DE3141587C2

DE3141587C2 -

Info

Publication number: DE3141587C2
Application number: DE3141587A
Authority: DE
Inventors: Kunio Tsuchiura Ibaraki Jp Kihara; Hideo Toda; Motokuni Mori; Koji Ibaraki Jp Sato
Original assignee: Mitsubishi Kasei Corp; Mitsubishi Petrochemical Co Ltd
Current assignee: Mitsubishi Petrochemical Co Ltd
Priority date: 1981-03-02
Filing date: 1981-10-20
Publication date: 1990-10-04
Also published as: US4412011A; GB2093848B; GB2093848A; DE3141587A1; IT1139271B; FR2500752B1; FR2500752A1; IT8124621A0; JPS57142920A; JPH0118884B2

Description

Die Erfindung betrifft ein Mittel zur Verminderung des Gehaltes an Cholesterin. Sie betrifft insbesondere ein Cholesterinverminderungsmittel, das als aktiven Bestandteil ein Anionenaustauschharz mit einem Imidazoliumsalz als funktionelle Gruppe enthält.

Es ist bekannt, Anionenaustauschharze als sogenannte Cholesterinverminderungsmittel zur Erniedrigung des Cholesteringehaltes im Blut (Cholestyramine; US-PS 34 99 960, 37 80 171, GB-PS 9 29 391, JR-OS 10 386/78) zu verwenden. Man nimmt an, daß der Mechanismus, durch den der Cholesteringehalt im Blut durch die Einnahme von Anionenaustauschern erniedrigt wird, der folgende ist: Das Anionenaustauschharz adsorbiert und bindet Gallensäuren im Verdauungstrakt und hindert da durch die Zirkulation der Gallensäuren; und Cholesterin, das im Gleichgewicht mit den Gallensäuren vorliegt, wird dadurch in Gallensäuren umgewandelt und dadurch wird das Cholesterin im Blut vermindert.

Typische basische Anionenaustauschharze, die bisher zum Vermindern des Cholesteringehaltes verwendet worden sind, sind Ionenaustauschharze mit einem aliphatischen quaternären Ammoniumsalz als funktionelle Gruppe (US-PS 34 99 960 und 37 80 171). Die Ionenaustauschharze mit einem aliphatischen quaternären Ammoniumsalz als funktionelle Gruppe kann man herstellen, indem man ein aliphatisches tertiäres Amin mit einer Halogenalkyl gruppe, die in ein vernetztes Polymer eingeführt wurde, reagieren läßt. Die so hergestellten Anionenaustauschharze haben jedoch einen schlechten, für aliphatische Amine typischen Geruch und können deshalb in der Praxis nicht verwendet werden. Für die Praxis hat man deshalb die Oberfläche der Anionenaustauschharze zur Verminderung des schlechten Geschmackes mit einem Überzug versehen. Da aber durch den Überzug die Ionenaustausch kapazität vermindert wird, muß man die Dosismenge erhöhen. Die üblichen Anionenaustauschharze haben weiterhin den Nachteil, daß sie in Gegenwart von an organischen Ionen nur eine geringe Selektivität für die Adsorption von Gallensäuren aufweisen.

Es ist eine Aufgabe der Erfindung, ein Verminderungsmittel für Cholesterin zu zeigen, das im wesentlichen aus einem basischen Anionenaustauschharz besteht und das hochselektiv für die Adsorption von Gallensäuren ist und keinen schlechten Geschmack hat.

Die als wesentliche Komponente für das Cholesterin verminderungsmittel der vorliegenden Erfindung verwendeten basischen Ionenaustauschharze sind wasserunlösliche Anionenaustauschharze folgender Zusammensetzung:
10 bis 98 Mol-% von Struktureinheiten der Formel (A)

worin R_1a eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoff atomen, eine Arylgruppe mit 6 bis 9 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit 7 oder 8 Kohlenstoffatomen oder eine -CH₂CH(OH)CH₂Cl-Gruppe bedeutet; R_2a ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 17 Kohlen stoffatomen, eine Arylgruppe mit 6 bis 8 Kohlenstoff atomen oder eine Aralkylgruppe mit 7 oder 8 Kohlen stoffatomen bedeutet; R_3a eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkylenkarbonylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen oder eine Karbonylgruppe bedeutet; R_4a ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe bedeutet und X⊖ ein Halogenion, ein Hydroxylion oder ½ Sulfation darstellt,
0 bis 89,9 Mol-% von Struktureinheiten der Formel (B)

worin R_1b ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe bedeutet und R_2b eine Arylgruppe mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine

(worin R₃ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder eine Glycidylgruppe bedeutet) oder eine Acryloxylgruppe bedeutet, und
0,1 bis 30 Mol-% von Struktureinheiten der Formel (C)

worin R_1c ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet; R_2c eine Arylengruppe mit 6 bis 8 Kohlen stoffatomen, eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoff atomen oder eine

(worin n 1 bis 8 ist) bedeutet.

In dem vorerwähnten Anionenaustauschharz spielt das Monomer, das die Struktureinheiten der Formel (A) ergibt, die wichtigste Rolle, um die Ziele der vorliegenden Erfindung zu erfüllen.

Die Substituenten R_1a, R_2a, R_3a, R_4a und X⊖ der Struktur einheit der Formel (A) sind vorher angegeben worden. Insbesondere kann R_1a eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl oder Dodecyl, bedeuten oder eine Aryl gruppe mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie Phenyl, Tolyl oder Xylyl, oder eine Aralkylgruppe mit 7 oder 8 Kohlen stoffatomen, wie Benzyl oder Phenethyl, oder eine -CH₂CH(OH)CH₂Cl-Gruppe.

R_2a bedeutet ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Hexyl, Decyl, Dodecyl, Pentadecyl oder Heptadecyl, oder eine Arylgruppe mit 6 bis 8 Kohlenstoff atomen, wie Phenyl, Tolyl oder Xylyl, oder eine Aralkyl gruppe mit 7 oder 8 Kohlenstoffatomen, wie Benzyl oder Phenethyl.

R_3a bedeutet eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen, wie Methylen, Ethylen oder Propylen, oder eine Alkylenkarbonylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoff atomen, wie Methylenkarbonyl oder Ethylenkarbonyl, oder eine Karbonylgruppe.

X⊖ ist ein Halogenion, wie ein Jodion, Bromion oder Chlorion, oder ein Hydroxylion oder ½ Sulfation.

Die Substituenten R_1b und R_2b der Struktureinheit der Formel (B) sind vorher angegeben worden. Insbesondere ist R_2b eine Arylgruppe mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie Phenyl, Tolyl oder Xylyl, eine

(worin R₃ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Glycidylgruppe bedeutet), wie Carboxyl, Methoxykarbonyl, Ethoxykarbonyl, Propoxykarbonyl, Butoxykarbonyl, Pentyloxy karbonyl, Hexyloxykarbonyl oder Glycidylkarbonyl; eine Acyloxylgruppe.

Die Substituenten R_1c und R_2c in den Struktureinheiten der Formel (C) sind vorher angegeben worden. Insbesondere kann R_2c eine Arylengruppe mit 6 bis 8 Kohlen stoffatomen bedeuten, wie Phenylen, Tolylen oder Xylylen, eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie Methylen, Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Heptamethylen, Decamethylen oder Dodeca methylen, oder eine

(worin n eine ganze Zahl von 1 bis 8 bedeutet), wie

Das das Anionaustauschharz mit den vorerwähnten Substituenten bildende Polymer ist vernetzt, so daß es wasserunlöslich ist.

Bevorzugte spezifische Anionenaustauschharze, die erfindungsgemäß verwendet werden können, sind die folgenden.

Anionenaustauschharze gemäß der vorliegenden Erfindung, mit einer funktionellen Imidazoliumsalzgruppe kann man nach den Verfahren herstellen, die in der DE-OS 27 25 930 und in der japanischen Patentanmeldung 50 404/79 beschrieben werden. Die Anionenaustauschharze mit einer funktionellen Imidazolium salzgruppe kann man herstellen, indem man ein Imidazol in ein vernetztes Polymer einführt.

Das Polymer ist ein vernetztes Harz, das eine mit einem Imidazol reaktive Gruppe aufweist. Als Gruppe, die mit Imidazol reaktiv ist, kann eine Halogenalkyl gruppe oder eine Säurehalogenidgruppe erwähnt werden.

Ein Verfahren zur Herstellung eines vernetzten Polymers mit einer solchen funktionellen Gruppe (das nach folgend auch als "funktionelles vernetztes Polymer" bezeichnet wird) ist ein Verfahren, bei dem man ein Styrolmonomer mit der gewünschten funktionellen Gruppe (eine solche Verbindung kann als "funktionelles Monomer" bezeichnet werden) einer radikalen Polymerisation oder einer anderen Kettenpolymerisation zusammen mit einem Vernetzungsmonomer unterwirft und gegebenenfalls zusammen mit anderen ethylenisch ungesättigten Monomeren. Das Polymerisationsverfahren per se kann ein beliebiges, aus dem Stand der Technik bekanntes Verfahren sein. Insbesondere kann dieses Verfahren als Emulsionspoly merisation oder Suspensionspolymerisation und dergleichen unter Verwendung eines Peroxids oder einer Azoverbindung als radikalischer Polymerisationsinitiator durchgeführt werden. Als Monomer mit einer funktionellen Gruppe kann ein Halogenalkylstyrol (wobei das Halogenatom Chlor, Brom oder Jod sein kann und wobei die Alkyl gruppe eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sein kann), wie Chlormethylstyrol oder Brommethylstyrol, erwähnt werden.

Geeignete, nichtvernetzbare, ethylenisch ungesättigte Monomere, die mit einem solchen funktionellen Monomer und einem vernetzbaren Monomer copolymerisierbar sind, sind aromatische Vinylverbindungen, wie Styrol, ein im Ring oder in der Seitenkette substituiertes Vinylstyrol (beispielsweise α-Methylstyrol, Vinyltoluol oder Vinyl xylol), Acrylsäurealkylester (wobei die Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome haben kann); Alkylester von Methacrylsäure (wobei die Alkylgruppe 1 bis 8 Kohlen stoffatome haben kann); Glycidylester von Methacryl säure; Vinylacetat, sowie mögliche weitere Monomere.

Als vernetzbares Monomer kann man Monomere mit wenigstens zwei ethylenisch ungesättigten Bindungen verwenden. Beispiele hierfür sind Divinylbenzol, Trivinylbenzol, Divinyltoluol, Divinylxylol, Ethylenglykoldiacrylat, Ethylenglykoldimethacrylat, Diethylenglykoldiacrylat, Diethylenglykoldimethacrylat, sowie weitere Polyethylenacrylate oder -methacrylate.

Das vernetzte Copolymer der vorliegenden Erfindung kann in zwei verschiedenen Formen vorliegen. Es kann als ein poröses Harz vorliegen, wobei man die Polymerisation in Gegenwart einer extrahierbaren Substanz vornimmt, oder indem man die Polymerisation in einem für das Polymere schlechten Lösungsmittel vornimmt. Der poröse Typ ist besonders geeignet für Harze mit einem hohen Gehalt an vernetzbarem Monomer in einer Menge von 2 bis 30 Mol-% und vorzugsweise 12 bis 20 Mol-%. In diesem Fall liegt der Wassergehalt zwischen 5 und 65 Gew.-%.

Wenn andererseits keine Porositätsbehandlung durchgeführt wird, wird das Harz in gelierter Form angewendet. In diesem Fall beträgt der Gehalt an vernetzungsfähigem Monomer 0,1 bis 10 Mol-% und vorzugsweise 0,3 bis 5,0 Mol-%. In diesem Fall liegt dann der Wassergehalt bei etwa 65 bis 90 Mol-%.

Das Verhältnis der drei Komponenten, d. h. des funktionellen Monomers, des nichtfunktionellen Monomers und des vernetzungsfähigen Monomers, beträgt 10-98 : 0-90 : 0,1-30, vorzugsweise 20-92 : 10-80 : 0,3-20, am meisten bevorzugt bei 20-92 : 10-80 : 0,5-10 (in Molverhältnissen ausgedrückt).

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von vernetzten Polymeren mit einer funktionellen Gruppe besteht darin, daß man bei der vorerwähnten Verfahrensweise anstelle eines funktionellen Monomers ein Monomer verwendet, das eine in eine funktionelle Gruppe über führbare aufweist. Als Gruppe, die in eine funktionelle Gruppe überführt werden kann, kann man beispielsweise eine Karbonsäureestergruppe erwähnen. Nach der Polymerisation kann eine solche Gruppe dann in eine Säurehalogenidgruppe durch Hydrolyse oder durch Säure halogenierung überführt werden.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung eines funktionellen vernetzten Polymers besteht darin, daß man ein vernetztes Polymer ohne funktionelle Gruppe zunächst herstellt und dann eine funktionelle Gruppe einführt. Beispielsweise kann man ein Copolymer aus Styrol und Divinylbenzol mit Chlormethylether umsetzen, um eine Chlormethylgruppe in bekannter Weise einzuführen.

Imidazole werden für die Umsetzung mit den vorerwähnten vernetzten Polymeren mit einer funktionellen Gruppe verwendet. Diese Imidazole haben die folgende allgemeine Formel

worin R_1a eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoff atomen, eine Arylgruppe mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe mit 7 oder 8 Kohlenstoffatomen; R_2a ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe mit 6 bis 8 Kohlen stoffatomen oder eine Aralkylgruppe mit 7 oder 8 Kohlen stoffatomen bedeutet.

Die Arylgruppe ist im allgemeinen Phenyl, Tolyl oder Xylyl. Typische Beispiele für solche Imidazole sind: 1-Methylimidazol, 1-Ethylimidazol, 1-Propylimidazol, 1,2-Dimethylimidazol und 1-Benzyl-2-methylimidazol.

Aminierungsreaktion des vernetzten Polymers mittels eines Imidazols

Die Umsetzung des vernetzten Polymers mit einer Halogen alkylgruppe mit einem 1-substituierten Imidazol wird durchgeführt, indem man beide in einem Lösungsmittel erwärmt. Die Anteile werden dabei in geeigneter Weise so ausgewählt, daß die Menge des Imidazols wenigstens 0,5 Mol, bezogen auf die Halogenalkylgruppe in dem damit umzusetzenden vernetzten Polymer, beträgt. Hinsichtlich der Reaktionstemperatur gibt es keine besondere Beschränkung. Die Reaktionsgeschwindigkeit ist jedoch im allgemeinen bei höheren Temperaturen größer und infolgedessen wählt man vorzugsweise eine Temperatur von wenigstens 50°C (wobei die obere Grenze etwa 200°C ist).

Als im Reaktionsmedium geeignetes Lösungsmittel kann man solche verwenden, die in der Lage sind, das vor liegende Imidazol zu lösen. Beispiele hierfür sind Methanol, Ethanol, Butanol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Dies sind typische Beispiele für gute Lösungsmittel für die Imidazole. Die Löslichkeit kann jedoch angepaßt werden, indem man dazu ein schlechtes Lösungsmittel oder ein Nicht lösungsmittel für die Imidazole gibt. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Produkt abfiltriert und in geeigneter Weise gewaschen, wobei man dann das gewünschte Harz erhält. So kann man ein Imidazol der vorerwähnten allgemeinen Formel, worin R_1a H bedeutet, an ein vernetztes Polymer binden und der Imidazolring wird dann mit einem Epihalogenhydrin oder einem Alkyl halogenid unter Ausbildung des Imidazoliumsalzes modifiziert.

Die Einführung des Imidazols in das vernetzte Polymer kann auch in anderer als der vorerwähnten Weise erfolgen. Hierzu kann man ein Imidazol der vorerwähnten Formel, worin R_1a H bedeutet, an ein vernetztes Polymer binden und dann gibt man ein Alkylhalogenid mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein Aralkylhalogenid mit 7 oder 8 Kohlenstoffatomen unter Ausbildung des Imidazoliumsalzes zu.

Bei einem typischen Verfahren wird ein Anionen austauschharz hergestellt, indem man 10 bis 98% Halogen alkylstyrol, 0 bis 89,9% Styrol und 0,1 bis 30% Divinyl benzol polymerisiert, unter Ausbildung eines vernetzten Polymers. Alternativ kann man diese Monomeren in den vorerwähnten Anteilen auch in Gegenwart von 3 bis 30 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Monomere, eines nicht-copolymerisierbaren organischen Materials oder eines schlechten Lösungsmittels für die Polymeren (wie einem Lösungsmittel, das Isooctan, Heptan, t-Amylalkohol oder sek.-Butanol enthält) polymerisieren unter Ausbildung eines porösen vernetzten Polymers, wodurch man ein Anionenaustauschharz erhält. Ein so erhaltenes Anionenaustauschharz hat folgende Eigenschaften:

Ionenaustauschkapazität:
1,0 bis 4,0 mäq/g trockenes Harz
Wassergehalt:	50 bis 90% (g/g feuchtes Harz)
Korngröße:	geht durch ein 50 mesh-Sieb hindurch (50 mesh = 0,297 mm lichte Maschenweite).

Diese Eigenschaften wurden mittels der Meßverfahren, wie sie in Beispiel 1 angegeben werden, gemessen.

Die wesentlichen Eigenschaften der Anionenaustauschharze mit einer funktionellen Imidazoliumsalzgruppe gemäß der Erfindung werden in den nachfolgenden Versuchs beispielen gezeigt. Dabei ist zuerst zu beachten, daß deren Gallensäurenadsorptionsaktivität hoch ist (und zwar auch in Gegenwart von anorganischen Ionen) und daß sie außerdem geschmacklos sind.

Die selektive Gallensäureadsorption durch die Imidazolium salze (in Gegenwart von anorganischen Ionen) wurde durch Messung des Ionenaustauschgleichgewichtskoeffizienten festgestellt, wobei dieser aus der Tatsache abgeleitet wird, daß das Harz mit einer funktionellen Imidazoliumsalzgruppe eine geringere Affinität gegenüber anorganischen Ionen (z. B. Phosphorsäureionen) aufweist als ein Harz mit einer funktionellen aliphatischen Ammoniumsalzgruppe und aus der größeren Affinität gegenüber Gallensäuren.

Nachfolgend wird die akute Toxizität der erfindungs gemäßen Anionenaustauschharze beschrieben.

Eine Suspension aus 1% Tragacanthlösung als Dispersions medium wurde oral ICR-JCL-Mäusen verabreicht und die LD₅₀-Werte wurden an Hand der Todesfälle nach einer Woche festgestellt und die LD₅₀ betrug dabei wenigstens 5 g/kg. Die Dosis des Cholesterinverminderungsmittels gemäß der Erfindung für Erwachsene beträgt 1 bis 30 g/Tag und vorzugsweise 2 bis 10 g/Tag. Im allgemeinen wird die tägliche Dosis in mehrere Anteile, die mehrmals täglich eingenommen werden, aufgeteilt.

Für die Verabreichung des Cholesterinverminderungsmittels gemäß der Erfindung beim Menschen kann eine Formulierung für eine orale Verabreichung oder als Suppositorium verwendet werden. Bevorzugt ist dabei die orale Verabreichung. Bei der oralen Verabreichung wird das Mittel vorzugsweise vor dem Essen im suspendierten Zustand in Wasser oder einer anderen Flüssigkeit eingenommen.

Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen und Versuchen näher erläutert.

Beispiel 1

(i) Homogen vermischte Lösungen aus 60 g (0,4 Mol) Chloromethylstyrol, 39,5 g (0,37 Mol) Styrol, 0,9 g (3,7 × 10^-3 Mol) Divinylbenzol (Reinheit: 55%) und 1 g Azobisisobutyronitril wurden in eine wäßrige Lösung eingeführt, die hergestellt worden war durch Auflösen von 3 g Natriumchlorid, 1,5 g Polyvinylpyrrolidon (Durchschnittsmolekulargewicht 3,6 × 10⁴) und 0,3 g Natriumpyrophosphat in 300 ml Wasser. Das System wurde zur gleichmäßigen Dispergierung der Monomeren ausreichend gerührt und dabei wurde Stickstoffgas eingeleitet und dann wurde die Umsetzung bei 80°C unter Erwärmen während 6 Stunden durchgeführt. Die dabei gebildeten Teilchen aus dem Copolymer wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und zur Entfernung von überschüssigem Lösungsmittel und Wasser zur Trockene erwärmt. Das erhaltene Copolymer lag in Form von farblosen runden Körnern vor und die Ausbeute betrug 87 g.

(ii) 50 g des so erhaltenen Copolymers wurden zu sammen mit 18,9 g (0,2 Mol) 1,2-Dimethylimidazol und 200 ml Ethanol in einen Kolben vorgelegt, der mit einem Rührer und einem Rückflußkühler ausgerüstet war und dann auf 80°C während 8 Stunden erhitzt. Nach der Um setzung wurde das Produkt abfiltriert und das erhaltene Festprodukt mit Ethanol gewaschen. Dann wurde das Produkt erhitzt und getrocknet und anschließend in einer Kugelmühle pulverisiert.

Das so erhaltene Anionenaustauschharz (nachfolgend als "CR-1" bezeichnet), zeigte folgende Eigenschaften:

Ionenaustauschkapazität:
2,9 mäq/g trockenes Harz
Wassergehalt:	85% (g/g feuchtes Harz)
Korngröße:	geht durch ein Sieb von 150 mesh (0,105 mm lichte Maschenweite) hindurch.

Diese Eigenschaften wurden nach folgenden Methoden bestimmt:

Ionenaustauschkapazität

Dies stellt eine Zahl dar für die Gesamtionenaustausch kapazität, die sich aus der Summe der Zersetzungsfähigkeit eines Neutralsalzes und einer neutralen oder schwach basischen Kapazität ergibt.

(a) Neutralsalzzersetzungsfähigkeit

Etwa 3 g des Harzes wurden in 100 ml einer 1,0 N NaOH-Lösung während 5 Stunden eingetaucht und dann bis zur Neutralität mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen unter vermindertem Druck wurden 2 bis 3 g des getrockneten Harzes genau gewägt (das Gewicht wurde mit "A g" bezeichnet) und dazu wurden 100 ml einer 0,5 N NaCl-Lösung gegeben und nach 4stündigem Rühren ließ man das Gemisch über Nacht stehen. Nach dem Absaugen wurde das Filtrat mit 0,1 N HCl-Lösung titriert (wobei die hierbei verbrauchte 0,1 N HCl-Lösung als "B ml" bezeichnet wurde).

Die Neutralsalzzersetzungsfähigkeit wurde nach folgender Formel berechnet:

Neutralsalzzersetzungsfähigkeit (mäq/g) = B × (Titer der HCl-Lösung)/ 10 A

(b) Schwachbasenkapazität

Das auf der Nutsche verbleibende Harz wurde in 10 ml einer 0,2 N HCl-Lösung über Nacht stehengelassen und anschließend wurden 10 ml der überstehenden Lösung mit 0,1 N NaOH-Lösung titriert (wobei die Menge der hierbei verbrauchten 0,1 N NaOH-Lösung mit "C ml bezeichnet wurde). Dann wurden 10 ml der vorerwähnten 0,2 N HCl-Lösung mit einer 0,1 N NaOH-Lösung titriert (wobei die Menge der hierfür benötigten 0,1 N NaOH-Lösung als "D ml" bezeichnet wurde).

Die Schwachbasenkapazität wurde nach folgender Gleichung berechnet:

Neutrale oder schwachbasische Kapazität (mäq/g) = (D-C) × (Titer der NaOH-Lösung)/A

Wassergehalt

5 bis 10 g des Anionenaustauschharzes wurden einen Tag und eine Nacht in reinem Wasser eingetaucht und dann abgesaugt, bis an der Oberfläche des Harzkuchens auf der Nutsche Risse auftraten und dann wurde das Gewicht (Wa) des wasserhaltigen Harzes gemessen. Nach dem Trocknen unter vermindertem Druck bei 50°C während 8 Stunden wurde das Gewicht (Wb) des trockenen Harzes gemessen.

Der Wassergehalt (%) wurde gemäß folgender Formel berechnet:

Wassergehalt (%) = (Wa-Wb)/Wa × 100

Korngröße

Das trockene Harz wurde 1 bis 2 Stunden in einer Kugel mühle (Hersteller Alfred Flish Co.) gemahlen und das pulverisierte Harz wurde mit einem elektromagnetischen Versuchsschwingsieb gesiebt, wobei man Körnungen einer vorbestimmten Größe (die durch ein 150 mesh-Sieb hindurchgingen) erhielt.

Die Eigenschaften der gemäß den nachfolgenden Beispielen erhaltenen Anionenaustauschharze wurden gemäß den vorstehend angegebenen Bestimmungsmethoden gemessen.

Beispiel 2

50 g eines Copolymers, das in gleicher Weise wie in Beispiel 1(i) erhalten worden war, mit der Ausnahme, daß 38 g (0,36 Mol) Styrol und 3,6 g (1,5 × 10^-2 Mol) Divinylbenzol verwendet wurden, wurden zusammen mit 18,9 g (0,20 Mol) 1,2-Dimethylimidazol und 200 ml Ethanol in einen mit Rührer und Rückflußkühler ausgerüsteten Kolben gegeben und dann 8 Stunden auf 80°C erhitzt. Nach der Umsetzung wurde das Produkt abfiltriert und der erhaltene Feststoff wurde mit Ethanol gewaschen, getrocknet und pulverisiert.

Das so erhaltene Anionenaustauschharz (nachfolgend als "CR-2" bezeichnet) zeigte folgende Eigenschaften:

Ionenaustauschkapazität:
2,9 mäq/g trockenes Harz
Wassergehalt:	78% (g/g feuchtes Harz)
Korngröße:	geht durch ein 150 mesh-Sieb

Beispiel 3

(i) Eine homogen abgemischte Lösung aus 60 g (0,4 Mol) Chlormethylstyrol, 36 g (0,34 Mol) Styrol und 7,2 g (3 × 10^-2 Mol) Divinylbenzol wurde zu einer wäßrigen Lösung gegeben, die hergestellt worden war durch Auflösen von 1 g Kaliumpersulfat und 1 g Natrium dodecylsulfat in 250 ml Wasser. Das System wurde aus reichend zur homogenen Emulgierung der Monomeren ge rührt und dabei wurde Stickstoffgas eingeleitet und dann wurde die Umsetzung durch Erhitzen auf 60°C während 6 Stunden durchgeführt. Nach der Polymerisation wurde die Emulsion zu einer wäßrigen CaCO₃-Lösung gegeben und ausgesalzen. Das Produkt wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das in Form von weißen Pulverteilchen erhaltene Copolymer ging durch ein 350 mesh-Sieb (0,044 mm lichte Maschenweite) hindurch und die Ausbeute betrugt 98 g.

(ii) 50 g dieses Copolymers wurden zusammen mit 18,9 g (0,2 Mol) 1,2-Dimethylimidazol und 200 ml Wasser in einen mit einem Rührer und einem Rückflußkühler ausgerüsteten Kolben vorgelegt und wie in Beispiel 1(ii) nachbehandelt.

Das so erhaltene Anionenaustauschharz (nachfolgend als "CR-3" bezeichnet) zeigte folgende Eigenschaften:

Ionenaustauschkapazität:
2,8 mäq/g trockenes Harz
Wassergehalt:	67% (g/g feuchtes Harz)
Korngröße:	geht durch ein 350 mesh-Sieb hindurch

Beispiel 4

10 g des gemäß Beispiel 2 erhaltenen Copolymers wurden zusammen mit 6,7 g (0,04 Mol) 1-Benzyl-2-methylimidazol und 40 ml Ethanol wie in Beispiel 1(ii) nachbehandelt.

Das dabei erhaltene Anionenaustauschharz (nachfolgend als "CR-4" bezeichnet) zeigte folgende Eigenschaften:

Ionenaustauschkapazität:
2,7 mäq/g trockenes Harz
Wassergehalt:	77% (g/g feuchtes Harz)
Korngröße:	geht durch ein 150 mesh-Sieb (0,105 mm lichte Maschenweite) hindurch.

Beispiel 5

10 g des gemäß Beispiel 2 erhaltenen Copolymers wurden zusammen mit 9,8 g (0,04 Mol) 1-Ethyl-2-undecylimidazol und 40 ml Ethanol wie in Beispiel 1(ii) nachbehandelt.

Das so erhaltene Anionenaustauschharz (nachfolgend als "CR-5" bezeichnet) hatte folgende Eigenschaften:

Ionenaustauschkapazität:
2,7 mäq/g trockenes Harz
Wassergehalt:	74% (g/g feuchtes Harz)
Korngröße:	geht durch ein 150 mesh-Sieb hindurch

Beispiel 6

50 g des wie in Beispiel 1(i) erhaltenen Copolymers, wobei jedoch 30 g (0,2 Mol) Chlormethylstyrol, 68 g (0,65 Mol) Styrol und 3,6 g (1,5 × 10^-2 Mol) Divinyl benzol verwendet wurden, wurden mit 14,2 g (0,15 Mol) 1,2-Dimethylimidazol und 200 ml Ethanol in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1(ii) nachbehandelt.

Das so erhaltene Anionenaustauschharz (nachfolgend als "CR-6" bezeichnet) zeigte die folgenden Eigenschaften:

Ionenaustauschkapazität:
2,4 mäq/g trockenes Harz
Wassergehalt:	66% (g/g feuchtes Harz)
Korngröße:	geht durch ein 150 mesh-Sieb hindurch

Beispiel 7

50 g eines in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1(i) erhaltenen Copolymers, wobei jedoch 75 g (0,5 Mol) Chlormethylstyrol, 23 g (0,22 Mol) Styrol und 3,6 g (1,5 × 10^-2 Mol) Divinylbenzol verwendet worden waren, wurden mit 23,7 g (0,25 Mol) 1,2-Dimethylimidazol und 200 ml Ethanol in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1(ii) nachbehandelt.

Das so erhaltene Anionenaustauschharz (nachfolgend als "CR-7" bezeichnet) zeigte folgende Eigenschaften:

Ionenaustauschkapazität:
3,5 mäq/g trockenes Harz
Wassergehalt:	81% (g/g feuchtes Harz)
Korngröße:	geht durch ein 150 mesh-Sieb hindurch

Beispiel 8

50 g eines wie in Beispiel 1(i) erhaltenen Copolymers, wobei jedoch 2 g (8,3 × 10^-3 Mol) Diethylenglykoldi methacrylat verwendet worden waren, wurden mit 18,9 g (0,2 Mol) 1,2-Dimethylimidazol und 200 ml Ethanol in einem mit Rührer und Rückflußkühler ausgerüsteten Kolben 8 Stunden bei 80°C umgesetzt. Nach der Umsetzung wurde das Produkt abfiltriert und das erhaltene Fest produkt wurde mit Ethanol gewaschen und dann getrocknet und pulverisiert.

Das so erhaltene Anionenaustauschharz (nachfolgend als "CR-8" bezeichnet) zeigte folgende Eigenschaften:

Ionenaustauschkapazität:
2,9 mäq/g trockenes Harz
Wassergehalt:	80% (g/g feuchtes Harz)
Korngröße:	geht durch ein 150 mesh-Sieb hindurch

Beispiel 9

50 g des gemäß Beispiel 1(i) erhaltenen Copolymers, wobei jedoch 38 g (0,38 Mol) Methylmethacrylat verwendet worden waren, wurden zusammen mit 18,9 g (0,2 Mol) 1,2-Dimethylimidazol und 200 ml Ethanol in einen mit Rührer und Rückflußkühler ausgerüsteten Kolben vorge legt und dort 8 Stunden auf 80°C erhitzt. Nach der Um setzung wurde das Produkt abfiltriert und der erhaltene Feststoff wurde mit Ethanol gewaschen und dann getrocknet und pulverisiert.

Das so erhaltene Anionenaustauschharz (nachfolgend als "CR-9" bezeichnet) zeigte folgende Eigenschaften:

Beispiel 10

50 g eines wie in Beispiel 1(i) erhaltenen Copolymers, wobei jedoch 38 g (0,21 Mol) 2-Ethylhexylacrylat verwendet worden waren, wurden zusammen mit 18,9 g (0,2 Mol) 1,2-Dimethylimidazol und 200 ml Ethanol in einen mit Rührer und Rückflußkühler ausgerüsteten Kolben vorge legt und dort 8 Stunden auf 80°C erhitzt. Nach der Um setzung wurde das Produkt filtriert und der erhaltene Feststoff wurde mit Ethanol gewaschen und dann getrocknet und pulverisiert.

Das so erhaltene Anionenaustauschharz (nachfolgend als "CR-10" bezeichnet) zeigte folgende Eigenschaften:

Ionenaustauschkapazität:
2,5 mäq/g trockenes Harz
Wassergehalt:	70% (g/g feuchtes Harz)
Korngröße:	geht durch ein 150 mesh-Sieb hindurch

Beispiel 11

(i) Eine homogen vermischte Lösung aus 75 g (0,49 Mol) Chlormethylstyrol, 45,5 g (0,19 Mol) Divinyl benzol (Reinheit: 55%), 53 g Isooctan und 1 g Azobis isobutyronitril wurden in eine wäßrige Lösung einge geben, die hergestellt worden war durch Auflösen von 3 g Natriumchlorid, 1,5 g Polyvinylpyrrolidon (Durch schnittsmolekulargewicht: 3,6 × 10⁴) und 0,3 g Natrium pyrophosphat in 300 ml Wasser. Das System wurde aus reichend zum gleichförmigen Dispergieren der Monomeren gerührt und dabei wurde Stickstoffgas eingeleitet und dann wurde die Umsetzung unter Erhitzen auf 80°C während 7 Stunden durchgeführt. Das erhaltene Copolymer wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und zur Entfernung von überschüssigem Wasser und Isooctan zur Trockne auf eine höhere Temperatur erwärmt. Das Produkt bestand aus durchsichtigen kugeligen Teilchen und die Ausbeute betrug 103 g.

(ii) Dann wurden 20 g des erhaltenen Copolymers zusammen mit 20 g Imidazol, 3,9 g Natriumhydroxid, 40 g Toluol und 40 g Ethanol in einen mit Rührer und Rückflußkühler ausgerüsteten Kolben vorgelegt und 6 Stunden auf 80°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und der erhaltene Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und dann unter vermindertem Druck getrocknet (Das so erhaltene vernetzte Polymer wurde als "Zwischen polymer A" bezeichnet).

(iii) Anschließend wurden 15 g des Zwischenpolymers A zusammen mit 4,5 g Epichlorhydrid, 30 g Toluol und 30 g Ethanol in einen mit Rührer und Rückfluß kühler ausgerüsteten Kolben vorgelegt und 10 Stunden auf 80°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das erhaltene Festprodukt wurde mit Methanol, dann mit einer 3%igen Natriumhydroxidlösung und einer 3%igen Salzsäurelösung und schließlich gründlich mit Wasser gewaschen. Nach dem Waschen wurde das erhaltene Festprodukt zur Trockne erhitzt, das so erhaltene poröse Anionenaustauschharz (nachfolgend als "CR-11" bezeichnet) hatte folgende Eigenschaften:

Ionenaustauschkapazität:
2,2 mäq/g
Porenvolumen:	0,53 cm³/g
durchschnittlicher Porendurchmesser:	2 × 10² Å
Korngröße:	200 bis 325 mesh (0,074-0,044 mm lichte Maschenweite)

Beispiel 12

(i) 30 g des wie in Beispiel 11(i) erhaltenen Copolymers, wobei jedoch 85 g (0,56 Mol) Chlormethyl styrol und 27,3 g (0,12 Mol) Divinylbenzol (Reinheit: 55%) verwendet worden waren, wurden zusammen mit 34,1 g Imidazol, 6,7 g Natriumhydroxid, 60 g Toluol und 60 g Ethanol in einen mit Rührer und Rückflußkühler ausgerüsteten Kolben vorgelegt und 6 Stunden auf 80°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das erhaltene Festprodukt wurde mit Wasser gewaschen und dann unter vermindertem Druck getrocknet. (Das so erhaltene vernetzte Copolymer wurde als "Zwischenpolymer B" bezeichnet.)

(ii) 20 g des Zwischenpolymers B wurden mit 6,7 g Epichlorhydrin, 40 g Toluol und 40 g Ethanol in einen mit Rührer und Rückflußkühler ausgerüsteten Kolben vorgelegt und 10 Stunden auf 80°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und der erhaltene Feststoff wurde mit Methanol, dann mit 3%iger Natrium hydroxidlösung und 3%iger Salzsäurelösung und schließlich ausreichend mit Wasser gewaschen. Das erhaltene Festprodukt wurde zur Trockene erhitzt.

Das so erhaltene poröse Anionenaustauschharz (nach folgend als "CR-12" bezeichnet) hatte folgende Eigenschaften:

Ionenaustauschkapazität:
2,4 mäq/g
Porenvolumen:	0,69 cm³/g
durchschnittlicher Porendurchmesser:	5 × 10² Å
Korngröße:	200 bis 325 mesh

Versuchsbeispiel 1 (in vitro Test) (1) In vitro Test für die Adsorption von Natriumcholat durch verschiedene Anionenaustauschharze

In 13 Erlenmeyer-Kolben wurden jeweils 50 ml einer Lösung, enthaltend 0,43 mg/ml Natriumcholat, einge stellt mit einer Phosphorsäurepufferlösung (0,25 M, pH 7,5), vorgelegt und 50 ml von jeweils CR-1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 bzw. Cholestyramin zuge geben.

Nach 24stündigem Inkubieren bei 34°C wurde das Gemisch zentrifugiert und die überstehende Lösung wurde gesammelt und quantitativ auf restliches Natriumcholat mittels einer enzymatischen Reaktionsmethode, unter Verwendung von Gallensäurekonzentrationsmeßreagenz (Sterognost-3α), hergestellt von der Daiichi Pure Chemicals Co., unterworfen. Die erhaltenen Ergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt.

Anteil (%) an gebundenem Natriumcholat
Cholestyramin
29
CR-1	74
CR-2	75
CR-3	75
CR-4	62
CR-5	70
CR-6	72
CR-7	67
CR-8	60
CR-9	64
CR-10	72
CR-11	30
CR-12	35

Aus den Ergebnissen der Tabelle 1 geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Anionenaustauschharze eine beachtliche Menge an Natriumcholat in der Phosphorsäure pufferlösung adsorbieren.

(2) In vitro Test für die Adsorption von Natriumcholat durch die Harze, wobei die Konzentration und die Art der Pufferlösung verschieden waren

In jeweils einen Erlenmeyer-Kolben wurden 30 ml einer Lösung, enthaltend 0,43 mg/ml Natriumcholat, eingestellt mit verschiedenen Pufferlösungen, eingefüllt und dann wurden 30 mg von CR-2, 4, 9, 12 und Cholestyramin jeweils hinzugegeben. Der Adsorptionsversuch wurde in ähnlicher Weise wie bei der Methode gemäß (1) durchgeführt und das restliche Natriumcholat wurde quantitativ analysiert. Die Ergebnisse werden in Tabelle 2 gezeigt.

Tabelle 2

Phosphorsäurepufferlösung:
Kaliumdihydrogenphosphat wurde verwendet
Kohlensäurepufferlösung:	Natriumhydrogenkarbonat wurde verwendet

Aus den Ergebnissen der Tabelle 2 geht hervor, daß mit den erfindungsgemäßen Anionenaustauschharzen CR-2, 4, 9 und 12 die Abhängigkeit der Abnahme des Adsorptions grades von der Konzentration der Pufferlösung bei der Phosphorsäurepufferlösung geringer ist und daß sie auch in Gegenwart einer Kohlensäurepufferlösung eine hohe Adsorptionsfähigkeit für Natriumcholat haben. Ins besondere ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Anionenaustauschharze in der Lage sind, selbst in Gegenwart von verschiedenen anorganischen Ionen Natrium cholat selektiv zu adsorbieren.

Dies zeigt, daß die erfindungsgemäßen Anionenaus tauschharze außerordentlich gut in dem Verdauungs trakt, in dem verschiedene anorganische Ionen vorliegen, wirksam sind.

(3) In vitro Tests für die Adsorption von Natriumcholat mittels der Harze in solchen Fällen, bei denen der pH-Wert verändert wird

In jeweils einen Erlenmeyer-Kolben wurden 30 ml einer Lösung, enthaltend 0,43 mg/ml Natriumcholat, eingestellt mit Phosphorsäurepufferlösungen mit verschiedenen pH- Werten, vorgelegt und dann wurden jeweils 30 ml der Harze CR-2, 4, 9 bzw. 12 und Cholestyramin zugegeben. Der Adsorptionstest wurde in gleicher Weise wie bei Methode (1) durchgeführt und das restliche Natrium cholat wurde quantitativ analysiert. Die Ergebnisse werden in Tabelle 3 gezeigt.

Tabelle 3

Phosphorsäurepufferlösung: Natriumhydrogenphosphat wurde in den in Tabelle 3 angegebenen Mengen zugegeben und dann wurde der pH mittels Salzsäure oder Natriumhydroxid eingestellt.

Aus diesen Ergebnissen ist ersichtlich, daß die Anionen austauschharze gemäß der Erfindung sehr wirksam Natrium cholat bei pH-Werten zwischen 6 und 8 und einer Kon zentration einer Pufferlösung von 0,25 M adsorbieren, d. h. unter Bedingungen, die ganz ähnlich den Bedingungen in vivo (d. h. im Verdauungstrakt) sind.

(4) In vitro Test für die Adsorption von verschiedenen Natriumgallensäuren durch die Harze

In Erlenmeyer-Kolben wurden jeweils 30 ml einer Lösung von verschiedenen Natriumgallensäuren (nämlich Natrium glykocholat, Natriumtaurocholat und Natriumdeoxycholat) in einer Konzentration von 0,43 mg/ml, eingestellt mit einer Phosphorsäurepufferlösung (0,25 M, pH 7,5), vorgelegt und dann wurden jeweils 30 ml von CR-2, 4, 9 und 12 und Cholestyramin zugegeben. Der Adsorptions test wurde in gleicher Weise wie bei Methode (1) durch geführt und die restlichen Natriumgallensäuren wurden quantitativ analysiert. Die Ergebnise werden in Tabelle 4 gezeigt.

Tabelle 4

Aus den Ergebnissen in Tabelle 4 geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Anionenaustauschharze sehr wirksam sind, den Deoxytyp (Natriumdeoxycholat), den glyzin konjugierten Typ (Natriumglykocholat) und den taurin konjugierten Typ (Natriumtaurocholat), die in überwiegendem Maße in vivo (d. h. im Verdauungstrakt) vorhanden sind, zu adsorbieren und darüber hinaus auch Natriumcholat.

(5) Ionenaustauschgleichgewichtskoeffizienten der Anionenaustauschharze mit Phosphorsäure und Natriumcholat

In einen Erlenmeyer-Kolben wurden jeweils 30 mg des CR-2-Harzes oder Cholestyramin vorgelegt und 30 ml einer Phosphorsäurelösung oder einer Natriumcholatlösung, die hergestellt worden waren, um die Konzentration äqui valent der Ionenaustauschgruppen in dem Harz zu machen, wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 24 Stunden bei 37°C inkubiert und die restliche Phosphorsäure oder Natrium cholat wurden quantitativ analysiert. Der Ionenaustausch gleichgewichtskoeffizient K wurde nach der folgenden Formel berechnet. Die Ergebnisse werden in Tabelle 5 gezeigt.

Tabelle 5

Aus den obigen Ergebnissen geht hervor, daß das erfindungsgemäße Anionenaustauschharz (CR-2) die Eigen schaft hat, daß es eine geringe Affinität gegenüber Phosphorsäureionen und eine größere Affinität gegenüber Cholinsäureionen aufweist und aus den Werten von geht der Grund für die hohe Gallensäureadsorptionsaktivität von (1) bis (4) im Versuchs beispiel 1 in Gegenwart von Phosphorsäure deutlich hervor.

Versuchsbeispiel 2 In vivo Versuch bei Mäusen

Männliche ICR-JOL-Mäuse mit einem Gewicht von 18 g wurden in Gruppen von jeweils 5 Mäusen verwendet. Der ersten Mäusegruppe wurde eine pulverige Mäusenahrung der Nippon Clea Japan Inc., vermischt mit 1% Cholesterin und 0,5% Rindergallenpulver, in Mengen von 2 g pro 10 g Gewicht pro Tag verabreicht und der zweiten und der dritten Mäusegruppe wurde zusätzlich CR-2-Harz und Cholestyraminharz gefüttert. Das Harz wurde mit der Nahrung in einer Menge von 2,5%, bezogen auf die Nahrung, vermischt. Am siebten Tag nach der Verabreichung der Nahrung mit hohem Cholesteringehalt und der Medizin wurde Blut aus dem Fundus der Mäuse entnommen und die Gesamtmenge an Cholesterin im zentrifugierten Blutplasma wurde quantitativ analysiert. Die Ergebnisse werden in Tabelle 6 gezeigt.

Tabelle 6

Aus diesen Daten geht hervor, daß das erfindungsgemäße Anionenaustauschharz geeignet ist, das Cholesterin niveau in vivo zu erniedrigen.

Versuchsbeispiel 3 In vivo Test unter Verwendung von Kaninchen

Männliche Neuseeland-Kaninchen mit einem Gewicht von 2,2 kg wurden in Gruppen von jeweils 5 bis 7 Kaninchen verwendet. Der ersten Gruppe der Kaninchen wurde eine Nahrung, die von Oriental Yeast Co. hergestellt worden war und die 0,67% Cholesterin enthielt, in einer Menge von 40 g/kg pro Tag verabreicht und einer zweiten und dritten Gruppe der Kaninchen wurde CR-2-Harz bzw. Cholestyramin zusätzlich verabreicht. Das Harz war mit dem Nahrungsmittel in einer Menge von 0,5%, bezogen auf das Nahrungsmittel, abgemischt. Am siebten Tag nach der Verabreichung der Nahrung mit hohem Cholesteringehalt und der Medizin wurde Blut aus den Venen des Außenohrs gesammelt und die Gesamtmenge an Cholesterin im zentrifugierten Blutplasma wurde mit dem Cholesterin test Wako (Wako Pure Chemical Industries) gemessen. Die Ergebnisse werden in Tabelle 7 gezeigt.

Tabelle 7

Aus diesen Daten geht hervor, daß das erfindungsgemäße Anionenaustauschharz wirksam das Cholesterinniveau in vivo erniedrigt.

Claims

1. Cholesterinverminderungsmittel, bestehend im wesentlichen aus einem wasserunlöslichen Anionenaustauschharz, das aufgebaut ist aus
10 bis 98 Mol-% von Struktureinheiten der Formel (A) worin R_1a eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlen stoffatomen, eine Arylgruppe mit 6 bis 8 Kohlen stoffatomen, eine Aralkylgruppe mit 7 oder 8 Kohlenstoffatomen oder eine -CH₂CH(OH)CH₂Cl-Gruppe bedeutet; R_2a ein Wasserstoffatom, eine Alkyl gruppe mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen, eine Aryl gruppe mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe mit 7 oder 8 Kohlenstoffatomen bedeutet; R_3a eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlen stoffatomen, eine Alkylenkarbonylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen oder eine Karbonylgruppe bedeutet; R_4a ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe bedeutet und X⊖ ein Halogenion, ein Hydroxylion oder ½ Sulfation darstellt,
0 bis 89,9 Mol-% von Struktureinheiten der Formel (B) worin R_1b ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe bedeutet und R_2b eine Aryl gruppe mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine (worin R₃ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Glycidylgruppe bedeutet) oder eine Acryloxyl gruppe bedeutet, und
0,1 bis 30 Mol-% von Struktureinheiten der Formel (C) worin R_1c ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet; R_2c eine Arylengruppe mit 6 bis 8 Kohlen stoffatomen, eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlen stoffatomen oder eine (worin n 1 bis 8 ist) bedeutet.

2. Cholesterinverminderungsmittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Komponente (C) in einer Menge von 0,1 bis 10 Mol-% vorliegt und daß der Wassergehalt des Harzes 65 bis 90 Gew.-% beträgt.

3. Cholesterinverminderungsmittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Komponente (C) in einer Menge von 0,5 bis 5,0 Mol-% vorliegt und das Harz ein Geltyp mit einem Wasser gehalt von 65 bis 90 Gew.-% ist.

4. Cholesterinverminderungsmittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R_2b der Komponente (B) eine Arylgruppe mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen und R_2c der Komponente (C) eine Arylengruppe mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen ist.

5. Cholesterinverminderungsmittel gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R_2b der Komponente (B) eine Phenylgruppe und R_2c der Komponente (C) eine Phenylengruppe ist.

6. Cholesterinverminderungsmittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Komponente (C) in einer Menge von 12 bis 20 Mol-% vorliegt und daß das Harz porös ist.