JPH11512074A - 経口投与用リン酸塩捕捉ポリマー - Google Patents
経口投与用リン酸塩捕捉ポリマーInfo
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Abstract
(57)【要約】
胃腸管からリン酸塩を除去するためのリン酸塩捕捉ポリマーを提供する。該ポリマーは経口投与され、高リン酸塩血症の治療に有効である。
Description
【発明の詳細な説明】
経口投与用リン酸塩捕捉ポリマー 関連出願
本出願は、1993年8月11日に出願された米国出願番号第08/105,591号の一部継
続出願である、1994年5月5日に出願された米国出願番号第08/238,458号の一部
継続出願である。その教示はすべて参考として本明細書に取り込まれる。発明の背景
高リン酸塩血症は、不十分な腎機能、上皮小体機能不全およびその他のある種
の内科的状態に関係する疾患に伴って起こることが多い。高リン酸塩血症は、一
般に、約6mg/dL以上の血清リン酸塩レベルを有することと定義される。こ
の状態は(長期間にわたって続いた場合には特に)カルシウムおよびリン代謝に
重度の異常をもたらし、関節、肺および眼に異所性の石灰沈着となって現れるこ
とがある。
血清リン酸塩を減少させるための治療的努力としては、透析、食餌リン酸塩の
削減、および胃腸吸収を減少させるための不溶性リン酸塩捕捉剤の経口投与があ
げられる。透析および食餌リン酸塩の減少では、一般的には高リン酸塩血症を十
分に打ち消すことができない。さらに、これらの治療法における問題点としては
、透析の侵襲的性質と、後者の治療における食習慣を変えることの難しさが挙げ
られる。
ある種のリン酸塩捕捉剤の経口投与もまた提案されている。リン酸塩捕捉剤は
カルシウムまたはアルミニウム塩を含む。カルシウム塩は、腸内リン酸塩を捕捉
し、吸収を阻害するために広く使用されている。摂取されたカルシウムはリン酸
塩と結合して、Ca3(PO4)2、CaHPO4、またはCa(H2PO4)2などの不溶性カルシウム
酢酸カルシウム錠など)、クエン酸カルシウム、アルギン酸カルシウムおよびケ
ト酸カルシウム塩を含む種々のカルシウム塩がリン酸塩を捕捉するために使用さ
れている。この種の治療は一般に、摂取した大量のカルシウムの吸収により、高
カルシウム塩血症をもたらす。高カルシウム塩血症は、心律動異常、腎不全、な
らびに皮膚および内臓の石灰沈着などの多くの深刻な副作用となって現れる。カ
ルシウムをベースとしたリン酸塩の捕捉剤による治療中は、血清カルシウムレベ
ルを頻繁にモニターする必要がある。
をベースとしたリン酸塩の捕捉剤もまた、高リン酸塩血症の治療に使用されてい
る。これらの化合物は、腸内リン酸塩と錯化して、高度に不溶性のリン酸アルミ
ニウムを形成し;その捕捉されたリン酸塩は患者によって吸収されない。アルミ
ニウムゲル類を長期間使用するとアルミニウムの蓄積が起こり、しばしば脳障害
、骨軟化症および筋疾患などの症状を伴うアルミニウム毒性をもたらす。
選ばれたイオン交換樹脂をリン酸塩の捕捉に使用することもまた提案されてい
る。試験されたものには、XF 43311、XY 40013、XF 43254、XY 40011およびXY 4
らの樹脂は、高リン酸塩血症の治療に関して、捕捉効率の低さ、吸収されるリン
酸塩を大量に減少させるには高い投与量を使用する必要があることなど、いくつ
かの欠点を有する。
したがって、上述の深刻な副作用の多くを引き起こすことなく許容できる服用
量レベルで経口投与できる改善されたリン酸塩の捕捉剤が必要とされている。発明の概要
本発明は、ある種の陰イオン交換ポリマーがリン酸塩を捕捉する性質を改善す
るという発見に関する。本発明は、概して、イオン交換によって患者からリン酸
塩を除去する方法であって、少なくとも1種類のリン酸塩捕捉ポリマーを含有す
る組成物の治療有効量の経口投与を含む方法を特微とする。本発明のポリマーは
架橋剤で架橋されていてもよい。
本発明は、臨床的に望ましくないあらゆる物質、特にカルシウムまたはアルミ
ニウムの吸収を増加させることなく、胃腸管中のリン酸塩を捕捉することによっ
てリン酸塩の血清レベルを減少させる効果的な治療を提供する。
他の特徴と利点は、以下の好ましい態様の説明と請求の範囲から明らかになる
だろう。図面の簡単な説明
図1は、リン酸塩溶液をポリ(ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)で処
理した後の、溶液のリン酸塩濃度と捕捉されたリン酸塩との関係を示す図である
。
図2は、架橋型ポリアリルアミンと微晶質セルロース(プラシーボ)の補給飼
料を与えたラットから採取した糞試料中のリン酸塩の濃度を示すグラフである。
図3は、架橋型ポリアリルアミンと微晶質セルロース(プラシーボ)の補給飼
料を同様に与えたラットの尿のリン酸塩濃度を示すグラフである。発明の説明
本発明のポリマーは、一般に、親水性陰イオン交換樹脂、特に脂肪族アミンポ
リマーを含む。その「アミン」基は、一級、二級または三級アミン、四級アンモ
ニウム塩、アミジン、グアナジン(guanadine )、ヒドラジンまたはそれらの組
み合わせの形態で存在しうる。アミンは、直鎖構造のポリマー内にあってもよく
(例えばポリエチレンイミン、または、例えばジエチレントリアミンなどのポリ
アミノアルカンと例えばエピクロロヒドリンなどの架橋剤の縮合ポリマーなど)
、またはポリマー骨格から突き出した官能基であってもよい(ポリアリルアミン
、ポリビニルアミンまたはポリ(アミノエチル)アクリレートなど)。
1つの態様において、前記ポリマーは、式
(式中、nは整数であり、各Rは、独立してHまたは低級アルキル(例えば、1
〜5個の炭素原子を有するものを含む)などの置換もしくは非置換アルキル、ア
ルキルアミノ(例えば、エチルアミノなどの1〜5個の炭素原子を有するものを
含む)またはアリール(例えばフェニル)基である。)を有する繰り返し単位ま
たはそのコポリマーにより特徴づけられる。
第2の態様において、前記ポリマーは、式
(式中、nは整数であり、各Rは、独立してHまたは置換もしくは非置換アルキ
ル(例えば、1〜5個の炭素原子を有するものを含む)、アルキルアミノ(例え
ば、エチルアミノなどの1〜5個の炭素原子を有するものを含む)またはアリー
ル(例えばフェニル)基であり、各X-は交換可能な負に荷電した対イオンであ
る。)を有する繰り返し単位またはそのコポリマーにより特徴づけられる。
本発明の第2の態様によるコポリマーの一例は、式
(式中、nは整数であり、各Rは、独立してHまたは置換もしくは非置換のアル
キル(例えば、1〜5個の炭素原子を有するものを含む)、アルキルアミノ(例
えば、エチルアミノなどの1〜5個の炭素原子を有するものを含む)またはアリ
ール基(例えば、フェニル)であり、各X-は交換可能な負に荷電した対イオン
である。)を有する第1の繰り返し単位により特徴づけられ、;さらに式
(式中、各nは、独立して整数であり、各Rは、独立してHまたは置換もしくは
非置換のアルキル(例えば、1〜5個の炭素原子を有するものを含む)、アルキ
ルアミノ(例えば、エチルアミノなどの1〜5個の炭素原子を有するものを含む
)またはアリール基(例えば、フェニル)である。)を有する第2の繰り返し単
位により特徴づけられる。
第4の態様において、前記ポリマーは、式
(式中、nは整数であり、Rは、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル(例え
ば、1〜5個の炭素原子を有するものを含む)、アルキルアミノ(例えば、エチ
ルアミノなどの1〜5個の炭素原子を有するものを含む)またはアリール基(例
えば、フェニル)である。)を有する繰り返し単位またはそのコポリマーにより
特徴づけられる。
本発明の第2の態様によるコポリマーの一例は、式
(式中、nは整数であり、Rは、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル(例え
ば、1〜5個の炭素原子を有するものを含む)、アルキルアミノ(例えば、エチ
ルアミノなどの1〜5個の炭素原子を有するものを含む)またはアリール基(例
えば、フェニル)である。)を有する第1の繰り返し単位により特徴づけられ、
;さらに式
(式中、各nは、独立して整数であり、Rは、Hまたは置換もしくは非置換のア
ルキル(例えば、1〜5個の炭素原子を有するものを含む)、アルキルアミノ(
例えば、エチルアミノなどの1〜5個の炭素原子を有するものを含む)またはア
リール基(例えば、フェニル)である。)を有する第2の繰り返し単位により特
徴づけられる。
第5の態様において、前記ポリマーは、式
(式中、nは整数であり、各R1およびR2は、独立してHまたは置換もしくは非
置換のアルキル(例えば、1〜5個の炭素原子を有するものを含む)、およびア
ルキルアミノ(例えば、エチルアミノなどの1〜5個の炭素原子を有するものを
含む)またはアリール基(例えば、フェニル)であり、各X-は交換可能な負に
荷電した対イオンである。)を有する繰り返し単位またはそのコポリマーにより
特徴づけられる。
本発明の第5の態様による1つの好ましいポリマーにおいて、少なくともR基
の1つが水素原子である。
第6の態様において、前記ポリマーは、式
(式中、nは整数であり、各R1およびR2は、独立してH、1〜20個の炭素原
子を含む置換もしくは非置換のアルキル基、アルキルアミノ基(例えば、エチル
アミノなどの1〜5個の炭素原子を有するものを含む)または6〜12個の原子
を含むアリール基(例えば、フェニル)である。)を有する繰り返し単位または
そのコポリマーにより特徴づけられる。
第7の態様において、前記ポリマーは、式
(式中、nは整数であり、各R1、R2およびR3は、独立してH、1〜20個の
炭素原子を含む置換もしくは非置換のアルキル基、アルキルアミノ基(例えば、
エチルアミノなどの1〜5個の炭素原子を有するものを含む)または6〜12個
の原子を含むアリール基(例えば、フェニル)であり、各X-は交換可能な負に
荷電した対イオンである。)を有する繰り返し単位またはそのコポリマーにより
特徴づけられる。
各場合において、R基は1またはそれ以上の置換基を持つことができる。好適
な置換基としては、例えば四級アンモニウム基などの治療用陰イオン性基、また
は1級および2級アルキルまたはアリールアミンなどのアミン基が挙げられる。
その他の好適な置換基の例としては、例えばヒドロキシ、アルコキシ、カルボキ
サミド、スルホンアミド、ハロゲン、アルキル、アリール、ヒドラジン、グアナ
ジン、尿素およびカルボン酸エステルなどが挙げられる。
これらのポリマーは、重合中または重合後の反応混合物に架橋剤を加えること
などによって、架橋されていることが好ましい。好適な架橋剤の例は、ジアクリ
レート類とジメタクリレート類(例えばエチレングリコールジアクリレート、プ
ロピレングリコールジアクリレート、ブチレングリコールジアクリレート、エチ
レングリコールジメタクリレート、プロピレングリコールジメタクリレート、ブ
チレングリコールジメタクリレート、ポリエチレングリコールジメタクリレート
、ポリエチレングリコールジアクリレート)、メチレンビスアクリルアミド、メ
チレンビスメタクリルアミド、エチレンビスアクリルアミド、エピクロロヒドリ
ン、エピブロモヒドリン、トルエンジイソシアナート、エチレンビスメタクリル
アミド、エチリデンビスアクリルアミド、ジビニルベンゼン、ビスフェノールA
ジメタクリレート、ビスフェノールAジアクリレート、1,4ブタンジオールジ
グリシジルエーテル、1,2エタンジオールジグリシジルエーテル、1,3−ジ
クロロプロパン、1,2−ジクロロエタン、1,3−ジブロモプロパン、1,2
−ジブロモエタン、スクシニルジクロリド、ジメチルスクシネート、アクリロイ
ルクロリドまたはピロメリット酸二無水物である。
架橋剤の量は、架橋剤とモノマーの合計重量に対して、概して約0.5〜約7
5重量%、好ましくは約1〜約25重量%である。他の態様において、架橋剤は
ポリマーの約2〜約20重量%存在させる。
場合によっては、ポリマーを重合後に架橋する。そのような架橋を施す一つの
方法としては、エピクロロヒドリン、スクシニルジクロリド、ビスフェノールA
のジグリシジルエーテル、ピロメリット酸二無水物、トルエン(toluence)ジイ
ソシアナートおよびエチレンジアミンなどの二官能架橋剤とポリマーの反応を含
む。典型的な例としては、エピクロロヒドリンとポリ(エチレンイミン)の反応
である。この例では、ポリエチレンイミン(100部)を含有する溶液にエピク
ロロヒドリン(1〜100部)を加え、加熱して反応を促進する。既に重合した
物質の架橋を引き起こす他の方法には、電離放射線、紫外線、電子ビーム類、ラ
ジカルへの暴露および熱分解などがあるが、これらに限られるわけではない。
好ましい架橋剤の例としては、エピクロロヒドリン、1,4ブタンジオールジ
グリシジルエーテル、1,2エタンジオールジグリシジルエーテル、1,3−ジ
クロロプロパン、1,2−ジクロロエタン、1,3−ジブロモプロパン、1,2
−ジブロモエタン、スクシニルジクロリド、ジメチルスクシネート、トルエンジ
イソシアナート、アクリロイルクロリドおよびピロメリット酸二無水物が挙げら
れる。
負に荷電した対イオンX-は、有機イオン、無機イオンまたはそれらの組み合
わせであってもよい。本発明に用いるのに好適な無機イオンとしては、ハライド
(特に塩化物)、炭酸塩、重炭酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、水酸化物塩、硝酸塩、
過硫酸塩および亜硫酸塩が挙げられる。好適な有機イオンとしては、酢酸塩、ア
スコルビン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、ジヒドロクエン酸塩、ヒドロクエン
酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、タウロコール酸塩、グリココール酸
塩、およびコール酸塩が挙げられる。
好ましい態様において、対イオンは患者に対して有害な副作用を持たず、むし
ろ患者に対して治療的または栄養的に利益を有するように選択される。実施例
候補ポリマーを、pH7のリン酸塩含有溶液中でそれらを3時間攪拌すること
によって試験した。その溶液は、小腸中に存在する状態を模倣するように設計し
た。
pHは、試験開始時に一度と、試験終了時にもう一度、NaOHまたはHCl
水溶液のいずれかを用いて、pH7に調整した。3時間後、ポリマーを濾過し、
試験溶液中の残存リン酸塩濃度を分光光度法で決定した。初期リン酸塩濃度と最
終濃度の差を用いて、ポリマーに捕捉されたリン酸塩の量を決定した。その結果
を、出発ポリマー1グラムあたりのミリ当量(meq/g)として表わす。
下記表1は、いくつかのポリマーについて得られた結果を示す。数値が高いほ
ど、より有効なポリマーを示す。
* 残存溶液のリン酸塩レベルが〜5mMである時の値を適用している。
表2はリン酸塩を捕捉する他の各種の物質を用いて得られた結果を示す。
* 残存溶液のリン酸塩レベルが〜5mMである時の値を適用している。
表3はポリエチレンイミンと、有機および無機酸とから得られた種々の塩に対
して得られた結果を示す。
* 残存溶液のリン酸塩レベルが〜5mMである時の値を適用している。
、そのカルシウムはリン酸イオンなどのイオンに結合するために利用されるが、
そのポリマーによって放出されないので、患者によって吸収されないと考えられ
る。
ポリマーと無機ゲルの両方のこれらすべての物質により捕捉されるリン酸塩の
量は、いずれもリン酸塩の濃度が変化するにつれて変動すると予想される。下記
図1のグラフは、溶液のリン酸塩濃度とポリ(ジメチルアミノプロピルアクリル
アミド)に捕捉されたリン酸塩の量との関係を示す。この種の他のポリマーも同
様の関係を示すと予想される。
もう1つのタイプの試験において、リン酸塩にさらす前に、患者の胃で起こる
であろうように、ポリマーを酸性環境にさらした。固体(0.1g)を40mL
の0.1M NaCl中に懸濁した。この混合物を10分間攪拌し、pHを1M
HClを用いて3.0に調整し、さらにその混合物を30分間攪拌した。その
混合物を遠心分離し、上清をデカンテーションし、固体を40mLの0.1m
NaCl中に再懸濁した。その混合物を10分間攪拌し、1M HClを用いて
pHを3.0に調整し、その混合物を30分間攪拌した。その混合物を遠心分離
し、上清をデカンテーションし、その固体残渣を通常のリン酸塩分析評価に使用
した。種々のポリマーと水酸化アルミニウム乾燥ゲルについて、結果を表4に示
す。ほとんどの場合、捕捉されたリン酸塩の量の値は、通常の分析評価よりもこ
の試験の方が高い。
* 残存溶液のリン酸塩レベルが〜5mMである時の値を適用している。ラット食餌リン排出モデル
6〜8週齢のスプレーグ・ドーリーラット6匹を代謝かごに入れ、0.28%
無機リンを含有する半精製齧歯類飼料粉末を与えた。その飼料に1.7%ポリ(
アリルアミン/エピクロロヒドリン)または微晶質セルロースを補足した;ラン
ダムな順番でセルロースまたはポリ(アリルアミン/エピクロロヒドリン)を与
えることにより、動物をそれら自身の対照とした。ラットを3日間自由に摂食さ
せることにより、飼料に順応させた。次の48時間中に排泄された糞を集め、凍
結乾燥し、粉末状態に粉砕した。無機リン酸塩含量は、タウスキー(Taussky )
およびショール(Shorr):無機リン酸塩の微量測定の方法に従って測定した。1
グラムの粉末糞を燃やして炭素を除去し、ついで、600℃のオーブンで灰化し
た。次に、濃HClを加えてリンを溶解した。そのリンを硫酸第一鉄−モリブデ
ン酸アンモニウム試薬で測定した。パーキン−エルマー分光光度計を用い、1c
mセルを通して700nmで、青色の強度を測定した。
その結果を図2に示す。糞リン酸塩濃度は全ての動物で増大した。部分的腎摘出ラットにおける尿リン酸塩排出
約8週齢のスプレーグ・ドーリーラットに75%の腎摘出を施した。1つの腎
臓を外科的に摘出し、反対側の腎臓につながる腎動脈流の約50%を結紮した。
その動物に、0.385%無機リンと10%ポリ(アリルアミン/エピクロロヒ
ドリン)またはセルロースのいずれかを含有する半精製齧歯類飼料を与えた。特
定の日に尿を集め、リン酸塩含量を分析した。吸収された食餌リン酸塩は、血清
リン酸塩濃度を維持するために尿中に排出される。
その結果を図3に示す。いずれの動物も高リン酸塩血症または尿毒症にはなら
ず、残っている腎臓機能が吸収したリン酸塩負荷を十分濾過できることが示され
た。ポリ(アリルアミン/エピクロロヒドリン)を受けた動物は、リン酸塩排出
量が減少する傾向を示した。これは、リン酸塩吸収が減少したことを示している
。合成 ポリ(アリルアミンヒドロクロリド)
−1)窒素ガス導入口を上部に持つ冷却器
と2)温度計と3)機械的攪拌子を備えた5Lの水ジャケット付反応釜に、濃塩
酸(2590mL)を加えた。反応釜のジャケットに0℃で水を循環させること
により、該酸を5℃まで冷却した。温度を5〜10℃で維持し攪拌しながらアリ
ルアミン(2362mL;1798g)を滴下して加えた。添加完了後、133
8mLの液体を60−70℃で真空蒸発によって除去した。81mLの水中に懸
濁したアゾビス(アミジノプロパン)ジヒドロクロリド(36g)を加えた。釜
を窒素雰囲気下で攪拌しながら50℃まで24時間加熱した。81mLの水中に
懸濁したアゾビス(アミジノプロパン)ジヒドロクロリド(36g)を再び加え
、加熱と攪拌をさらに44時間続けた。蒸留水(720mL)を加え、攪拌しな
がら溶液を放冷した。攪拌中のメタノール溶液(30L)に該液体を滴下して加
えた。ついで、固体を濾過で分取し、メタノール(30L)中に再懸濁して、1
時間攪拌し、濾過により集めた。このメタノールリンスを1回以上繰り返し、固
体を真空オーブン中で乾燥させて、2691gの粉状の白色固体(ポリ(アリル
アミン)ヒドロクロリド)を得た。ポリ(アリルアミン/エピクロロヒドリン)
−5ガロンのバケツに、ポリ(アリ
ルアミンヒドロクロリド)(2.5kg)と水(10L)を加えた。混合物を攪
拌して溶解させ、固体のNaOHを用いてpHを10に調整した。溶液をバケツ
中で室温まで放冷し、エピクロロヒドリン(250mL)を攪拌しながら1度に
すべて加えた。混合物を、約15分後にゲル化するまでゆっくり攪拌した。室温
で18時間ゲルを硬化させ続けた。ついで、ゲルを取り出し、イソプロパノール
(約7.5L)とともにブレンダーに入れた。ゲルをブレンダー中で約500m
Lのイソプロパノールと混合した。〜3分間混合して粗粒子を形成させ、次いで
固体を濾過により集めた。固体を9ガロンの水中に懸濁させ、1時間混合物を攪
拌して、固体を濾過により集めることにより、固体を3回リンスした。固体をイ
ソプロパノール(60L)中に懸濁させ、1時間混合物を攪拌し、固体を濾過に
より集めることにより、固体を1回リンスした。固体を18時間真空オーブン中
で乾燥させて、1.55Kgの粉状のもろい白色固体を得た。ポリ(アリルアミン/ブタンジオールジグリシジルエーテル)
−5ガロンのプラ
スチックのバケツに、ポリ(アリルアミンヒドロクロリド)(500g)と水(
2L)を加えた。混合物を攪拌して溶解させ、固体のNaOH(142.3g)
用いてpHを10に調整した。溶液をバケツ中で室温まで放冷した後、1,4−
ブタンジオールジグリシジルエーテル(130mL)を攪拌しながら1度にすべ
て加えた。混合物を4分後にゲル化するまでゆっくり攪拌した。ゲルを室温で1
8時間硬化させ続けた。ついで、ゲルを取り出し、75℃の真空オーブン中で2
4時間乾燥させた。乾燥固体を粉状にし、−30メッシュのふるいにかけ、つい
で6ガロンの水中に懸濁させた。1時間攪拌した後、固体を濾取し、リンス工程
を2回以上繰り返した。固体をイソプロパノール(3ガロン)中で2回リンスし
、50℃の真空オーブン中で24時間乾燥させて、580gの白色固体を得た。ポリ(アリルアミン/エタンジオールジグリシジルエーテル)
−100mLのビ
ーカーに、ポリ(アリルアミンヒドロクロリド)(10g)と水(40mL)を
加えた。混合物を攪拌して溶解させ、固体のNaOHを用いてpHを10に調整
した。溶液をビーカー中で室温まで放冷した後、1,2エタンジオールジグリシ
ジルエーテル(2.0mL)を攪拌しながら1度にすべて加えた。混合物を室温
で18時間硬化させ続けた。ついで、ゲルを取り出し、500mLのメタノール
と混合した。固体を濾取し、水(500mL)中に懸濁した。1時間攪拌した後
、固体を濾取し、リンス工程を繰り返した。固体をイソプロパノール(400m
L)中で2回リンスし、50℃の真空オーブン中で24時間乾燥させて8.7g
の白色固体を得た。ポリ(アリルアミン/ジメチルスクシネート)
−500mLの丸底フラスコに、
ポリ(アリルアミンヒドロクロリド)(10g)、メタノール(100mL)、
およびトリエチルアミン(10mL)を加えた。混合物を攪拌し、ジメチルスク
シネート(1mL)を加えた。溶液を加熱還流し、30分後攪拌を止めた。18
時間後、溶液を室温まで冷却し、固体を濾取し、水(1L)中に懸濁した。1時
間攪拌後、固体を濾取し、リンス工程をさらに2回繰り返した。その固体をイソ
プロパノール(800mL)中で1回リンスし、50℃の真空オーブン中で24
時間乾燥させて5.9gの白色固体を得た。ポリ(アリルトリメチルアンモニウムクロリド)
−マグネチックスターラー、温
度計、および窒素ガス導入口を上部に持つ冷却器を備えた500mLの三つ口フ
ラスコに、エピクロロヒドリン(5.0g)で架橋されたポリ(アリルアミン)
、メタノール(300mL)、ヨウ化メチル(20mL)、および炭酸ナトリウ
ム(50g)を加えた。ついで、混合物を冷却し、水を加えて総体積を2Lにし
た。濃塩酸を泡立たなくなるまで加え、残った固体を濾取した。1時間攪拌する
ことによって、固体を10%のNaCl水溶液(1L)中で2回リンスし、続い
て濾過により固体を回収した。ついで、固体を水(2L)中に懸濁させ、1時間
攪拌することによって、3回リンスし、固体を回収した。最後に、固体を上記の
ようにメタノール中でリンスし、50℃の真空オーブン中で18時間乾燥させて
、7.7gの白色粉状固体を得た。ポリ(エチレンイミン)/アクリロイルクロリド
−機械的攪拌子、温度計、およ
び添加ロートを備えた5Lの三つ口フラスコ内に、ポリエチレンイミン(510
gの50%水溶液(乾燥ポリマーの255gと等量)とイソプロパノール(2.
5L)を加えた。アクリロイルクロリド(50g)を35分間かけて添加ロート
を通して滴下して加え、温度は29℃未満に保った。ついで、この溶液を攪拌し
ながら60℃まで18時間加熱した。溶液を冷却し、ただちに固体を濾取した。
その固体を水(2ガロン)中に懸濁し、1時間攪拌し、濾過して固体を回収する
ことにより、3回リンスした。固体をメタノール(2ガロン)中に懸濁し、30
分間攪拌し、濾過して固体を回収することにより、1回リンスした。最後に、そ
の固体を上記のようにイソプロパノール中でリンスし、50℃の真空オーブン中
で18時間乾燥させて、206gの薄オレンジ色の粉状固体を得た。
ポリ(ジメチルアミノプロピルアクリルアミド)−ジメチルアミノプロピルアク
リルアミド(10g)とメチレン−ビスアクリルアミド(1.1g)を、100
mLの三つ口フラスコに入れた50mLの水に溶かした。この溶液を窒素下で1
0分間攪拌した。過硫酸カリウム(0.3g)およびメタ重亜硫酸ナトリウム(
0.3g)をそれぞれ2〜3mLの水に溶解した後、混合した。数秒後、窒素下
を保ったまま、この溶液をモノマー溶液に加えた。ただちにゲルが生成し、これ
を一晩放置した。ゲルを取り出し、500mLのイソプロパノールと混合した。
固体を濾取し、アセトンで3回リンスした。固体白色粉末を濾取し、真空オーブ
ン中で乾燥させて、6.1gを得た。
ポリ(メタクリルアミドプロピルトリメチルアンモニウムクロリド)=[ポリ(MAPTAC)]
−[3−(メタクリロイルアミノ)プロピル]トリメチルアン
モニウムクロリド(50%水溶液38mL)およびメチレンビスメタクリルアミ
ド(2.2g)をビーカー中で室温で攪拌した。メタノール(10mLを添加し
、溶液を40℃まで温めてビスアクリルアミドを完全に溶解させた。過硫酸カリ
ウム(0.4g)を加え、溶液を2分間攪拌した。メタ重亜硫酸カリウム(0.
4g)を加えて、攪拌を続けた。5分間後に溶液を窒素雰囲気下に置いた。20
分後、溶液は大量の沈殿物を含有しており、この溶液を一晩放置した。固体をイ
ソプロパノールで3回洗浄し、濾過により集めた。ついで、固体を水500(m
L)中に懸濁させ、数時間攪拌して遠心分離により集めた。固体を再び水で洗浄
し、濾過により集めた。ついで、固体を真空オーブン中で乾燥させ、21.96
gを得た。
ポリ(エチレンイミン)「A」−ポリエチレンイミン(50gの50%水溶液;
サイエンティフィック・ポリマー・プロダクツ(Scientific Polymer Products)
)を水(100mL)に溶解させた。エピクロロヒドリン(4.6mL)を滴下
して加えた。その溶液を4時間55℃まで加熱した後、ゲル化した。そのゲルを
取り出し、水(1L)と混合して、固体を濾取した。それを水(2L)中に再懸
濁し、10分間攪拌した。その固体を濾取し、水で1回、イソプロパノールで2
回リンスを繰り返し、生成したゲルを真空オーブン中で乾燥させて、26.3g
のゴム状固体を得た。
9.2および2.3mLのエピクロロヒドリンを用いた以外は、同様の手法でポ リ(エチレンイミン)「B」およびポリ(エチレンイミン)「C」
を、それぞれ
製造した。ポリ(メチルメタクリレート−コージビニルベンゼン)
−メチルメタクリレート
(50g)およびジビニルベンゼン(5g)およびアゾビスイソブチロニトリル
(1.0g)をイソプロパノール(500mL)に溶解し、窒素雰囲気下で18
時間加熱還流した。固形白色沈殿物を濾取し、アセトン中で1回リンスし(遠心
分離によって収集)、水中で1回リンスし(濾過によって収集、真空オーブン中
で乾燥させて19.4gを得た。
ポリ(ジエチレントリアミンメタクリルアミド)−ポリ(メチルメタクリレート
−コージビニルベンゼン)(20g)をジエチレントリアミン(200mL)中
に懸濁し、窒素雰囲気下で18時間加熱還流した。固体を濾過によって集め、水
(500mL)中に再懸濁し、30分間攪拌し、濾過し、水(500mL)中に
再懸濁し、30分間攪拌し、濾過し、イソプロパノール中で簡単にリンスし、真
空オーブン中で乾燥させて18.0gを得た。
ポリ(ペンタエチレンヘキサミンメタクリルアミド)、ポリ(テトラエチレンペ ンタミンメタクリルアミド)およびポリ(トリエチレンテトラアミンメタクリル アミド)
を、ポリ(ジエチレントリアミンメタクリルアミド)と同様の方法で、
それぞれペンタエチレンヘキサミン、テトラエチレンペンタミンおよびトリエチ
レンテトラアミンから製造した。ポリ(メチルメタクリレート/PEI)
−ヘキサノール(9150mL)とポリ
エチレンイミン(水15g中15g)を含有する混合物に、ポリ(メチルメタク
リレート−コージビニルベンゼン)(1.0g)を加えた。その混合物を窒素下
で4日間加熱還流した。その反応液を冷却し、固体を濾取し、メタノール(30
0mL)中に懸濁し、1時間攪拌し、濾取した。リンスをイソプロパノールで1
回繰り返し、固体を真空オーブン中で乾燥させて0.71gを得た。
ポリ(アミノエチルメタクリルアミド)−ポリ(メチルメタクリレート−コージ
ビニルベンゼン)(20g)をエチレンジアミン9200mL)中に懸濁し、窒
素雰囲気下で3日間加熱還流した。固体を遠心分離によって集め、それを水(5
00mL)中に再懸濁し、30分間攪拌し、固体を濾取することによって洗浄し
た。その固体を水中でさらに2回洗浄し、イソプロパノール中で1回洗浄し、真
空オーブン中で乾燥させて17.3gを得た。
ポリ(ジエチルアミノプロピルメタクリルアミド)−ポリ(メチルメタクリレー
ト−コージビニルベンゼン)(20g)をジエチルアミノプロピルアミン(20
0mL)中に懸濁し、窒素雰囲気下で18時間加熱還流した。固体を濾過によっ
て集め、水(500mL)中に再懸濁し、濾取し、水(500mL)中に再懸濁
し、濾過によって集め、イソプロパノール中で簡単にリンスし、真空オーブン中
で乾燥させて8.2gを得た。
NHS−アクリレート−N−ヒドロキシスクシンイミド(NHS、157.5g
)を5Lフラスコ中のクロロホルム(2300mL)に溶解した。その溶液を0
℃に冷却し、温度を2℃に維持しながらアクリロイルクロリド(132g)を滴
下して加えた。添加が完了した後、その溶液を1.5時間攪拌し、分液ロート中
で、水(1100mL)でリンスし、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減
圧下で除去し、その残渣に少量の酢酸エチルを加えた。この混合物を攪拌しなが
らヘキサン(200mL)に注いだ。その溶液を、さらに酢酸エチル(400m
L)を加えながら、加熱還流した。不溶性NHSを濾過し、ヘキサン(1L)を
加え、その溶液を加熱還流し、酢酸エチル(400mL)を加え、その溶液を<
10℃に放冷した。次に固体を濾取し、真空オーブン中で乾燥させて125.9
gを得た。次に、さらに冷却することにより、80gの第2収量を集めた。
ポリ(NHS−アクリレート)−NHS−アクリレート(28.5g)、メチレ
ンビスアクリルアミド(1.5g)およびテトラヒドロフラン(500mL)を
1Lフラスコ中で混合し、窒素雰囲気下で50℃に加熱した。アゾビスイソブチ
ロニトリル(0.2g)を加え、その溶液を1時間攪拌し、過剰のN−ヒドロキ
シスクシンイミドを濾過によって除去し、窒素雰囲気下で4.5時間、50℃に
加熱した。次に、その溶液を冷却し、固体を濾取し、テトラヒドロフラン中でリ
ンスし、真空オーブン中で乾燥させて16.1gを得た。
ポリ(グアニジノブチルアクリルアミド)−固形NaOHを用いてpH9に調整
しておいたアグマチン(1.5g)を含有する水(25mL)にポリ(NHS−
アクリレート)(1.5g)を懸濁した。その溶液を4日間攪拌した。その時点
でpHは6.3に下がっていた。水を加えて合計500mLとし、その溶液を3
0分間攪拌し、固体を濾取した。その固体を水中で2回リンスし、イソプロパノ
ール中で2回リンスし、真空オーブン中で乾燥させて0.45gを得た。
ポリ(メタクリロイルクロリド)−メタクリロイルクロリド(20mL)、ジビ
ニルベンゼン(純度80%のもの4mL)、AIBN(0.4g)およびTHF
(150mL)を窒素雰囲気下で60℃で18時間攪拌した。その溶液を冷却し
、固体を濾過し、THF中でリンスした後、アセトン中でリンスし、真空オーブ
ン中で乾燥させて8.1gを得た。
ポリ(グアニジノブチルメタクリルアミド)−ポリ(メタクリロイルクロリド)
(0.5g)、硫酸アグマチン(1.0g)、トリエチルアミン(2.5mL)
およびアセトン(50mL)を一緒にして4日間攪拌した。水(100mL)を
加え、その混合物を6時間攪拌した。固体を濾取し、水(500mL)中に再懸
濁し、30分間攪拌し、固体を濾取することによって洗浄した。水で2回、メタ
ノールで1回の洗浄を繰り返し、固体を真空オーブン中で乾燥させて0.41g
を得た。
ポリ(グアニジノアクリルアミド)−アグマチンを重炭酸アミノグアニジン(5
.0g)に置き換え、ポリ(グアニジノブチルアクリルアミド)の手法に従って
、0.75gを得た。ポリ(PEH/EPI)
−ペンタエチレンヘキサミン(20g)と水(100m
L)を含有する溶液に、温度を65℃に保ちながら、エピクロロヒドリン(1.
5g)を滴下して加えた。その溶液をゲル化するまで攪拌し、(65℃で)4時
間加熱し続けた。室温に一晩静置した後、ゲルを取り出し、水(1L)と混合し
た。固体を濾取し、水を加え(1L)、混合と濾過を繰り返した。そのゲルをイ
ソプロパノール中に懸濁し、得られた固体を濾過によって集め、真空オーブン中
で乾燥させて28.2gを得た。
エチリデンビスアセトアミド−アセトアミド(118g)、アセトアルデヒド(
44.06g)、酢酸銅(0.2g)、および水(300mL)を冷却器、温度
計、および機械的攪拌子を備えた1リットルの三つ口フラスコに入れた。濃HC
l(34mL)を加え、混合物を攪拌しながら45〜50℃まで24時間加熱し
た。次いで、水を真空中で除去すると厚いスラッジが残り、これを5℃まで冷却
して結晶を形成させた。アセトン(200mL)を加え、数分間攪拌した後、固
体を濾取して捨てた。アセトンを0℃まで冷却し、固体を濾取した。この固体を
500mLのアセトン中でリンスし、18時間風乾して、31.5gを得た。
ビニルアセトアミド−温度計、機械的攪拌子、およびビグロウカラム(Vigroux
column)の頂上につないだ分留頭を備えた500mLの三つ口フラスコに、エチ
リデンビスアセトアミド(31.05)、炭酸カルシウム(2g)、およびセリ
ット541(2g)を入れた。ポットを180〜225℃まで加熱することによ
って、混合物を35mmHgで減圧蒸留した。単一のフラクションだけが採取さ
れ(10.8g)、このものは生成物に加えて大量のアセトアミドを含んでいた
(NMRで測定)。この固体生成物をイソプロパノール(30mL)に溶解させ
て、重合に使用する粗製溶液を得た。
ポリ(ビニルアセトアミド)−粗製ビニルアセトアミド溶液(15mL)、ジビ
ニルベンゼン(1g、工業用、純度55%、混合異性体)、およびAIBN(0
.3g)を混合し、窒素雰囲気下で90分間加熱還流すると、固体沈殿物が生じ
た。溶液を冷却し、イソプロパノール(50mL)を加えて、遠心分離によって
固体を集めた。固体をイソプロパノール中で2回、水中で1回リンスし、真空オ
ーブン中で乾燥させて、0.8gを得た。
ポリ(ビニルアミン)−ポリ(ビニルアセトアミド)(0.79g)を、水25
mLと濃HCl25mLを含む100mLの一口フラスコに入れた。混合物を5
日間還流させた後、固体を濾取し、水中で1回、イリプロパノール中で2回リン
スし、真空オーブン中で乾燥させて、0.77gを得た。この反応の生成物(〜
0.84g)をNaOH(46g)と水(46g)中に懸濁し、沸騰するまで加
熱した(〜140℃)。発泡があるので温度を下げ、〜100℃で2時間維持し
た。水(100mL)を加え、固体を濾過により集めた。水中で1回リンスした
後、固体を水(500mL)中に懸濁し、酢酸を用いてpH5に調整した。固体
を再び濾取し、水でリンスした後、イソプロパノールでリンスし、真空オーブン
中で乾燥させて、0.51gの生成物を得た。ポリ(トリメチルアンモニオメチルスチレンクロリド)
は、トリメチルアンモニ
オメチルスチレンクロリド)とジビニルベンゼンとのコポリマーである。ポリ(DET/EPI)
は、ジエチレントリアミンとエピクロロヒドリンとの反
応により生成するポリマーである。ポリ(エチレンイミン)塩
−ポリエチレンイミン(水25gに25gを溶解した
もの)を水(100mL)に溶解し、トルエン(1L)と混合した。エピクロロ
ヒドリン(2.3mL)を加え、その混合物を機械的に激しく攪拌しながら60
℃で18時間加熱した。その混合物を冷却し、固体を濾取し、メタノール(2L
)中に再懸濁し、1時間攪拌し、遠心分離によって集めた。その固体を水(2L
)中に懸濁し、1時間攪拌し、濾取し、水(4L)中に懸濁し、1時間攪拌し、
再び濾取した。その固体をアセトン(4L)中に懸濁し、15分間攪拌し、液体
を捨て、アセトン(2L)を加え、その混合物を15分間攪拌し、再びアセトン
を捨て、固体を真空オーブン中で乾燥させて、中間体「D」を得た。ポリ(硫酸エチレンイミンA)
−中間体「D」(1.0g)を水(150mL)
中に懸濁し、30分間攪拌し、硫酸(1.1g)で一部中和した。その混合物を
さらに30分間攪拌し、固体を濾取し、メタノール(200mL)中に再懸濁し
、5分間攪拌し、濾取して、真空オーブン中で乾燥させた。ポリ(硫酸エチレンイミンB)
−中間体「D」(1.0g)を水(150mL)
中に懸濁し、30分間攪拌し、硫酸(0.57g)で一部中和した。その混合物
をさらに30分間攪拌し、固体を濾取し、メタノール(200mL)中に再懸濁
し、5分間攪拌し、濾取して、真空オーブン中で乾燥させた。ポリ(硫酸エチレンイミンC)
−中間体「D」(1.0g)を水(150mL)
中に懸濁し、30分間攪拌し、硫酸(0.28g)で一部中和した。その混合物
をさらに30分間攪拌し、固体を濾取し、メタノール(200mL)中に再懸濁
し、5分間攪拌し、濾取して、真空オーブン中で乾燥させた。ポリ(硫酸エチレンイミンD)
−中間体「D」(1.0g)を水(150mL)
中に懸濁し、30分間攪拌し、硫酸(0.11g)で一部中和した。その混合物
をさらに30分間攪拌し、固体を濾取し、メタノール(200mL)中に再懸濁
し、5分間攪拌し、濾取して、真空オーブン中で乾燥させた。ポリ(酒石酸エチレンイミンA)
−中間体「D」(1.0g)を水(150mL
)中に懸濁し、30分間攪拌し、酒石酸(1.72g)で一部中和した。その混
合物をさらに30分間攪拌し、固体を濾取し、メタノール(200mL)中に再
懸濁し、5分間攪拌し、濾取して、真空オーブン中で乾燥させた。ポリ(酒石酸エチレンイミンB)
−中間体「D」(1.0g)を水(150mL
)中に懸濁し、30分間攪拌し、酒石酸(0.86g)で一部中和した。その混
合物をさらに30分間攪拌し、固体を濾取し、メタノール(200mL)中に再
懸濁し、5分間攪拌し、濾取して、真空オーブン中で乾燥させた。ポリ(酒石酸エチレンイミンC)
−中間体「D」(1.0g)を水(150mL
)中に懸濁し、30分間攪拌し、酒石酸(0.43g)で一部中和した。その混
合物をさらに30分間攪拌し、固体を濾取し、メタノール(200mL)中に再
懸濁し、5分間攪拌し、濾取して、真空オーブン中で乾燥させた。ポリ(アスコルビン酸エチレンイミンA)
−中間体「D」(1.0g)を水(1
50mL)中に懸濁し、30分間攪拌し、アスコルビン酸(4.05g)で一部
中和した。その混合物をさらに30分間攪拌し、固体を濾取し、メタノール(2
00mL)中に再懸濁し、5分間攪拌し、濾取して、真空オーブン中で乾燥させ
た。ポリ(アスコルビン酸エチレンイミンB)
−中間体「D」(1.0g)を水(1
50mL)中に懸濁し、30分間攪拌し、アスコルビン酸(2.02g)で一部
中和した。その混合物をさらに30分間攪拌し、固体を濾取し、メタノール(2
00mL)中に再懸濁し、5分間攪拌し、濾取して、真空オーブン中で乾燥させ
た。ポリ(アスコルビン酸エチレンイミンC)
−中間体「D」(1.0g)を水(1
50mL)中に懸濁し、30分間攪拌し、アスコルビン酸(1.01g)で一部
中和した。その混合物をさらに30分間攪拌し、固体を濾取し、メタノール(2
00mL)中に再懸濁し、5分間攪拌し、濾取して、真空オーブン中で乾燥させ
た。ポリ(クエン酸エチレンイミンA)
−中間体「D」(1.0g)を水(150m
L)中に懸濁し、30分間攪拌し、クエン酸(1.47g)で一部中和した。そ
の混合物をさらに30分間攪拌し、固体を濾取し、メタノール(200mL)中
に再懸濁し、5分間攪拌し、濾取して、真空オーブン中で乾燥させた。ポリ(クエン酸エチレンイミンB)
−中間体「D」(1.0g)を水(150m
L)中に懸濁し、30分間攪拌し、クエン酸(0.74g)で一部中和した。そ
の混合物をさらに30分間攪拌し、固体を濾取し、メタノール(200mL)中
に再懸濁し、5分間攪拌し、濾取して、真空オーブン中で乾燥させた。ポリ(クエン酸エチレンイミンC)
−中間体「D」(1.0g)を水(150m
L)中に懸濁し、30分間攪拌し、クエン酸(0.37g)で一部中和した。そ
の混合物をさらに30分間攪拌し、固体を濾取し、メタノール(200mL)中
に再懸濁し、5分間攪拌し、濾取して、真空オーブン中で乾燥させた。ポリ(コハク酸エチレンイミンA)
−中間体「D」(1.0g)を水(150m
L)中に懸濁し、30分間攪拌し、コハク酸(1.36g)で一部中和した。そ
の混合物をさらに30分間攪拌し、固体を濾取し、メタノール(200mL)中
に再懸濁し、5分間攪拌し、濾取して、真空オーブン中で乾燥させた。ポリ(コハク酸エチレンイミンB)
−中間体「D」(1.0g)を水(150m
L)中に懸濁し、30分間攪拌し、コハク酸(0.68g)で一部中和した。そ
の混合物をさらに30分間攪拌し、固体を濾取し、メタノール(200mL)中
に再懸濁し、5分間攪拌し、濾取して、真空オーブン中で乾燥させた。ポリ(エチレンイミンクロリド)
−ポリエチレンイミン(水100g中100g
)を水(さらに640mL)に溶解し、pHを濃HClを用いて10に調整した
。イソプロパノール(1.6L)を加えた後、エピクロロヒドリン(19.2m
L)を加えた。その混合物を窒素下で60℃で18時間攪拌した。固体を濾取し
、ロート上で、メタノール(300mL)でリンスした。その固体をメタノール
(4L)中に再懸濁し、30分間攪拌し、固体を濾取することにより、リンスし
た。メタノールで2回リンスを繰り返した後、水(1ガロン)中に再懸濁した。
濃HClを用いてpHを1.0に調整し、固体を濾取し、水(1ガロン)中に再
懸濁し、pHを濃HClを用いて再び1.0に調整し、その混合物を30分間攪
拌し、固体を濾取した。メタノールリンスを再び繰り返し、固体を真空オーブン
中で乾燥させて112.4gを得た。ポリ(ジメチレンエチレンイミンクロリド)
−ポリ(エチレンイミンクロリド)
(5.0g)をメタノール(300mL)中に懸濁し、炭酸ナトリウム(50g
)を得た。ヨウ化メチル(20mL)を加え、混合物を加熱して、3日間還流し
た。水を加えて総体積を500mLにし、その混合物を15分間攪拌し、固体を
濾取した。その固体を水(500mL)中に懸濁し、30分間攪拌し、濾過した
。その固体を水(1L)中に懸濁し、pHを濃HClを用いて7.0に調整し、
その混合物を10分間攪拌した。固体を濾取し、イソプロパノール(1L)中に
再懸濁し、30分間攪拌し、濾取し、真空オーブン中で乾燥させて6.33gを
得た。使用
本発明の方法は、高リン酸塩血症を持つ患者の治療を含む。腎不全、上皮小体
機能不全、偽性上皮小体機能低下、急性非処置(untreated )先端巨大症、リン
酸塩の過剰投薬、および横紋筋融解症や悪性疾患の治療中に起こるような急性の
組識破壊を持つ患者では、通例、血清リン酸塩濃度が上昇している。
本明細書で使用する「患者」という用語は、リン酸塩捕捉剤を投与できるあら
ゆる哺乳類の患者を意味するものと解釈される。特に本発明の方法による治療が
特に意図される患者としては、ヒト、ヒト以外の霊長類、ヒツジ類、ウマ類、畜
牛類、ヤギ類、ブタ類、イヌ類、ネコ類、ウサギ類、モルモット類、ハムスター
類、アレチネズミ類、ラット類およびマウス類が挙げられる。
本発明の方法で使用される組成物は、治療有効量で経口投与される。また、そ
のポリマーは投与時に非毒性かつ安定であることが好ましい。化合物の治療有効
量とは、治療される特定の状態に対してある結果をもたらすまたはある影響を発
揮する量をいう。本明細書で用いられるように、リン酸塩捕捉剤の治療有効量と
は、それを投与された患者の血清リン酸塩レベルを減少させるのに有効な量を意
味する。
「非毒性」という用語は、治療有効量で摂取したときに、ポリマーも、イオン
交換によって体内に放出されるあらゆるイオンも、全くまたはほとんど有害でな
いことをいう。
「安定」という用語は、治療有効量で摂取したときに、ポリマーが溶解せず、
または分解して有害性を示すおそれのある副生成物を形成することなく、捕捉さ
れたリン酸塩を体外へ輸送することができるように実質的に完全な状態を保つこ
とをいう。
本医薬組成物は、一般に、よく知られており容易に入手できる成分を用いて、
既知の方法によって調製される。本発明の組成物を製造する際には、ポリマー性
リン酸塩捕捉剤を単独で使用してもよいし、担体と混合し、担体で希釈し、また
はカプセル、サシェ(sachet)、紙もしくは他の容器の形態をとりうる担体内に
封入してもよい。担体を希釈剤とする場合、それは、ポリマー用ビヒクル、補形
薬または媒体として機能する固体、半固体または液状物のいずれであってもよい
。したがって、該組成物は、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、サシェ剤、カシェ
剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、(固形、または液体媒体中の)エアゾ
ール、軟または硬ゼラチンカプセル剤、滅菌包装散剤などの形態をとりうる。好
適な担体、補形薬および希釈剤の例には、食物、飲料物、乳糖、ブドウ糖、ショ
糖、ソルビトール、マンニトール、澱粉、アラビアゴム、アルギナート、トラガ
カントゴム、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微晶質セルロース、ポリビニルピロ
リドン、セルロース、メチルセルロース、メチルヒドロキシベンゾエート、プロ
ピルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、およびタルク
があげられる。
しかし、本発明に関する上述の説明は単に例示を目的とするに過ぎず、本発明
の思想から逸脱することのないその他の変更、態様および等価物も、当業者にと
っては明白であると理解すべきである。
【手続補正書】特許法第184条の8第1項
【提出日】1997年7月2日
【補正内容】
請求の範囲
1.患者におけるリン酸イオンの除去による治療のための医薬の製造におけるア
ミンポリマーの使用であって、該ポリマーは式:
または
(式中、Rは、独立してH、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換
アルキルアミノまたは置換もしくは非置換アリールからなる群より選択されるも
のであり、ただし、少なくとも1つのRは置換アルキルまたは置換アリール基で
ある)
を有するか、またはそのコポリマーであるアミンポリマーの使用。
2.少なくとも1つのRが、4級アンモニウム基、ヒドロキシ、アルコキシ、カ
ルボキサミド、スルホンアミド、ハロゲン、ヒドラジン、グアナジン、尿素およ
びカルボン酸エステルからなる群より選ばれた1つ以上の基により置換されてい
るアルキルまたはアリール基である請求項1記載の使用。
3.1つのRが水素であり、その他のRが4級アンモニウム置換アルキルである
先行する請求項いずれか記載の使用。
4.ポリマーが式:
を有する先行する請求項いずれか記載の使用。
5.ポリマーがコポリマーであり、第2のモノマーが式:
(式中、Rは、独立して水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ア
ミノアルキルおよび置換または非置換アリールからなる群より選択されるもので
ある)
を有する先行する請求項いずれか記載の使用。
6.第2のモノマーにおいて、1つのRが水素であり、1つのRがアルキルであ
る先行する請求項いずれか記載の使用。
7.患者におけるリン酸イオンの除去による治療のための医薬の製造におけるア
ミンコポリマーの使用であって、該ポリマーは式:
または
(式中、第1のモノマーにおいて、1つのRは、4級アンモニウム置換アルキル
基であり、あらゆる追加のRは水素であり、第2のモノマーにおいて、1つのR
はアルキル基であり、あらゆる追加のRは水素である)
を有するアミンコポリマーの使用。
8.ポリマーが式:
を有する先行する請求項いずれか記載の使用。
9.ポリマーが架橋されている先行する請求項いずれか記載の使用。
10.治療が胃腸管からリン酸塩を除去する先行する請求項いずれか記載の使用
。
11.治療が高リン酸塩血症の治療である先行する請求項いずれか記載の使用。
12.医薬が経口投与される先行する請求項いずれか記載の使用。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE,
DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,IT,L
U,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ,CF
,CG,CI,CM,GA,GN,ML,MR,NE,
SN,TD,TG),AP(KE,LS,MW,SD,S
Z,UG),UA(AM,AZ,BY,KG,KZ,MD
,RU,TJ,TM),AL,AM,AT,AU,AZ
,BB,BG,BR,BY,CA,CH,CN,CZ,
DE,DK,EE,ES,FI,GB,GE,HU,I
L,IS,JP,KE,KG,KP,KR,KZ,LK
,LR,LS,LT,LU,LV,MD,MG,MK,
MN,MW,MX,NO,NZ,PL,PT,RO,R
U,SD,SE,SG,SI,SK,TJ,TM,TR
,TT,UA,UG,US,UZ,VN
(72)発明者 マンデヴィル,ダブリュ.ハリー,ザ・サ
ード
アメリカ合衆国 マサチューセッツ
01940 リンフィールド,ピリングス ポ
ンド ロード 7
(72)発明者 ホワイトサイズ,ジョージ エム.
アメリカ合衆国 マサチューセッツ
02158 ニュートン,グラスメアー スト
リート 124
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.患者におけるリン酸イオンの除去のための医薬の製造において使用するため のアミンポリマーであって、該ポリマーは式: または (式中、Rは、独立してH、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換 アルキルアミノまたは置換もしくは非置換アリールからなる群より選択されるも のであり、ただし、少なくとも1つのRは置換アルキルまたは置換アリール基で ある) を有するか、またはそのコポリマーであるアミンポリマー。 2.少なくとも1つのRが、4級アンモニウム基、アミン基、ヒドロキシ、アル コキシ、カルボキサミド、スルホンアミド、ハロゲン、ヒドラジン、グアナジン 、尿素およびカルボン酸エステルからなる群より選ばれた1つ以上の基により置 換されているアルキルまたはアリール基である先行する請求項いずれか記載のア ミンポリマー。 3.ポリマーが式: を有するか、またはそのコポリマーである先行する請求項いずれか記載のアミン ポリマー。 4.1つのRが水素であり、その他のRがアンモニウム置換アルキルである先行 する請求項いずれか記載のアミンポリマー。 5.ポリマーがコポリマーであり、第2のモノマーが式: (式中、Rは、独立して水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ア ルキルアミノおよび置換または非置換アリールからなる群より選択されるもので ある) を有する先行する請求項いずれか記載のアミンポリマー。 6.第2のモノマーにおいて、1つのRが水素であり、1つのRがアルキルであ る先行する請求項いずれか記載のアミンポリマー。 7.ポリマーが架橋されている先行する請求項いずれか記載のアミンポリマー。
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