JPH09500368A - 胆汁酸塩を除去するための組成物および方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 イオン交換により患者から胆汁酸塩を除去する方法であって、式（１）で示される繰り返し単位を有することを特徴とし高度に架橋され、無毒かつ摂取後に安定である１種以上の重合体あるいはその共重合体を該患者に治療有効量投与することを含む方法。 式中ｎは整数、Ｒ¹はＨまたはＣ₁−Ｃ₈のアルキル基、 Ｓまたは（ＣＨ₂）_m、ｍ＝０〜１０、Ｒ³はＨまたはＣ₁−Ｃ₈のアルキル基、Ｒ²は（ａ）又は（ｂ）であり、式中、ｐ＝０〜１０、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶はそれぞれ独立してＨ、Ｃ₁−Ｃ₈のアルキル基またはアリール基。

Description

【発明の詳細な説明】 胆汁酸塩を除去するための組成物および方法 発明の背景 本発明は、患者から胆汁酸塩を除去することに関連する。 患者における胆汁酸塩（例えば、コール酸塩、グリココール酸塩、グリコケノ コール酸塩、タウロコール酸塩、およびデオキシコール酸塩）の封鎖(sequester ing)および除去は、患者のコレステロール値を下げる目的に使用できる。イオン 交換樹脂は、これを摂取することにより、消化管を介して胆汁酸塩が除去され、 上記目的のために使用されている。胆汁酸塩の除去は、生体がさらに多くの胆汁 酸塩を作りだす原因となる。コレステロールは、生体が胆汁酸塩を産生する際の 前駆体であるので、胆汁酸塩を合成するためのコレステロールの代謝は、同時に 患者のコレステロールの低下を伴う。 発明の概要 第一の側面において、本発明はイオン交換により患者から胆汁酸塩を除去する 方法を特徴としていおり、この方法は、無毒で摂取後に安定である高度に架橋さ れた１種以上の重合体を、患者に治療有効量投与することを含んでいる。この重 合体は、次の式で示される繰り返し単位を有することを特徴とする重合体あるい はその共重合体である。 式中ｎは整数、Ｒ¹はＨまたはＣ₁−Ｃ₈のアルキル基（直鎖または分岐でもよく 、置換されていてもいなくてもよい、 、ＺはＯ、ＮＲ³、Ｓまたは（ＣＨ₂）_m、ｍ＝０〜１０、Ｒ³はＨまたはＣ₁−Ｃ₈ のアルキル基（直鎖または分岐でもよく、置換されていてもいなくてもよい、例 えばメチル基）、Ｒ²は であり、式中、ｐ＝０〜１０、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶はそれぞれ独立してＨ、Ｃ₁− Ｃ₈のアルキル基（直鎖または分岐でもよく、置換されていてもいなくてもよい 、例えばメチル基）またはアリール基（例えば、１個以上の環を持ち、置換され ていてもいなくてもよい。例えば、フェニル、ナフチル、イミダゾリルまたはピ リジル基）。 「無毒(non-toxic)」とは、治療有効量を摂取した時に、重合体およびイオン 交換に際して体内に放出されたいかなるイオンもともに有害ではないということ である。体内に放出されるイオンは、患者にとって実際には有益であることが好 ましい。たとえば、交換されるイオンがアミノ酸などの天然の栄養素であるよう な場合である。 「安定(stable)」とは、治療有効量を摂取した時に、重合体は溶解しないか、 あるいは有害となる可能性のある副産物を形成するようには分解せず、実質的に 摂取前の状態を維持しており、イオン交換を行ってイオンを体外に輸送すること ができることをいう。 好適な様態においては、重合体は、多官能性の架橋性共重合性単量体(multifu nctional crosslinking co-monomer) により架橋されており、この共重合性単量 体は、単量体総重量の約１〜２５重量％（より好ましくは約２．５〜２０重量％ ）存在している。 さらに好ましくは、この重合体は１種以上の、例えばスチレン、ビニルナフタ レン、エチルビニルベンゼン、アクリルアミドおよびメタクリルアミドのＮ−ア ルキルおよびＮ−アリール誘導体、アクリル酸アルキルおよびアリール、メタク リル酸アルキルおよびアリールおよびこれらの共重合性単量体いずれかのフッソ 化誘導体（例えば、ｐ−フルオロスチレン、ペンタフルオロスチレン、ヘキサフ ルオロイソプロピルアクリレート、ヘキサフルオロブチルメタクリレートまたは ヘプタデカフルオロデシルメタクリレート）などの疎水性共 重合性単量体を含んでいる。アルキル基は、好ましくは、Ｃ₁−Ｃ₁₅のアルキル 基で、直鎖、分岐、または環状（例えば、シクロヘキシル）のいずれでも良く、 さらに置換されていてもされていなくても良い。アリール基は好ましくは、１個 以上の環を持ち、置換されていてもいなくても良く、例えばフェニル、ナフチル 、イミダゾリル、またはピリジル等である。重合体は、さらに一種以上の正に荷 電した共重合性単量体、例えばビニルピリジン、ジメチルアミノメチルスチレン またはビニルイミダゾールなどを含んでいても良い。 好適な重合体の一例は、次の式で示される繰り返し単位を有することを特徴と するもの、またはその共重合体である。 この重合体は、さらに共重合性単量体として、次に挙げるものの１種以上を含ん でいても良い。ｎ−ブチルメタクリルアミド、ヘキサフルオロブチルメタクリレ ート、ヘプタデカフルオロデシルメタクリレート、スチレンあるいはそのフッ素 化誘導体、２−ビニルナフタレン、４−ビニルイミダゾール、ビニルピリジン、 トリメチルアンモニウムエチルメタクリレート、あるいはトリメチルアンモニウ ムエチルアクリレート。 好適な重合体の第二の例は、次の式で示される繰り返し単位を有することを特 徴とするもの、またはその共重合体である。 この重合体は、さらに共重合性単量体として、次に挙げるものの１種以上を含ん でいても良い。イソプロピルアクリルアミド、スチレンまたはそのフッ素化誘導 体、ヘキサフルオロイソプロピルアクリレート、およびトリメチルアンモニウム エチルメタクリレート。 好適な重合体の第三の例は、次の式で示されるを繰り返し単位を有することを 特徴とするもの、またはその共重合体である。 この重合体は、さらに共重合性単量体として、スチレンまたはそのフッ素化誘導 体を含んでいてもよい。 好適な重合体の第四の例は、次の式で示される繰り返し単位を有することを特 徴とするもの、またはその共重合体である。 好適な重合体の第五の例は、次の式で示される繰り返し単位を有することを特 徴とするもの、あるいはその共重合体である。 好適な重合体の第六の例は、次の式で示される繰り返し単位を有することを特 徴とするもの、あるいはその共重合体である。 この重合体は、さらに共重合性単量体として、エチルビニルベンゼンを含んでい てもよい。 好適な重合体の第七の例は、次の式で示される繰り返し単位を有することを特 徴とするもの、あるいはその共重合体で ある。 重合体は、固定正電荷(fixed positive charges)を持っていてもよく、あるい は摂取により生理的ｐＨで荷電することのできるものであっても良い。後者の場 合、摂取した際に荷電したイオンは、胆汁酸塩と交換可能な負に荷電した対イオ ンを引きつける。しかし、固定正電荷を持つ重合体の場合は、１種以上の交換可 能な対イオンを持っていても良い。好適な対イオンとしては、Ｃｌ^-、Ｂｒ^-、Ｃ Ｈ₃ＯＳＯ₃ ^-、ＨＳＯ₄ ^-、ＳＯ₄ ^2-、ＨＣＯ₃ ^-、ＣＯ₃ ^-、酢酸塩、乳酸塩、コハク 酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、アスコルビン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩 、葉酸塩、アミノ酸誘導体、ヌクレオチド、脂質、あるいはリン脂質などである 。同種の対イオンを使用しても良いし、互いに異なった対イオンを使用しても良 い。例えば、重合体は２つの異なったタイプの対イオンを含有していても良く、 その両方が除去される胆汁酸塩と交換される。また、固定電荷に結合する異なっ た対イオンをそれぞれが持つ、１種以上の重合体を投与してもよい。 上記重合体の１種以上の治療有効量を含む、胆汁酸塩を除去するための治療用 組成物も本発明の特徴である。 別の側面では、本発明は、次の式を持つ繰り返し単位を有することを特徴とす る重合体、及びビニルナフタレン、ビニ ルイミダゾール、スチレンのフッ素化誘導体およびフッ素化アルキルメタクリレ ートから成る群より選ばれる少なくとも１種の共重合性単量体をさらに実質的に 含む、高度に架橋された重合体組成物を特徴とする。 式中、Ｒ¹はＨまたはメチル基、Ｑは−ＮＨ−（ＣＨ₂）₃−または−Ｏ−（ＣＨ₂ ）₂、ｎは整数である。 この側面におけるいくつかの好適な態様においては、Ｒ¹はメチル基、Ｑは− ＮＨ−（ＣＨ₂）₃−である。この重合体は、共重合性単量体として、トリメチル アンモニウムエチルアクリレートまたはトリメチルアンモニウムエチルメタクリ レートをさらに含んでもよい。別の好ましい態様では、Ｑは−Ｏ−（ＣＨ₂）₂で ある。 フッ素化スチレン誘導体の好適例には、ｐ−フルオロスチレンおよびペンタフ ルオロスチレンが含まれる。フッ素化アルキルメタクリレートの好適例には、ヘ キサフルオロブチルメタクリレート、ヘプタデカフルオロデシルメタクリレート が含まれる。 さらに別の側面では、本発明は、次の式を持つ繰り返し単位を特徴とする重合 体および共重合性単量体として、（ａ）スチレンおよび（ｂ）Ｒ¹がメチル基で Ｑが−ＮＨ−（ＣＨ₂）₃−の場合には、トリメチルアンモニウムエチルアクリレ ートまたはトリメチルアンモニウムエチルメタクリレート、Ｒ¹がＨ又はメチル 基でＱが−Ｏ−（ＣＨ₂）₂の場合には、メチルアクリルアミドプロピルトリメチ ルアンモニウムをさらに含む、高度に架橋された重合体組成物を特徴とする。 式中、Ｒ¹はＨまたはメチル基、Ｑは−ＮＨ−（ＣＨ₂）₃−または−Ｏ−（ＣＨ₂ ）₂、ｎは整数である。 さらなる側面では、本発明は、アルコール溶媒の存在下で親水性および疎水性 の単量体を反応させること含む、親水性および疎水性単位を持つ高度に架橋され た重合体を合成する方法を特徴とする。 本発明は、患者から胆汁酸塩を除去する（およびそれによって患者のコレステ ロール値を低下させる）ための効果的な治療法を提供する。この組成物は、治療 的に有効な量の摂取では、無毒および安定である。また、無味（調味量を添加し ない場合）および無臭であり、かつ便秘を起こすことはなく、（コレスチラミン のようなゲルに比較して）ザラザラとした感触がないので、摂取に際して胃消化 管に対する刺激は非常に小さい。 本発明はさらに、その連鎖移動特性のために通常は重合反応の良い溶媒とは考 えられていないアルコール溶媒の存在下で反応を行うことにより、親水性および 疎水性単位を持つ重合体の効果的な合成法を提供する。 その他の特徴および利点は、以下の好ましい態様の説明および請求項から明ら かであろう。 好ましい態様の説明 組成物 好ましい重合体は、上記の「発明の概要」に記載する式を有している。この重 合体は、高度に架橋されている。高度の架橋により、重合体は完全に不溶性とな るため、その作用も胃消化管内のみに限られる。従って、この重合体は全身性の 作用は無く、患者における副作用も少ない。 重合反応中に架橋性共重合性単量体を反応液に加えることにより重合体を架橋 することが好ましい。架橋性共重合性単量体の好適例には、ジアクリレートおよ びジメタクリレート（例えば、エチレングリコールジアクリレート、プロピレン グリコールジアクリレート、ブチレングリコールジアクリレート、エチレングリ コールジメタクリレート、プロピレングリコールジメタクリレート、ブチレング リコールジメタクリレート、ポリエチレングリコールジメタクリレート、ポリエ チレングリコールジアクリレート）、メチレンビスアクリルアミド、メチレンビ スメタクリルアミド、エチレンビスアクリルアミド、エチレンビスメタクリルア ミド、エチリデンビスアクリルアミド、ジビニルベンゼン、ビスフェノールＡジ メタクリレートおよびビスフェノールＡジアクリレートがある。これらの架橋性 単量体は、市販されているか、あるいは１９９３年５月２０日付けにて出願され 、本出願と同一の譲受人に譲渡された、Ｕ．Ｓ．出願番号０８／０６５，１１３ 、「患者におけるイオン濃度の調整法およびそのための組成物」においてマンデ ビル(Mandeville)等が記載する方法であって、ここに参考として挙げることによ り本発明の一部となる方法により調製したものである。架橋性共重合性単量体の 量は、通常、架橋性共重合性単量体と単量体をあわせた重量の１．０から２５重 量％であり、好ましくは２．５から２０重量％である。 該重合体は、好ましくは、重合体全体の疎水性を高めるための共重合性単量体 を１種以上含む。胆汁酸塩は疎水性であるので、疎水性共重合性単量体は、重合 体と胆汁酸塩の間の相互作用の選択性を最大限増加するために役立つ。 疎水性共重合性単量体の好適例には、例えばアクリルアミド、メタクリルアミ ド、およびこれらのＮ−アルキル（例えばメチル、エチル、イソプロピル、ブチ ル、ヘキシル、ドデシル、シクロヘキシル、ジシクロヘキシル）およびＮ−アリ ール（例えば、フェニル、ジフェニル）誘導体、アルキルおよびアリールアクリ レートおよびメタクリレート（例えば、 エチル、プロピル、ブチル、ドデシル）およびこれらのフッ素化誘導体（例えば 、ヘキサフルオロイソプロピルアクリレート、ヘキサフルオロブチルメタクリレ ート、ヘプタデカフルオロデシルアクリレート）、スチレンおよびその誘導体（ 例えば、ジメチルアミノメチルスチレンおよびフッ素化誘導体、例えばｐ−フル オロスチレン、ペンタフルオロスチレン）、エチルビニルベンゼン、ビニルナフ タレン、ビニルピリジン、およびビニルイミダゾールがある。これらの重合体の 調製に使用される疎水性共重合性単量体の量は１から７５重量％、好ましくは３ から６５重量％である。 また、単に架橋性共重合性単量体を適切に選択することによって必要な疎水性 レベルを得ても良い。例えば、ジビニルベンゼンは、好適な架橋性共重合性単量 体であり、かつ疎水性でもある。さらに、ジビニルベンゼン中の主な「不純物質 (impurity)」は、エチルビニルベンゼンであるが、これも該重合体の全体的な疎 水性に寄与する、疎水性重合性の単量体である。疎水性架橋性共重合性単量体と しては、この他にビスフェノールＡジアクリレートおよびビスフェノールＡジメ タクリレートが挙げられる。実施例 Ａ．重合体の調製 １．ポリ（メタクリルアミドプロピルトリメチルアンモニウムクロライド） （ポリＭＡＰＴＡＣ）の調製 １０００ｍＬの三つ口丸底フラスコに下記のものを入れた：メタクリルアミド プロピルトリメチルアンモニウムクロラ イド（ＭＡＰＴＡＣ）（５０％水溶液４０ｍＬ、２１ｇ）、エチレングリコール ジメタクリレート架橋性共重合性単量体（５．００ｇ、４．７６ｍＬ）、エチル アセテート（２００ｍＬ）、および２−プロパノール（２００ｍＬ）。得られた 溶液は透明であった。次に、重合開始剤ＡＩＢＮ（０．１ｇ）を加え、この反応 混合物を６５℃まで加熱した。温度が６５℃になった時に、窒素による溶液の脱 気を５分間行った時点で濁りが生じ、重合が進行していることが示された。この 反応を６５℃で３時間継続した後、室温まで冷却した。 得られた重合体（硬く、粘着性がある）を５００ｍＬの水と合わせて軟化させ てから、ブレンダーに移し１５００ｍＬの２−プロパノールとブレンドして遠心 分離にかけた。この混合物をデカントし、１００ｍＬの水を加えて別のブレンダ ーに移した。次に８００ｍＬの２−プロパノールを加え、この混合物を混合、静 置、デカントした。この混合物を１０００ｍＬの２−プロパノールと合わせ、混 合、濾過、真空乾燥して１２．６ｇの重合体を得た。 ０．５％のメチレンビスメタクリルアミド架橋性共重合性単量体で架橋したポ リＭＡＰＴＡＣ、１０％のメチレンビスメタクリルアミド架橋性共重合性単量体 で架橋したポリＭＡＰＴＡＣ、および１０％のビニルベンゼン架橋性共重合性単 量体で架橋したポリＭＡＰＴＡＣを同様に調製した。 ２．ポリ（ビニルアミン）の調製 第一の工程では、エチリデンビスアセタミドを調製した。アセタミド（１１８ ｇ）、アセトアルデヒド（４４．０６ｇ ）、酢酸銅（０．２ｇ）および水（３００ｍＬ）を、冷却器、温度計、自動攪拌 機を備えた１Ｌの三つ口フラスコに入れた。濃塩酸（３４ｍＬ）を加え、混合物 を撹拌しながら４５−５０℃で２４時間加熱した。真空で水を除去し、５℃まで 冷却すると結晶化する濃いスラッジを得た。アセトン（２００ｍＬ）を加えて数 分間撹拌した後、固体を濾過して除去した。残ったアセトンを０℃まで冷却し、 固体を濾取した。この固体を５００ｍＬのアセトンですすぎ、１８時間風乾して ３１．５ｇのエチリデンビスアセタミドを得た。 次の工程では、エチリデンビスアセタミドからビニルアセタミドを調製した。 エチリデンビスアセタミド（３１．０５ｇ）、炭酸カルシウム（２ｇ）およびセ ライト ５４１（２ｇ）を、温度計、自動攪拌機およびビグルー管上に蒸留頭(d istilling head)を備えた５００ｍＬの三つ口フラスコに入れた。ポットを１８ ０−２２５℃まで加熱することにより、混合物を３５ｍｍＨｇで真空蒸留した。 単一の画分のみ分取し（１０．８ｇ）、この画分は、目的物を含んでいるほか大 きな割合でアセタミドを含んでいた（ＮＭＲにより測定）。この固体の目的物を イソプロパノール（３０ｍＬ）に溶解し、重合反応に使用する粗ビニルアセタミ ド溶液を調製した。 粗ビニルアセタミド溶液（１５ｍＬ）、ジビニルベンゼン（１ｇ、テクニカル グレード、純度５５％、異性体混合物）およびＡＩＢＮ（０．３ｇ）を混合し、 加熱して窒素環境下で９０分還流したところ、固体の沈澱物が形成した。この溶 液を冷却し、イソプロパノール（５０ｍＬ）を加え、遠心分離により固体を集め た。この固体をイロプロパノールで２回、水で１回すすぎ、真空オーブンで乾燥 し０．８ｇのポリ（ビニルアセタミド）を得た。これは以下のポリ（ビニルアミ ン）の調製に使用された。 水（２５ｍＬ）と濃塩酸（２５ｍＬ）を入れた１００ｍＬの単ロフラスコに、 ポリ（ビニルアセタミド）（０．７９ｇ）を入れた。この混合物を５日間還流し た後、固体を濾取し、水で１回、イソプロパノールで２回すすいでから、真空オ ーブン内において乾燥し、０．７７ｇの目的化合物を得た。赤外分光法により、 かなりの量のアミド（１６５６cm^-1）が残っていること、生成したアミン（１６ ０６ｃｍ^-1）の量は多くないことが示された。この反応の生成物（約０．８４ｇ ）を水酸化ナトリウム（４６ｇ）と水（４６ｇ）の中に懸濁し、沸騰するまで熱 した（約１４０℃）。泡立ったため、温度を低くして約１００℃で２時間維持し た。水（１００ｍＬ）を加え、固体を濾過によって集めた。水で１回すすいでか ら、固体を水（５００ｍＬ）に懸濁し、酢酸でｐＨ５に調整した。再び固体を濾 過して取り、水、次いでイソプロパノールですすいで真空オーブンで乾燥し、０ ．５１ｇの生成物を得た。赤外分光法は、かなりのアミンが生成したことを示し た。 ３．ポリ（３−ジメチルアミノプロピルアクリルアミド）（ＤＭＡＰＡ）の調製 １００ｍＬ三つ口フラスコ内において、ジメチルアミノプ ロピルアクリルアミド（１０ｇ）とメチレンビスアクリルアミド架橋性共重合性 単量体（１．１ｇ）を５０ｍＬの水に溶解した。この溶液を窒素下において１０ 分間撹拌した。ペルオキソ二硫酸カリウム（０．３ｇ）とピロ亜硫酸ナトリウム （０．３ｇ）を、それぞれ２〜３ｍＬの水に溶かしたものを混合した。２、３秒 (few seconds)後、窒素下状態のままでこの溶液を上記の単量体溶液に加えた。 直ちにゲルが形成し、そのまま一夜放置した。ゲルを取り出して５００ｍＬのイ ソプロパノールと混合した。固体を濾取してアセトンで３回すすいだ。固体の白 色粉末を濾取し、真空オーブン内で乾燥し、６．１ｇを得た。 ４．ポリ（ジメチルアミノプロピルアクリルアミド塩酸塩）（ＤＭＡＰＡ・ＨＣ ｌ）の調製 ジメチルアミノプロピルアクリルアミド（２０．１０ｇ）を水（１００ｍＬ） に溶解し、濃塩酸でｐＨ６．９５に中和した。メチレンビスアクリルアミド架橋 性共重合性単量体（２．２ｇ）と水（１００ｍＬ）を加え、溶液を暖めて（３４ ℃）溶解した。ペルオキソ二硫酸カリウム（０．２ｇ）とピロ亜硫酸カリウム（ ０．２ｇ）を撹拌しながら加えた。ゲル化後、６時間放置し、イソプロパノール （６００ｍＬ）と３回混合し、真空オーブンで乾燥して標記の重合体を１４．４ ７ｇ得た。 １０％のメチレンビスメタクリルアミド架橋性共重合性単量体で架橋されたポ リＤＭＡＰＡ・ＨＣｌを同様に調製した。 ５．ポリ（ジメチルアミノプロピルメタクリルアミド塩酸塩）（ＤＭＡＰＭＡ・ ＨＣｌ）の調製 ジメチルアミノプロピルメタクリルアミド（２０．０ｇ）を水（１００ｍＬ） に溶解し、濃塩酸でｐＨ６．９４に中和した。メチレンビスアクリルアミド架橋 性共重合性単量体（２．２ｇ）を加え、溶液を暖めて（３９℃）溶解した。ペル オキソニ硫酸カリウム（０．３ｇ）とピロ亜硫酸カリウム（０．３ｇ）を窒素環 境下で撹拌しながら加えた。ゲル化後、一夜放置し、イソプロパノール（５００ ｍＬ）と２回混合し、真空オーブンで乾燥して２７．６５ｇの生成物を得た。得 られた固体の一部（３．２ｇ、−８０／＋２００メッシュサイズまで篩にかけた もの）を水（１００ｍＬ）中で５０分間撹拌し、さらに水（１００ｍＬ）を加え て、この溶液を３６分間撹拌した。固体を遠心分離により取り、水（４００ｍＬ ）に再懸濁し、１５０分間撹拌し、再度遠心分離により集めた。最終的に、固体 を水（５００ｍＬ）中に再懸濁し、９０分間撹拌した後濾取した。固体を真空オ ーブンで乾燥して標記の重合体を０．２８ｇ得た。 ６．ポリ（メタクリルアミドプロピルトリメチルアンモニウムクロライド）コ− ポリ（ｎ−ブチルメタクリルアミド）（ＭＡＰＴＡＣ ｃｏ−ＢｕＭＡ）の調製 共重合性単量体であるｎ−ブチルメタクリルアミド（ＢｕＭＡ）を以下のよう に調製した。 １Ｌのフラスコ内で、塩化メタクリロイル（４８．４ｍＬ、５２．３ｇ、０． ５００ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ ３００ｍＬ）に溶解し氷浴した。温度を５〜１５℃に維持しながら、ブチルアミ ン（３６．６ｇ）およびトリエチルアミン（５５．６ｇ）を含む溶液を滴下した 。滴下後、この溶液を５分間撹拌し、固体のトリエチルアミン塩酸塩を濾過して 除去した。母液から溶媒を真空下で除去し、得られた黄色油をさらに精製するこ となく使用した。７１．５８ｇの共重合性単量体ＢｕＭＡが得られた。 １０００ｍＬの三つ口丸底フラスコに下記のものを入れた：メタクリルアミド プロピルトリメチルアンモニウムクロライド（ＭＡＰＴＡＣ）（５０％水溶液１ ０８ｍＬ、５６．８ｇ）、エチレングリコールジメタクリレート架橋性共重合性 単量体（１９．６２ｇ）、共重合性単量体ＢｕＭＡ（１２．１２ｇ）および２− プロパノール（８５０ｍＬ）。得られた溶液は透明であった。次に、窒素による 脱気を行いながら、この反応混合物を４０℃まで加熱した。溶液の温度が４０℃ に達した時に、ペルオキソ二硫酸カリウム（０．７５ｇ）とピロ亜硫酸カリウム （０．７５ｇ）を２５ｍＬの水に溶かした溶液から成る触媒を加えた。溶液は直 ちに濁りはじめ、重合反応が進んでいることを示していた。温度を４０℃に維持 して反応を２４時間継続した後、室温まで冷却した。 得られた重合体を濾過し、漏斗上でイソプロパノールにより洗浄し、真空乾燥 して標記の重合体６４．５４ｇを得た。 テストのための重合体を、１回８００ｍＬの水で２回洗浄した後、１回５００ ｍＬのメタノールで２回洗浄し、３４．５ｇの精製重合体を得た。 架橋されたＭＡＰＴＡＣ ｃｏ−ＢｕＭＡ共重合体は、下記のように、架橋性 共重合性単量体としてエチレングリコールジメタクリレートではなくプロピレン グリコールジメタクリレートを使用しても調製した。 １０００ｍＬの三つ口丸底フラスコに下記のものを入れた：メタクリルアミド プロピルトリメチルアンモニウムクロライド（ＭＡＰＴＡＣ）（５０％水溶液６ ０ｍＬ）３１．５ｇ）、プロピレングリコールジメタクリレート架橋性共重合性 単量体（９．８１ｇ）、共重合性単量体ＢｕＭＡ（６．０６ｇ）および２−プロ パノール（３００ｍＬ）。得られた溶液は透明であった。次に、窒素による脱気 を行いながら、この反応混合物を７０℃まで加熱した。溶液の温度が７０℃に達 した時に、触媒であるＡＩＢＮ（０．５０ｇ）を加えた。溶液は直ちに濁りはじ め、重合反応が進んでいることを示していた。温度７０℃で反応を６時間継続し た後、室温まで冷却した。 得られた重合体を濾過し、漏斗上でイソプロパノールにより洗浄し、真空乾燥 して重合体２３．３ｇを得た。 ２４％のエチレングリコールジメタクリレート架橋性共重合性単量体で架橋し たＭＡＰＴＡＣ ｃｏＢｕＭＡ（５％）、０．５％のメチレンビスメタクリルア ミド架橋性共重合性単量体で架橋したＭＡＰＴＡＣ ｃｏＢｕＭＡ（２％）、２ ２％のプロピレングリコールジメタクリレート架橋性共重合性単量体で架橋した ＭＡＰＴＡＣ ｃｏＢｕＭＡ（１４％）を、原料の単量体の比率を変えて同様に 調製した。 ７．ポリ（メタクリルアミドプロピルトリメチルアンモニウムクロライド）コ− ポリ（スチレン）（ＭＡＰＴＡＣ ｃｏ−Ｓｔｙ）の調製 １０００ｍＬの三つ口丸底フラスコに下記のものを入れた：メタクリルアミド プロピルトリメチルアンモニウムクロライド（ＭＡＰＴＡＣ）（５０％水溶液６ ０ｍＬ、３１．５ｇ）、ジビニルベンゼン架橋性共重合性単量体（２．００ｇ） 、スチレン架橋性共重合性単量体（１．７５ｇ）、および２−プロパノール（３ ００ｍＬ）。得られた溶液は透明であった。次に、窒素による脱気を行いながら 、この反応混合物を６０℃まで加熱した。溶液の温度が６０℃に達した時に、触 媒であるＡＩＢＮ（０．５０ｇ）を加えた。溶液は直ちに濁りはじめ、重合反応 が進んでいることを示していた。温度６０℃で２４時間反応を継続した後、室温 まで冷却した。約７時間後混合物は非常に濃くなり、よく撹拌できるように１０ ０ｍＬのイソプロパノールを加えた。 得られた重合体を濾過し、漏斗上においてイソプロパノールで洗浄し、真空乾 燥して３０．９ｇの標記の重合体を得た。 試験のための重合体を、１回につき１０００ｍＬの水で２回洗浄した後、１回 につき８００ｍＬのメタノールで２回洗浄し、２８．０ｇの精製重合体を得た。 ７．５％のブチレングリコールジメタクリレート架橋性共重合性単量体で架橋 したＭＡＰＴＡＣ ｃｏ−Ｓｔｙ（１３％）、２０％のブチレングリコールジメ タクリレート架橋性共重合性単量体で架橋したＭＡＰＴＡＣ ｃｏ−Ｓｔｙ（１ ３％）、６％のジビニルベンゼン架橋性共重合性単量体で架橋したＭＡＰＴＡＣ ｃｏ−Ｓｔｙ（１９％）、７％のジビニルベンゼン架橋性共重合性単量体で架 橋したＭＡＰＴＡＣ ｃｏ−Ｓｔｙ（２３％）、６％のジビニルベンゼン架橋性 共重合性単量体で架橋したＭＡＰＴＡＣ ｃｏ−Ｓｔｙ（３０％）、６％のジビ ニルベンゼン架橋性共重合性単量体で架橋したＭＡＰＴＡＣ ｃｏ−Ｓｔｙ（３ ８％）を、原料の単量体の比率を変えて同様に調製した。 ８．ポリ（メタクリルアミドプロピルトリメチルアンモニウムクロライド）コ− ポリ（ビニルナフタレン）（ＭＡＰＴＡＣ ｃｏ−ＶＮ）の調製 １０００ｍＬの三つ口丸底フラスコに下記のものを入れた：メタクリルアミド プロピルトリメチルアンモニウムクロライド（ＭＡＰＴＡＣ）（５０％水溶液４ ０ｍＬ、２１．０ｇ）、ジビニルベンゼン架橋性共重合性単量体（２．２５ｇ） 、２−ビニルナフタレン架橋性共重合性単量体（１０．５ｇ）、および２−プロ パノール（３２０ｍＬ）。得られた溶液は透明であった。次に、窒素による脱気 を行いながら、この反応混合物を６５℃まで加熱した。溶液の温度が６５℃に達 した時に、触媒であるＡＩＢＮ（０．５０ｇ）を加えた。溶液は直ちに濁りはじ め、重合反応が進んでいることを示していた。温度６５℃で２０時間反応を継続 した後、室温まで冷却した。 得られた重合体を濾過し、漏斗上においてイソプロパノールで洗浄し、直ちに ４００ｍＬの蒸留水と混ぜてスラリー化 した。この混合物を１／２時間撹拌し、濾過した。さらに１回水洗した。フィル ターケーキを４００ｍＬのメタノールでスラリー化し、１／２時間撹拌した。混 合物を濾過し、メタノールでのスラリー化をさらに１回繰り返した。真空乾燥し て２２．１１ｇ、６５．５％の標記の重合体を得た。 ５％のジビニルベンゼン架橋性共重合性単量体で架橋したＭＡＰＴＡＣ ｃｏ −ＶＮ（３９％）を、原料の単量体の比率を変えて同様に調製した。 ９．ポリ（メタクリルアミドプロピルトリメチルアンモニウムクロライド）コ− ポリ（１−ビニルイミダゾール） ＭＡＰＴＡＣ ｃｏ−ＶＩ）の調製 １０００ｍＬの三つ口丸底フラスコに下記のものを入れた：メタクリルアミド プロピルトリメチルアンモニウムクロライド（ＭＡＰＴＡＣ）（５０％水溶液４ ０ｍＬ、２１．０ｇ）、ジビニルベンゼン架橋性共重合性単量体（２．２５ｇ） 、１−ビニルイミダゾール架橋性共重合性単量体（１２．５４ｇ）、および２− プロパノール（３００ｍＬ）。得られた溶液は透明であった。次に、窒素による 脱気を行いながら、この反応混合物を６５℃まで加熱した。溶液の温度が６５℃ に達した時に、触媒であるＡＩＢＮ（０．５０ｇ）を加えた。溶液は直ちに濁り はじめ、重合反応が進んでいることを示していた。温度６５℃で２０時間反応を 継続した後、室温まで冷却した。 得られた重合体を濾過し、漏斗上においてイソプロパノールで洗浄し、直ちに ５００ｍＬの蒸留水と混ぜてスラリー化 した。この混合物を１／２時間撹拌し、濾過した。さらに１回水洗した。フィル ターケーキを４００ｍＬのメタノールにでスラリー化し、１／２時間撹拌した。 混合物を濾過し、再度メタノールでスラリー化した。真空乾燥して７．３４ｇ、 ２０．５％の標記の重合体を得た。 １０．ポリ（トリメチルアンモニウムエチルアクリレートクロライド）コ−ポリ （スチレン）（ＴＭＡＥＡＣ ｃｏ−Ｓｔｙ）の調製 １０００ｍＬの三つ口丸底フラスコに下記のものを入れた：トリメチルアンモ ニウムエチルアクリレートクロライド（ＴＭＡＥＡＣ）（５０％水溶液９９．４ ｍＬ、５３．０ｇ）、ジビニルベンゼン架橋性共重合性単量体（７．００ｇ）、 スチレン架橋性共重合性単量体（４０．０ｇ）、および２−プロパノール（８０ ０ｍＬ）。得られた溶液は透明であった。次に、窒素による脱気を行いながら、 この反応混合物を６５℃まで加熱した。溶液の温度が６５℃に達した時に、触媒 であるＡＩＢＮ（１．５０ｇ）を加えた。溶液は直ちに濁りはじめ、重合反応が 進んでいることを示していた。温度６５℃で６時間反応を継続した後、６０℃ま で冷却し、さらに１８時間撹拌した。その後、室温まで冷却した。 得られた重合体を濾過し、漏斗上でイソプロパノールにより洗浄し、直ちに１ ０００ｍＬの蒸留水でスラリー化した。この混合物を１／２時間撹拌し、次いで ８００ｍＬのメタノールを加えてさらに１／２時間撹拌した。この混合物を沈澱 させて、上清液をデカントして除いたところ、約７５０ｍＬ の残留物を得た。この残留物をさらに７５０ｍＬのメタノールでスラリー化し、 １／２時間撹拌した。このメタノールによるスラリー化とデカンテーション工程 を、１回８００ｍＬのメタノールを使用してさらに２回繰り返した。ついで８０ ０ｍＬのイソプロパノールを加え、混合物を１／２時間撹拌し、濾過した。最後 に６００ｍＬのイソプロパノールを加え混合物を１／２時間撹拌した。濾過、真 空乾燥により、４９．２ｇ、４９．２％の標記の重合体を得た。 ８％のジビニルベンゼン架橋性共重合性単量体で架橋したＴＭＡＥＡＣ ｃｏ −Ｓｔｙ（３１％）、６％のジビニルベンゼン架橋性共重合性単量体で架橋した ＴＭＡＥＡＣ ｃｏ−Ｓｔｙ（４６％）を、原料の単量体の比率を変えて同様に 調製した。 １１．ポリ（トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロライド）コ−ポ リ（スチレン）（ＴＭＡＥＭＣ ｃｏ−Ｓｔｙ）の調製 １０００ｍＬの三つ口丸底フラスコに下記のものを入れた：トリメチルアンモ ニウムエチルメタクリレートクロライド（ＴＭＡＥＭＡＣ）（５０％水溶液３８ ．８ｍＬ、２１．７ｇ）、ジビニルベンゼン架橋性共重合性単量体（３．７２ｇ ）、スチレン共重合性単量体（１５．６６ｇ）、および２−プロパノール（２５ ００ｍＬ）。得られた溶液は透明であった。次に、窒素による脱気を行いながら 、この反応混合物を６５℃まで加熱した。溶液の温度が６５℃に達した時に、触 媒であるＡＩＢＮ（０．５０ｇ）を加えた。溶液は直ちに濁 りはじめ、重合反応が進んでいることを示していた。２時間後、混合物は非常に 濃くなり、さらに１００ｍＬのイソプロパノールを加えた。５時間後、再び混合 物が非常に濃くなったので、さらに１００ｍＬのイソプロパノールを加えた。温 度６５℃で６時間反応を継続した後、室温まで冷却した。 得られた重合体を濾過し、漏斗上でイソプロパノールにより洗浄し、直ちに１ ０００ｍＬの蒸留水でスラリー化した。この混合物を１／２時間撹拌し、ブレン ダーに移して５分間混合した。重合体のスラリーを濾過し、１０００ｍＬの蒸留 水を加え、この混合物を１／２時間撹拌した。この混合物を濾過し、このフィル ターケーキを、１回５００ｍＬのメタノールで２回スラリー化した。濾過、真空 乾燥により、３０．２ｇ、７５．９％の標記の重合体を得た。 ４％のジビニルベンゼン架橋性共重合性単量体で架橋したＴＭＡＥＭＣ ｃｏ −Ｓｔｙ（５８％）、４％のジビニルベンゼン架橋性共重合性単量体で架橋した ＴＭＡＥＭＣ ｃｏ−Ｓｔｙ（３３％）、４％のジビニルベンゼン架橋性共重合 性単量体で架橋したＴＭＡＥＭＣ ｃｏ−Ｓｔｙ（２４％）を、原料の単量体の 比率を変えて同様に調製した。 １２．ポリ（メタクリルアミドプロピル−３−（トリメチルアンモニウムクロラ イド、コ−ポリ２，３，４，５，６−ペンタフルオロスチレン（ＭＡＰＴＡＣ ｃｏ−ＳｔｙＦ₅）の調製 １０００ｍＬの三つ口丸底フラスコに下記のものを入れた：（メタクリルアミ ドプロピル−３−（トリメチルアンモニ ウム）クロライド（ＭＡＰＴＡＣ）（５０％水溶液２４．５ｍＬ、１３．００ｇ ）、ジビニルベンゼン架橋性共重合性単量体（１．００ｇ）、ペンタフルオロス チレン（６．００ｇ）、２−プロパノール（１５０ｍＬ）およびＡＩＢＮ（０． ５０ｇ）。得られた溶液は透明であった。次いで、反応混合物を、窒素による脱 気を行いながら６５℃まで加熱した。短時間後、溶液は濁りはじめ、重合反応が 進んでいることを示した。５時間後、混合物が非常に濃くなったので、さらにイ ソプロパノール１００ｍＬを加えた。温度６５℃で反応を２４時間継続した。そ の後室温まで冷却した。 得られた重合体を濾過し、漏斗上でイソプロパノールにより洗浄し、直ちに５ ００ｍＬの蒸留水でスラリー化した。この混合物を１／２時間撹拌した。この重 合体のスラリーを濾取し、５００ｍＬの蒸留水を加え、この混合物を１／２時間 撹拌した。混合物を濾過し、フィルターケーキを１回３００ｍＬのメタノールで ２回スラリー化した。濾過、風乾して標記の共重合体７．７４ｇを得た。 ５％のジビニルベンゼン架橋性共重合性単量体で架橋したＭＡＰＴＡＣ ｃｏ −ＳｔｙＦ₅（２０％）、５％のジビニルベンゼン架橋性共重合性単量体で架橋 したＭＡＰＴＡＣｃｏ−ＳｔｙＦ₅（４０％）、５％のジビニルベンゼン架橋性 共重合性単量体で架橋したＭＡＰＴＡＣ ｃｏ−ＳｔｙＦ₅（４５％）を、原料 の単量体の比率を変えて同様に調製した。 １３．ポリ（メタクリルアミドプロピル−３−（トリメチル アンモニウム）クロライド、コ−ポリ２−（トリメチルアンモニウム）エチルメ タクリレートクロライド、コースチレン（ＭＡＰＴＡＣ ｃｏ−ＴＭＡＥＭＣ ｃｏ−Ｓｔｙ）の調製 １０００ｍＬの三つ口丸底フラスコに下記のものを入れた：（メタクリルアミ ドプロピル−３−（トリメチルアンモニウム）クロライド（ＭＡＰＴＡＣ）（５ ０％水溶液１０．４０ｇ、５．２０ｇ）、２−（トリメチルアンモニウム）エチ ルメタクリレートクロライド（ＴＭＡＥＭＣ）（７０％水溶液４．８６ｇ、３． ４０ｇ）、ジビニルベンゼン架橋性共重合性単量体（１．００ｇ）、スチレン（ １０．４０ｇ）、２−プロパノール（１５０ｍＬ）およびＡＩＢＮ（０．５０ｇ ）。得られた溶液は透明であった。次に、反応混合物を、窒素による脱気を行い ながら７０℃まで加熱した。短時間後に、溶液は濁りはじめ、重合反応が進んで いることを示した。温度７０℃で２４時間反応を継続した後、室温まで冷却した 。 得られた重合体を濾過し、漏斗上でイソプロパノールにより洗浄し、直ちに５ ００ｍＬのメタノールでスラリー化した。この混合物を１／２時間撹拌した。こ の重合体スラリーを濾過し、４００ｍＬの蒸留水を加え、この混合物を１／２時 間撹拌した。混合物を濾過し、水によるスラリー化を繰り返した。混合物を濾過 し、フィルターケーキを１回４００ｍＬのメタノールで２回スラリー化した。濾 過、風乾して標記の共重合体５．３９ｇを得た。 ５％のジビニルベンゼン架橋性共重合性単量体で架橋したＭＡＰＴＡＣ ｃｏ −ＴＭＡＥＭＣ（３４％）ｃｏ−Ｓｔｙ（３６％）、５％のジビニルベンゼン架 橋性共重合性単量体で架橋したＭＡＰＴＡＣ ｃｏ−ＴＭＡＥＭＣ（３１％）ｃ ｏ−Ｓｔｙ（４１％）、５％のジビニルベンゼン架橋性共重合性単量体で架橋し たＭＡＰＴＡＣ ｃｏ−ＴＭＡＥＭＣ（２８％）ｃｏ−Ｓｔｙ（４６％）、５％ のジビニルベンゼン架橋性共重合性単量体で架橋したＭＡＰＴＡＣ ｃｏ−ＴＭ ＡＥＭＣ（２３％）ｃｏ−Ｓｔｙ（４８％）、４％のジビニルベンゼン架橋性共 重合性単量体で架橋したＭＡＰＴＡＣｃｏ−ＴＭＡＥＭＣ（２６％）ｃｏ−Ｓｔ ｙ（５２％）、４％のジビニルベンゼン架橋性共重合性単量体で架橋したＭＡＰ ＴＡＣ ｃｏ−ＴＭＡＥＭＣ（１７％）ｃｏ−Ｓｔｙ（５３％）、４％のジビニ ルベンゼン架橋性共重合性単量体で架橋したＭＡＰＴＡＣ ｃｏ−ＴＭＡＥＭＣ （１５％）ｃｏ−Ｓｔｙ（５５％）、４％のジビニルベンゼン架橋性共重合性単 量体で架橋したＭＡＰＴＡＣ ｃｏ−ＴＭＡＥＭＣ（１３％）ｃｏ−Ｓｔｙ（６ １．５％）を、原料の単量体の比率を変えて同様に調製した。 １４．ポリ（トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロライド）コ−ポ リ（イソプロピルアクリルアミド）（ＴＭＡＥＭＡＣ ｃｏ−ＩＰＡ）の調製 まず、共重合性単量体イソプロピルアクリルアミド（ＩＰＡ）を以下のように して調製した。 アクリロイルクロライド（６３ｍＬ、７０．２ｇ、０．７ ７５ｍｏｌ）を、１Ｌフラスコ中でテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解し 、氷浴中に入れた。温度を５〜１５℃に保ちながら、イソプロピルアミン（１２ ７．７ｍＬ、８８．６７ｇ、１．５０ｍｏｌ）を含む溶液を滴下した。滴下後、 この溶液を１０分間撹拌し、固体の塩酸イソプロピルアミンを濾過して除去した 。母液から溶媒を真空で除去し、得られたほぼ無色の油、これは放置することに より固化するが、この油をさらに精製することなく、以下のような方法で標記の 共重合体を調製するために使用した。 １０００ｍＬの三つ口丸底フラスコに下記のものを入れた：トリメチルアンモ ニウムエチルアクリレートクロライド（５０％水溶液７６．５ｍＬ、４１．１８ ｇ、０．２１３ｍｏｌ）、メチレンビスアクリルアミド架橋性共重合性単量体（ ２．４０ｇ）、ＩＰＡ架橋性共重合性単量体（４．５２ｇ、０．０７０ｍｏｌ） および水（２００ｍＬ）。得られた溶液は透明であった。次に、反応混合物を、 窒素による脱気を行いながら撹拌した。溶液の脱気後、ペルオキソニ硫酸カリウ ム（０．３ｇ）およびピロ亜硫酸カリウム（０．３ｇ）よりなる触媒を加えた。 ２分後に重合が開始し、３分後にゲル化した。 翌朝、ゲルをブレンダーに移し、１０００ｍＬの水を加えた。２〜３秒間混ぜ ると、重合体は水を全て吸収して膨張した。膨張した重合体を幾つかに分けてイ ソプロパノールと数回混合し、脱水した。得られた重合体を濾取し、漏斗上でイ ソプロパノールにより洗浄し、真空乾燥して標記の共重合体 を３６．８ｇ得た。 １５．ポリ（メタクリルアミドプロピルトリメチルアンモニウムクロライド）コ −ポリ（ビニルピリジン）（ＭＡＰＴＡＣ ｃｏ−ＶＰ）の調製 １０００ｍＬの三つ口丸底フラスコに下記のものを入れた：（メタクリルアミ ドプロピル−３−（トリメチルアンモニウム）クロライド（ＭＡＰＴＡＣ）（５ ０％水溶液４０ｍＬ、２１．０ｇ）、ジビニルベンゼン架橋性共重合性単量体（ ２．２５ｇ）、ビニルピリジン（１４．０ｇ、０．１３３ｍｏｌ）濃塩酸（１１ ｍＬ、０．１３３ｍｏｌ）、２−プロパノール（３００ｍＬ）、およびＡＩＢＮ （０．６７ｇ）。得られた溶液は透明であった。次に、反応混合物を、窒素によ る脱気を行いながら６０℃まで加熱した。短時間後、溶液は濁り始め、重合が進 行していることを示した。温度を６０℃に保って２０時間反応を継続し、室温ま で冷却した。 得られた重合体を濾取し、漏斗上においてイソプロパノールで洗浄し、直ちに １０００ｍＬの蒸留水でスラリー化した。この混合物を１時間撹拌した。重合体 のスラリーを濾過し、漏斗上でメタノールで洗浄し、次いでメタノール６００ｍ Ｌに１時間でスラリー化した。濾過、風乾により２０．４ｇの共重合体を得た。 １６．ポリ（トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロライドコ−ポリ （ｐ−フルオロスチレン）（ＴＭＡＥＭＣ ｃｏ−Ｆ₁Ｓｔｙ）の調製 ５００ｍＬのフラスコに下記のものを入れた：トリメチル アンモニウムエチルメタクリレートクロライド（ＴＭＡＥＭＣ）（７０％水溶液 １１．０ｇ、７．７０ｇ）、ジビニルベンゼン架橋性共重合性単量体（０．５０ ｇ）、ｐ−フルオロスチレン共重合性単量体（４．００ｇ）、２−プロパノール （１２５ｍＬ）、およびＡＩＢＮ（０．２５ｇ）。得られた溶液は透明であった 。次に、反応混合物を、窒素による脱気を行いながら６５℃まで加熱した。直ち に溶液は濁り始め、重合が進行していることを示した。温度を６５℃に保って６ 時間反応を継続し、室温まで冷却した。 溶媒をデカンテーションにより除去し、重合体を直ちに２５０ｍＬの蒸留水中 にスラリー化した。混合物を１／２時間撹拌し、デカントした。この水でのスラ リー化をさらに３回繰り返した。最後に、重合体を４００ｍＬのメタノールでス ラリー化した。濾過と真空乾燥により、標記の共重合体を５．４２ｇ、４４．４ ％得た。 ４％のジビニルベンゼン架橋性共重合性単量体により架橋したＴＭＡＥＭＣ ｃｏ−Ｆ₁Ｓｔｙ（２４％）を原料の単量体の比率を変えることにより同様に調 製した。 １７．ポリ（メタクリルアミドプロピルトリメチルアンモニウムクロライド）コ −ポリ（ヘキサフルオロブチルメタクリレート）（ＭＡＰＴＡＣ ｃｏＦ₆ＢＭ Ａ）の調製 １０００ｍＬの三つ口丸底フラスコに下記のものを入れた：（メタクリルアミ ドプロピル−３−（トリメチルアンモニウム）クロライド（ＭＡＰＴＡＣ）（５ ０％水溶液２８．５ｍＬ、１５．０ｇ）、ジビニルベンゼン架橋性共重合性単量 体（１．００ｇ）、ヘキサフルオロブチルメタクリレート（４．００ｇ）、２− プロパノール（１５０ｍＬ）およびＡＩＢＮ（０．５０ｇ）。得られた溶液は透 明であった。次に、反応混合物を、窒素による脱気を行いながら６０℃まで加熱 した。少しの間をおいて、溶液は濁り始め、重合が進行していることを示した。 温度を６０℃に保って２４時間反応を継続し、室温まで冷却した。 得られた重合体を濾過し、漏斗上でイソプロパノールにより洗浄し、直ちに５ ００ｍＬの蒸留水でスラリー化した。この混合物を１時間撹拌した。重合体のス ラリーを濾取し、この水でのスラリー化をさらに１回繰り返した。次に重合体を ５００ｍＬのメタノールに１時間でスラリー化し、濾過した。このメタノールで のスラリー化をさらに１回繰り返した。最後に、重合体を４００ｍＬのイソプロ パノールにスラリー化し、一夜撹拌した。濾過、風乾により、標記の共重合体７ ．５２ｇを得た。 １８．ポリ（トリメチルアンモニウムエチルアクリレートクロライド）コ−ポリ （ヘキサフルオロイソプロピルアクリレート）（ＴＭＡＥＡＣ ｃｏ−Ｆ₆ＩＡ ）の調製 １０００ｍＬの三つ口丸底フラスコに下記のものを入れた：トリメチルアンモ ニウムエチルアクリレートクロライド（５０％水溶液３０．０ｍＬ、１５．０ｇ ）、ジビニルベンゼン架橋性共重合性単量体（１．００ｇ）、Ｆ₆ＩＰＡ共重合 性単量体（４．００ｇ）、ＡＩＢＮ（０．５０ｇ）およびイソプロパノール（１ ５０ｍＬ）。得られた溶液は透明であっ た。次に、反応混合物を、窒素による脱気を行いながら６０℃まで加熱した。１ ８時間後、反応混合液を室温まで冷却し、溶媒をデカンテーションにより除去し た。残った重合体を４００ｍＬの水でスラリー化し、１時間撹拌して濾過した。 この水でのスラリー化をさらに１回繰り返した。次いで、重合体をメタノールに ２回スラリー化した。最後に、重合体をイソプロパノール２００ｍＬにスラリー 化し、２時間撹拌して濾過した。風乾により標記の重合体を５．５９ｇ得た。 １９．ポリ（メタクリルアミドプロピルトリメチルアンモニウムクロライド）コ −ポリ（ヘプタデカフルオロデシルメタクリレート（ＭＡＰＴＡＣ ｃｏ−Ｆ₁₇ ＤｅｃＭＡ）の調製 １０００ｍＬの三つ口丸底フラスコに下記のものを入れた：（メタクリルアミ ドプロピル−３−（トリメチルアンモニウム）クロライド（ＭＡＰＴＡＣ）（５ ０％水溶液２８．５ｍＬ、１５．０ｇ）、ジビニルベンゼン架橋性共重合性単量 体（１．００ｇ）、ヘプタデカフルオロデシルメタクリレート（４．００ｇ）、 ２−プロパノール（１５０ｍＬ）およびＡＩＢＮ（０．４０ｇ）。得られた溶液 は透明であった。次に、反応混合物を、窒素による脱気を行いながら６５℃まで 加熱した。短時間後、溶液は濁り始め、重合が進行していることを示した。４時 間後、反応混合液が非常に濃くなってから、１００ｍＬのイソプロパノールを追 加した。６５℃で１８時間反応を継続し、室温まで冷却した。 得られた重合体を濾取し、漏斗上でイソプロパノールにより洗浄し、直ちに蒸 留水６００ｍＬにスラリー化した。混合 物を１時間撹拌した。重合体のスラリーを濾過し、水でのスラリー化をさらに１ 回繰り返した。次いで重合体をメタノール５００ｍＬに１時間でスラリー化し、 濾過した。風乾して、１７．７３ｇの共重合体を得た。 ２０．ポリ（メタクリルアミドプロピル−３−（トリメチルアンモニウム）クロ ライド、コ−ポリ２−（トリメチルアンモニウム）エチルアクリレートクロライ ド、コ−ポリスチレン（ＭＡＰＴＡＣ ｃｏ−ＴＭＡＥＡＣ ｃｏ−Ｓｔｙ）の 調製 １０００ｍＬの三つ口丸底フラスコに下記のものを入れた：（メタクリルアミ ドプロピル−３−（トリメチルアンモニウム）クロライド（ＭＡＰＴＡＣ）（５ ０％水溶液１０．００ｇ、５．００ｇ）、２−（トリメチルアンモニウム）エチ ルメタクリレートクロライド（ＴＭＡＥＡＣ）（５０％水溶液６．００ｇ、３． ００ｇ）、ジビニルベンゼン架橋性共重合性単量体（１．００ｇ）、スチレン（ １１．００ｇ）、２−プロパノール（１５０ｍＬ）およびＡＩＢＮ（０．２５ｇ ）。得られた溶液は透明であった。次に、窒素による脱気を行いながら、この反 応混合物を７０℃まで加熱した。短時間後、溶液は濁りはじめ、重合反応が進ん でいることを示していた。温度７０℃で２４時間反応を継続した後、室温まで冷 却した。 得られた重合体を濾取し、漏斗上でイソプロパノールにより洗浄し、直ちに５ ００ｍＬのメタノールでスラリー化した。この混合物を１／２時間撹拌した。こ の重合体スラリーを 沈澱させてデカントした。２００ｍＬの蒸留水を加えてさらに１／２時間撹拌し た。この混合物をデカントし、スラリー化を４００ｍＬの水で繰り返した。混合 物をデカントし、重合体を１回２００ｍＬのメタノールで２回スラリー化した。 濾過と風乾により、標記の共重合体２．７６ｇを得た。 ５％のジビニルベンゼン架橋性共重合性単量体で架橋したＭＡＰＴＡＣ ｃｏ −ＴＭＡＥＡＣ（１０％） ｃｏ−Ｓｔｙ（６０％）を、原料の単量体の比率を 変えて同様に調製した。 ２１．ポリ−２−（トリメチルアンモニウム）エチルアクリレートクロライド コ−ポリ２，３，４，５，６−ペンタフルオロスチレン（ＴＭＡＥＡＣ ｃｏ− ＳｔｙＦ₅）の調製 １０００ｍＬの三つ口丸底フラスコに下記のものを入れた：２−（トリメチル アンモニウム）エチルアクリレートクロライド（ＴＭＡＥＡＣ）（５０％水溶液 ２４．０ｍＬ、１３．００ｇ）、ジビニルベンゼン架橋性共重合性単量体（１． ００ｇ）、ペンタフルオロスチレン（６．００ｇ）、２−プロパノール（１５０ ｍＬ）およびＡＩＢＮ（０．５０ｇ）。得られた溶液は透明であった。次に、窒 素による脱気を行いながら、この反応混合物を６５℃まで加熱した。短時間後、 溶液は濁りはじめ、重合反応が進んでいることを示していた。２時間後、混合物 が非常に濃くなったので１００ｍＬのイソプロパノールを追加した。温度６５℃ で２２時間反応を継続した後、室温まで冷却した。 得られた重合体を濾取し、漏斗上でイソプロパノールによ り洗浄し、直ちに４００ｍＬの蒸留水でスラリー化した。この混合物を１／２時 間撹拌した。この重合体スラリーを濾過し、蒸留水６００ｍＬを加えて混合物を １／２時間撹拌した。この混合物を濾過し、フィルターケーキを、メタノール４ ００ｍＬにスラリー化した。濾過と風乾により、標記の共重合体７．２６ｇを得 た。 ５％のジビニルベンゼン架橋性共重合性単量体で架橋したＴＭＡＥＡＣ ｃｏ −ＳｔｙＦ₅（２０％）を、原料の単量体の比率を変えて同様に調製した。 ２２．２−（トリメチルアンモニウム）エチルメタクリレートクロライド、コ− ポリ２，３，４，５，６−ペンタフルオロスチレン（ＴＭＡＥＭＣ ｃｏ−Ｓｔ ｙＦ₅）の調製 １０００ｍＬの三つ口丸底フラスコに下記のものを入れた：２−（トリメチル アンモニウム）エチルメタクリレートクロライド（ＴＭＡＥＭＣ）（７０％水溶 液１９．５２、１３．６６ｇ）、ジビニルベンゼン架橋性共重合性単量体（１． ００ｇ）、ペンタフルオロスチレン（９．１８ｇ）、２−プロパノール（１５０ ｍＬ）およびＡＩＢＮ（０．４０ｇ）。得られた溶液は透明であった。次に、窒 素による脱気を行いながら、この反応混合物を７０℃まで加熱した。短時間後、 溶液は濁りはじめ、重合反応が進んでいることを示していた。１．５時間後、混 合物が非常に濃くなったので５０ｍＬのイソプロパノールを追加した。温度７０ ℃で５時間反応を継続した後、室温まで冷却した。 得られた重合体を濾取し、漏斗上でイソプロパノールによ り洗浄し、直ちに５００ｍＬの蒸留水でスラリー化した。この混合物を１／４時 間撹拌した。この重合体スラリーを濾取し、蒸留水５００ｍＬを加えて混合物を １／４時間撹拌した。水でのスラリー化をさらに１回繰り返した。この混合物を 濾過し、フィルターケーキを、１回３００ｍＬのメタノールで３回スラリー化し た。濾過と風乾により、標記の共重合体１．２６ｇを得た。 ４％のジビニルベンゼン架橋性共重合性単量体で架橋したＴＭＡＥＭＣ ｃｏ −ＳｔｙＦ₅（２４％）および４％のジビニルベンゼン架橋性共重合性単量体で 架橋したＴＭＡＥＭＣ ｃｏ−ＳｔｙＦ₅（３９％）を、原料の単量体の比率を 変えて同様に調製した。 ２３．ポリ（エチレンイミン）の調製 ポリエチレンイミン（５０％水溶液１２０ｇ、サイエンティフィックポリマー プロダクツ（Scientific Polymer Products））を水（２５０ｍＬ）に溶解した 。エピクロロヒドリン（２２．１ｍＬ）を滴下して加えた。この溶液を６０℃で ４時間加熱したところ、溶液はゲル化した。このゲルを取り出し、水（１．５Ｌ ）と混ぜ、固体を濾取し、水（３Ｌ）で３回、イソプロパノール（３Ｌ）で２回 すすぎ、得られたゲルを真空オーブンで乾燥し、標記の重合体を８１．２ｇ得た 。 ２４．ポリ（メタクリルアミドプロピル−３−（トリメチルアンモニウム）クロ ライド、コ−ポリ（２−（トリメチルアンモニウム）エチルメタクリレートクロ ライド）、コ−ポリ ２，３，４，５，６−ペンタフルオロスチレン（ＭＡＰＴＡＣ ｃｏ−ＴＭＡＥ ＭＣ ｃｏ−ＳｔｙＦ₅）の調製 １０００ｍＬの三つ口丸底フラスコに下記のものを入れた：（メタクリルアミ ドプロピル−３−（トリメチルアンモニウム）クロライド（ＭＡＰＴＡＣ）（５ ０％水溶液１０．００、５．００ｇ）、２−（トリメチルアンモニウム）エチル メタクリレートクロライド（ＴＭＡＥＭＣ）（７０％水溶液５．７１ｇ、４．０ ０ｇ）、ジビニルベンゼン架橋性共重合性単量体（１．００ｇ）、ペンタフルオ ロスチレン（１０．００ｇ）、２−プロパノール（１５０ｍＬ）およびＡＩＢＮ （０．５０ｇ）。得られた溶液は透明であった。次に、窒素による脱気を行いな がら、この反応混合物を７０℃まで加熱した。短時間後、溶液は濁りはじめ、重 合反応が進んでいることを示していた。温度７０℃で２４時間反応を継続した後 、室温まで冷却した。 得られた重合体を濾取し、漏斗上でイソプロパノールにより洗浄し、直ちに５ ００ｍＬのメタノールでスラリー化した。この混合物を１／４時間撹拌した。こ の重合体スラリーを濾過し、次いで１回３００ｍＬの水で３回スラリー化した。 最後のスラリー化において重合体スラリーを５分間ブレンドした。この混合物を 濾過し、フィルターケーキを、１回３００ｍＬのメタノールで２回スラリー化し た。濾過と真空乾燥により、標記の共重合体９．７４ｇを得た。 ２５．ポリ（トリメチルアンモニウム）エチルアクリレートクロライド、コ−ポ リ（２−（トリメチルアンモニウム）エ チルメタクリレートクロライド）、コ−スチレン（ＴＭＡＥＭＣ、ｃｏ−ＴＭＡ ＥＭＣ ｃｏ−Ｓｔｙ）の調製 １０００ｍＬの三つ口丸底フラスコに下記のものを入れた：２−（トリメチル アンモニウム）エチルアクリレートクロライド（ＴＭＡＥＡＣ）（５０％水溶液 ６．００ｇ）３．００ｇ）、２−（トリメチルアンモニウム）エチルメタクリレ ートクロライド（ＴＭＡＥＭＣ）（７０％水溶液４．２９ｇ、３．００ｇ）、ジ ビニルベンゼン架橋性共重合性単量体（１．００ｇ）、スチレン（１３．００ｇ ）、２−プロパノール（１５０ｍＬ）およびＡＩＢＮ（０．５０ｇ）。得られた 溶液は透明であった。次に、窒素による脱気を行いながら、この反応混合物を７ ０℃まで加熱した。短時間後、溶液は濁りはじめ、重合反応が進んでいることを 示していた。温度７０℃で２４時間反応を継続した後、室温まで冷却した。 得られた重合体をデカンテーションによって取り、直ちに５００ｍＬのメタノ ールでスラリー化した。この混合物を１／２時間撹拌した。この重合体スラリー を濾過し、蒸留水５００ｍＬを加えた。この混合物を１／２時間撹拌し、１０分 間ブレンドした。この混合物を沈澱させて、水をデカントした。水でのスラリー 化をさらに２回繰り返し、デカンテーションの残留物を１回４００ｍＬのメタノ ールで２回スラリー化し、毎回沈澱させてデカントした。真空乾燥により標記の 共重合体を８．０３ｇ得た。 ２６．ポリ（メタクリルアミドプロピル−３−（トリメチルアンモニウム）クロ ライド、コ−ポリ（２−（トリメチルア ンモニウム）エチルアクリレートクロライド）コ−ポリ２， ３，４，５，６−ペ ンタフルオロスチレン（ＭＡＰＴＡＣｃｏ−ＴＭＡＥＡＣ ｃｏ−ＳｔｙＦ₅） の調製 １０００ｍＬの三つ口丸底フラスコに下記のものを入れた：（メタクリルアミ ドプロピル−３−（トリメチルアンモニウム）クロライド（ＭＡＰＴＡＣ）（５ ０％水溶液８．００ｇ、４．００ｇ）、２−（トリメチルアンモニウム）エチル アクリレートクロライド（ＴＭＡＥＭＡ）（５０％水溶液６．００ｇ、３．００ ｇ）、ジビニルベンゼン架橋性共重合性単量体（１．００ｇ）、ペンタフルオロ スチレン（１２．００ｇ）、２−プロパノール（１５０ｍＬ）およびＡＩＢＮ（ ０．５０ｇ）。得られた溶液は透明であった。次に、窒素による脱気を行いなが ら、この反応混合物を７０℃まで加熱した。短時間後、溶液は濁りはじめ、重合 反応が進んでいることを示していた。温度７０℃で２４時間反応を継続した後、 室温まで冷却した。 得られた重合体を濾過し漏斗上でイソプロパノールで洗浄し、直ちに４００ｍ Ｌのメタノールでスラリー化した。この混合物を１／２時間撹拌した。この重合 体スラリーを濾過し、１回２５０ｍＬ水で２回スラリー化した。最後に５分間ブ レンドした。この混合物を濾過し、フィルターケーキを１回２５０ｍＬのメタノ ールで２回スラリー化した。濾過と真空乾燥により、標記の共重合体７．８０ｇ を得た。 ２７．ポリ（トリメチルアンモニウム）エチルアクリレートクロライド、コ−ポ リ（２−（トリメチルアンモニウム）エ チルメタクリレートクロライド）コ−２，３，４，５，６−ペンタフルオロスチ レン（ＴＭＡＥＡＣ、ｃｏ−ＴＭＡＥＭＣ、ｃｏ−ＳｔｙＦ₅）の調製 １０００ｍＬの三つ口丸底フラスコに下記のものを入れた：２−（トリメチル アンモニウム）エチルアクリレートクロライド（ＴＭＡＥＡＣ）（５０％水溶液 ６．００ｇ）３．００ｇ）、２−（トリメチルアンモニウム）エチルメタクリレ ートクロライド（ＴＭＡＥＭＣ）（７０％水溶液４．２９ｇ、３．００ｇ）、ジ ビニルベンゼン架橋性共重合性単量体（１．００ｇ）、ペンタフルオロスチレン （１３．００ｇ）、２−プロパノール（１５０ｍＬ）およびＡＩＢＮ（０．５０ ｇ）。得られた溶液は透明であった。次に、窒素による脱気を行いながら、この 反応混合物を７０℃まで加熱した。短時間後、溶液は濁りはじめ、重合反応が進 んでいることを示していた。温度７０℃で２４時間反応を継続した後、室温まで 冷却した。 デカンテーションにより得られた重合体を集め、直ちに４００ｍＬのメタノー ルでスラリー化した。この混合物を１／２時間撹拌した。この重合体スラリーを 濾取し、１回２００ｍＬ水で２回スラリー化した。２回目に、この重合体スラリ ーを５分間ブレンドした。混合物を濾過し、フィルターケーキを１回２００ｍＬ のメタノールで２回スラリー化した。真空乾燥により、標記の共重合体６．８７ ｇを得た。重合体の試験 Ａ． 人工腸管液の調製 炭酸ナトリウム（１．２７ｇ）および塩化ナトリウム（１．８７ｇ）を蒸留水 ４００ｍＬに溶解した。この溶液に、タウロコール酸（０．１３８ｇ、０．２４ ｍｍｏｌ）、グリココール酸（０．２９２ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、グリコデオ キシコール酸（０．０８５ｍｍｏｌ、０．１８ｍｍｏｌ）およびグリコケノデオ キシコール酸（０．０８５ｍｍｏｌ、０．１８ｍｍｏｌ）を含む、精製胆汁酸の 混合液を加えた。この溶液のｐＨを酢酸により７．２０に調整した。この溶液を 各種重合体の試験に使用した。この溶液の総胆汁酸塩濃度は、３ミリモル(milim olar)であり、この濃度は、十二指腸内の正常な生理的溶液中の濃度と同等であ る。 重合体を以下のように試験した。 ４０ｍＬの遠心管に、０．２５ｇの重合体と上記のように調製した２０ｍＬの 人工小腸管(small)液を入れた。この混合液を、水浴中で温度を３７℃に保って ３時間撹拌した。次にこの混合液を遠心分離にかけて、わずかに濁っている上清 液を濾取した。ろ液について、以下に説明する３ａ−ヒドロキシステロイドデヒ ドロゲナーゼを使用する酵素的アッセイにより、総３−ヒドロキシステロイド含 有量を分析した。 総胆汁酸塩含有量の酵素的アッセイ ４つの原液を調製した。 溶液１． ｐＨ９．５で０．１３３Ｍ Ｔｒｉｓ、０．６６６ｍＭ ＥＤＴＡ を含むＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液。 溶液２． ｐＨ９．５で１Ｍ ヒドラジン水和物を含むヒドラジン水和物溶液 。 溶液３． ｐＨ７．０で７ｍＭのＮＡＤ＋を含むＮＡＤ＋溶液。 溶液４． ｐＨ７．２でＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（０．０３Ｍ Ｔｒｉｓ、１ ｍＭ ＥＤＴＡ）中に２単位／ｍＬのＨＳＤを含むＨＳＤ溶液。 ３ｍＬのセルに、１．５ｍＬの溶液１、１．０ｍＬの溶液２、０．３ｍＬの溶 液３、０．１ｍＬの溶液４および上述した重合体試験液の上清／ろ液の０．１ｍ Ｌを入れた。この溶液をＵＶ−ＶＩＳ分光光度計に置いて、３４０ｎｍにおける ＮＡＤＨの吸光度（Ｏ．Ｄ．）を測定した。上述のように調製した人工腸管液を 希釈して得た検量線から胆汁酸塩の濃度を決定した。 既に述べた全ての重合体を上記の方法で試験し、全てが人工腸管液から胆汁酸 塩を除去する効果を示した。用途 本発明による重合体は、約１ｍｇ／ｋｇ／日から約１０ｇ／ｋｇ／日の量を患 者に経口的に投与することができ、具体的な投与量は、個々の患者によって異な る（例えば、患者の体重および必要な胆汁酸塩除去の程度）。重合体は、水和物 としてあるいは脱水した形で投与でき、人工着色料などの添加成分を加えて患者 の許容性を高めてもよい。追加の成分として人工着色料などを同様に加えてもよ い。 投与に適した剤形例としては、ピル、錠剤、カプセル、および粉末（食物にふ りかけて使用）がある。このピル、錠剤、カプセル、または粉末は、患者の胃内 において、患者の小 腸に組成物が分解せずに入ることができるに充分な時間、患者の胃の中で胃酸か ら組成物を保護することができる物質によってコーティングすることができる。 この重合体は、単独で投与しても良いし、薬学的に許容される賦形剤、例えば炭 酸マグネシウム、乳糖、または重合体とミセルを形成するリン脂質などと組み合 わせてもよい。 これら以外の態様も以下の請求の範囲に含まれる。 特許請求の範囲は以下の通りである。

【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９５年８月２２日 【補正内容】 請求の範囲 １．イオン交換により患者から胆汁酸塩を除去する方法であって、次の式で示さ れる繰り返し単位を含み架橋された１種以上の重合体あるいはその共重合体を該 患者に治療有効量投与することを含む方法。 式中ｎは整数、Ｒ¹はＨまたはＣ₁−Ｃ₈のアルキル基、 Ｓまたは（ＣＨ₂）_m、ｍ＝０〜１０、Ｒ³はＨまたはＣ₁−Ｃ₈のアルキル基、Ｒ² は であり、式中、ｐ＝０〜１０、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶はそれぞれ独立してＨ、Ｃ₁− Ｃ₈のアルキル基またはアリール基 。 ２．該重合体が、多官能性の架橋性共重合性単量体により架橋されており、該共 重合性単量体が単量体総重量の約０．５〜２５重量％存在している請求項１記載 の方法。 ３．該共重合性単量体が単量体総重量の約１〜１０重量％存在している請求項２ 記載の方法。 ４．該重合体がさらに１種以上の疎水性共重合性単量体を含んでいる請求項１記 載の方法。 ５．該疎水性共重合性単量体が、スチレン及びそのフッソ化誘導体；ビニルナフ タレン及びそのフッソ化誘導体；エチルビニルベンゼン及びそのフッソ化誘導体 ；アクリルアミドおよびメタクリルアミドのＮ−アルキルおよびＮ−アリール誘 導体、及びそのフッソ化誘導体；アルキルおよびアリールアクリレート、及びそ のフッソ化誘導体；アルキルおよびアリールメタクリレート、及びそのフッソ化 誘導体；４−ビニルビフェニル及びそのフッソ化誘導体；４−ビニルアニソール 及びそのフッソ化誘導体；及び４−アミノスチレン及びそのフッソ化誘導体より なる群から選ばれるものである請求項４記載の方法。 ６．該重合体がさらに１種以上のアミン共重合性単量体を含 んでいる請求項４記載の方法。 ７．該アミン共重合性単量体が、ビニルピリジン、ジメチルアミノメチルスチレ ン、またはビニルイミダゾールである請求項５記載の方法。 ８．該繰り返し単位が、次の式で示される繰り返し単位を有するか、あるいはそ の共重合体である請求項４記載の方法。 式中、Ｒ¹、ｎ、及びｐは請求項１で定義された通りである。 ９．該疎水性共重合性単量体が、ｎ−ブチルメタクリルアミド、ヘキサフロオロ ブチルメタクリレート、ヘプタデカフロオロデシルメタクリレート、スチレン又 はそのフッソ化誘導体、２−ビニルナフタレン、４−ビニルイミダゾール、ビニ ルピリジン、４−ビニルビフェニル又はそのフッソ化誘導体、４−ビニルアニソ ール又はそのフッソ化誘導体、又は４−アミノスチレン又はそのフッソ化誘導体 である請求項８記載 の方法。 １０．該重合体が、トリメチルアンモニウムエチルメタクリレート及びトリメチ ルアンモニウムエチルアクリレートよりなる群から選ばれる共重合性単量体をさ らに含んでいる請求項８記載の方法。 １１．該繰り返し単位が、次の式で示される繰り返し単位を有するか、あるいは その共重合体である請求項４記載の方法。 式中、Ｒ¹、ｎ、及びｐは請求項１で定義された通りである。 １２．該疎水性共重合性単量体が、イソプロピルアクリルアミド、スチレン又は そのフッソ化誘導体、又はヘキサフロオロイソプロピルアクリレートである請求 項１１記載の方法。 １３．該重合体がさらに共重合性単量体として、トリメチルアンモニウムエチル メタクリレートを含んでいる請求項１１ 記載の方法。 １４．該繰り返し単位が、次の式で示される繰り返し単位を有するか、あるいは その共重合体である請求項４記載の方法。 式中、ＺはＮＲ³または（ＣＨ₂）_m、Ｒ²は であり、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、ｎ、ｍ、及びｐは請求項１で定義された通 りである。 １５．該疎水性共重合性単量体が、スチレン及びそのフッソ化誘導体；ビニルナ フタレン及びそのフッソ化誘導体；エチ ルビニルベンゼン及びそのフッソ化誘導体；アクリルアミドおよびメタクリルア ミドのＮ−アルキルおよびＮ−アリール誘導体及びそのフッソ化誘導体；アルキ ルおよびアリールアクリレート、及びそのフッソ化誘導体；アルキルおよびアリ ールメタクリレート、及びそのフッソ化誘導体；４−ビニルビフェニル及びその フッソ化誘導体；４−ビニルアニソール及びそのフッソ化誘導体；及び４−アミ ノスチレン及びそのフッソ化誘導体よりなる群から選ばれるものである請求項１ ４記載の方法。 １６．該重合体がさらに１種以上の交換可能な対イオンを含んでいる請求項４記 載の方法。 １７．該対イオンの少なくとも１つが、Ｃｌ^-、Ｂｒ^-、ＣＨ₃ＯＳＯ₃ ^-、ＨＳＯ₄ ^- 、ＳＯ₄ ^2-、ＨＣＯ₃ ^-、ＣＯ₃ ^-、酢酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、プロピオン酸塩 、酪酸塩、アスコルビン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、葉酸塩、アミノ酸誘 導体、ヌクレオチド、脂質、あるいはリン脂質である請求項１６記載の方法。 １８．該繰り返し単位が、次の式で示される繰り返し単位を有するか、あるいは その共重合体である請求項４記載の方法。 １９．イオン交換により患者から胆汁酸塩を除去する方法であって、次の式で示 される繰り返し単位を含み架橋された１種以上の重合体あるいはその共重合体を 該患者に治療有効量投与することを含む方法。 式中ｎは整数である。 ２０．該重合体がさらに１種以上の交換可能な対イオンを含んでいる請求項１９ 記載の方法。 ２１．該対イオンの少なくとも１つが、Ｃｌ^-、Ｂｒ^-、ＣＨ₃ＯＳＯ₃ ^-、ＨＳＯ₄ ^- 、ＳＯ₄ ^2-、ＨＣＯ₃ ^-、ＣＯ₃ ^-、酢酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、プロピオン酸塩 、酪酸塩、アスコルビン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、葉酸塩、アミノ酸誘 導体、ヌクレオチド、脂質、あるいはリン脂質である請求項２０記載の方法。 ２２．イオン交換により胆汁酸塩を除去するのに効果的な治 療用組成物であって、次の式で示される繰り返し単位を有し架橋された重合体あ るいはその共重合体を治療有効量含む治療用組成物。 式中ｎは整数、Ｒ¹はＨまたはＣ₁−Ｃ₈のアルキル基、 Ｓまたは（ＣＨ₂）_m、ｍ＝０〜１０、Ｒ³はＨまたはＣ₁−Ｃ₈のアルキル基、Ｒ² は であり、式中、ｐ＝０〜１０、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶はそれぞれ独立してＨ、Ｃ₁− Ｃ₈のアルキル基またはアリール基。 ２３．次の式で示される繰り返し単位、あるいはその共重合体を含む架橋された 重合体組成物。 式中ｎは整数、Ｒ¹はＨまたはＣ₁−Ｃ₈のアルキル基、 Ｓまたは（ＣＨ₂）_m、ｍ＝０〜１０、Ｒ³はＨまたはＣ₁−Ｃ₈のアルキル基、Ｒ² は であり、式中、ｐ＝０〜１０、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶はそれぞれ独立してＨ、Ｃ₁− Ｃ₈のアルキル基またはアリール基。 ２４．多官能性の架橋性共重合性単量体により架橋されており、該共重合性単量 体が単量体総重量の約０．５〜２５重量％存在している請求項２３記載の重合体 組成物。 ２５．該架橋性共重合性単量体が単量体総重量の約１〜１０重量％存在している 請求項２４記載の重合体組成物。 ２６．さらに疎水性共重合性単量体を含んでいる請求項２３記載の重合体。 ２７．該疎水性共重合性単量体か、スチレン及びそのフッソ化誘導体；ビニルナ フタレン及びそのフッソ化誘導体；エチルビニルベンゼン及びそのフッソ化誘導 体；アクリルアミドおよびメタクリルアミドのＮ−アルキルおよびＮ−アリール 誘導体及びそのフッソ化誘導体；アルキルおよびアリールアクリレート、及びそ のフッソ化誘導体；アルキルおよびアリールメタクリレート、及びそのフッソ化 誘導体；４−ビニルビフェニル及びそのフッソ化誘導体；４−ビニルアニソール 及びそのフッソ化誘導体；及び４−アミノスチレン及びそのフッソ化誘導体より なる群から選ばれるものである請求項２３記載の重合体組成物。 ２８．該重合体がさらに１種以上のアミン共重合性単量体を含んでいる請求項２ ６記載の重合体組成物。 ２９．該アミン共重合性単量体が、ビニルピリジン、ジメチルアミノメチルスチ レン、又はビニルイミダゾールである請求項２８記載の重合体組成物。 ３０．次の式で示される繰り返し単位、あるいはその共重合体である請求項２６ 記載の重合体組成物。 式中、Ｒ¹、ｎ及びｐは請求項２３で定義された通りである。 ３１．該疎水性共重合性単量体が、ｎ−ブチルメタクリルアミド、ヘキサフロオ ロブチルメタクリレート、ヘプタデカフロオロデシルメタクリレート、スチレン 又はそのフッソ化誘導体、２−ビニルナフタレン、４−ビニルイミダゾール、ビ ニルピリジン、４−ビニルビフェニル又はそのフッソ化誘導体、４−ビニルアニ ソール又はそのフッソ化誘導体、又は４−アミノスチレン又はそのフッソ化誘導 体である請求項３０記載の重合体組成物。 ３２．該重合体が、トリメチルアンモニウムエチルメタクリレート及びトリメチ ルアンモニウムエチルアクリレートよりなる群から選ばれる共重合性単量体をさ らに含んでいる請求項３０記載の重合体組成物。 ３３．次の式で示される繰り返し単位、あるいはその共重合体である請求項２６ 記載の重合体組成物。 式中、Ｒ¹、ｎ及びｐは請求項２３で定義された通りである。 ３４．該疎水性共重合性単量体が、イソプロピルアクリルアミド、スチレン又は そのフッソ化誘導体、又はヘキサフロオロイソプロピルアクリレートである請求 項３３記載の重合体組成物。 ３５．該重合体がさらに共重合性単量体として、トリメチルアンモニウムエチル メタクリレートを含んでいる請求項３３ 記載の重合体組成物。 ３６．該繰り返し単位が、次の式で示される繰り返し単位を有するか、あるいは その共重合体である請求項２６記載の重合体組成物。 式中、ＺはＮＲ³または（ＣＨ₂）_m、Ｒ²は であり、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、ｎ、ｍ、及びｐは請求項２３で定義された 通りである。 ３７．該疎水性共重合性単量体が、スチレン及びそのフッソ化誘導体；ビニルナ フタレン及びそのフッソ化誘導体；エチ ルビニルベンゼン及びそのフッソ化誘導体；アクリルアミドおよびメタクリルア ミドのＮ−アルキルおよびＮ−アリール誘導体及びそのフッソ化誘導体；アルキ ルおよびアリールアクリレート、及びそのフッソ化誘導体；アルキルおよびアリ ールメタクリレート、及びそのフッソ化誘導体；４−ビニルビフェニル及びその フッソ化誘導体；４−ビニルアニソール及びそのフッソ化誘導体；及び４−アミ ノスチレン及びそのフッソ化誘導体よりなる群から選ばれるものである請求項３ ６記載の重合体組成物。 ３８．該重合体がさらに１種以上の交換可能な対イオンを含んでいる請求項２６ 記載の重合体組成物。 ３９．該対イオンの少なくとも１つが、Ｃｌ^-、Ｂｒ^-、ＣＨ₃ＯＳＯ₃ ^-、ＨＳＯ₄ ^- 、ＳＯ₄ ^2-、ＨＣＯ₃ ^-、ＣＯ₃ ^-、酢酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、プロピオン酸塩 、酪酸塩、アスコルビン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、葉酸塩、アミノ酸誘 導体、ヌクレオチド、脂質、あるいはリン脂質である請求項４８記載の重合体組 成物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ホームズ−ファーレイ，ステファン ラン ドル アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02174 アーリントン，ノーフォーク ロ ード 20

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．イオン交換により患者から胆汁酸塩を除去する方法であって、次の式で示さ れる繰り返し単位を有することを特徴とし高度に架橋され、無毒かつ摂取後に安 定である１種以上の重合体あるいはその共重合体を該患者に治療有効量投与する ことを含む方法。 式中ｎは整数、Ｒ¹はＨまたはＣ₁−Ｃ₈のアルキル基、 Ｓまたは（ＣＨ₂）_m、ｍ＝０〜１０、Ｒ³はＨまたはＣ¹−Ｃ₈のアルキル基、Ｒ² は であり、式中、ｐ＝０〜１０、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶はそれぞれ独立してＨ、Ｃ₁− Ｃ₈のアルキル基またはアリール基。 ２．該重合体が、多官能性の架橋性共重合性単量体により架橋されており、該共 重合性単量体が単量体総重量の約１〜２５重量％存在している請求項１記載の方 法。 ３．該共重合性単量体が単量体総重量の約２．５〜２０重量％存在している請求 項２記載の方法。 ４．該重合体がさらに１種以上の疎水性共重合性単量体を含んでいる請求項１記 載の方法。 ５．該疎水性共重合性単量体が、スチレン及びそのフッソ化誘導体；ビニルナフ タレン及びそのフッソ化誘導体；エチルビニルベンゼン及びそのフッソ化誘導体 ；アクリルアミドおよびメタクリルアミドのＮ−アルキルおよびＮ−アリール誘 導体、及びそのフッソ化誘導体；アルキルおよびアリールアクリレート、及びそ のフッソ化誘導体；及びアルキルおよびアリールメタクリレート、及びそのフッ ソ化誘導体を含むものである請求項４記載の方法。 ６．該重合体がさらに１種以上の正帯電した共重合性単量体を含んでいる請求項 １記載の方法。 ７．該正帯電した共重合性単量体が、ビニルピリジン、ジメチルアミノメチルス チレン、およびビニルイミダゾールを含んでいる請求項６記載の方法。 ８．該重合体が、次の式で示される繰り返し単位を有することを特徴とするもの 、あるいはその共重合体である請求項１記載の方法。 ９．該重合体がさらに共重合性単量体として、ｎ−ブチルメタクリルアミドを含 んでいる請求項８記載の方法。 １０．該重合体がさらに共重合性単量体として、ヘキサフロオロブチルメタクリ レートを含んでいる請求項８記載の方法。 １１．該重合体がさらに共重合性単量体として、ヘプタデカフロオロデシルメタ クリレートを含んでいる請求項８記載の 方法。 １２．該重合体がさらに共重合性単量体として、スチレン又はそのフッソ化誘導 体を含んでいる請求項８記載の方法。 １３．該重合体がさらに共重合性単量体として、２−ビニルナフタレンを含んで いる請求項８記載の方法。 １４．該重合体がさらに共重合性単量体として、４−ビニルイミダゾールを含ん でいる請求項８記載の方法。 １５．該重合体がさらに共重合性単量体として、ビニルピリジンを含んでいる請 求項８記載の方法。 １６．該重合体がさらに共重合性単量体として、トリメチルアンモニウムエチル メタクリレートを含んでいる請求項８記載の方法。 １７．該重合体がさらに共重合性単量体として、スチレン又はそのフッソ化誘導 体を含んでいる請求項１６記載の方法。 １８．該重合体がさらに共重合性単量体として、トリメチルアンモニウムエチル アクリレートを含んでいる請求項８記載の方法。 １９．該重合体がさらに共重合性単量体として、スチレン又はそのフッソ化誘導 体を含んでいる請求項１８記載の方法。 ２０．該重合体が、次の式で示される繰り返し単位を有することを特徴とするも の、あるいはその共重合体である請求項１記載の方法。 ２１．該重合体がさらに共重合性単量体として、イソプロピルアクリルアミドを 含んでいる請求項２０記載の方法。 ２２．該重合体がさらに共重合性単量体としてスチレン又はそのフッソ化誘導体 を含んでいる請求項２０記載の方法。 ２３．該重合体がさらに共重合性単量体として、ヘキサフロオロイソプロピルア クリレートを含んでいる請求項２０記載の方法。 ２４．該重合体がさらに共重合性単量体として、トリメチル アンモニウムエチルメタクリレートを含んでいる請求項２０記載の方法。 ２５．該重合体がさらに共重合性単量体としてスチレン又はそのフッソ化誘導体 を含んでいる請求項２４記載の方法。 ２６．該重合体が、次の式で示される繰り返し単位を有することを特徴とするも の、あるいはその共重合体である請求項１記載の方法。 ２７．該重合体がさらに共重合性単量体としてスチレン又はそのフッソ化誘導体 を含んでいる請求項２６記載の方法。 ２８．該重合体が、次の式で示される繰り返し単位を有することを特徴とするも の、あるいはその共重合体である請求項１記載の方法。 ２９．該重合体が、次の式で示される繰り返し単位を有することを特徴とするも の、あるいはその共重合体である請求項１記載の方法。 ３０．該重合体が、次の式で示される繰り返し単位を有することを特徴とするも の、あるいはその共重合体である請求項１記載の方法。 ３１．該重合体がさらに共重合性単量体として、エチルビニルベンゼンを含んで いる請求項３０記載の方法。 ３２．該重合体が、次の式で示される繰り返し単位を有することを特徴とするも の、あるいはその共重合体である請求項１記載の方法。 ３３．該重合体がさらに１種以上の交換可能な対イオンを含んでいる請求項１記 載の方法。 ３４．該対イオンの少なくとも１つが、Ｃ１^-、Ｂｒ^-、ＣＨ₃ＯＳＯ₃ ^-、ＨＳＯ₄ ^- 、ＳＯ₄ ^2-、ＨＣＯ₃ ^-、ＣＯ₃ ^-、酢酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、プロピオン酸塩 、酪酸塩、アスコルビン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、葉酸塩 、アミノ酸誘導体、ヌクレオチド、脂質、あるいはリン脂質を含んでいる請求項 ３３記載の方法。 ３５．イオン交換により胆汁酸塩を除去するのに効果的な治療用組成物であって 、次の式で示される繰り返し単位を有することを特徴とし高度に架橋された重合 体あるいはその共重合体を治療有効量含み、該重合体が無毒かつ摂取後に安定で ある治療用組成物。 式中ｎは整数、Ｒ¹はＨまたはＣ₁−Ｃ₈のアルキル基、 Ｓまたは（ＣＨ₂）_m、ｍ＝０〜１０、Ｒ³はＨまたはＣ₁−Ｃ₈のアルキル基、Ｒ² は であり、式中、ｐ＝０〜１０、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶はそれぞれ独立してＨ、Ｃ₁− Ｃ₈のアルキル基またはアリール基。 ３６．次の式で示される繰り返し単位を有することを特徴とする重合体、及びビ ニルナフタレン、ビニルイミダゾール、スチレンのフッ素化誘導体およびフッ素 化アルキルメタクリレートから本質的に成る群より選ばれる少なくとも１種の共 重合性単量体をさらに含む、高度に架橋された重合体組成物。 式中、Ｒ¹はＨまたはメチル基、Ｑは−ＮＨ−（ＣＨ₂）₃−または−Ｏ−（ＣＨ₂ ）₂、ｎは整数である。 ３７．Ｒ¹がメチル基、Ｑが−ＮＨ−（ＣＨ₂）₃−である請求項３６記載の組成 物。 ３８．さらに共重合性単量体として、トリメチルアンモニウムエチルアクリレー ト又はトリメチルアンモニウムエチルメタクリレートを含んでいる請求項３７記 載の組成物。 ３９．Ｑが−Ｏ−（ＣＨ₂）₂である請求項３６記載の組成物。 ４０．該スチレンのフッ素化誘導体が、ｐ−フルオロスチレンおよびペンタフル オロスチレンを含んでいる請求項３６記載の組成物。 ４１．該フッ素化アルキルメタクリレートが、ヘキサフルオロブチルメタクリレ ート、及びヘプタデカフルオロデシルメタクリレートを含んでいる請求項３６記 載の組成物。 ４２．次の式で示される繰り返し単位を有することを特徴とする重合体、及び共 重合性単量体として（ａ）スチレンおよび（ｂ）Ｒ¹がメチル基でＱが−ＮＨ− （ＣＨ₂）₃−の場合には、トリメチルアンモニウムエチルアクリレートまたはト リメチルアンモニウムエチルメタクリレート、Ｒ¹がＨ又はメチル基でＱが−Ｏ −（ＣＨ₂）₂の場合には、メチルアクリルアミドプロピルトリメチルアンモニウ ムをさらに含む、高度に架橋された重合体組成物。 式中、Ｒ¹はＨまたはメチル基、Ｑは−ＮＨ−（ＣＨ₂）₃−または−Ｏ−（ＣＨ₂ ）₂、ｎは整数である。 ４３．アルコール溶媒の存在下で親水性および疎水性の単量体を反応させること を含む、親水性および疎水性の単位を有し高度に架橋された重合体を合成する方 法。