DE2043615A1 - Neue vernetzte Anionenaustauscher Polymerisate und Verfahren zu ihrer Her stellung - Google Patents

Neue vernetzte Anionenaustauscher Polymerisate und Verfahren zu ihrer Her stellung

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DE2043615A1
DE2043615A1 DE19702043615 DE2043615A DE2043615A1 DE 2043615 A1 DE2043615 A1 DE 2043615A1 DE 19702043615 DE19702043615 DE 19702043615 DE 2043615 A DE2043615 A DE 2043615A DE 2043615 A1 DE2043615 A1 DE 2043615A1
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Germany
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hydrogen
crosslinking agent
polymerizable monomer
crosslinked polymers
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DE19702043615
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P Daniels
Sim A Kennedy
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Inveresk Res International
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Description

Neue vernetzte Anionenaustauscher-Polymerisate und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue, als Anionenaustauscher verwendbare vernetzte Polymerisationsprodukte. Sie betrifft insbesondere solche Polymerisationsprodukte, die Gallensäuren im Darm abtrennen und damit ihre Reabsorption vermindern und ihre Konzentration im enterohepatischen Kreislauf herabsetzen.
Cholestyramin, das unlösliche Chlorid eines quarternären, Ammoniumgruppen enthaltenden Anionenaustauscherharzes stellt eine derartige, im Handel erhältliche pharmazeutische Zubereitung dar, die in gewissem Umfang zur Herabsetzung des Blutfettspiegels, insbesondere zur Verminderung des Cholesterins bei der Hypocholesterolämie oder zur Linderung des Pruritus in Verbindung mit Cholestase oder zur Kontrolle der einer Ileusresektion folgenden Diarrhöe/gefunden hat. Dieses Produkt hat jedoch einen unangenehmen Geruch und stellt ein unlösliches und extrem schlecht schmeckendes Pulver dar, welches Magen-Darm-Störungen verursachen kann, so daß es für Patienten mit schlechtem Gesundheitszustand ungeeignet ist (vgl. M.A. Eastwood, R.A. Girdwood, Lancet, Vol. II, 1170, 30.11.68),
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2043315
Cholestyramin wurde in großem Umfang und sehr erfolgreich bei Gallengangverschlüssen angewandt (vgl. D.V. Datta, S. Sherbook; Gastroenterology, Bd. 50 (1966) S. 323), wo die Verminderung des sehr unangenehmen Pruritus seinen unangenehmen Geschmack überwinden läßt; bei der Behandlung oder Verhinderung der Atherosklerose ist die gute Wirkung dieses Produktes jedoch nicht so offensichtlich, so daß es als Produkt zur Verminderung der Hypercholesterolämie keinen so großen Anklang gefunden hat (vgl. Brit. Med. J. 1, 629, März 1968).
Aus diesem Grund besteht ein Bedarf nach neuen Produkten für dieses Gebiet, die geruchlos sind und einen besseren Geschmack als die Ionenaustauscher vom Cholestyramln-Typus haben.
Dementsprechend schafft die vorliegende Erfindung ein vernetztes Polymerisations- oder Copolymerisationsprodukt für therapeutische Anwendungszwecke aus einem polymerisierbaren, eine quarternäre Ammoniumgruppe enthaltenden Monomerprodukt und einem polyfunktionellen, zwei oder mehrere ungesättigte Gruppen enthaltende Monomerprodukte.
Weiterhin schafft die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff ein solches erfindungsgemäßes vernetztes Polymerisationsprodukt zusammen mit einem pharmazeutischen Trägerstoff oder Verdünnungsmittel enthalten. Diese Zubereitungen können auch zusätzliche therapeutische Wirkstoffe enthalten.
Die erfindungsgemäß bevorzugten polymerisierbaren Monomerprodukte entsprechen der allgemeinen Formel
R,
R ι CH =
109812/1684
worin
A der Rest eines quarternären Carbonsäureesters oder eine Pyrldiniumgruppe,
R Wasserstoff, -CH3, -CCX)X oder -C6H5 und
R1 Wasserstoff, -CH3 oder -CH2COOX und
X Wasserstoff, -CH, oder -C2H5
Beispiele für besonders geeignete Monomerprodukte sind:
1) CH3
CH2 = C
COO.CH2CHCH2.N. OH
2.) CH
CH2=C
COO.CH0CH N(CH,),Cl"
3) CH2 = CH
COO. CH2CH2N (CH3 ) 3Cl"
Es können auch andere Verbindungen dieses Typus gemäß der allgemeinen Formel
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R.
CH2 = C
eingesetzt werden, worin
Wasserstoff oder die Methylgruppe,
R2 -CH2CH2- oder -CH2CHCH2-,
OH
R3 die Methyl- oder Äthylgruppe,
R4 Wasserstoff oder die Methyl- oder Äthylgruppe
und
X" Cl", Br", J" oder CH3SO4"
Auch quarternäre Ammoniumverbindungen, die sich von Vinyl pyridinen ableiten, wie 2-Vinylpyridin und 4-Vinylpyridin können erfindungsgemäß eingesetzt werden. Die allgemeine Formel für diese Gruppe von Verbindungen ist wie folgt:
CH2 = CH
worin
R5 -CH3, -C2H5 oder -C3H8
und
X~ Cl", Br", J" oder CH3SO4"
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Weiterhin können quarternäre Ammoniumverbindungen eingesetzt werden, die sich von Maleinsäureestern, Pumarsäureestern, Crotonsäureester^ Zimtsäureestern und Itaconsäureestern ableiten.
Beispiele für erfindungsgemäß geeignete Vernetzungsmitteln sind Methylen-bis-acrylamid und Äthylen-glykoldimethacrylat.
Die Polymerisation wird in Anwesenheit eines freie Radikale bildenden Katalysators wie eines Persulphats, Wasserstoffperoxid, Natriumperborat oder eines Redox-Katalysators durchgeführt. Die Quarternisierungkamvor oder nach der Polymerisation durchgeführt werden.
Die hergestellten Polymerisationsprodukte enthalten 0,1 bis 20 Gewichte-96 des Vernetzungsmittels.
Die erfindungsgemäßen Polymerisationsprodukte sind als Mittel zur Verminderung des Cholesterinspiegels im Blut wirksam und zeigen in dieser Beziehung eine mit Cholestyranin vergleichbare Aktivität.
Die erfindungsgemäßen Polymerisationsprodukte sind hydrophiler Natur und mit Wasser verträglich und quellen in Waseer unter Bildung von Gelen auf oder es können hieraus bei Kontrolle der Teilchengröße gießbare Suspensionen hergestellt werden. Die hydrophile Natur der erfindungsgemäßen Polymerisate macht sie zum Einsatz in Verbindung mit Nahrungsmitteln und Getränken geeignet.
Die erfindungsgemäßen Polymerisationsprodukte sind geruchlos und können leicht gereinigt werden und haben eine niedere Toxizität.
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Wegen ihrer Vernetzung werden die erfindungsgemäßen Polymerisationsprodukte nur in minimalem Umfang in das Blut absorbiert.
Die vorliegende Erfindung wird weiter durch die folgenden Ausführungsbeispiele erläutert. In den Beispielen ist mit Quolac MER Q-I die Verbindung der Formel
CH2=C.COOCH2CH.CH2N+(CH^).
CH-
OH
und mit Quolac MER Q-5 die Verbindung der Formel
CH2=C.COOCH2CH2N+(CH3)^H3OSO3" CH,
bezeichnet.
Beispiel 1
1,5 g Methylenbisacrylamid wurden in 60 ml Wasser gelöst.
Sodann wurden 15,0 g Quolac MER Q-I
CH,
OH
(CH2=C-COO.CH2CH-CH2N(CH3)
und 30 mg Ammoniumpersulphat zugegeben und die Lösung mit Stickstoff entgast. Sodann wurde die Lösung gelinde auf 650C erhitzt. Nach einer halben Stunde trat Gelierung ein. Das RUhren wurde unterbrochen und das Produkt wurde bei dieser Temperatur 2 Stunden belassen. Das Gel wurde unter Verwendung eines Silverson-Hochgeschwindigkeits-Mischers zerkleinert und mit destilliertem Wasser aufgequellt. Das Gel wurde
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mehrere Male mit destilliertem Wasser unter Zentrifugieren gewaschen. Sodann wurde das Produkt in einem Vakuumofen über Calciumchlorid bei 4O°C getrocknet.
Ausbeute 12,0 g (73 % d.Th.)
Die Eigenschaften dieses vernetzten Polymerisationsproduktes können durch Variation seiner Vernetzungsdichte kontrolliert werden, die aus de« Quellgrad des Produktes bestimmt wird.
In den folgenden Beispielen haben die verwendeten Abkürzungen die folgende Bedeutung:
C = vernetzt
Ql= Quolac MER Q-I Q 5= Quolac MER Q-5 MBA = Methylenbisacrylamid EGEM = Athylenglykoldimethacrylat
So bedeutet CQl/MBA/5 ein vernetztes Polymerisationsprodukt aus Quolac MER Q-I und 5 Gew.-% Methylenbisacrylamid, bezogen auf das Gewicht des eingesetzten Ql.
Beispiel 2
Die folgenden Mengenverhältnisse an Ql und MBA wurden in 200 bis 400 ml Wasser gelöst. 150 mg Ammoniumpersulphat wurden als Reaktionsauslöser eingesetzt. Nach Spülen der Lösung mit Stickstoff zur Entfernung des Sauerstoffs wurden die Lösungen unter Schütteln zwei Stunden auf 700C und sodann eine Stunde auf 100°C erhitzt.
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2 O 4 3515
Ql (g) MBA (g) Polymerisat Ausbeute (g) Ausbeute %
50 2,5 CQl/MBA/5 50,8 96,7
50 5,0 CQl/MBA/10 52,5 95,5
50 7,5 CQl/MBA/15 55,6 96,7
50 10,0 CQl/MBA/20 57,6 96,0
Alle Produkte gaben nach einer halben Stunde steife Gele. Die Gele wurden mit einem Silverson-Hochgeschwindigkeits-Mischer zerkleinert und in Wasser aufgequollen. Die Gele wurden mehrmals mit Wasser gewaschen und jeweils das Waschwasser abzentrifugiert. Sodann wurden die Produkte in einem Ofen bei 600C und schließlich in einem Vakuumofen bei der gleichen Temperatur getrocknet.
Der Quellgrad jedes Produktes wurde bestimmt:
Polymerisat
CQl/MBA/5
CQl/MBA/10 CQl/MBA/15 CQl/MBA/20
Quelgrad 4
35, 8
20, 2
45, 7
31,
Beispiel 3
Die folgenden Mengenverhältnisse Ql und EGDM wurden zu 200 ml Wasser, 20 ml Isopropanol und 150 mg Ammoniumpersulphat gegeben.
Ql (g) EGDM (g)
50 4,0
50 8,5
Nach Entgasung wurde die Polymerisation zwei Stunden bei 70 C und dann eine Stunde bei 1000C durchgeführt. Die erhaltenen Produkte wurden zerkleinert, in Wasser aufgequollen und sodann stufenweise durch, abweciiseljpde Behandlung mit Isopropanol
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(4-faches Volumen des Gels) und Abzentrifugieren entwässert. Die Produkte wurden zuerst in einem Ofen bei 6O0C und sodann in einem Vakuumofen bei gleicher Temperatur getrocknet. Die Quellgrade und Ausbeuten sind wie folgt:
Quellgrad Polymerisat Ausbeute Cg) % Ausbeute 65,4 CQl/lGDM/8 51,0 94,4
41,2 CQl/EGDM/17 57,1 97,6
Beispiel 4
Die folgenden Mengen an Q5-Monomerprodukt und MBA als Vernetzungsmittel wurden in Wasser gelöst, 150 mg Ammoniumpersulphat als Reaktionsauslöser zugegeben und die Lösung nach Entgasung zwei Stunden bei 700C und sodann eine Stunde bei 1000C polymerisiert.
Q5 (g) MBA (g)
50 3
50 6
50 9
Innerhalb von 30 Minuten bildete sich ein festes Gel. Die Gelprodukte wurden in Wasser zerkleinert und sodann in Sinterglastrichter gegeben. Durch die gefüllten Trichter wurde eine Lösung von 100 g Natriumchlorid in 2 Liter Wasser (10-fächer i Überschuß) langsam durchpassiert. Diese Stufe wurde durchgeführt, um die Polymerisationsprodukte in die Chlorid-Form umzuwandeln. Die Gele wurden sodann mit Wasser gewaschen, bis sie frei von Natriumchlorid sind (negativer Flammentest).
Alle Proben ließen sich leicht dadurch trocknen, indem sie auf Bleche ausgebreitet wurden und die Bleche über Nacht in einem Ofen bei 600C belassen wurden.
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Die erhaltenen Ausbeuten und Quellgrade sind wie folgt:
Ausbeute (g; Polymerisat Theoretische Aus
beute des Chlorid-
Salzes (g)		 Quellgrad
42,5 CQ5/MBA/6 36,7 23,2
47,2 CQ5/MBA/12 39,7 12,5 ·
50,3 CQ5/MBA/18 42,7 9,0
Beispiel 5
Die folgenden Mengen des Monomerproduktes Q5 und des Vernetzungsmittels EGDM wurden zu 200 ml Wasser, 20 ml Isopropanol und 150 mg Ammoniumpersulphat gegeben.
Q5 (g) 50 50
EGDM (g)
Die Lösungen wurden mit Stickstoff zur Entfernung des Sauerstoffs entgast und sodann die Polymerisation zwei Stunden bei 700C und eine Stunde bei 100 C durchgeführt. Innerhalb von 30 Minuten hatten sich feste Gele gebildet. Die Produkte werden in Wasser zerkleinert und sodann in Sinter-Glastrichter gegeben. Durch die so gefüllten Sinter-Glastrichter werden langsam 200 g Natriumchlorid in 4 Liter Wasser (ca. 20-facher Überschuß) durchpassiert. Sodann wurden die Gele gewaschen, bis sie frei von Natriumchlorid waren.
Beide Proben ließen sich leicht bei 60 C trocknen.
Ausbeute 44,0 46,0
Polymerisat
CQ5/EGDM/6
CQ5/EGDM/18
Quellgrad 45,7 19,4
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Polymerisationsprodukte, von denen gefunden wurde, daß sie in vitro Gallensäure zu binden vermögen, zeigten in vivo, daß
cho
sie Glyko/Lsäure zu immobilisieren vermögen (vgl. Merck. Bri.
929, 391).
Die foulenden Testergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Produkte dieses Kriterium erfüllen und im Vergleich mit Cholestyramin auf der Basis äquivalenter Trockengewichte entsprechend gute Ergebnisse zeigen.
In vitro-Test
Mengen an Polymerisat, die 50 mg Trockenmaterial äquivalent sind, wurden in Dialysebeutel aus 24/32" im Durchmesser messendem "visking^Rohr gegeben, das an einem Ende verknotet war. Zu dem Polymerisat in dem Beutel wurden 5 ml Wasser gegeben und der Inhalt wurde vermischt. Sodann wurden zu den Gemischen in den Beuteln 5 ml Natriumglykocholat-Lösungen mit verschiedenen Konzentrationen zugegeben und das Ende der Beutel verschlossen. Auf diese Weise wurden 5 Beutel hergestellt, wobei die Konzentration an GlykoZcholat jeweils derart war, daß die Beutel 50, 75, 100, 125 bzw. 150 mg Glykolcholat enthielten. Eine weitere Gruppe Beutel wurde hergestellt, die die entsprechenden Mengen GlykoZcholat, jedoch kein Polymerisation! produkt enthielten. Die Beutel wurden in Phiolen gelegt, die 10 ml Wasser enthalten. Die versdiossenen \Phiolen wurden zur Einstellung eines Gleichgewichts gelinde geschüttelt. Nach 24 Stunden wurdenIfcben aus den Lösungen außerhalb der Dialysebeutel entnommen und der GlykoZcholatgehalt in der folgenden Weise bestimmt.
Es wurden 1:10-Verdünnungen von jeder Probe hergestellt. Zu 1 ml gleichen Anteilen sowohl der verdünnten wie der nichtverdünnten Probe wurden 4 ml einer analysenreinen Schwefel-
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säure gegeben, die durch Verdünnen von 42 ml konzentrierter Schwefelsäure mit 24 ml Wasser hergestellt wurde. Die resultierenden Lösungen wurden gründlich vermischt und in einem Wasserbad 15 Minuten auf 560C erhitzt. Nach Kühlen auf Zimmertemperatur wird die optische Dichte bei 318 m/U gegen reine Schwefelsäure als Nullprobe gemessen. Alle Bestimmungen werden zweimal durchgeführt und das Mittel hieraus berechnet. Aus den optischen Dichten, die mit einer 0,2 mg Natriumglykochölat pro ml enthaltenden Standardlösung erhalten wurden, werden die Konzentrationen berechnet, da die Konzentration der optischen Dichte der Proben direkt proportional ist.
1098 12/168A
Glykocholat-
AuRgnngfikonzT
im Dialyse
beutel
(eg/10 ml H2O) 		Endkonzentration Glykocholat außerhalb des Dialysebeutels
(mg / 10 ml H2O)		 Cholesty-
ramin 		CQ5/MBA/6 CQ5/MBA/12 CQ5/MBA/18
50
ο 75
oo 100
£ 125
σ! 150		 Ohne Poly
merisat 		0,13
0,38
1,67
1,78
3,61		 0,22
0,37
0,83
1,80
3,22		 0,20
0,42
1,25
2,42
3,55		 0,17
0,45
1,50
2,86
4,50 η
VjJ
α
to
C")
cn
2,61
3,33
4,44
4,84
6,94
Glykocholat-
Ausgangskonz.
im Dialyse
beutel
(mg/10 ml H2O)		 Glykocholat-Endkonzentration außerhalb des Dialysebeutels
(mg / 10 ml H2O)		 Cholestyr-
amin		 CQl/MBA/1 CQl/MBA/5 CQl/MBA/10 CQl/MBA/15 CQ1/MBA/2C I
50
σ 75
to
GO
_» 100
κ>
^ 125
Ξ 150
■ρ»		 Ohne Poly
merisat		 0,15
0,43
0,88
1,71
3,05		 0,26
0,40
0,76
1,61
3,22		 0,21
0,34
0,79
1,52
3,12		 0,19
0,35
0,92
1,82
3,40		 0,26
0,43
1,03
2,24
3,79		 0,21
0,43
1,09 -
2,54
3,94
cn		 t
I
■t
V
2,35
3,40
4,42
5,21
5,82
Glykocholat-
Ausgangskonz.
im Dialysebeu-
tel
(mg/10 ml H2O)		 Glykocholat-Bndkonzentration außerhalb des Dialysebeutels
(mg / 10 ml H£0)		 Cholestyramin CQ1/EGDM/8 CQ1/EGDM/17
O
to 50
OO
£ 75
^ 100
cn
« 125
150		 Ohne Poly
merisat		 0,18
0,38
1,01
1,96
3,24		 0,26
0,57
1,39
2,56
4,68		 0,24
0,45
1,19 η
VJI
2,58 '
4,33
!-O
O
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co
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2,64
3,71
4,66
5,07
7,06
2047615
Im Folgenden sind die Ergebnisse von in vivo-Versuchen wiedergegeben, die die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Polymerisationsprodukte in bezug auf den Einfluß auf den Serumcholesteringehalt des Blutes von Kücken nach kontrollierter Diät zeigen.
Versuchsbericht
Einen Tag alte Warren-Hähnchen wurde 7 Tage lang eine normale Zuchtdiät gegeben. Sodann wurden sie, auf Gewichtsbasis beliebig verteilt, Gruppen von IO oder 12 Tieren zugeordnet und auf die Versuchsdiät gesetzt. Nach 14 Tagen werden die Kücken aus einer Flügelvene zur Ader gelassen und das Serumcholesterin bestimmt. Die Kücken werden am Beginn und am Ende des Tests gewogen und der Futterverbrauch wird notiert.
Diät
Die der Kontrollgruppe verabreichte Grunddiät enthielt 17,5 % Kasein, 10,0 % Gelatine, 10,0 % Schmalz, 25,0 % Maisstärke, 29,6 % Glykose, 0,5 % Cholesterin und 7,4 % Vitamine und Mineralien. Die Versuchsgruppen erhielten die Diät mit einem Gehalt an Polymerisat in Höhe von 0,1 bis 0,5 %· Zu Vergleichszwecken erhielt eine Gruppe Cholestyramin.
Die Versuchsergebnisse sind in der folgenden Tabelle wiedergegeben.
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ORIGINAL
- 17 Tabelle 1
Einfluß von 0,35 % Cholestyramin und erfindungsgemäßen vernetzten Harzen in der Diät hypercholesterolaemischer Kücken.
Versuchsgruppe Mittlere Gewichts- Serumcholesterin,
zunähme + SE (mg%)
Kontrolle 151
Cholestyramin 158
CQl/MBA/5 170
CQl/MBA/10 165
CQl/MBA/15 162
CQl/MBA/20 163
CQl/EGDM/8 164
CQl/EGDM/17 170
230 ± 7
178 i 4 148 ± 4 140 ± 3
179 i 9 165 - 6 171 - 4 186 ± 8
Patentansprüche
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Claims (14)

Patentansprüche;
1. Neue vernetzte Polymerisationsprodukte aus
1) einem eine quaternäre Ammoniumgruppe enthaltenden, polymerisierbaren Monomerprodukt und
2) einem zwei oder mehrere ungesättigte Gruppen enthaltenden, polyfunktionellen Monomerprodukt als Vernetzungsmittel.
2. Vernetzte Polymerisate gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das polymerisierbare Monomerprodukt eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH = C
worin
der Rest eines quaternären Carbonsäureesters
oder eine Pyridiniumgruppe,
Wasserstoff, -CH3, -COOX oder -CgH5,
Wasserstoff, -CH3 oder -CHpCOOX und
Wasserstoff oder die Mehyl- oder Äthylgruppe
ist.
3. Vernetzte Polymerisate gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R Wasserstoff, R1 Wasserstoff oder die Methylgruppe und A der Rest der Formel -COOR2N-(R,)2R^X" ist, wobei in dieser Formel R2 -CH2CH2- oder -CH2CHCH2-, R, die Methyl- oder Äthylgruppe, OH
R, Wasserstoff oder die Methyl- oder Äthylgruppe und X" Cl", Br", J" oder CH3SO^" ist.
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4^615
4. Vernetzte Polymerisate gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R und R, Wasserstoff und A eine Gruppe der
Formel
ist, worin R5 -CH3, -C2H5 oder -C3H8 und X~ Cl", Br",
J oder CH3SO^ ist.
5. Vernetzte Polymerisate gemäß Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Vernetzungsmittel Methylenbisacrylamid, Athylenglykoldimethacrylat, Divinylbenzol, Triallylaminpolyallylsacdaarose oder Triallylpentaerythrit ist.
6. Vernetzte Polymerisate gemäß Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß es 0,1 bis 20 Gewichts-% Vernetzungsmittel enthält.
7. Vernetzte Copolymerisate gemäß Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das polymerisierbare Monomerprodukt der Formel
CH2=C.COOCH2CH.CH2N+(CH3). CH3 OH
entspricht und das Vernetzungsmittel Methylenbisacrylamid ist.
8. Vernetzte Polymerisate gemäß Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das polymerisierbare Monomerprodukt
der Formel
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-20- 20Λ3615
CH2=C. COOCH2CH. CH2N+ (CH3) JZ±~ . CH3 ΌΗ
entspricht und das Vernetzungsmittel Äthylenglykoldimethacrylat ist.
9. Vernetzte Polymerisate gemäß Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das polymerisierbare Monomerprodukt der Formel
CH2=C. COOCH2CH2N+ ( CH3 ) J. CH^
ertsprieht und das Vernetzungsmittel Methylenbisacrylamid ist.
10. Vernetzte Polymerisate gemäß Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das polymerisierbare Monomerprodukt der Formel
CH0=C.COOCH0CH0N+(CH,),CH^OSO ~
*- I C. C. JJJJ
CH3
entspricht und das Vernetzungsmittel Äthylenglykoldimethacrylat ist.
11. Verfahren zur Herstellung der vernetzten Polymerisationsprodukte gemäß Ansprüchen 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß das polymerisierbare Monomerprodukt und das Vernetzungsmittel in einem Lösungsmittel oder einem Lösungsmittelgemisch umgesetzt werden.
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12. Verfahren gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Anwesenheit eines freie Radikale "bildenden Katalysators durchgeführt wird.
13. Verfahren gemäß Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß das vernetzte Polymerisationsprodukt anschließend in seine Chlorid-Form umgewandelt wird.
14. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff ein Polymerisationsprodukt gemäß Ansprüchen 1 bis 10 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff oder Verdünnungsmittel enthalten.
BR/ro 109812/168*
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