PT92880B - Processo para a preparacao de derivados alquilados de polietilenoimina e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados alquilados de polietilenoimina e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Description

DESCRIÇÃO
A presente invenção refere-se a deri vados alquilados polietilenoimina, a um processo para a sua pre paração, a composições farmacêuticas à base destes compostos, assim como à sua utilisação como medicamentos, especialmente para a redução de níveis elevados de lípidos.
Polímeros reticulados, básicos, insolúveis, são já utilisados há algum tempo para a fixação de ácidos biliares e, devido a estas propriedades, são utilisados terapeuticamente. Como objecto de terapia tratam-se as diarreias do colo (por exemplo, depois da resecção do íleo) e níveis elevados de colesterol no sangue. Neste último caso trata-se dé uma intervanção na circulação enterohepática, provo- 1 cando-se assim, em vez da síntese do constituinte ácidos bilia res retirados da circulação, a correspondente nova síntese de colesterol no fígado. Para a cobertura da necessidade de colesterol no fígado recorre-se ao colesterol LDL (Low Density Lipoprotein) circulante, entrando em acção em número crescente os receptores da LDL hepáticos. A aceleração, assim conseguida, do catabolismo de LDL actua através da redução do componen te heterogénio do colesterol no sangue.
Os permutadores de iões que se enco:i tram em utilisação como medicamentos possuem, como grupos activos, ou grupos amónio quaternários (como a colestiramina) ou grupos amino secundários ou terciários (como o colestipol). A dose diária de colestiramina é de preferência de 12 a 24 g, e recomenda-se como dose diária máxima 32 g. A dose diária recomendada de colestipol é de 15 a JO g. 0 paladar, o cheiro e as doses elevadas dificultam a tolerância pelos pacientes.
As acções colaterais derivam da ausência de selectividade (por exemplo avitaminoses) que também têm que ser tomadas em consideração na dosagem de medicamentos administrados simultaneamente, mas também da redução de ácidos biliares que causam di/ versas perturbações gastrointestinais (obstipação, esteatorreia) de diversos graus. Foi descrita, para ambos os preparados, uma acção terapêutica por combinação com outros fármacos com acção hipolipidémica, tais como fibratos, inibidores HMG-CoA-reductase, ou probucol (ver por exemplo M.N. CATEN, Pharmac. Ther. 29, 187 (1985) e 8th International Symposium on Atherosclerosis, Rome, Obt. 9-13» 1988, Abstracts pags.
544, 608, 710) possibilitando também, os efeitos obtidos, a terapia de hiperlipidémias graves. Por conseguinte, torna-se importante descobrir substâncias apropriadas segundo o princípio de acção descrito, sem possuírem os inconvenientes dos preparados contra-indicados.
Considera-se deverem ser aperfeiçoa das as seguintes earacteristicas dos preparados mencionados e, especialmente, do colestipol:
is As doses diárias elevadas, que têm como efeito uma relativamente reduzida taxa de ligação, a pH neutro, em meios isoténicos, e a (parcial) libertação de novo dos ácidos biliares adsorvidos.
0 desvio qualitativo da composição dos ácidos biliares da bilis, com tendência decrescente para o ácido quenodesoxi célico e o perigo crescente associado de colelitíase,
3S A ausência de uma acção moderadora sobre o metabolismo do colesterol das bactérias intestinais,
A taxa de ligação muito alta de vitaminas e fármacos torna eventualmente necessária uma necessidade de substituição destas substâncias e o controle do nível no sangue.
Pode conseguir-se um melhoramento posterior das formas de administração.
aumento correspondente às carência3 enumeradas é conseguido, surpreendentemente, pela utilisação de polietilenoiminas alquiladas de peso molecular elevado. As macromoléculas não resorvíveis desenvolvem a sua acção tanto em formã dissolvida, correspondente à estrutura não reticulada , como também no estado insolúvel, como polímeros reticulados.
As polietilenoiminas reticuladas são descritas na Patente americana 3 352 841. A reticulação é con seguida, entre outros, através de grupos alquileno com 2 a 8 átomos de carbono e o peso molecular dos polímeros iniciais está compreendido entre 800 e 100 000. Para o tratamento de hiperacidez gástrica passageira são administrados 0,25 a 5 g por unidade de dosagem. Não se descrevem nem a ligação dos ácidos biliares, nem uma actividade de redução dos lípidos,
com ela associada, das polietilenoiminas reticuladas, visto que sem a alquilação as polietilenoimina não possuem, relativa mente aos ácido3 biliares de qualquer tipo, nenhuma capacidade de ligação, ou nenhuma capacidade digna de registo. Devido à grande densidade potencial de carga pode conaeguir-se, através da alquilação, a capacidade de ligação suficiente e, através da escolha dos substituintes de carácter hidrofilo/hidrófobo correspondente, a afinidade e especificidade da ligação.
A invenção refere-se pois a polieti lenoiminas alquiladas, não reticuladas e reticuladas, que se caracterisam por as polietilenoiminas de partida possuírem um peso molecular de 10 000 até 10 000 000, por o agente de alqui lação possuir a fórmula I
R - X (I) na qual
X representa cloro, bromo, iodo, oh5-so2-o- ou OH^--so2-o e R representa um radical alquilo com 1 a 50 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada, que está eventualmente substituido com um hidrocarboneto saturado monocíclico ou bicíclico com 5 a 10 átomos de carbono no anel, ou por um radical fenilo, e, no caso de polietilenoiminas alquiladas reticuladas, o agen te de reticulação ser um DÇ, wA-dihalogenoalcano com 2 a 10 áto mos de carbono, ou um halogenoalcano com 2 a 10 átomos de carbono de funcionalidade elevada.
- 4 0 processo para a preparação dos de_ rivados de polietilenoimina alquilados de acordo com a invenção é caracterizado por se alquilar, de acordo com métodos cor rentes na química dos polímeros, uma polietilenoimina com um peso molecular compreendido entre 10 000 e 10 000 000, com um agente de alquilação de fórmula R-X, em que X e R têm os signi ficados já indicados acima, e eventualmente se reticular com
X» Lt^-dihalogenoalcano com 2 a 10 átomos de carbono, ou com um balogenoalcano com 2 a 10 átomos de carbono de funcionalidade elevada.
A reticulação pode ser realizada an tes ou depois da alquilação. Ê particularmente preferida a realização simultânea da reticulação e da alquilação.
Utilisam-se de preferência polietilenoiminas com um peso molecular superior a 100 000.
Nos agentes de alquilação de fórmula R-X representa de preferência cloro ou bromo.
R representa de preferência um radical alquilo primário. No caso de o radical alquilo estar substituído pelos sistemas de anel mencionados, estes estão então dispostos de tal modo que estejam acoplados à polietilenoimina através de cadeias com 1 a 4 grupos Cí^. Como substituinte saturado monocíclico é particularmente apropriado ciclohexilo. Um radical de hidrocarboneto bicíclico apropriado é por exemplo a decalina. Um agente de alquilação especialmente apropriado cujo radical alquilo está substituído por fenilo é o brometo de benzilo. Como agente de alquilação sem substituintes no radical alquilo interessa de preferência cloreto de butilo,
A alquilação pode ser realizada em vários passos parciais. Deste modo há a possibilidade de fixar diversos substiuintes no mesmo polímero.
A proporção do agente de alquilação utilisado para os grupos amino da polietilenoimina é de 0,2 :1 até 5:1, de preferência de 0,5 :1 até 2:1.
Através da reacção com o agente de alquilação uma parte dos grupos amino secundários da cadeia é transformada em estruturas terciárias e quaternárias. S preferida a ligação de grupos amino terciários.
G.omo agentes de reticulação prestam· -se por exemplo dihalogenoalcanos e trihalogenoalcanos, de pre· ferência , u/^dihalogenoalcanos, como por exemplo 1,6-dibromohexano e 1,10-dibromodecano. A quantidade do agente reticulador é preferivelmente de 2 a 25 % molar, referida ao agente de alquilação utilisado.
As polietilenoiminas alquiladas de acordo com a invenção absorvem ácidos corporais, especialmente ácidos biliares, -úevido a estas propriedades estão em condições de reduzir níveis altos de cdlesterol. As polietilenoiminas alquiladas de acordo com a invenção possuem, relativamente ao colestipol, propriedades de absorção de ácidos biliares essencialmente mais favoráveis, como se pode ver através dos ensaios descritos adiante.
1. Ensaio in vitro
1.1. Preparado de adsorção com ácidos biliares individuais
Condições do ensaio: volume « 10 ml temperatura : 57°C» incubação em banho-naria com agitação, duração : 2b; meio: soro fisiológico tamponisado isotónico, pH 7»0; ácidos biliares: 10-15 A^aol» adsorvente («composto da invenção ou composto de comparação): 10-100 mg.
Os ácidos biliares, em equilíbrio com o adsorvido, são determinados por meio de análise enzimática. Os métodos por meio de 3 C<-hidroxi- ou /^hidroxi-esteroide-deS-hidrogensases (EO 1.1.1.50 ou Ξ0 1.1.1.159) foram realizados de forma correspondente à descrição por Bergmeyer (H.U.Bergmeyer, LIethoden der enzymatischen Analyse, 22 edição (1970) pág. 1824) ou às informações do fabricante para o produto n2 H-9506 da firma SIGLLA CHEMICAL Co. (St.Louis, USA).
A partir da diferença do preparado de controle sem adsorvente e do preparado completo calculo.u-se a fracção de ácidos biliares ligados. Os ensaios foram realizados com variação da concentração indicada de ácidos biliares ou da quantidade adsorvida, e menos frequentemente da duração de incubação, do pH ou da força iónica, para caracterização do adsorvente.
Uma polietilenoimina reticulada alquilada, de acordo com o exemplo 2, apresenta uma acção qualitativamente melhor, por uma ligação de còlato mais forte, do que o colestipol porque incubado com uma solução 2 mií de glico lato, 5θ mg <1® colestipol adsorveram menos do que 6%, e $elo contrário a poliimina de acordo com o exemplo 2 adsorveu 74% a 76% de ácidos biliares.
1.2. Ensaio de reversibilidade adsorvido removido do equilíbrio num preparado como foi descrito em 1.1., foi incubado de novo com meio isento de ácidos biliares recém-preparado e determinou -se a quantidade de ácidos biliares libertados, como em 1.1.
Neste ensaio pode mostrar-se que a partir de adsorvidos com polietilenoiminas reticuladas alquiladas de acordo com o exemplo 2, foi libertada de novo menor quantidade de ácidos biliares, porque a partir do adsorvido de 50 mg de colestipol com glicocolato 2 mM foram libertados de novo 57% dos ácidos biliares, e pelo contrário apenas 4% a 5% do adsorvido com 50 mg do composto do exemplo 2
As condições descritas em 1.1 foram modificadas, no que se refere aos ácidos biliares, de modo que simultaneamente existissem no preparado, 40/imol de cada, o tauroconjugado de cúlato, quenodesoxicolato, desoxicolato e litocolato, empregando-se o adsorvente com 20 a 100 mg. As taxas de adsorpção individuais de ácidos biliares foram determinadas por separação e determinação por meio de cromatografia líquida de alta pressão (N.Parris, Analyt. Biochem. 100 (1979) 260-263).
Nestas condições de ensaio uma polie tilenoimina alquilada de acordo com a invenção, segundo o exemplo 1, apresentava uma maior taxa de ligação porque, de uma mistura de 4 ácidos biliares tauroconjugados (cada um com 4 mH’1 20 mg de colestipol ligaram 54%, e pelo contrário a poliimina do exemplo 1 ligou 85%.
Ensaios in vivo
Ratazanas Wistar macho jovens, de cerca de 200 g de peso corporal, foram distribuídas por grupos de 6 animais ê foram alimentadas com ração normalizada. Antes do início dos ensaios, e uma e duas semanas depois do começo dos ensaios, retiraram-se, em cada um dos casos, amostras dos excrementos dos animais para análise. 0 adsorvente, quando solúvel em água, foi administrado na forma de uma solução tamponizada fracamentêíácida, por sonda gástrica, diariamente à razão de 100 , 250 ou 50θ mg/kg, de peso corporal, durante 14 dias; quando insolúvel o adsorvente foi administrado posto em (R) suspensão a 1% em Tylosek 7 (éster de celulose solúvel em água^ como veículo, à razão de 250 ou 500 mg/kg de peso corporal, dia riamente, por sonda gástrica, durante 14 dias.
Nas amostras de excrementos extrairam-se os esterõides neutros depois da homogeneização com clorofórmio-metanol 2:1 (v/v), hidrolisou-se o extracto e extraiu -se o hidrolisado com éter dietílico-heptano 2:1 (v:v), Depois da evaporação do dissolvente as amostras foram submetidas a separação cromatográfica em fase gasosa e avaliação (H-CH. Cuntius e V/. Bíirgi, Z. Klin. Chemie 4 (1966) 58-42).
Os ensaios das amostras de excremen tos mostraram o seguinte:
2.1. Se o adsorvente era uma polietilenoimina alquilada recti-culada de acordo com o exemplo 2, verificava-se uma entrada em acção mais rápida, porque depois da administração diariamente com a ração de 250 mg de adsorvente/kg de peso corporal, durante 7 dias às ratazanas, a secreção de ácidos biliares não conjugados nos excrementos, no caso do colestipol foi de 58%, e pelo contrário, no caso do composto do exemplo 2 foi de 115%· A acção da polietilenoimina só é alcançada pelo colestipol ao fim de 14 dias.
2.2. A inibição pretendida da reacção bacteriana do colesteroL no intestino, associada a uma secreção de colesterol, é provocada de forma mais intensa pela polietilenoimina alquilada recticulada do exemplo 2, porque nas mesmas condições experimentais a secreção do colescerol nos excrementos das ratazanas provocada pelo colestipol aumenta de 28%, e pelo composto do exemplo 2 aumenta de 89%; simultaneamente, a secreção de coprostanol é modificada pelo colestipol de +4% e pelo composto do exemplo 2 de -50%.
A partir dos resultados dos ensaios deduz-se n.tidamente: tanto as polietilenoiminas alquiladas não reticuladas, como também as reticuladas, mostram através de ensaios de adsorção in vitro que, relativamente ao colestipol:
a quantidade de ácidos biliares ligados aumenta de 50 a 60% (exemplos 1 e 2) a ligação de colato é reforçada 10 a 12 vezes (exemplo 2) a taxa de libertação, a partir de adsorvidos en polímeros, de ácidos biliares é de 10 a 15 vezes mais baixa (exemplo 2)
Nos ensaios com as ratazanas mostrou -se que as polietilenoiminas alquiladas, tanto não reticuladas como também reticuladas, administradas diariamente por via oral· nas gamas de ensaio até 500 mg/kg de peso corporal, são inécuaíi sem quaisquer sintomas. Relativamente à administração do cole^ tipol em doses idênticas pode verificar-se, vantajosamente, que:
- tem lugar uma mais rápida entrada em acção, visto que depoie de uma semana de aplicação a secreção de ácidos biliares triplicou,
- a eliminação de colesterol aumentou para o triplo,
- a reacção bacteriana do colesterol no intestino foi travada e, consequentemente, a produção e secreção de coprostanol foi reduzida significativamente (-50%) (exemplo 2).
Os compostos de acordo com a invenção, devido às suas propriedades, prestam-se para utilização como medicamentos, especialmente para redução de níveis elevados de lípidos.
A invenção refere-se pois, também, à sua utilização como hipolipidémicos, assim como às composições farmacêuticas. Nas composições farmacêuticas as polietilenoiminas de acordo com a invenção também podem estar presentes na forma dos seus sais fisiologicamente aceitáveis com ácidos.
Uma vantagem essencial é a utilização de polietilenoiminas alquiladas reticuladas. Os produtos reticulados não podem desprender qualquer substância no seu ambiente. Isto é vantajoso para o desenvolvimento de produtos não téxicos.
A dose a administrar diariamente é de preferência de 1,0 a 10,0 g, especialmente de 5 6« Pode ser distribuída por várias doses individuais.
Os compostos de acordo com a invenção, ou tal qual, ou depois da adição de substâncias auxiliareu correntes, podem ser convertidos em formas de aplicação para administração oral, como por exemplo comprimidos, cápsulas, xaropes, soluções ou suspensões aquosas, etc. Nestes casos pode ser conveniente reduzir primeiro as substâncias activas que se apresentam na forma sólida, por exemplo por moenda fina, a uma forma particulada conveniente. As substâncias auxiliares apropriadas são, por exemplo, lactose, amidos, gelatina, talco, etc. A preparação de comprimidos é relisada por exemp pio por granulação em húmido e em seguida compressão.
Alem disso as polietilenoiminas alquiladas também podem ser incorporadas em alimentos, tais como pão, sucos de frutos, etc, ou podem ser tomadas em combinação com alimentos.
Os compostos de acordo com a invenção também podem ser aplicados em combinação com outras substâncias activas. Como outras substâncias activas prestam-se, por exemplo, inibidores de HílG-GoA-reductase. vitaminas, fármacos para geriatria e antidiabéticos.
Os exemplos seguintes vão permitir elucidarem pormenor a invenção:
Fxemplo 1
Num balão de reacção de 4 1 dissolvem-se 44,3 6 de polietilenoimina (peso molecular aproximadamente 1 000 000) em 1,05 1 óe égua; adicionam-se-lhes 191,4 g de cloreto de butilo e aquece-se ao refluxo durante 24 h mediai te agitação vigorosa (500 rotações por minuto) . Forma-se uma mistura reactiva viscosa turva. A esta mistura adicionam-se, depois do arrefecimento, 1 litro de solução 2N de hidróxido de sódio e o preparado á novamente levado ao refluxo durante 24 h, Depois do arrefecimento formam-se 2 fases. A fase orgânica é separada e elimina-se o dissolvente emvácuo. 0 peeo do sólido obtido ó de 75,4 g.
produto possui um grau de alquila-ção de cerca de 50% e, depois da adição da quantidade equivaleu te de ácido, torna-se solúvel em água.
Exemplo 2
Num balão de reacção de 4 1 dissolvem-se 44,5 S (1 mole) de polietilenoimina em 1,05 1 de água; adicionam-se-lhes 186,6 g de cloreto de butilo (2 moles) e 48,8 g (0,2 mole) de 1,6-dibromohexano e aquece-se ao refluxo durante 24 h sob agitação vigorosa (500 rotações por minuto). Forma-se uma mistura reactiva viscosa turva. Adiciona-se então a esta mistura, depois do arrefecimento, 1 litro de solução 2N de hidróxido de sódio e o preparado á novamente levado ao reflu xo,durante mais 24 h. Depois do arrefecimento da mistura reac-tiva filtra-se para remover o sólido, lava-se até à neutralida-de e seca-se. 0 sólido obtido pesa 87,27 g. 0 produto á insolúvel em água e á dispersível em metanol.
As proporções do composto de partida para o agente de alquilação, e o agente de alquilação e do agente de reticulação, podem ser variadas dentro de determinados limites. Nas condições de reacção indicadas obtêm-se então produtos com outros graus de reticulação e de alquilação.
Exemplo 5
A mistura reactiva formada por 4,5 g de polietilenoimina, 100 ml de água e 29,5 S óe l-cloro-2-ciclo hexil-etano, ê aquecida ao refluxo 24 h, formando-se uma mistu--
ra turva amarelada. Depois da adição de 100 ml de solução 22J de hidróxido de sódio a mistura é novamente aquecida ao refluxo durante 24. A mistura reactiva forma um sistema de 2 fases. A fase orgânica é separada e eliminasse o dissolvente num evaporador rotativo. Obtêm-se 15,54 g de um produto altamente viscosos.
Exemolo4
Uma mistura formada por 88,6 g de polietilenoimina (a 50% θ® água; · 1 mole), 186,6 g de cloreto de n-butilo e 48,8 g de 1,6-dibromohexano em 2 1 de água é aquecida a 80°C durante 24 h numa autoclave munida de agitação ou vibração, a 10 bar de azoto. Substitui-se o gáz inerte por amoníaco a 7 bar e aquece-se novamente 24 h a 80°C.
Depois do arrefecimento da mistura reactiva o sedimento resultante é removido por filtração e é lavado com água até à neutralidade. 0 produto é lavado com metanol e é eluido numa coluna com cerca de 2,5 1 de metanol, cerca de 1,5 1 de ácido acético 2N, cerca de 2 1 de amónia *2N e finalmente cerca de 2 1 de metanol· Depois da remoção do produto por filtração este é seco em vácuo a um máximo de 50°C Rendimento 78 g.

Claims (1)

  1. REIVINDICAÇÕES
    - is Processo para a preparação de derivados alquilados de polietilenoimina, reticulados ou não reticulados, caracterizado por se alquilar, por métodos correntes da química dos polímeros, uma polietilenoimina com um peso molecu lar compreendendo entre 10 00 e 10 000 000, com um agente de alquilação de fórmula I
    - 15 R - X (Ό na qual X representa cloro, bromo, iodo, CH^-oC^-O- ou e R representa um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 30 átomos de carbono, que está eventualmente sub£ tituido com um hidrocarboneto saturado monocíclico ou bicíclico, possuindo 5 a 10 átomos de carbono de anel, ou com um radical fenilo, e por eventualmente se reticular com um / , tó<-dihalogenoalcano com 2 a 10 átomos de carbono, ou com um halogenoalcano com 2 a 10 átomos de carbono de funcionalidade alta
    - 2â Processo de acordo oom a reivindicação 1 caracterizado por se observarem uma ou mais das seguintes condições:
    a) serem utilizadas polietilenoiminas com um peso molecular superior a 100 000,
    b) no agente de alquilação de fórmula R - X, X represen tar cloro ou bromo,
    c) no agente de alquilação R representar um radical alquilo primário que está eventualmente substituído por um radical ciclohexilo, decalino ou fenilo, estando estes substituintes dispostos de modo que estejam acoplados com a polietilenoimina através de um resíduo separador com 1 a 4 grupos
    d) a proporção do agente de alquilação utilizado, para os grupos amino da polietilenoimina, ser de 0,5 ϊ 1 até 2:1,
    e) ' 0 agente de reticulação ser 1,5-dibromohecano ou
    1,10-dibromodeoano,
    f) a alquilação e a reticulação serem realizadas simultaneamente .
    - 5s Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se incorporar como ingrediente activo, numa forma apropriada para administração farmacêutica, um composto de acordo com a invenção, quando obtido por um processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, ou um seu sal fisiologicamente aceitável com um ácido.
    A requerente reivindica a priorida de do pedido alemão apresentado em 20 de Janeiro de 1989» sob ο N-. P 59 01 527.0.
PT92880A 1989-01-20 1990-01-17 Processo para a preparacao de derivados alquilados de polietilenoimina e de composicoes farmaceuticas que os contem PT92880B (pt)

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