例には、以下の もの： （4-ブロモブチル）ジオクチルメチルアンモニウムブロミド； （3-ブロモプロピル）ドデシルジメチルアンモニウムブロミド； （3-クロロプロピル）ドデシルジメチルアンモニウムブロミド； （3-ブロモプロピル）オクチルジメチルアンモニウムブロミド； （3-クロロプロピル）オクチルジメチルアンモニウムブロミド； （3-ヨードブチル）ジオクチルメチルアンモニウムブロミド； （2,3-エポキシプロピル）デシルジメチルアンモニウムブロミド； （3-クロロプロピル）デシルジメチルアンモニウムブロミド； （5-トシルペンチル）ドデシルジメチルアンモニウムブロミド； （6-ブロモヘキシル）オクチルジメチルアンモニウムブロミド； （12-ブロモドデシル）デシルジメチルアンモニウムブロミド； （3-ブロモプロピル）トリデシルアンモニウムブロミド； （3-ブロモプロピル）ドコシルジメチルアンモニウムブロミド； （6-ブロモヘキシル）ドコシルジメチルアンモニウムブロミド； （4-クロロブチル）ドデシルジメチルアンモニウムブロミド； （3-クロロプロピル）オクタデシルジメチルアンモニウムブロミド； （3-クロロプロピル）ヘキシルジメチルアンモニウムブロミド； （3-クロロプロピル）メチルジオクチルアンモニウムブロミド； （3-クロロプロピル）メチルジデシルアンモニウムブロミド； （3-クロロプロピル）シクロヘキシルジメチルアンモニウムブロミド； （3-クロロプロピル）テトラデシルジメチルアンモニウムブロミド； などが含まれる。 前記化合物は、アセテート、ナイトレート、スルフェート、p-トルエンスルホ ネートなどの他の負に荷電されたイオンとしても、臭化物、塩化物および沃化物 を含むハロゲン化された形態でも、使用することができると理解される。 本発明のアルキル化剤として有用な好ましい第四級アンモニウム化合物を形成 することができる好適な方法の例には、式： ［式中、 Ｒはその少なくとも１つが６〜約24個の炭素を有し、その残りがそれぞれ独立し て１〜約５個の炭素を有するアルキル基を表す］ を有する第三級アミンを、式： Ｘ¹−−（ＣＨ₂）_n−−Ｘ² ［式中： Ｘ¹はクロリドであり、 Ｘ²はブロミドであり、 ｎは３またはそれ以上の値を有する整数である］ を有する非対称二ハロゲン化物と反応させる工程が含まれる。 他の態様において、第三級アミンは、６〜約24個の炭素を有する、アルキルま たは置換アルキル基を２個または３個すべて有していてもよい。２個の場合、そ の残りのアルキル基は、１〜約５個の炭素を有する。一般に、アルキル化は、置 換第三級アミンと、好適な二ハロゲン化物とを有機溶媒中で合わせることによっ て行われる。好適な対称二ハロゲン化物の例は、ジクロリドである。好ましいジ クロリドの例は、1,3-ジクロロプロパンである。 本発明の好ましい二ハロゲン化物には、非対称二ハロゲン化物も含まれる。本 明細書において定義される「非対称二ハロゲン化物」は、二ハロゲン化物のハロ ゲンが同一ではなく、従ってアルキル化剤と同じ反応性を有しない二ハロゲン化 物である。非対称二ハロゲン化物の好適な例には、1-ブロモ-3-クロロプロパン および1-ブロモ-4-クロロブタンが含まれる。一般に、二ハロゲン化物がブロミ ド／クロリドの組み合わせである場合、分子のブロミドを有する末端は、分子の クロリドを有する末端よりも反応性がある。従って、非対称二ハロゲン化物の反 応は、結果として、ブロミドを有する末端でほぼ独占的な反応となり、クロリド を有する末端を未反応のままにしておくことができる。この比較的純粋な化合物 は、そののち、クロリド末端で反応を起こらせながら、炭化水素アミンポリマー の窒素をアルキル化させるのに用いることができる。非対称二ハロゲン化物を使 用すれば、対称二ハロゲン化物を使用した場合に通常起こる望ましくない副反応 が避けられることにより、生成する第四級アミン含有アルキル化剤の収量および 純度がいずれも増大する。好適な有機溶媒の例には、メタノール、ジエチルエー テルなどが含まれる。好ましい有機溶媒は、メタノールである。 反応は、第三級アミンと非対称二ハロゲン化物とが反応するのに充分な温度お よび時間に維持される。これらのパラメータは、一般に反応物質の性質に依存す るが、当業者が通常の実験で決定することができる。 反応は、適切な方法で溶媒を除去することによって終了される。粗製の第四級 アミン含有アルキル化剤は、当業者に既知の方法により、さらなる反応のために 調製される。 炭化水素アミンポリマーは、一般に、有機溶媒または水中で、該ポリマーと第 四級アミン含有アルキル化剤とを合わせることによってアルキル化される。該炭 化水素アミンポリマーと合わされるアルキル化剤の量は、一般に、炭化水素アミ ンポリマーにおける反応性窒素の約５％よりも多いと、アルキル化剤の反応を起 こさせるのに十分である。好適な溶媒の例には、メタノール、エタノール、アセ トニトリル、水などが含まれる。好ましい溶媒は、水およびメタノールである。 本発明の特に好ましい態様においては、炭化水素アミンポリマーは、置換基が （3-プロピル）ドデシルジメチルアンモニウムクロリドを含む架橋ポリ（アリル アミン）である。または、該炭化水素アミンポリマーが、置換基がブチルジオク チルメチルアンモニウムクロリドを含む架橋ポリ（アリルアミン）である。さら に、特に好ましい架橋ポリ（アリルアミン）は、該ポリマーのアミンの約0.5〜 約６％の範囲で存在するエピクロロヒドリンによって架橋される。 本発明の炭化水素アミンポリマーを引き続いて処理するか、または他の材料と 合わせることにより、該炭化水素アミンポリマーの経口投与用組成物を生成する ことができる。 かかる医薬組成物は、一般に、既知の容易に入手しうる成分を用いて既知の方 法によって製造される。本発明の組成物の製造の際には、炭化水素アミンポリマ ーを単独で存在させてもよく、担体と混合してもよく、担体で稀釈してもよく、 あるいはカプセル、小袋（sachet）、紙または他の容器の形態であってもよい担 体の中に封入してもよい。該担体が稀釈剤として機能する場合、該担体は、ポリ マーに対してビヒクル、賦形剤または媒質として機能する、固体、半固体または 液体材料であってもよい。従って、該組成物は、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤 、小袋、薬包(cachets)、エリキシル剤、懸濁液、シロップ剤、エアゾール（固 体としてまたは液状媒質中で）、軟質または硬質ゼラチンカプセル剤、滅菌包装 散剤などの形態であってもよい。好適な担体、賦形剤および稀釈剤には、食物、 飲料、ラクトース、ブドウ糖、蔗糖、ソルビトール、マンニトール、スターチ、 アラビアゴム、アルギン酸塩、トラガカントゴム、ゼラチン、珪酸カルシウム、 微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、メチルセルロース、メ チルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエートおよびタルクが 含まれる。 医薬組成物の負に荷電した対イオンには、有機イオン、無機イオンまたはそれ らの組み合わせが含まれていてもよい。本発明に用いるのに好適な無機イオンに は、ハロゲン化物（特に塩化物）、炭酸塩および重炭酸塩が含まれる。好適な有 機イオンには、アセテートおよびベンゾエートが含まれる。 本発明を以下の実施例によって、さらに詳細に記載する。特に明記のない限り 、全ての部および％は、重量による。実施例１ ：エピクロロヒドリンで架橋されたポリ（アリルアミン）ヒドロクロリ ドの調製 ５ガロンの容器に、日東紡績（株）から入手したポリ（アリルアミン）ヒドロ クロリド（１ｋｇ）と水（４Ｌ）を加えた。その混合物を攪拌して該ヒドロクロ リドを溶解させ、固体のＮａＯＨ（284g）を加えてｐＨを調整した。得られた溶 液を室温に冷却した後、エピクロロヒドリン架橋剤（50mL）を攪拌しながら一度 にすべて加えた。得られた混合物をゲル状するまでゆっくりと攪拌した（約35分 間）。架橋反応を室温でさらに18時間進行させた後、ポリマーゲルを取り出し、 分別して総量10Ｌの水とともにブレンダーに入れた。分別物それぞれを約３分間 ゆっくりと混合し、粗粒子を形成させ、次いで１時間攪拌して濾過により集めた 。固体を水（10Ｌ、15Ｌ、20Ｌ）に懸濁させ、各懸濁液を１時間攪拌し、その度 に濾過により集めることにより、固体を３回濯いだ。そののち、得られた固体を イソプロパノール（17Ｌ）に懸濁し、混合物を１時間攪拌し、次いで濾過により 集めることにより、一度リンスした後、固体を50℃で18時間真空オーブン中で乾 燥させ、677gの架橋ポリマーを顆粒状の脆い白色固体として得た。実施例２ ：（3-ブロモプロピル）ドデシルジメチルアンモニウムブロミドを用い た架橋ポリ（アリルアミン）のアルキル化 架橋ポリ（アリルアミン）を実施例１に述べられているようにして製造した。 フラスコに、架橋ポリ（アリルアミン）（12.5 g；６％架橋；30メッシュ未満に 粉砕）、（3-ブロモプロピル）ドデシルジメチルアンモニウムブロミド（17.5 g ；ジエチルエーテル中で1,3-ジブロモプロパンとN,N-ジメチル-1-アミノドデカ ンとを反応させることによって製造）およびメタノール（334 mL）を添加した。 該混合物を攪拌下で65℃に加熱した。65℃に達したときに、水酸化ナトリウム水 溶液（50％溶液1.14 g）を加え、攪拌を65℃で２時間続けた。水酸化ナトリム水 溶液の一部を引き続いて２度添加し（50％溶液1.14 g）、各添加に対して攪拌を 65℃でさらに２時間続けた。次に、水酸化ナトリウム水溶液（50％溶液1.14 g） を加え、攪拌を65℃でさらに12時間継続した。次に、混合物を室温に冷却した。 固体生成物を濾過し、懸濁液で洗浄し、30分間攪拌し、以下の液体から濾過し た。 １． 459 mL 2 M NaCl（水溶液） ２． 459 mL 2 M NaCl（水溶液） ３． 2 L 脱イオン水 ４． 2 L 脱イオン水 ５． 2 L 脱イオン水 ６． 2 L 脱イオン水 次に、固体を60℃の強制空気炉で乾燥し、灰色がかった白色の固体17.4 gを得 た。次に、固体を粉砕し、80メッシュの篩を通過させた。実施例３ ：（3-ブロモプロピル）ドデシルジメチルアンモニウムブロミドを用い た架橋ポリ（アリルアミン）のアルキル化 架橋ポリ（アリルアミン）を実施例１に述べられているようにして製造した。 フラスコに、架橋ポリ（アリルアミン）（12.5 g；６％架橋；30メッシュ未満に 粉砕）、（3-ブロモプロピル）ドデシルジメチルアンモニウムブロミド（35g； ジエチルエーテル中で1,3-ジブロモプロパンとN,N-ジメチル-1-アミノドデカン とを反応させることによって製造）およびメタノール（334 mL）を添加した。該 混合物を攪拌下で65℃に加熱した。65℃に達したときに、水酸化ナトリウム水溶 液（50％溶液1.99 g）を加え、攪拌を65℃で２時間継続した。水酸化ナトリム水 溶液の一部を引き続いて２度添加し（50％溶液1.99 g）、各添加に対して攪拌を 65℃でさらに２時間継続した。次に、水酸化ナトリウム水溶液（50％溶液1.99 g ）を加え、攪拌を65℃でさらに12時間継続した。次に、混合物を室温に冷却した 。 固体生成物を濾過し、懸濁液で洗浄し、30分間攪拌し、以下の液体から濾過し た。 １． 459 mL 2 M NaCl（水溶液） ２． 459 mL 2 M NaCl（水溶液） ３． 2 L 脱イオン水 ４． 2 L 脱イオン水 ５． 2 L 脱イオン水 ６． 2 L 脱イオン水 次に、固体を60℃の強制空気炉で乾燥し、灰色がかった白色の固体25.6 gを得 た。次に、固体を粉砕し、80メッシュの篩を通過させた。実施例４ ：（3-ブロモプロピル）ドデシルジメチルアンモニウムブロミドを用い た架橋ポリ（アリルアミン）のアルキル化 50mLの代わりに16.7mLのエピクロロヒドリンを用いたことを除き、実施例１の 方法により、架橋ポリ（アリルアミン）を製造した。フラスコに、架橋ポリ（ア リルアミン）（12.5 g；２％架橋；30メッシュ未満に粉砕）、（3-ブロモプロピ ル）ドデシルジメチルアンモニウムブロミド（140.8g；ジエチルエーテル中で1, 3-ジブロモプロパンとN,N-ジメチル-1-アミノドデカンとを反応させることによ って製造）およびメタノール（334 mL）を添加した。該混合物を攪拌下で65℃に 加熱した。65℃に達したときに、水酸化ナトリウム水溶液(50％溶液7.1 g)を加 え、攪拌を65℃で２時間継続した。水酸化ナトリム水溶液の一部を引き続いて２ 度添加し（50％溶液7.1g）、各添加に対して攪拌を65℃でさらに２時間継続した 。水酸化ナトリウム水溶液（50％溶液7.1g）を加え、攪拌を65℃でさらに12時間 継続した。次に、混合物を室温に冷却した。 固体生成物を濾過し、懸濁液で洗浄し、30分間攪拌し、以下の液体から濾過し た。 １． 1.7L 2 M NaCl（水溶液） ２． 1.7L 2 M NaCl（水溶液） ３． 8 L 脱イオン水 ４． 8 L 脱イオン水 ５． 8 L 脱イオン水 ６． 8 L 脱イオン水 ７． 4 L 脱イオン水 次に、固体を60℃の強制空気炉で乾燥し、灰色がかった白色の固体39.8 gを得 た。固体を粉砕し、80メッシュの篩を通過させた。実施例５ ：（3-ブロモプロピル）オクチルジメチルアンモニウムブロミドを用い た架橋ポリ（アリルアミン）のアルキル化 架橋ポリ（アリルアミン）を実施例１に述べられているようにして製造した。 フラスコに、架橋ポリ（アリルアミン）（12.5 g；６％架橋；30メッシュ未満に 粉砕）、（3-ブロモプロピル）オクチルジメチルアンモニウムブロミド（30.2g ；ジエチルエーテル中で1,3-ジブロモプロパンとN,N-ジメチル-1-アミノオクタ ンとを反応させることによって製造）およびメタノール（334 mL）を添加した。 該混合物を撹拌下で65℃に加熱した。65℃に達したときに、水酸化ナトリウム水 溶液（50％溶液2.0g）を加え、攪拌を65℃で２時間継続した。水酸化ナトリム水 溶液の一部を引き続いて２度添加し（50％溶液2.0g）、各添加に対して、攪拌を 65℃でさらに２時間継続した。次に、水酸化ナトリウム水溶液（50％溶液2.0g） を加え、攪拌を65℃でさらに12時間継続した。次に、混合物を室温に冷却した。 固体生成物を濾過し、懸濁液で洗浄し、30分間攪拌し、以下の液体から濾過し た。 １． 800 mL 2 M NaCl（水溶液） ２． 800 mL 2 M NaCl（水溶液） ３． 2 L 脱イオン水 ４． 2 L 脱イオン水 ５． 1 L 脱イオン水 次に、固体を60℃の強制空気炉で乾燥し、灰色がかった白色の固体16.8 gを得 た。固体を粉砕し、80メッシュの篩を通過させた。実施例６ ：（6-ブロモヘキシル）オクチルジメチルアンモニウムブロミドを用い た架橋ポリ（アリルアミン）のアルキル化 架橋ポリ（アリルアミン）を実施例１に述べられているようにして製造した。 フラスコに、架橋ポリ（アリルアミン）（12.5 g；６％架橋；30メッシュ未満に 粉砕）、（6-ブロモヘキシル）オクチルジメチルアンモニウムブロミド（33.7g ；ジエチルエーテル中で1,6-ジブロモヘキサンとN,N-ジメチル-1-アミノオクタ ンとを反応させることによって製造）およびメタノール（334 mL）を添加した。 該混合物を攪拌下で65℃に加熱した。65℃に達したときに、水酸化ナトリウム水 溶液(50％溶液1.68g)を加え、攪拌を65℃で２時間継続した。水酸化ナトリム水 溶液の一部を引き続いて２度添加し(50％溶液1.68g)、各添加に対して攪拌を65 ℃でさらに２時間継続した。水酸化ナトリウム水溶液(50％溶液1.68g)を加え、 攪拌を65℃でさらに12時間継続した。次に、混合物を室温に冷却した。 固体生成物を濾過し、懸濁液で洗浄し、30分間攪拌し、以下の液体から濾過し た。 １． 1 L 2 M NaCl（水溶液） ２． 1 L 2 M NaCl（水溶液） ３． 溶液の伝導度が１mS/cm 未満となるまで１Ｌ脱イオン水で繰り返した 次に、固体を60℃の強制空気炉で乾燥し、灰色がかった白色の固体15.7 gを得 た。該固体を粉砕し、80メッシュの篩を通過させた。実施例７ ：（4-ブロモブチル）ジオクチルメチルアンモニウムブロミドを用い た架橋ポリ（アリルアミン）のアルキル化 50mLの代わりに25mLのエピクロロヒドリン架橋剤を用いたことを除き、架橋ポ リ（アリルアミン）を実施例１に述べられているようにして製造した。フラスコ に、架橋ポリ（アリルアミン）（12.5 g；３％架橋；30メッシュ未満に粉砕）、 （4-ブロモブチル）ジオクチルメチルアンモニウムブロミド（65.8g(粗製)；メ タノール中で1,4-ジブロモブタンとN,N-ジオクチルメチルアミンとを反応させる ことによって製造）およびメタノール（334 mL）を添加した。該混合物を攪拌下 で65℃に加熱した。65℃に達したときに、水酸化ナトリウム水溶液(50％溶液3.2 8g)を加え、攪拌を65℃で２時間継続した。水酸化ナトリム水溶液の一部を引き 続いて２度添加し(50％溶液3.28g)、各添加に対して攪拌を65℃でさらに２時間 継続した。次に、水酸化ナトリウム水溶液(50％溶液3.28g)を加え、攪拌を65℃ でさらに12時間継続した。次に、混合物を室温に冷却した。 固体生成物を濾過し、懸濁液で洗浄し、30分間攪拌し、以下の液体から濾過し た。 １． 800 mLメタノール ２． 1000 mL メタノール ３． 890 mL ２Ｍ NaCl（水溶液） ４． 890 mL ２Ｍ NaCl（水溶液） ５． ２Ｌ 脱イオン水 ６． ２Ｌ 脱イオン水 次に、固体を60℃の強制空気炉で乾燥し、灰色がかった白色の固体27.1 gを得 た。そののち、該固体を粉砕し、80メッシュの篩を通過させた。実施例８ ：（3-クロロプロピル）ドデシルジエチルアンモニウムブロミドの調製 空冷コンデンサーおよび磁気攪拌プレートを取り付けた２Ｌ容の三つ口丸底フ ラスコに、N,N-ジメチルドデシルアミン(297.24 g、1.40mol)、1-ブロモ-3-クロ ロプロパン（220.44 g、1.40 mol）およびメタノール(250mL)を入れた。反応を6 5℃で24時間維持した。メタノールを減圧下で回転式蒸発器で除去し、褐色のス ラッジを得た。該スラッジにメチル-tert-ブチルエーテル（２Ｌ）を添加し、白 色固体を形成させた。該混合物を２時間攪拌し、半結晶質の白色粒子を真空濾過 によって集めた。粒子を真空炉で35℃で24時間乾燥させた。収量は228.2 g（0.6 1 mol、44％）であった。実施例９ ：（3-クロロプロピル）ドデシルジメチルアンモニウムブロミドを用い た架橋ポリ（アリルアミン）のアルキル化 最終架橋が３モル％であることを除き、実施例１で述べたようにして架橋ポリ （アリルアミン）を製造した。温度計およびコンデンサーを取り付けた２Ｌ容の ３つ口フラスコに、架橋ポリ（アリルアミン）（25 g；３％架橋；−10メッシュ に粉砕）、（3-クロロプロピル）ドデシルジメチルアンモニウムブロミド（280 g；0.755 mol；実施例８で述べたようにして調製）および水（750 mL）を加えた 。該混合物を攪拌下で100℃に加熱した。100℃に達したときに、水酸化ナトリウ ム水溶液（50％溶液6.1g）を、等しい時間間隔で１０回８時間かけて加えた。攪 拌を100℃でさらに16時間継続した。次に、混合物を室温に冷却した。 濃塩酸（50mL）を加え、該混合物を10分間攪拌し、固体を濾過によって集めた 。固体を漏斗上でメタノール1.5 Ｌを用いて濯いだ。固体生成物を濾過し、懸濁 液で洗浄し、30分間攪拌し、以下の液体から濾過した。 １． 1 Ｌメタノール ２． 3.3 Ｌ 2 M NaCl （水溶液） ３． 3.3 Ｌ 2 M NaCl （水溶液） ４． 3.3 Ｌ 2 M NaCl （水溶液） ５． 8 Ｌ 脱イオン水 次に、固体を脱イオン水（4 L）に再懸濁し、HClを用いてpHを2.2に調節した 。該固体を再び濾過によって集め（178.6 g）、そののち60℃の強制空気炉で乾 燥して111 gを得た。次に、該固体を粉砕し、80メッシュの篩を通過させた。実施例10 ：（3-クロロ）プロピル−ジメチルヘキシルアンモニウムブロミドを用 いた架橋ポリ（アリルアミン）のアルキル化 ３−クロロプロピルドデシルジメチルアンモニウムブロミドの代わりに、（3- クロロ）プロピルジメチルヘキシルアンモニウムブロミド(216.4g)を用い、実施 例９を繰り返した。収量は85.6g であった。実施例11 ：（3-クロロプロピル）ジメチルシクロヘキシルアンモニウムブロミド を用いた架橋ポリ（アリルアミン）のアルキル化 （３−クロロプロピル）ドデシルジメチルアンモニウムブロミドの代わりに、 （3-クロロプロピル）ジメチルシクロヘキシルアンモニウムブロミド(213.2g)を 用い、実施例９を繰り返した。収量は86.4g であった。実施例12 ：（3-クロロプロピル）ジメチルオクチルアンモニウムブロミドを用い た架橋ポリ（アリルアミン）のアルキル化 （３−クロロプロピル）ドデシルジメチルアンモニウムブロミドの代わりに、 （3-クロロプロピル）ジメチルオクチルアンモニウムブロミド(237.7g)を用い、 実施例９を繰り返した。収量は104.6gであった。実施例13 ：（3-クロロプロピル）ジメチルデシルアンモニウムブロミドを用い た架橋ポリ（アリルアミン）のアルキル化 （３−クロロプロピル）ドデシルジメチルアンモニウムブロミドの代わりに、 （3-クロロプロピル）ジメチルデシルアンモニウムブロミド(269.4g)を用い、実 施例９を繰り返した。収量は101.7gであった。実施例14 ：（3-クロロプロピル）ジメチルテトラデシルアンモニウムブロミドを 用いた架橋ポリ（アリルアミン）のアルキル化 （３−クロロプロピル）ドデシルジメチルアンモニウムブロミドの代わりに、 （3-クロロプロピル）ジメチルテトラデシルアンモニウムブロミド(301.2g)を用 い、実施例９を繰り返した。収量は112.3gであった。実施例15 ：（3-クロロプロピル）メチルジオクチルアンモニウムブロミドを 用いた架橋ポリ（アリルアミン）のアルキル化 （３−クロロプロピル）ドデシルジメチルアンモニウムブロミドの代わりに、 （3-クロロプロピル）メチルジオクチルアンモニウムブロミド(272g)を用い、ま た各添加においてNaOH水溶液を5.5g用い、実施例９を繰り返した。収量は96.8g であった。実施例16 ：（4-クロロブチル）メチルジオクチルアンモニウムブロミドを用いた 架橋ポリ（アリルアミン）のアルキル化 （３−クロロプロピル）ドデシルジメチルアンモニウムブロミドの代わりに、 （4-クロロブチル）メチルジオクチルアンモニウムブロミド(241.6g)を用い、ま た各添加においてNaOH水溶液を4.4g用い、実施例９を繰り返した。収量は80.0g であった。実施例17 ：（4-クロロブチル）ジメチルドデシルアンモニウムブロミドを用いた 架橋ポリ（アリルアミン）のアルキル化 （３−クロロプロピル）ドデシルジメチルアンモニウムブロミドの代わりに、 （4-クロロブチル）ジメチルドデシルアンモニウムブロミド(290.5g)を用い、実 施例９を繰り返した。収量は93.9g であった。実施例18 ：（5-クロロペンチル）メチルドデシルアンモニウムブロミドを用いた 架橋ポリ（アリルアミン）のアルキル化 （３−クロロプロピル）ドデシルジメチルアンモニウムブロミドの代わりに、 （5-クロロペンチル）メチルドデシルアンモニウムブロミド(150.6g)を用い、ま た各添加においてNaOH水溶液を3.0g用い、実施例９を繰り返した。収量は46.2g であった。実施例19 ：（10-ブロモデシル）トリメチルアンモニウムブロミドを用いた架橋 ポリ（アリルアミン）のアルキル化 （３−クロロプロピル）ドデシルジメチルアンモニウムブロミドの代わりに、 （10-ブロモデシル）トリメチルアンモニウムブロミド(271.0g)を用い、実施例 ９を繰り返した。水を４時間後(100mL)、再度８時間後(100mL)添加した。収量は 101.8gであった。実施例20 ：（6-クロロヘキシル）ジメチルデシルアンモニウムブロミドを用いた 架橋ポリ（アリルアミン）のアルキル化 （３−クロロプロピル）ドデシルジメチルアンモニウムブロミドの代わりに、 （6-クロロヘキシル）ジメチルデシルアンモニウムブロミド(145.2g)を用い、各 添加においてNaOH水溶液を3.0g用い、実施例９を繰り返した。収量は46.2gであ った。実施例21 ：（4-クロロブチル）ジメチルドデシルアンモニウムブロミドの調製 空冷コンデンサーおよび磁気攪拌プレートを取り付けた1000mL容の丸底フラス コに、N,N-ジメチルドデシルアミン（308.8 g、1.45 mol）、1-ブロモ-4-クロロ ブタン（249.98 g、1.45 mol）およびメタノール300mL を入れた。反応を65℃で 48時間維持した。溶媒を減圧下で回転式蒸発器で除去し、褐色のオイルを得た。 該オイルに1-ブタノール100mL を加えた。該混合物を真空下で、30℃〜50℃で蒸 留が止むまで蒸留し、回収した。収量は384.47g（0.99 moL、69％）であった。実施例22 ：（2-クロロエチル）ジメチルドデシルアンモニウムブロミドの調製 空冷コンデンサーおよび磁気攪拌プレートを取り付けた1000 mL容の丸底フラ スコに、N,N-ジメチルドデシルアミン（186.46 g、0.875 mol）、1-ブロモ-2-ク ロロエタン（125.60 g、0.875 mol）およびメタノール（150 mL）を入れた。反 応を65℃で48時間維持した。溶媒を減圧下に回転式蒸発器で除去し、褐色油を得 た。該油をビーカーに入れ、tert-ブチルメチルエーテル（２Ｌ）とともに攪拌 し、茶色がかった白色の沈殿物を生成させた。固体を真空濾過によって集めた。 該固体を真空炉で30℃で一夜乾燥させた。収量は197.0 g（0.55 mol、63％）で あった。実施例23 ：第四級アンモニウムアルキル化剤に対する反応性の比較 アルキル化剤である、（4-クロロブチル）ドデシルジメチルアンモニウムブロ ミド、（3-クロロプロピル）ドデシルジメチルアンモニウムブロミドおよび（2- クロロエチル）ドデシルジメチルアンモニウムブロミドをそれぞれ、実施例21、 ８および22に述べられているようにして調製した。各アルキル化剤を同一条件下 で実施例９の操作と同様にして架橋ポリ（アリルアミン）と反応させた。各アル キル化剤とポリ（アリルアミン）主鎖のアミンとの反応性を評価し、比較した。 以下の結果が得られた。 前記％ アルキル化は、元素分析を用いて得られる。各アミンの１回のアルキ ル化は、100％のアルキル化に対応し、各アミンの２回のアルキル化は200％のア ルキル化に対応し、各アミンの３回のアルキル化は300％のアルキル化に対応す る。元素分析から、該ポリマーのN/C比が得られる。アルキル化剤は、ベースポ リマーと異なるN/C比を有するので、出発物質に対して得られるN/C比から最終生 成物に対して得られるN/C比に変化させるのに、所定のアルキル化剤のうちのど れくらいがポリマーにくっついたのかを決定することは簡単なことである。その 結果は、アルキル化されたポリマー中の合計アミンの％として表され、100％よ りも大きい数値は、１つのアミンにおける多数のアルキル化を表す。例えば、出 発物質に対して得られたN/C比は、0.313であった。ｎ＝３のアルキル化剤を用い てアルキル化を行なった後には、N/C比は0.0922となり、これは124％のアルキル 化を表す。この計算は、式： アルキル化％＝（3.2^*(N/C)−1）/（1−N/C^*17） ［式中、3.2は出発物質に対するC/N比であり、17はアルキル化剤に対するC/N比 である（ｎ＝２のアルキル化剤のとき16が用いられ、ｎ＝４のとき18が用いられ る）］ を用いて行われる。 これらの結果から、ｎ＝２のアルキル化剤は、ｎ＝３およびｎ＝４のアルキル 化剤よりも、アミンポリマーのアミンをアルキル化させるのに、かなり効果が低 いことが明らかである。我々は、この効果はハロゲン化アルキル基の反応性に及 ぼす第四級アミンの影響によるものであると推測する。従って、第四級アミンが 、ハロゲン化アルキルのハロゲンを有する炭素原子から除かれた炭素原子２個よ りも大きいアルキル化剤の使用は、炭素原子が２個またはそれ以下のアルキル化 剤よりも予想外に向上した反応性に導くと、結論づけることができる。実施例24 ：（3-クロロプロピル）クロロヘキシルジメチルアンモニウムブロミド の調製 空冷コンデンサーおよび磁気攪拌プレートを取り付けた１Ｌ容の３つ口モルト ン（Morton）フラスコに、N,N-ジメチルシクロヘキシルアミン（210.06 g、1.65 mol）、1-ブロモ-3-クロロプロパン（259.99 g、1.65 mol）およびメタノール （250 mL）を入れた。反応を65℃で24時間維持した。メタノールを減圧下に回転 式蒸発器によって除去し、褐色スラッジを得た。該スラッジに、tert-ブチルメ チルエーテル（600 mL）を加え、油を形成させた。液相を油から傾瀉し、２回目 のメチル−tert-ブチルエーテル（600 mL）を加えた。該混合物を攪拌し、液相 を濃厚スラッジから傾瀉した。スラッジに、ジエチルエーテル（600 mL）を加え 、白色半固体相を形成した。該混合物を攪拌し、液相を除去した。白色固体を真 空炉に35℃で24時間置いた。収量は404.9 g（1.42 mol、85％）であった。実施例25 ：（3-クロロプロピル）テトラデシルジメチルアンモニウムブロミドの 調製 空冷コンデンサーおよび磁気攪拌プレートを取り付けた１Ｌ容の３つ口丸底フ ラスコに、N,N-ジメチルテトラデシルアミン（311.59 g、1.29 mol）、1-ブロモ -3-クロロプロパン（203.09 g、1.29 mol）およびメタノール（250 mL）を入れ た。反応を65℃で24時間維持した。メタノールを減圧下で回転式蒸発器によって 除去し、スラッジを得た。該スラッジに、メチル-tert-ブチルエーテル（500 mL ）を加え、白色固体をゆっくりと形成させた。該混合物を30分間攪拌し、白色の ペースト状粒子を真空濾過によって集めた。該固体を真空炉に35℃で24時間置い た。収量は420 g（1.05 mol、82％）であった。実施例26 ：（3-クロロプロピル）ヘキシルジメチルアンモニウムブロミドの調製 空冷コンデンサーおよび磁気攪拌プレートを取り付けた500 mL容の３つ口丸底 フラスコに、N,N-ジメチルヘキシルアミン（199.46 g、1.54 mol）、1-ブロモ-3 -クロロプロパン（243.00 g、1.54 mol）およびメタノール250 mLを入れた。反 応を65℃で24時間維持した。溶媒を減圧下で回転式蒸発器によって除去し、褐色 の粘稠油を得た。収量は445.8 g（1.55 mol、100％）であった。実施例27 ：（3-クロロプロピル）オクチルジメチルアンモニウムブロミドの調製 空冷コンデンサーおよび磁気攪拌プレートを取り付けた500 mL容の３つ口丸底 フラスコに、N,N-ジメチルオクチルアミン（110.02 g、0.70 mol）、1-ブロモ-3 -クロロプロパン（110.20 g、0.70 mol）およびメタノール（150 mL）を入れた 。反応を65℃で24時間維持した。溶媒を減圧下に回転式蒸発器によって除去し、 褐色油を得た。該油を大きなビーカー内でメチル-tert-ブチルエーテル（600 mL ）と混合することによって抽出し、過剰の溶媒を傾瀉した。この工程を３回繰り 返した。さらに、該油をジエチルエーテル（600 mL）で抽出し、過剰の溶媒を傾 瀉した。粘稠油を真空炉で35℃で一夜乾燥した。収量は174.14 g（0.55 mol、79 ％）であった。実施例28 ：（3-クロロプロピル）オクタデシルジメチルアンモニウムブロミドの 調製 空冷コンデンサーおよび磁気攪拌プレートを取り付けた1000mL容の丸底フラス コに、N,N-ジメチルオクタデシルアミン（301.0 g、1.01 mol）、1-ブロモ-3-ク ロロプロパン（170.0 g、1.08 mol）およびメタノール（200 mL）を入れた。反 応を65℃で18時間維持した。溶媒を減圧下に回転式蒸発器によって除去し、清澄 な油を得た。該油をメチルエチルケトン（250 mL）を含有するビーカーに移し、 白色沈殿物を形成させた。固形体を真空濾過によって集め、メチルエチルケトン （250 mL）に再懸濁させ、さらに２回真空濾過によって集めた。固体を真空炉に 30℃で一夜置いた。収量は274.9 g（0.59 mol、58％）であった。実施例29 ：（3-クロロプロピル）デシルジメチルアンモニウムブロミドの調製 空冷コンデンサーおよび磁気攪拌プレートを取り付けた1000 mL 容の丸底フラ スコに、N,N-ジメチルデシルアミン（200.0 g、1.08 mol）、1-ブロモ-3-クロロ プロパン（170 g、1.08 mol）およびメタノール（200 mL）を入れた。反応を65 ℃で18時間維持した。溶媒を減圧下で回転式蒸発器により除去し、さらに高真空 蒸留で除去し、褐色油を得た。該油をビーカーに入れ、ヘキサン/tert-ブチルメ チルエーテルの１：１溶液（400 mL）とともに攪拌し、白色沈殿物を得た。固体 を真空濾過によって集めた。固体を真空炉で30℃で一夜乾燥した。収量は305.0 g（0.089 mol、82％）であった。実施例30 ：（3-クロロプロピル）ジオクチルメチルアンモニウムブロミドの調製 空冷コンデンサーおよび磁気攪拌プレートを取り付けた１Ｌ容の３つ口丸底フ ラスコに、N,N-ジオクチルメチルアミン（202.48 g、0.79 mol）、1-ブロモ-3- クロロプロパン（124.8 g、0.79 mol）およびメタノール（250 mL）を入れた。 反応を65℃で２日間維持した。メタノールを減圧下で回転式蒸発器によって除去 し、油を得た。該油にエチルメチルケトン（50 mL）およびヘキサン（200 mL） を加え、白色固体をゆっくりと形成させた。溶媒を混合物から傾瀉させた。残り の固体をヘキサン（50 mL）で２回洗浄した。該固体を真空炉に35℃で24時間置 いた。蝋状固体の収量は259 g（0.625 mol、79％）であった。実施例31 ：（3-クロロプロピル）ジデシルメチルアンモニウムブロミドの調製 空冷コンデンサーおよび磁気攪拌プレートを取り付けた２Ｌ容の３つ口丸底フ ラスコに、N,N-ジデシルメチルアミン（65.49 g、0.21 mol）、1-ブロモ-3-クロ ロプロパン（33.06 g、0.21 mol）およびメタノール（250 mL）を入れた。反応 を65℃で６日間維持した。メタノールを減圧下で回転式蒸発器によって除去し、 油を得た。該油にヘキサン（200 mL）を加え、白色固体をゆっくりと形成させた 。溶媒を混合物から傾瀉した。残りの固体を真空下で一夜乾燥した。収量は81.6 7 g（0.17 mol、82％）であった。実施例32 ：（b-クロロヘキシル）ドデシルジメチルアンモニウムブロミドの調製 空冷コンデンサーおよび磁気攪拌器を取り付けた500 mL容の丸底フラスコに、 N,N-ジメチルドデシルアミン（95.13 g、0.513 mol）、1-ブロモ-6-クロロヘキ サン（102.40 g、0.513 mol）およびtert-ブチルメチルエーテル（200 mL）を入 れた。反応を58℃で14時間維持した。この間に、白色沈殿物が形成した。反応を 室温に冷却し、tert-ブチルメチルエーテル（350 mL）を加えた。固体を真空濾 過によって集めた。母液を60℃でさらに反応させ、固体を同様の方法で集めた。 合わせた固体を真空炉で35℃で24時間乾燥し、127.36 gを得た。実施例33 ：（4-クロロブチル）ジオクチルメチルアンモニウムブロミドの調製 空冷コンデンサーおよび磁気攪拌器を取り付けた500 mL容の丸底フラスコに、 Ｎ−メチルジオクチルアミン（201.83 g、0.790 mol）、1-ブロモ-4-クロロブタ ン（135.517 g、0.790 mol）およびメタノール（250 mL）を入れた。反応を68℃ で48時間維持した。反応を室温に冷却した。濃厚油が残留するまで、回転式蒸発 器によって溶媒を除去した。溶媒の除去を高真空下で50℃で続け、濃厚な褐色油 333.53 gを得た。実施例34 ：（5-クロロペンチル）ドデシルジメチルアンモニウムブロミドの調製 空冷コンデンサーおよび磁気攪拌器を取り付けた500 mL容の丸底フラスコに、 N,N-ジメチルドデシルアミン（230.17 g、1.078 mol）、1-ブロモ-5-クロロペン タン（199.77 g、1.076 mol）およびtert-ブチルメチルエーテル（250 mL）を入 れた。60℃で２時間の加熱後、反応物を沈殿させると、濃厚な白色になった。さ らにtert-ブチルメチルエーテル（250 mL）を加えた。反応を60℃で24時間維持 した。反応を室温に冷却し、固体を真空濾過によって集めた。固体を真空炉で35 ℃で24時間乾燥し、207.40 gを得た。実施例35 ：架橋ポリ（ビニルアミン）の調製；（3-クロロプロピル）ジメチルド デシルアンモニウムブロミドを用いた架橋ポリ（ビニルアミン）のア ルキル化 ポリ（ビニルアミン）遊離塩基(free base)（分子量＝40,000；エアプロダク ト[Air Products]；62.5 g）を、水（188 mL）およびメタノール（250 mL）に溶 解した。エピクロロヒドリン（2.8 g）を加え、ゲル化するまで混合物を攪拌し た。ゲルを崩し、水（13 L）中に懸濁させた。固体を濾過によって集め、強制空 気炉で60℃で乾燥し、固体75.2 gを得た。この固体を粉砕し、10メッシュの篩を 通過させた。 粉砕した固体（14.8 g）を、（3-クロロプロピル）ジメチルドデシルアンモニ ウムブロミド140 gおよび水性塩基30 gを用いて、実施例９と同様に反応させて 生成物57.7 gを得た。実施例10、12、13および19の有効性の比較 実施例10、12、13および19は、式: のアルキル化剤からつくられた。式中は、以下のとおりである。 実施例10、12および13は、本発明の実施例であり、末端疎水性アルキル基を含 む。疎水性アルキル基は、実施例10において６の鎖長であり、実施例12において ８の鎖長であり、実施例13において10の鎖長である。実施例19における炭化水素 鎖（ｎ＝10）は、一端において第四級アミンに結合し、他端においてポリマー主 鎖のアミンに結合しているので、末端疎水性基であるとは考えられない。 これらの実施例は、遊離または末端の疎水性基から生じる効能と、第四級アミ ンとアミンポリマーとの間でアルキル化剤に内在する疎水性基から得られる効能 との違いの適切な比較であると考えられる。実施例19（第四級アミンとアミンポ リマーとの間の疎水性物質の例）と比較して、これらの例は、同じ総炭素原子数 （実施例12）、同じ単一疎水性物質長さ（実施例13）、または１つの非分岐セグ メントに同数の炭素（11；実施例10）を有するように選択された。さらに、アル キル化反応の収量に基づいて、これらのポリマーはいずれもポリマー主鎖に結合 した同数のアルキル化剤を有する。 実施例10、12、13および19で製造された金属イオン封鎖剤で、ハムスターにお いて生体内試験を行った。該動物に¹⁴Ｃ標識胆汁酸（コール酸およびケノデオキ シコール酸）の溶液を腹膜注射した。標識胆汁酸は、胆汁に存在するのと同じ割 合（３：１、コール：ケノ）で与えられる。それらは、胆嚢に入り、動物の内在 プールに組み込まれる。次に、該動物に薬剤を含有する餌を36時間与える一方、 後半29時間で糞を集める。糞サンプルを処理し、放射能を測定した。結果を金属 イオン封鎖剤を与えなかった対照標準動物と比較して、排出される放射性標識（ radio label）のパーセントで表す。 実施例 活性 ^* 10 184％ 12 200％ 13 184％ 19 143％ ＊非金属イオン封鎖剤対照標準と比較した、糞１ｇ当たりの排出放射能。 これらのデータから、同等の「疎水性物質」鎖長を有する金属イオン封鎖剤に 関して、末端疎水性アルキル基が、内部にある疎水性アルキル基よりも、顕著に 強力な金属イオン封鎖剤を生じさせることが明白である。均等物 当業者は、日常的な実験を行なうだけで、本明細書に詳細に記載されている本 発明の特定の態様に対して多くの均等物を認識するか、または確認することがで きるであろう。そのような均等物は、以下の請求の範囲に含まれるものとする。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０８Ｆ 8/44 Ｃ０８Ｆ 8/44 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｌ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ホームズ−ファーレイ，ステファン ラン ドル アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02174 アーリントン，ノーフォーク ロ ード 20 (72)発明者 ピーターセン，ジョン エス. アメリカ合衆国 マサチューセッツ 01720 アクトン，ベラントニ ドライブ １

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 架橋ポリ（アリルアミン）ポリマーであって、該ポリマーのアミンに結合 する置換基を含有し、該置換基が第四級アミン含有部分を含み、該部分の第四級 アミンの窒素が３個またはそれ以上の炭素を有するアルキレンによって該ポリマ ーのアミンに結合し、該第四級アミンの３つの末端置換基の少なくとも１つが６ 〜約２４個の炭素を有する疎水性アルキル基であり、その残りの末端置換基がそ れぞれ独立して１〜約５個の炭素を有するアルキル基である架橋ポリ（アリルア ミン）ポリマー。 ２． 前記アルキレンが３個の炭素を有し、前記疎水性アルキル基がオクチル基 であり、前記残りの末端置換基がメチル基である請求項１記載の架橋ポリ（アリ ルアミン）ポリマー。 ３． 前記アルキレンが３個の炭素を有し、前記疎水性アルキル基がデシル基で あり、前記残りの末端置換基がメチル基である請求項１記載の架橋ポリ（アリル アミン）ポリマー。 ４． 前記アルキレンが３個の炭素を有し、前記疎水性アルキル基がドデシル基 であり、前記残りの末端置換基がメチル基である請求項１記載の架橋ポリ（アリ ルアミン）ポリマー。 ５． 前記アルキレンが４個の炭素を有し、前記疎水性アルキル基がオクチル基 であり、前記残りの末端置換基がメチル基である請求項１記載の架橋ポリ（アリ ルアミン）ポリマー。 ６． 前記アルキレンが４個の炭素を有し、前記疎水性アルキル基がデシル基で あり、前記残りの末端置換基がメチル基である請求項１記載の架橋ポリ（アリル アミン）ポリマー。 ７． 前記アルキレンが４個の炭素を有し、前記疎水性アルキル基がドデシル基 であり、前記残りの末端置換基がメチル基である請求項１記載の架橋ポリ（アリ ルアミン）ポリマー。 ８． 前記アルキレンが５個の炭素を有し、前記疎水性アルキル基がオクチル基 であり、前記残りの末端置換基がメチル基である請求項１記載の架橋ポリ（アリ ルアミン）ポリマー。 ９． 前記アルキレンが５個の炭素を有し、前記疎水性アルキル基がデシル基で あり、前記残りの末端置換基がメチル基である請求項１記載の架橋ポリ（アリル アミン）ポリマー。 １０． 前記アルキレンが５個の炭素を有し、前記疎水性アルキル基がドデシル 基であり、前記残りの末端置換基がメチル基である請求項１記載の架橋ポリ（ア リルアミン）ポリマー。 １１． 前記アルキレンが６個の炭素を有し、前記疎水性アルキル基がオクチル 基であり、前記残りの末端置換基がメチル基である請求項１記載の架橋ポリ（ア リルアミン）ポリマー。 １２． 前記アルキレンが６個の炭素を有し、前記疎水性アルキル基がデシル基 であり、前記残りの末端置換基がメチル基である請求項１記載の架橋ポリ（アリ ルアミン）ポリマー。 １３． 前記アルキレンが６個の炭素を有し、前記疎水性アルキル基がドデシル 基であり、前記残りの末端置換基がメチル基である請求項１記載の架橋ポリ（ア リルアミン）ポリマー。 １４． 架橋ポリ（アリルアミン）を式： ［式中、 Ｒはその少なくとも１つが６〜約２４個の炭素を有し、その残りがそれぞれ独立 して１〜約５個の炭素を有するアルキル基を表し、 ｎは３またはそれ以上の値を有する整数であり、 Ｘは脱離基であり、 Ｙは負に荷電した対イオンである］ を有する第四級アミン含有化合物と反応させる工程を有する方法によって生成さ れた架橋ポリ（アリルアミン）ポリマー。 １５． ｎが３〜約６である請求項１４記載の架橋ポリ（アリルアミン）ポリマ ー。 １６． ｎが３であり、少なくとも１つのアルキルがオクチル基であり、その残 りのアルキル基がメチル基である請求項１５記載の架橋ポリ（アリルアミン）ポ リマー。 １７． ｎが３であり、少なくとも１つのアルキルがデシル基であり、その残り のアルキル基がメチル基である請求項１５記載の架橋ポリ（アリルアミン）ポリ マー。 １８． ｎが３であり、少なくとも１つのアルキル基がドデシル基であり、その 残りのアルキル基がメチル基である請求項１５記載の架橋ポリ（アリルアミン） ポリマー。 １９． ｎが４であり、少なくとも１つのアルキル基がオクチル基であり、その 残りのアルキル基がメチル基である請求項１５記載の架橋ポリ（アリルアミン） ポリマー。 ２０． ｎが４であり、少なくとも１つのアルキル基がデシル基であり、その残 りのアルキル基がメチル基である請求項１５記載の架橋ポリ（アリルアミン）ポ リマー。 ２１． ｎが４であり、少なくとも１つのアルキル基がドデシル基であり、その 残りのアルキル基がメチル基である請求項１５記載の架橋ポリ（アリルアミン） ポリマー。 ２２． ｎが５であり、少なくとも１つのアルキル基がオクチル基であり、その 残りのアルキル基がメチル基である請求項１５記載の架橋ポリ（アリルアミン） ポリマー。 ２３． ｎが５であり、少なくとも１つのアルキル基がデシル基であり、その残 りのアルキル基がメチル基である請求項１５記載の架橋ポリ（アリルアミン）ポ リマー。 ２４． ｎが５であり、少なくとも１つのアルキル基がドデシル基であり、その 残りのアルキル基がメチル基である請求項１５記載の架橋ポリ（アリルアミン） ポリマー。 ２５． ｎが６であり、少なくとも１つのアルキル基がオクチル基であり、その 残りのアルキル基がメチル基である請求項１５記載の架橋ポリ（アリルアミン） ポリマー。 ２６． ｎが６であり、少なくとも１つのアルキルがデシル基であり、その残り のアルキル基がメチル基である請求項１５記載の架橋ポリ（アリルアミン）ポリ マー。 ２７． ｎが６であり、少なくとも１つのアルキル基がドデシル基であり、その 残りのアルキル基がメチル基である請求項１５記載の架橋ポリ（アリルアミン） ポリマー。 ２８． 炭化水素アミンポリマーであって、該ポリマーのアミンに結合する置換 基を含有し、該置換基が第四級アミン含有部分を含み、該部分の第四級アミンの 窒素が３個またはそれ以上の炭素を有するアルキレンによって該ポリマーのアミ ンに結合し、該第四級アミンの３つの末端置換基の少なくとも２つがそれぞれ６ 〜約２４個の炭素を有する疎水性アルキル基であり、その他の末端置換基が１〜 約５個の炭素を有するアルキル基である炭化水素アミンポリマー。 ２９． 前記ポリマーが架橋されている請求項２８記載の炭化水素アミンポリマ ー。 ３０． 炭化水素アミンポリマーであって、該ポリマーのアミンに結合する置換 基を含有し、該置換基が第四級アミン含有部分を含み、該部分の第四級アミンの 窒素が３個またはそれ以上の炭素を有するアルキレンによって該ポリマーのアミ ンに結合し、該第四級アミンの３つの末端置換基が６〜約２４個の炭素を有する 疎水性アルキル基である炭化水素アミンポリマー。 ３１． 前記ポリマーが架橋されている請求項３０記載の炭化水素アミンポリマ ー。 ３２． 架橋炭化水素アミンポリマーを式： ［式中、 Ｒはその少なくとも１つが６〜約２４個の炭素を有し、その残りがそれぞれ独立 して１〜約５個の炭素を有するアルキル基を表し、 ｎは３またはそれ以上の値を有する整数であり、 Ｘは脱離基であり、 Ｙは負に荷電した対イオンである］ を有する第四級アミン含有化合物と反応させる工程を有する方法によって生成さ れた架橋炭化水素アミンポリマー。 ３３． 前記ポリマーがポリ（ビニルアミン）ポリマーである請求項３２記載の 架橋炭化水素アミンポリマー。 ３４． 前記ポリマーがポリ（アリルアミン）ポリマーである請求項３２記載の 架橋炭化水素アミンポリマー。 ３５． 前記ポリマーがポリ（エチレンイミン）ポリマーである請求項３２記載 の架橋炭化水素アミンポリマー。 ３６． 架橋ポリ（アリルアミン）ポリマーであって、該ポリマーのアミンに結 合する置換基を有し、該置換基が第四級アミン含有部分を含み、該部分の第四級 アミンの窒素が３個またはそれ以上の炭素を有するアルキレンによって該ポリマ ーのアミンに結合し、該第四級アミンの３つの末端置換基の少なくとも１つが６ 〜約２４個の炭素を有する疎水性アルキル基であり、その残りの末端置換基がそ れぞれ独立して１〜約５個の炭素を有するアルキル基である架橋ポリ（アリルア ミン）ポリマーの治療的量を哺乳動物に経口投与する段階を含んでなる哺乳動物 における胆汁酸塩を捕捉する方法。 ３７． 炭化水素アミンポリマーであって、該ポリマーのアミンに結合する置換 基を有し、該置換基が第四級アミン含有部分を含み、該部分の第四級アミンの窒 素が３個またはそれ以上の炭素を有するアルキレンによって前記ポリマーのアミ ンに結合し、該第四級アミンの３つの末端置換基の少なくとも２つが６〜約２４ 個の炭素を有する疎水性アルキル基であり、その残りの末端置換基が１〜約５個 の炭素を有するアルキル基である炭化水素アミンポリマーの治療的量を哺乳動物 に経口投与する段階を含んでなる哺乳動物における胆汁酸塩を捕捉する方法。 ３８． 架橋ポリ（アリルアミン）ポリマーであって、該ポリマーのアミンに結 合する置換基を有し、該置換基が第四級アミン含有部分を含み、該部分の第四級 アミンの窒素が３個またはそれ以上の炭素を有するアルキレンによって該ポリマ ーのアミンに結合し、該第四級アミンの３つの末端置換基の少なくとも１つが６ 〜約２４個の炭素を有する疎水性アルキル基であり、その残りの末端置換基がそ れぞれ独立して１〜約５個の炭素を有するアルキル基である架橋ポリ（アリルア ミン）ポリマーの治療的量を哺乳動物に経口投与する段階を含んでなる哺乳動物 における血中コレステロールを減少させる方法。 ３９． 架橋ポリ（アリルアミン）ポリマーであって、該ポリマーのアミンに結 合する置換基を有し、該置換基が第四級アミン含有部分を含み、該部分の第四級 アミンの窒素が３個またはそれ以上の炭素を有するアルキレンによって該ポリマ ーのアミンに結合し、該第四級アミンの３つの末端置換基の少なくとも１つが６ 〜約２４個の炭素を有する疎水性アルキル基であり、その残りの末端置換基がそ れぞれ独立して１〜約５個の炭素を有するアルキル基である架橋ポリ（アリルア ミン）ポリマーの治療的量を哺乳動物に経口投与する段階を含んでなる哺乳動物 におけるアテローム性動脈硬化症を治療する方法。 ４０． 架橋ポリ（アリルアミン）ポリマーであって、該ポリマーのアミンに結 合する置換基を有し、該置換基が第四級アミン含有部分を含み、該部分の第四級 アミンの窒素が３個またはそれ以上の炭素を有するアルキレンによって該ポリマ ーのアミンに結合し、該第四級アミンの３つの末端置換基の少なくとも１つが６ 〜約２４個の炭素を有する疎水性アルキル基であり、その残りの末端置換基がそ れぞれ独立して１〜約５個の炭素を有するアルキル基である架橋ポリ（アリルア ミン）ポリマーの治療的量を哺乳動物に経口投与する段階を含んでなる哺乳動物 における高コレステロール血症を治療する方法。 ４１． 架橋ポリ（アリルアミン）ポリマーであって、該ポリマーのアミンに結 合する置換基を有し、該置換基が第四級アミン含有部分を含み、該部分の第四級 アミンの窒素が３個またはそれ以上の炭素を有するアルキレンによって該ポリマ ーのアミンに結合し、該第四級アミンの３つの末端置換基の少なくとも１つが６ 〜約２４個の炭素を有する疎水性アルキル基であり、その残りの末端置換基がそ れぞれ独立して１〜約５個の炭素を有するアルキル基である架橋ポリ（アリルア ミン）ポリマーの治療的量を哺乳動物に経口投与する段階を含んでなる哺乳動物 の血漿脂質含有量を減少させる方法。 ４２． 式： ［式中、 Ｒはその少なくとも１つが６〜約２４個の炭素を有し、その残りがそれぞれ独立 して１〜５個の炭素を有するアルキル基を表し、 ｎは３またはそれ以上の値を有する整数であり、 Ｘは脱離基であり、 Ｙは負に荷電した対イオンである］ からなる第四級アンモニウム化合物。 ４３． 前記アルキル基の１個または２個がメチル基である請求項４２記載の化 合物。 ４４． ｎが３〜約８である請求項４３記載の化合物。 ４５． Ｘがハライドである請求項４４記載の化合物。 ４６． 式： ［式中、 Ｒはその少なくとも２つが６〜約２４個の炭素を有し、その残りが１〜５個の炭 素を有するアルキル基を表し、 ｎは３またはそれ以上の値を有する整数であり、 Ｘは脱離基であり、 Ｙは負に荷電した対イオンである］ からなる第四級アンモニウム化合物。 ４７． １つのアルキル基がメチル基である請求項４６記載の化合物。 ４８． ｎが３〜約８の値である請求項４７記載の化合物。 ４９． Ｘがハライドである請求項４８記載の化合物。 ５０． 式： ［式中、 Ｒはそれぞれ独立して６〜約２４個の炭素を有するアルキル基を表し、 ｎは３またはそれ以上の値を有する整数であり、 Ｘは脱離基であり、 Ｙは負に荷電した対イオンである］ からなる第四級アンモニウム化合物。 ５１． ｎが３〜約８である請求項５０記載の化合物。 ５２． Ｘがハライドである請求項５１記載の化合物。 ５３． 式： ［式中、 Ｒはその少なくとも１つが６〜約２４個の炭素を有し、その残りがそれぞれ独立 して１〜約５個の炭素を有するアルキル基を表す］ を有する第三級アミンを式： Ｘ¹−−（ＣＨ₂）_n−−Ｘ² ［式中、 Ｘ¹は、クロリドであり、 Ｘ²は、ブロミドであり、 ｎは、３またはそれ以上の値を有する整数である］ を有する非対称二ハロゲン化物と反応させる工程を含んでなる式： を有する第四級アンモニウム化合物の製法。 ５４． 式： ［式中、 Ｒはその少なくとも２つが６〜約２４個の炭素を有し、その残りがそれぞれ独立 して１〜約５個の炭素を有するアルキル基を表す］ を有する第三級アミンを式： Ｘ¹−−（ＣＨ₂）_n−−Ｘ² ［式中、 Ｘ¹は、クロリドであり、 Ｘ²は、ブロミドであり、 ｎは、３またはそれ以上の値を有する整数である］ を有する非対称二ハロゲン化物と反応させる工程を含んでなる式： を有する第四級アミン化合物の製法。 ５５． 式： ［式中、 Ｒはその３つすべてがそれぞれ６〜約２４個の炭素を有するアルキル基を表す］ を有する第三級アミンを式： Ｘ¹−−（ＣＨ₂）_n−−Ｘ² ［式中、 Ｘ¹は、クロリドであり、 Ｘ²は、ブロミドであり、 ｎは、３またはそれ以上の値を有する整数である］ を有する非対称二ハロゲン化物と反応させる工程を含んでなる式： を有する第四級アミン化合物の製法。 ５６． ポリ（アリルアミン）ポリマーであって、該ポリマーのアミンに結合す る置換基を含有し、該置換基が第四級アミン含有部分を含み、該部分の第四級ア ミンの窒素が３個またはそれ以上の炭素を有するアルキレンによって該ポリマー のアミンに結合し、該第四級アミンの３つの末端置換基の少なくとも１つが６〜 約２４個の炭素を有する疎水性アルキル基であり、その残りの末端置換基がそれ ぞれ独立して１〜約５個の炭素を有するアルキル基であるポリ（アリルアミン） ポリマー。 ５７． 前記アルキレンが３個の炭素を有し、前記疎水性アルキル基がオクチル 基であり、前記残りの末端置換基がメチル基である請求項５６記載のポリ（アリ ルアミン）ポリマー。 ５８． 前記アルキレンが３個の炭素を有し、前記疎水性アルキル基がデシル基 であり、前記残りの末端置換基がメチル基である請求項５６記載のポリ（アリル アミン）ポリマー。 ５９． 前記アルキレンが３個の炭素を有し、前記疎水性アルキル基がドデシル 基であり、前記残りの末端置換基がメチル基である請求項５６記載のポリ（アリ ルアミン）ポリマー。 ６０． 前記アルキレンが４個の炭素を有し、前記疎水性アルキル基がオクチル 基であり、前記残りの末端置換基がメチル基である請求項５６記載のポリ（アリ ルアミン）ポリマー。 ６１． 前記アルキレンが４個の炭素を有し、前記疎水性アルキル基がデシル基 であり、前記残りの末端置換基がメチル基である請求項５６記載のポリ（アリル アミン）ポリマー。 ６２． 前記アルキレンが４個の炭素を有し、前記疎水性アルキル基がドデシル 基であり、前記残りの末端置換基がメチル基である請求項５６記載のポリ（アリ ルアミン）ポリマー。 ６３． 前記アルキレンが５個の炭素を有し、前記疎水性アルキル基がオクチル 基であり、前記残りの末端置換基がメチル基である請求項５６記載のポリ（アリ ルアミン）ポリマー。 ６４． 前記アルキレンが５個の炭素を有し、前記疎水性アルキル基がデシル基 であり、前記残りの末端置換基がメチル基である請求項５６記載のポリ（アリル アミン）ポリマー。 ６５． 前記アルキレンが５個の炭素を有し、前記疎水性アルキル基がドデシル 基であり、前記残りの末端置換基がメチル基である請求項５６記載のポリ（アリ ルアミン）ポリマー。 ６６． 前記アルキレンが６個の炭素を有し、前記疎水性アルキル基がオクチル 基であり、前記残りの末端置換基がメチル基である請求項５６記載のポリ（アリ ルアミン）ポリマー。 ６７． 前記アルキレンが６個の炭素を有し、前記疎水性アルキル基がデシル基 であり、前記残りの末端置換基がメチル基である請求項５６記載のポリ（アリル アミン）ポリマー。 ６８． 前記アルキレンが６個の炭素を有し、前記疎水性アルキル基がドデシル 基であり、前記残りの末端置換基がメチル基である請求項５６記載のポリ（アリ ルアミン）ポリマー。