DE1927336A1 - Orale Dosierungsform zur Bekaempfung von Hypercholesterinaemie - Google Patents

Description

RECHTSANWÄLTE

DR. JUR. DIPL-CHEM. WALTER BEIl

ALFREDHOEPPENER 28. Mai 1969

DR. JUR. DIPL-CHEM. H.-J. WOLFF
DR. JUR. HANS CHR. BEIL

623FRANKPURTAMMAIn-HOCHST

ADELONSTRASStM

Unsere ffr. 15581 ^

The Upjohn Company
Kalamazoo, Mich., V.St.A.

Orale Dosierungsform zur Bekämpfung von Hypercholesterin-

ämie .

Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Bekämpfung und Verminderung der Hypercholesterinämie bei kranken Säugetieren, beispielsweise beim Menschen, bei Tieren, beispielsweise bei Hunden, sowie bei -Vögeln, beispielsweise Hühnern, und zwar durch orale Verabrei chung einer wirksamen Menge eines nicht-toxischen Polymeren an dieselben, das aus (l) einem Polyäthylenimin und einer bifunktionalen Substanz, wie Epichlorhydrin oder I,2:3t4—Diepoxybutan und (2) einem Polyäthylenimin und einem Epoxyd, wie Epoxyäthan (Äthylenoxyd) oder 2,3-Epoxy-1-propanol (Glycidol) hergestellt wird.

Gemäß der Art und Durchführung der Anwendung, der vorliegenden Erfindung wird eine ausreichende Menge eines den Gholesteringehalt herabsetzenden Mittels oral an kranke Säugetiere und Vögel verabreicht, um eine vorteilhafte Wirkung bei der Senkung des Cholesteringehal -

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ts bei Säugetieren, beispielsweise bei Menschen, bei Tieren, z.B. Hunden, sowie bei Vögeln, beispielsweise Hühnern, zu erzielen. Das den Cholesteringehalt herabsetztende Mittel kann als solches oder geeigneterweise nach der Verarbeitung mit einem nicht-toxischen, ver — träglichen, genießbaren, oral zu verabreichenden Trä ger zu Dosierungsformen verabreicht werden. DLe zur Herstellung der Polymeren verwendeten Polyäthylenimine haben die Formel NH₂-(CH₂CH₂NH)_n-H, wobei η eine Zahl von etwa 4 bis etwa 1.000 ist. Sie haben das niedrige Äquivalentgewicht von etwa 43. Von diesen Poly äthyleniminen werden Tetraäthylenpentamin und ein PoIyäthylenimin mit einer Viskosität von etwa 15.000 Centipoise (falls wasserfrei) bevorzugt. Polyäthylenimine werden in den USA.-Patent schrift en 2 644 760, 3 152 188, 3 308 020 und 3 332 841 beschrieben. Die Polyäthyl enimine sind bei der Dow Chemical Company und der Industrial Chemical und Dye Company erhältlich.

Um Mischpolymeren des erfindungsgemäßen Ver fahrens zu erhalten, werden derartige Polyäthylenimine mit bifunktionalen Verbindungen mit Epoxygruppen und/oder Halogenatomen, beispielsweise Epichlorhydrin, Giycerol-l^-dichlorhydrin, 1,2:3»4-Diepoxybutan, Bisepoxypropyläther, Äthylenglycol-bis-epoxypropyläther und.1,4-Butandiol-bis-epoxypropylather, nach bekannten Verfahren vernetzt, beispielsweise wie in der USA.-Patentschrift 3 002 823 von Peterson und Sober in J. Am. Chem.Soc, Bd. 78, Seiten 751-755 (1956) sowie McKernan und Ricketts in Chemistry and Industry, 21.November 1959, Seiten 1490-1491 beschrieben werden. Beispielsweise enthält das mit Epichlorhydrin als Ver netzungsmittel erhaltene Mischpolymere Vernetzungen,

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die durch die Formel -CHgCHOHCHg- dargestellt wer den; mit I,2:3f4-D±epoxybutan als Vernetzungsmittel ist die Formel -CHgCHOHCHOCHg-; mit Bis-epoxypropyläther als Vernetzungsmittel ist die Formel - CH₂CHOHCH₂-OCH₂CHOHCH₂ - . Wird Äthylenglycol-bis-epoxypropyl äther verwendet, so enthält das Mischpolymere Ver netzungen, die durch die Formel -CH₂CHOHCH₂OCH₂Ch₂ OCH₂CHOHCH₂ - dargestellt werden, und im Fall von 1,4-Butandiol-bis-epoxypropyläther ist die Formel - CH₂CHOHCH₂O(CH₂)₄OCH₂CHOHCH₂ - . Diese vernetzten Misohpolymerenprodukte enthalten also einen Rest eines aliphatischen Restes mit einschließlich drei bis zehn Kohlenstoffatomen. In Gewichtsprozent ausgedrückt, beträgt der Gehalt des Vernetzungsanteils, bezogen auf das Polymere, mindestens 10$, vorzugsweise mindestens 14 # und in einigen Fällen steigt er auf 47 % oder höher.

Ferner werden bei den erfindungsgemäßen Verfahren Pfropfpolymere der Polyäthylenimine und ein Epoxyd der Formel

CHo """"""' CH ~— R

verwendet, wobei R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxymöthylgruppe, niedere Alkylgruppe mit 1 bis einschließ lich 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Methyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl- oder Hexylgruppe, oder eine Phenylgruppe bedeutet. Beispiele für derartige Epoxyde sind: Epoxyäthan (Äthylen oxyd), 2,3-Epoxy-l-propanol (Glycidol), 1,2-Epoxy propan, 1,2-Epoxybutan, 1,2-Epoxypentan, 1,2-Epoxy-

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hexan und Styroloxyd (Phenyläthylenoxyd). Beispielsweise können die substituierten Stickstoffe der Pfropfpolymeren von Pölyäthylenimin mit Äthylenoxyd durch die folgende Formel

CH₂

CH₂OH

und mit Glycidol durch die folgende Formel

CH₂
CHOH

CH₂OH

dargestellt werden.

Das Polymere, das, wie gefordert oder gewünscht, entsprechend mit einem genießbaren oralen Träger material in einer oralen Dosierungsform hergestellt wurde, wird in variierenden Mengen, je nach dem Ge wicht der in Behandlung befindlichen Säugetiere und Vo •gel verabreicht. Im Fall von Menschen, die an Hyper cholesterinämie erkrankt sind, liegt die tägliche Dosis im Bereich von etwa 2 bis 100 g, vorzugsweise von etwa

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10 g bis 15 g· Bevorzugt wird eine orale Verabrei chung, die viermal täglich erfolgt. Jede einzelne Dosierungsmenge liegt in einem Bereich von etwa 0,5 "bis 25 gj vorzugsweise von etwa 2,5 g bis 3»75 g· Der aktive Bestandteil kann entsprechend auf eine Teilchen größe von nicht mehr als etwa 50 Mikron reduziert werden. Die Polymeren können sowohl in Form von freien Basen als auch in Form von Säureadditionssalzen ver wendet werden, so z.B. als Hydrochloride Sulfat, Phosphat, Gitrat und dergleichen. Durch die orale Verabreichung der Polymeren wird eine Methode bereitge stellt, Gallensäuren zu binden und die Hypercholesterinämie zu bekämpfen, ohne daß unbefriedigender und unerwünschter Geschmack und/oder Geruch auftreten, die normalerweise bei Verfahren hervorgerufen werden, bei denen beispielsweise zu ölige Trägerstoffe oder quater näre Ammoniumionenaustauscher auf der Basis von Poly styrolen mit Divinylbenzolanteilen verwendet werden.

Unter dem Ausdruck "eßbarer oraler Träger" wer den Verdünnungsmittel, Corrigentien, wässrige Träger, ölige Träger, Bindemittel, Desintegrationsmittel und Gleitmittel verstanden, wie sie vom Fachmann bei der Herstellung von oralen Dosierungsformen und Produkten, wie Kapseln, Gelen, Breien (magmas), Pulvern, Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Granulaten und Tabletten, verwendet werden. Außerdem bezeichnet dieser Begriff Tier- und Vogelfutterrationen, die die üblichen Futterbestandteile enthalten, das heißt Kohlehydrat, Fett, Mineralstoffe, Proteine und Vitamine, beispielsweise die Diät für junge Hähne, die von Tenant et al. in Proc. Sog. Exp. Biol. Med. Band 96, S. 679 (1957.) be-

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schrieben wird, und ähnliche Futterrationen für Hunde.

Zusätzliche aktive Bestandteile, die jedoch für die Ausführungsform der vorliegenden Erfindung nicht notwendig sind, können entsprechend zugesetzt werden, so beispielsweise ungesättigte Fettsäuren, z.B. Linol säure, Arachidonsäure und Linolensäure, eßbare Pflanzenöle, z.B.. Maisöl und Safranblumenöl, gallentrei bende Mittel, z.B. Tocamphyl und Florantyron, Fäkalerweichungsmittel, z.B. Poloxalkol und Dioctylnatriumsulfosuccinat, andere hypercholesterinämische Mittel, z.B. das D-Isomere des 3»3'»5-Trijodhyronin, Trijod hyropropionsäure, thyroxin-ähnliche Verbindungen, z.B. Natrium-L-thyroxin und Natrium-D-thyroxin, Nikotin säure, Clofibrat, Nafoxidinhydrochlorid, 5-Methylpyrazol-3-carbonsäure und 3-Methyl-5-isoxazolcarbonsäure.

Präparat 1;

Einer kalten Lösung von 38 g (0,20 Mol) Tetra äthylenpqntamin und 400 ml Wasser wurden unter einer Stickstoffatmosphäre unter Rühren 39 ml (46,2 g, 0,50 Mol) Epiahlorhydrin zugesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Bäumtemperatur gerührt und anschließend 2,5 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Das Gemisch (pH-Wert ca. 6) wurde gekühlt und der pH-Wert der Lösung mit konzentrierter Salzsäure auf pH 4,0 eingestellt. Die erhaltene Lösung wurde dann 17 Stunden unter Verwendung einer Zellulosehülle dialysiert. Nach Isolie rung des Produkts durch Gefriertrocknen erhielt man 32 g Hydrochlorid des Mischpolymeren. Das trockene Misch-

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polymere besitzt eine geringe Löslichkeit in Wasser, quillt jedoch im Kontakt mit Wasser. Der Gehalt des vernetzenden Anteils betrug etwa 44 $.

Analyse; gefunden: G = 44,59» H « 8,02, Gl = 20,73,

N = 14,61.

Präparat 2;

Bei einem.weiteren Präparat wurden 114 g Tetra -

äthylenpentamin in 1.000 ml Wasser eine Stunde bei Um-

o gebungstemperatur und 3»5 Stunden bei 95 G mit 117 ml Epichlorhydrin behandelt. Der pH-Wert des gekühlten Gemischs wurde mit 24 ml konzentrierter Salzsäure auf pH 4-4,5 eingestellt. Nach Konzentration der dialysierrten Lösung erhielt man 250 g der Mischfpolymerenlösung, die 49»4 Gew.-# Mischpolymeres enthielt.

Präparat 3:

Ein Gemisch a'us 3Bg Tetraäthyl enpentamin, 400 ml Wasser und 19 ml Epichlorhydrin wurde schonend er hitzt, bis die exotherme Reaktion nachließ. Weitere 19 ml Epichlorhydrin wurden tropfenweise zugesetzt und das erhaltene Gemisch wurde 2 Stunden bei 60 C erhitzt und gerührt, üa's Gemisch wurde gekühlt, mit konzentrierter wässriger Kaiiumhydroxydlösung auf einen pH-Wert von 8,5 eingestellt und anschließend erneut eine Stunde lang erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt, mit wässriger Kaliumhydroxydlösung auf einen pH-Wert von pH 11 eingestellt und dann 1,5 Tage in Zellulosehüllen dialysiert. Die erhaltene Lösung wurde mit konzentrierter

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OBlGINAU

Salzsäure bis zu einem pH-Wert von pH 6 angesäuert. Das Gemisch wurde an einem Rotationsverdampfer konzentriert und der erhaltene Rückstand im Vakuum bei 70⁰C getrocknet. Das Produkt wurde in einem Waring ' Mischer unter Erzielung einer Ausbeute von 51 g pul verisiert. Dieses Material quillt in Gegenwart von · Wasser» wird jedoch darin nicht gelöst.

Präparat 4:

Ein Gemisch aus Tetraäthyl enp entami η und Epi chlorhydrin wurde, wie bei Präparat 3» in Wasserlö sung polymerisiert. Der pH-Wert des Gemischs wurde mit wässriger Kaliumhydroxydlösung auf pH 12 eingestellt und die erhaltene lösung, wie vorstehend beschrieben, dialysiert. Zur Herstellung eines Säureadditionssalzes wurde der pH-Wert einer Probe der wässrigen Lösung von Mischpolymeren und freier Base mit Schwefelsäure auf einen pH-Wert von etwa pH 7 eingestellt. Andere der artige Säuren, beispielsweise Phosphorsäure'und Zitronensäure, können ebenfalls verwendet werden. Die Produkte wurden auf die übliche Weise isoliert. Die Produkte sind sowohl in Form der freien Basen als auch der Säureadditionssalze als Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung zur Erzielung von hypercholesterinämischen Wirkungen wertvoll.

•Präparat 5;

Einem Gemisch aus 246 g einer wässrigen Lösung von

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Polyäthylenimin mit einer Viskosität von etwa 15.000 Centipoise (falls -wasserfrei), das 82 g Polymeres enthielt und 750 ml Wasser wurden unter Bühren 19,5 ml Epichiorhydrin zugesetzt. Das gelatinartige Gemisch wurde 2 Stunden bei 70 0 erhitzt, bevor es in einem Waring-Mischer dispergiert wurde. Das Gemisch wurde erneut 2 btunden bei 70⁰C erhitzt und dann über Kacht bei Raumtemperatur aufbewahrt. Das Gemisch wurde teilweise mit 100 ecm konzentrierter Salzsäure neutrali siert und mit Wasser auf ein Gewicht von 1.490 g ver -. dünnt. Das erhaltene wässrige Präparat enthielt etwa 10 Gew.-^ Mischpolymeres. Der Gehalt des vernetzenden Anteiles betrug etwa 14 $.

Präparat 6;

Einer Lösung von 189 g (1 Mol) Tetraäthylenpentamin in 1.500 ml Wasser wurden 2 Mol I,2s3»4-Diepoxybutan portionsweise zugesetzt, um die exotherme Reaktion zu steuern. Die Lösung wurde anschließend 2-5 Stunden bei 80-100⁰C erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt und zur Entfernung unerwünschten Materials mit niedrigem Molekulargewicht dialysiert. Die wässrige Lösung wurde mit Salzsäure auf einen pH-Wert von e"fewa pH 7 eingestellt, um das Hydrochlorid des Mischpolymeren zu erhalten.

Präparat 7;

Wie bei Präparat 6 wurde das Tetraäthylenpentamin durch eine äquivalente Gewichtsmenge Pentaäthylenhex amin ersetzt, das mit 2,5 Mol I,2i3,4-Deipoxybutan

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- ίο -

mischpolymerisiert wurde, um das entsprechende Mischpolymere zu ergeben.

Präparat 8;

Eine Lösung von 76 g Tetraäthylenpentamin, 800 ml Wasser und 39 ml Epichlorhydrin wurde eine Stunde bei Umgebungstemperatur und eine weitere Stunde bei 90°C gerührt und dann auf 30-40 C gekühlt. Der Lösung wurden 15 g Natriumhydroxyd in 30 ml Wasser und anschließend 39 ml Epichlorhydrin zugesetzt. Das Gemisch wurde er neut eine Stunde bei Umgebungstemperatur und eine Stunde bei 90 C gerührt, nachdem 15 g Natriumhydroxyd in 30 ml Wasser zugesetzt wurden. Das- Gemisch wurde 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt, um ein Gelee zu ergeben. Der pH-Wert des Gemische wurde mit konzentrierter Salz säure auf pH 6 eingestellt rmt -ias Hydrochlorid des Mischpolymeren unter Verwendung von Äthanol ausgefällt. Das gummiartige Produkt wurde zweimal mit Äthanol zerrieben* bei 80 C im Vakuum getrocknet und der erhaltene Feststoff in einem Waring-Mischer zu einem feinen Pulver gemahlen. Die Ausbeute betrug 110 g.

Präparat 9;

Einer warmen Lösung von 3,78 kg (20 Mol) Tetra äthylenpentamin in 40 1 Wasser wurden 4,6 kg (50 Mol) Epichlorhydrin zugesetzt. Nachdem die exotherme Reaktion nachgelassen hatte (nach etwa einer Stunde), wurden 4 kg 50 $-ige wässrige Matriumhydroxydlösung (50 Mol)

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zugesetzt. Das erhaltene neutralisierte Gel wird auf flache Schalen gebracht und bei 80 C luftgetrocknet. Der trockene feststoff wurde in Wasser suspendiert, die Suspension filtriert und der Filterkuchen mit Wasser gewaschen. Der Filterkuchen wurde bei 80 G bis auf 6,8 kg Mischpolymeres luftgetrocknet» das dann gemahlen wurde, um einen gleichförmig granulären Feststoff zu erhalten, der zur Verwendung in der Formulierung geeignet war.

Im allgemeinen besteht die Herstellung der Polymeren von Polyäthylenimin und den Epoxyden der allgemeinen Formel:

worin R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, darin, daß man von einer wässrigen Lösung von Poly äthylenimin ausgeht, 100 bis 300 ml einer derartigen wässrigen Lösung, die etwa 42 g Polyäthylenimin enthält, werden unter Rühren mit 0,1 bis 1 Mol des Epoxyds portionsweise versetzt, so daß die exotherme Reaktion gesteuert wird. Nachdem die anfängliche exotherme Reaktion nachgelassen hat, wird das Gemisch 0,5 bis 5 Stunden bei 50-100 C erhitzt. Das Gemisch wird gekühlt und gewünschtenfalls dialysiert, um überflüssiges Material mit niedrigem Molekulargewicht zu entfernen. Die Polymerenlösung wird dann mit einer geeigneten Säure angesäuert, bis die Lösung einen geeigneten pH-Wert er reicht. Anschließend wird die Lösung gewünschtenfalls

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konzentriert (oder verdünnt). Geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Nikotinsäure, Phosphorsäure und dergleichen. Geeignete pH-Werte liegen in einem Bereich von etwa pH 2 Ms 9. Die Konzentrationsstufe kann zu dem Punkt durchgeführt werden, wo das Produkt als wässrige Lösung oder als Peststoff erhalten wird, der gemahlen oder pulverisiert und formuliert wird. Falls unlösliche Bpoxyde verwendet werden,' ist es vorteilhaft, die Polymerisation in äthanolischer oder wässrig-äthanolischer Lösung durchzuführen und dann, das Äthanol in der Konzentrationsstufe zu entfernen.

Präparat 10?

Einem Gemisch aus 123 g wässriger. Polyäthylen iminlösung (die 41 g Polymeres enthielt) und 250 ml Wasser wurden 37 g Glycidol zugesetzt. Das Gemisch (exotherm) wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt und dann 2 Stunden bei 85-90⁰C erhitzt. Das gekühlte Gemisch wurde 3 Tage in Zellulosehüllen di alysiert» um das Polymere in Form einer freien Base (pH-Wert der Lösung = 11,5) zu erhalten. Das Gemisch wurde mit konzentrierter Salzsäure (ca.70 ml) auf einen pH-Wert von 5 angesäuert und im Vakuum konzentriert, um 254 g einer wässrigen Lösung zu ergeben, die 36 # Polymeres in Form des Hydrochloride ent hielt. Das Polymere wurde durch Entfernen des verbleibenden Wassers als wasserlöslicher Feststoff erhalten.

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Präparat 11:

N,

Zu 200 ml einer wässrigen Lösung von Polyäthylenimin (die 41 g Polymeres enthält) in einer mit Glas ausgekleideten Stahlbombe wurden bei OG 50 ml kaltes Äthylenoxyd zugesetzt. Die Bombe -wurde versiegelt und das Gemisch mehrere Stunden bei Umgebungstemperatur und dann 4 bis 5 Stunden bei 100 G geschüttelt. Bas Gemisch wurde gekühlt und dann in Zellulosehüllen 24 Stunden dialysiert, um das Polymere in Form der freien Base (pH-Wert der Lösung =12) zu erhalten. Das Gemisch wurde mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 5 angesäuert und dann im Vakuum konzentriert, um 233 S einer wässrigen Lösung zu erhalten, die 43■$ Polymeres in Form des Hydrochloride enthielt.

Mittel und Verfahren zur Auswertung des neuen erfindungsgemäßen Verfahrens wurden von Parkinson in J. of Lipid Research, Band 8, Seiten 24-29 (1967) beschrieben. Danach kann beispielsweise die gallensäure bindende Kapazität dadurch bestimmt werden, daß man eine gewogene Menge eines Polymeren einer 1 $-igen Lösung Gallensäure in 0,9 fi Salz (saline) bei einem pH-Wert von 6,2 zusetzt. Das Gemisch wurde gut geschüttelt, zentrifugiert und das überstehende Material zur Bestimmung der Gholsäure abgetrennt. Die Abnahme des GholSäuregehalts zeigt eine wirksame gallensäurebindende Kapazität an. Ebenso wurden junge Hähne, die infolge einer Diät, der 2$ Cholesterin zugesetzt wurde, von Hypercholesterinämie befallen wurden, dazu verwendet, um die das Serumsterin herabsetzende Wirkung zu bestimmen, wenn die Diät durch bekannte Mengen der

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aktiven Polymeren ergänzt wird.

Die nachstehenden Beispiele erläutern die Art und das Verfahren der Durchführung und Anwendung der Erfindung.

Beispiel 1:

Wirkung des Hydrochloride von Tetra — äthylenpentamin-Epiehlorhydrin-Misch polymeren bei jungen Hähnen, die mit Cholesterin gefüttert wurden.

	Gewichts zunahme	91	Putter auf nähme	Gewichts zunähme
Diät	(g/Vogel)	85	(g/Vogel)	Futter aufnahme
Grunddiät	86	83	176	0,49
+ 2 io Choles terin	87	1*5	0,45
+ 0,5 "fa Misch polymeres (143A) 85	183	0,46
+ 0,5 & Misch polymeres (142A)	■ ■
+ 0,5 i> Misch polymeres (142B) 91 '	205	0,44
+ 1 i» Misch polymeres (143A)	186	0,49
+ 1 $> Misch polymeres (142A)	179	0,47
+ 1 $> Misch polymeres (142B)	187	0.44

Serumsterin (mg/lOO ecm)

146 *

307

197

242 **

283

140

166

219

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Beispiel 1 (Fortsetzung)

	Gewichts zunahme	Futter aufnahme	Gewichts zunahme	Serum- sterin
Diät	(g/Vogel)	(g/Vogel)	Futter aufnahme	(mg/100 ecm)
+ 3 ia Misch polymeres (143A)	84	171	0,49	113
+ 3 % Misch polymeres (142A)	73	151	0,48	130
+ 3 # Mischpc lymeres (142B)	)- . 80	190	0,42	126

Vögel/Gruppe bei allen Gruppen, mit Aus — nähme von . ;

Vögel/Gruppe ;

(143A) Mischpolymeres (Präparat 8), als Hydro ehlorid in loim eines Pulvers verwendet.

(142ä) Mischpolymeres (Präparat I)* als 50% Hydrochlorid in Wasser verwendet.

(142B) Mischpolymeres (Präparat 1), als Hydrochlorid in Form eines Pulvers verwendet.

Beispiel 2s

Kapsel.

1,000 zweiteilige harte Gelatinekapseln zur oralen Verwendung» von denen, jede 500 mg Tetraäthylenpentamin-

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EpieMorhydrin-Mischpolymeres (Präparat 1) enthielt, wurden aus den nachstehenden Bestandteilen hergestellt: _;:

Tetraäthylenpentamin-Epichlorhydrin-Mischpolymeres 500 g

Talk, (U.S.P.) 50 g

Magnesiumstearat, (ü.S.P.) 2g

Die fein pulverisierten Bestandteile wurden sorgfältig gemischt und dann in harte Gelatinekapseln von entsprechender Große gefüllt.

Zwei Kapseln wurden viermal täglich mit den Mahlzeiten und einem Äbendimbiß eingenommen., um den Cholesterinspiegel im Blut bei hypercholesterinämischen Patienten zu senken.

Beispiel ?; Pulverbriefchen (packets).

10.000 Pulverbriefchen, die jeweils 3,75 g

' ■ eines Tetraäthylenpentamin-Bpichlorhydrin-Mischpoly-

meren (Präparat 9) enthielten, wurden aus 37·500"g Tetraäthylenpentamin-Epichlorhydrin-Mischpolymeren hergestellt.

Ein oder zwei Briefchen wurden geleert und in Wasser, Frucht- oder Gemüsesaft, entrahmte Milch gerührt oder mit Getreide, Apfelsaft oder anderer Nahrung gemischt und dreimal täglich mit den Mahlzeiten

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zur Bekämpfung von schwerer Pruritis in Verbindung mit G-all ens tauung, beispielsweise G-allenzirrhose mit unvollständigem ZiliarverSchluß, verabreicht.

Beispiel 4; Ölsuspension.

1.000 ml einer oral zu verabreichenden Suspension,, die 750 mg Tetraäthylenpentamin-Diepoxybutan-Mischpolymeres (trockenes Pulver) in jeweils 5 ml enthält, wurden aus den nachstehenden Bestandteilen hergestellt:

Tetraäthylenpentamin-DiepoxybutanMischpolymeres 150 g

Ölbase ad 1.000 ml

Die Ölbase bestand aus gleichen Teilen-Soja bohnenöl und gereinigtem Leinsamöl, die mit 1 fö Alumini ummonostearat geliert waren. Jeweils 5 ml der Base ergaben 1,1 ml Linolensäure. Ein oder zwei Tee löffel voll (5 oder 10 ml), die dreimal täglich mit den Mahlzeiten verabreicht wurden, waren bei der Behandlung von Arteriosklerose wertvoll.

Beispiel 5: Wässrige Suspension .

Eine wässrige, oral zu verabreichende Suspen sion , die pro Teelöffel (10 ml) 1.000 mg eines Polyäthylenimin-Epichlorhydrin-Mischpolymeren (Präparat 5) enthielt, wurde aus den nachstehenden Bestandteilen hergestellt: · ■

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Polyäthylenimin-Epichlorhydrin-Misehpolyffleres 1.000 g

Pektin, (N.G.) . 100 g

Entionisiertes Wasser ad 10.000 ml

Ein Teelöffel voll (10 ml) wurde dreimal tag lieh mit den Mahlzeiten verabreicht, um den Blutcholesterinspiegel bei hypercholesterinämisehen Patienten zu senken.

Beispiel 6: Pulverbriefchen.

5.000 Pulverbriefchen, die jeweils 25 g Poly äthylenimin-G-lycidol-Pfropfpolymere enthielten, wurden aus 125.000 g des Polymeren (Präparat 10) hergestellt.

Ein Briefchen wurde geleert, in Wasser» nicht kaiorienhaltigen Frucht- oder Gemüsesaft, entrahmte Milch oder dergleichen gerührt und viermal -täglich eingenommen, um den Serumsterinspxegel bei hypereholesterinämischen Patienten zu senken.

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Claims (1)

1. Pat entanaprüches

   1. Orale Dosierungsform zur Bekämpfung von Hyperehoiesterinämie, gekennzeichnet durch einen genießba ren, oral zu verabreichenden Sräger und von etwa 2*-bis 100 g, vorzugsweise von etwa 10" bis 50 g eines nicht toxischen, einnehmbaren polymeren Reaktionsprodukts

   (a) eines Polyathylenamins der Formel HH₂-(^CH2^CiH2^!iH^n~^H' wobei η eine ZaüL von etwa 4 bis 1.000 ist, und (b)
   von Bpichlorhydrin, Grlyceroi-l»3-äichlorhydrin, 1,2:3.4-■ IiiepoXybiitan, Bis-epoxypropyiäther, Äthylenglycol-bisepoxypropyläther, 1,4-Btttanäiol-bis-epoxypropyläther, oder einem üpoxyd der Formel

   CH₂ CH — R

   in der R ®in Wasserstoffatom, eine Hydroxymethylgruppe oder niedere Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine 3?henylgruppe bedeuten*

   2· Bosierungsform nach Anspruch 1, dadurch
   gekennzeichnet ^ daß das Polyathylenimin Tetraäthylenpentamin ist.

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   3. Dosierungsfom nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet» daß Epichlorhydriη oder Glycerol-1t3-dichlorhydrin vorhanden sind.

   PUr The Up ,lohn Company

   Rechteanwalt

   909851/1643