KR0152438B1 - 미분된 콜레스티폴 하이드로클로라이드 - Google Patents

Abstract

내용없음.

Description

[발명의 명칭]

미분된 콜레스티폴 하이드로클로라이드

[발명의 상세한 설명]

[발명의 배경]

본 발명은 신규한 조성물, 이를 함유하는 신규한 제제, 이의 신규한 사용 방법 및 이의 신규한 제조방법을 제공한다. 특히 본 발명은 실질적으로 균일하게 작은, 약학적으로 세련된 콜레스티폴(colestipol)하이드로클로라이드의 입자, 이를 함유하는 약학 조성물, 및 인간의 고콜레스테롤혈증을 치료하기 위해 이를 사용하는 방법을 제공한다. 이 약학 조성물에는 정제(특히 약제500mg이상을 함유하는 정제), 맛있는 또는 모래같지 않은(nongritty)경구 현탁액 또는 분말(풍미가 가미되거나 또는 풍미가 가미되지 않은) 및 맛이 개선된 다양한 약제-함유 식료품이 있다.

콜레스티폴은 아민 질소 5개중 대략 하나가 양성자화된 디에틸렌트리아민과 1-클로로-2,3-에폭시프로판(하이드로클로라이드)의 고분자량 공중합체로서 기술되는 염기성 음이온 교환 수지이다. 이는 물 또는 수성 유체중에 두었을때 흡습성이고 팽창하는 연황색 수지이다. 문헌[Merck Index(Tenth Edition) #2440, page 2438]을 참조하시오. 콜레스티폴 하이드로클로라이드는 콜레스티드그래뉼(COLESTIDGranules)이라는과립 형태로 시판된다. 문헌[Physicians Desk Reference (PDR) 42nd Ed., p. 2119(1988)]을 참조하시오.

콜레스티드그래뉼은 경구용의 고지질혈증 치료제로 시판된다. 콜레스티드 그래뉼은 경구적으로 섭취되는 액체중에 현탁되었을 때 뚜렷한 모래같은 조직감을 가질수도 있지만 무미 및 무취이다.

콜레스테롤은 담즙산의 주요한, 그리고 아마도 유일한 전구체이다. 정상적으로 소화하는 동안, 담즙산은 간 및 담낭으로부터 담즙을 통해 장으로 분비된다. 답즙산은 음식물중에 존재하는 지방 및 지질 물질을 유화시켜서 흡수를 용이하게 한다. 분비된 담즙산의 대부분은 장에서 재흡수되고 문맥 순환을 통해 간으로 되돌려지므로써 장간 사이클을 완성한다. 담즙산의 단지 매우 소량만이 정상 혈청에서 발견된다. 문헌[Physicians' Desk Reference(P.D.R.) 42nd Edition, 1988, page 2115]참조.

콜레스티폴 하이드로클로라이드(예: 콜레스티드그래뉼)는 초기 고콜레스테롤혈증(저밀도 리포단백질의 상승)을 앓는 환자의 상승된 혈청 콜레스테롤을 감소시키기 위한 식이요법에 대한 보조 치료법으로서 나타난다.

지금까지 콜레스티폴 하이드로클로라이드의 유일하게 알려진 형태는 과립 형태, 구체적으로는 콜레스티드그래뉼인데, 이는 입자의 75%(중량 또는 부피 기준)이상이 100마이크론보다 큰 직경을 갖고, 입자의 30% 이상이 80마이크론보다 큰 직경을 갖는 콜레스티폴 하이드로클로라이드의 구형 비드(bead)로 구성되어 있다. 이들 과립은 경구적으로 섭취되어야 하고, 전형적으로 경구 섭취시 맛있는 비히클과 혼합되어야 한다. 콜레스티드그래뉼은 99.5중량% 이상이 콜레스티폴 하이드로 클로라이드이다. 고콜레스테롤형증 치료를 위해 사용된 콜레스티드그래뉼의 전형적인 1일 투여량은 15g과 30g사이에서 다양하다. 이 약물 치료를 받는 환자는 보통 감소된 혈청 콜레스테롤 수준을 유지하기 위해서 그의 전 생애에 걸쳐 콜레스테롤혈증 치료 약제를 계속해서 섭취해야 한다.

콜레스티폴 하이드로클로라이드의 현재까지 알려진 형태, 즉 콜레스티드그래뉼은, 제품의 모래같은 조직감이 불쾌하고, 약학적 세련됨 및 환자의 수용성을 심하게 손상시키기 때문에 환자가 잘 견대지 못한다. 도한, 과립 제제의 사용은 섭취시 약제를 액체 비히클과 혼합해야 한다는 것을 의미하며, 이는 많은 환자에게 있어서 불편하다. 예를 들면, 환자는 상기 약제를 섭취하기 위해서 분말을 계량하여 액체 비히클에 분산시켜 전 내용물을 마셔야 한다. 약학적으로 보다 세련되고 편리한 투여 형태는 정제 도는 캡슐 제품일 것이다. 그러나 실제적인 정제 투여 형태로 콜리스티폴 하이드로클라이드를 섭취하기 위해서는 허용할 수 없을 정도로 많은 수의 정제 섭취가 필요할 것이다. 캡슐은 물리적으로 콜레스티폴 하이드로클로라이드를 600mg이상 취급할 수 없다. 더군다나, 현재 이용될 수 있는 콜레스티폴 하이드로클로라이드 과립은 허용할 수 없을 정도로 큰 크기의 정제를 만들지 않고는 600mg이상으로 정제화시킬 수 없다.

지금까지 어떠한 콜레스티폴 하이드로클로라이드도 환자에게 완전하게 편리하고 효과적인 약제를 제공하기에 충분한 약학적 세련됨 및 효율성을 갖지 못했다.

[정보설명]

입자의 75%(중량 또는 부피 기준) 이상이 100마이크론보다 큰 직경을 갖고, 입자의 30%(중량 또는 부피기준)가 80마이크론보다 큰 직경을 갖는 구형 비드 형태의 콜레스티폴 하이드로클로라이드는 공지되어 있다. 문헌[상기 PDR, page 2115]참조. 고콜레스테롤혈증을 치료하기 위한 구형 비드 형태의 경구용 콜레스티폴 하이드로클로라이드 제제의 용도도 또한 공지되어 있다. 예로, 미합중국 특허 제3,692,895호를 참조.

미합중국 특허 제4,404,346호에는 고콜레스테롤혈증 치료용 콜레스티라민수지 입자의 크기를 감소시키는 방법이 개시되어 있고 또한 특허청구되어 있다.

분말화된 콜레스티라민 수지는 입자내에 팽팽함을 주기 위해 수지 압자를 물 또는 유기 용매와 접촉시켜 팽창 또는 수축시키고, 팽창되거나 수축된 입자를 회전 마멸밀중에서 갈아 분쇄시켜 제조한다. 습윤 팽창상태에서 중량 및 /또는 갯수의 90%가 평균 입자 직경 30마이크론 이하가 되도록 하는 입자크기를 얻을 수 있는 것으로 보고되었다.

EP-B-0026574에는 일반적으로 합성 중합체 이온 교환 수지 또는 흡착 수지 입자 및 구체적으로는 콜레스티라민 입자의 크기를 감소시키는 방법이 특허청구 되어 있다. 또한 상기 특허에는 상기 방법에 의해 얻은 분쇄된 합성 중합체 이온 교환 또는 흡착수지, 상기 방법에 의해 얻은 분쇄된 콜레스티라민, 및 약학적 제제중의 수지들이 특허청구되어 있다.

미합중국 특허 제 3,692,895호에는 인간의 고콜레스테롤혈증을 감소시키기 위해 콜레스티폴 하이드로클로라이드를 사용하는 방법이 개시되어 있다. 앓고 있는 포유동물 및 새의 고콜레스테롤혈증을 감소시키기 위한 조성물(정제 및 캡술 포함) 및 방법이 개시되어 있다. 상기 조성물 및 방법은 테트라에틸렌펜타민과 같은 폴리에틸렌폴리아민 및 에피클로로히드린 또는 1,2:3,4-디에폭시부탄과 같은 이작용성 물질로부터 제조된 무-독성 중합체의 경구 효과량을 사용한다.

미합중국 특허 제4,439,419호에는 위산과다가 있는 사람에 있어서 위산을 중화시키고 고산도를 치료하기 위해 콜레스티폴 하이드로클로라이드를 사용하는 방법 및 궤양의 치료법이 개시되어 있다.

의학적 용도로 콜레스티폴 하이드로클로라이드를 제조하기 위한 바람직한 방법이 미합중국 특허 제3,803,237호에 기술되어 있으며 이방법은 비드(bead) 방법이라고 알려져 있다. 미합중국 특허 제4,631,305호에는 정제 붕해제로서 콜레스티폴 하이드로클로라이드와 같은 중합성 물질을 함유하는 압축된 정제가 특허청구되어 있다.

특정 약학 제품을 미세화(입자크기의 감소)시키기 위해 정밀하게 점증되는 절단작용의 밀(예:COMITROL1700밀)을 사용하는 것은 알려져 있으나, 그러한 밀이 콜레스티폴 하이드로클로라이드와 같은 제품의 습식 분쇄에 이용된 적은 없다.

[발명의 요약]

본 발명은 특히 하기(1)내지 (8)을 제공한다:

(1)미분된 콜레스티폴 하이드로클로라이드(FMCH)로 필수적으로 구성된 조성물; (2)입자의 95% 이상이 비구형의 , 분쇄된 입자이고, 입자의 75%(중량 또는 부피기준)이상이 거의 65마이크론보다 작은 직경을 갖고, 입자의 30%(중량 또는 부피기준)이상이 약 30마이크론보다 작은 직경을 갖는 FMCH; (3)약학적 단위 투여형태의 FMCH; (4)정제, 도는 캡슐 형태의 FMCH; (5)약제 약 1g를 함유하는 정제 형태의 FMCH; (6)콜레스티폴 하이드로클로라이드를 함유하는 약학적 조성물을 투여하여 환자의 고콜레스텔롤혈증을 치료하는 방법에 있어서, 상기 조성물중에 미분된 콜레스티폴 하이드로클로라이들를 사용함을 특징으로 하는 개선된 고콜레스테롤혈증의 치료방법; (7)겜피브로질(gemfibrozil)(LOPID)의 3-하이드록시-3-메틸글루타릴 조효소 A환원효소 저해제와 같은, 공지의 콜레스테롤-강하제를 동시에 투여하는 개선된 상기 치료방법; (8) 에정된 양의 식교품을 소비할 때 고콜레스테롤혈증를 치료하는데 효과적인 농도의 FMCH를 함유한 식료품.

따라서, 본 발명은 세련된 약학적 제제 및 식품 투여 시스템에 이상적으로 적합한, 콜레스티폴 하이드로클로라이드의 새로운 물리적 형태, 즉 미분된 콜레스티폴 하이드로클로라이드를 제공한다. 미세한 입자 크기의 콜레스티폴 하이드로클로라이드는 맛이 좋고 모래같지 않은 투여할 수 있는 경구 현탁액, 투여할 수 있는 분말(풍미가 가미되거나 또는 가미되지 않은), 식교품 및 높은 투여량의 정제의 생산을 가능케한다.

미분된이란 콜레스티폴 하이드로클로라이드가 실질적인 비-구형 형태(95%이상이 비-구형의 분쇄된 입자이고, 가장 바람직하게는 약 99% 이상이 비-구형의 분쇄된 입자)임을 말하며 여기에서, 입자의 75%(중량 또는 부피 기준)이상이 약 100마이크론 미만의 직경을 갖고, 보다 바람직하게는 입자의 약 75% (중량 또는 부피 기준)이상이 약 65마이크론 미만의 직경을 가지며, 입자의 약 30%(총중량 또는 부피의 비율로서)이상이 약 30마이크론 미만의 직경을 갖는다. 입자크기의 직경측정은 표준 광 산란 분석기법에 의해 실시할 수도 잇다.

약학적 단위 투여량이란 의학적 목적으로 투여하는데 적절한 형태의 FMCH의 분리된 양을 의미한다. 따라서, 이상적인 단위 투여량은 한 단위, 또는 그의 완전한 양(예: 각각 예정된 양의 FMCH를 함유하는 하나이상의 패키트(packet))이 혈청 콜레스테롤을 강하시키기에 안전하고 효과적인 투여량을 함유하는 것이다. 약학적 제형화에 통상적인 기술을 가진 자에게 명백한 바와 같이, 본 발명의 미분된 콜레스티폴 하이드로클로라이드는 임의로 공지의 정제 부형제, 예컨대 결합제, 충진제 등을 이용하여, 경구 투여용의 통상적인 정제로 제형화될 수 있다.

본 발명의 미분된 콜레스티폴 하이드로클로라이드는 통상의 콜레스티폴 하이드로클로라이드 과립(예:구형 비드)을 콜레스티폴 하이드로클로라이드 중량의 5배 이상의 물과 혼합하여 제조하는 것이 가장 바람직하다. 일단 혼합하면 현탁액을 하기에 기술한 바와같은 미세절단(microcut)헤드가 장치된 정밀하게 점증되는 절단작용의 밀을 통해 통과시킨다. 물-약제 현탁액을 기계의 한도를 초과하지 않는 속도로 기계에 펌핑해넣는다. 배출후, 현탁액을 수집해서, 원심분리 또는 침강에 의해 고형물을 단리시킨후 건조과정을 통해 물을 제거한다. 상기 배출물은 분무 건조시키거나 또는 트레이(tray)건조시켜 직접적으로 건조시킬 수 있다.

이렇게 제조한 건조된 고형물은 전형적으로 FMCH의 집합물(aggregate)을 형성한다. 이들 집합물은 회전 마멸 밀 또는 볼 밀과 같은 대부분의 통상적인 건조 밀링 장치에 의해서 파쇄시킬 수 있다. 집합물은 또한 정밀하게 점증되는 절단 작용의 밀을 사용하여 파쇄시킬 수 있다. 집합물의 파쇄는 건조 밀링 작업중에 FMCH의 겉보기의 입자 크기글 실질적으로 감소시킨다. 건조 밀링 작업은 단지 건조된 집합물의 크기, 즉 겉보기의 입자 크기에만 영향을 끼친다. 더군다나, 집합물은 재수화되었을 때 쉽게 분산된다.

상기 방법에 의해 제조된 FMCH는 상기 기술된 바와 같이 파쇄되지 않는다면 개별적인 입자와 입자 집합물의 혼합물로 구성되는 자유 유동 분말이 된다. 상기 입자의 현미경 관찰은 이들 입자들이 불규칙한 모양을 한 것으로 나타낸다. 하기 기술된 절단 오차를 사용하여 제조했을 때, 본질적으로 모든 입자는 크기가 30내지 65 마이크론이다. 전형적으로 1% 미만이 출발 물질의 통상적인 구형 비드를 닮았다. FMCH분말은 다수의 약학적 투여 형태 및 식료품에 혼입하기에 이상적으로 적합하다. 예를들어, FMCH를 최소의 부형제 수준을 갖는 높은 투여량의 경구 정제(즉, 1000mg까지)를 제조하기 위해 사용한다. 통상의 구형비드는, 정제화될 수 있지만, 실질적으로 보다 더 높은 투여량의 정제는 물리적으로 너무커 통채로 섭취할 수가 없기 때문에 보다 더 낮은 투여량, 예컨대 약 600mg이하의 정제로만 제조될 수 있다.

놀랍고 예기치 않게, 본 발명의 콜레스티폴 하이드로클로라이드의 신규한 형태는 선행기술의 통상적인 구형 비드보다 효능이 있어, 약제를 보다 더 적은 횟수로 및/또는 보다 낮은 투여량응로 사용하는, 보다 편리한 경구 투여를 가능케 한다.

메추라기에서의 통상적인 생물학적 시험에서, FMCH는 베타-콜레스테롤을 강하시키는데 있어 통상의 콜레스티폴 하이드로클로라이드 과립보다 약 2.7배이상 효능이 있는 것으로 확인되었다. 더구나, 이렇게 증가된 효능은 높은 투여량의 경구 정제를 제조하는 능력과 연결되기 때문에, 본 발명은 놀랍고 예기치 않게 보다 세련되고 편리한 약학 제품을 제공한다.

따라서, 100ml당 200mg이상의 혈청 콜레스테롤치를 지닌 고지질혈증 환자에서, 본 발명의 조성물은 1일 1내지 3차례 투여되는 FMCH의 1일 투여량을 약3내지 약12g으로 변화시킬 때, 콜레스테롤 수준을 효과적으로 낮춘다. 따라서, 예기치 않게, 본 발명은 매끼 식사전에 1내지 4개의 높은 투여량(예:1g)정제를 환자에게 편리하게 투여하는 기회를 제공한다.

FMCH는 혈청 콜레스테로치, 트리글리세리드, 및 LDL 콜레스테롤치를 보다 더 낮추기 위해 다른 공지의 콜레스테롤 강하제와 함께 혼합시킬 수 있다. 그러한 물질로는 예컨대 메바코르(MEVACOR), 니아신, 로피드(LOPID)또는 로렐코(LORELCO)가 있다.

FMCH는 단순히 물을 첨가함으로써 풍미가 가미된 음료가 되는, 풍미가 가미된 건조 혼합물을 만드는데 적용할 수 있다. 상기 풍미가 가미된 혼합물은 전형적으로 검 또는 저분자량 합성 중합체와 같은 점도 유도제;슈크로즈, 아스팔탐 또는 나트륨 사카린과 같은 풍미제;착색제;디옥틸 나트륨 설포숙시네이트 또는 나트륨 라우릴 설페이트와 같은 습윤제 또는 계면 활성제; 시트로산, 아스코르브산, 시트르산 칼륨 또는 시르산 나트륨과 같은 신맛을 제공하고 산도를 조절하는 약제;레몬 또는 오렌지와 같은 방향제; 및 BHA와 같은 보존제를 포함한다. 유사하게, 이는 푸딩 및 파이 충진 믹스, 젤라틴, 케이크 믹스, 분말화된 달걀 및 분말화된 감자, 즉석 아침식사용 드링크, 고기국물 및 소스(예:네덜란드 소스), 제조된 곡류제품(오트밀, 밀의 크림, 굵게 탄 옥수수), 및 드링크 믹스(분말화된 과일 펀치, 분말화된 과일 드링크)를 포함하는 분말화된 식료품에 첨가제로서 사용될 수 있다. 마찬가지로, FMCH는 제조된 식품 자체중에 사용될 수 있는데, 예를 들면, 케이크, 파스타제품, 캔디, 쿠키, 과자(confections), 요구르트(냉동 요쿠르트 제품 포함), 아이스크림과 아이스크림 제품, 및 제조된 고기(햄버거, 소세지 등)에서 첨가제로 사용될 수 있다.

상기 언급한 각각의 다양한 목적에 적절한 콜레스티폴 하이드로클로라이드를 성공적으로 제조하기 위해서, 본질적으로 구형 비드 출발물질 모두(99% 이상이 가장 바람직함)를 분쇄시켜야 한다. 그러나, 예기치 않게, 통상의 밀링 기법, 예로, 특별히 그리고 특히 고콜레스테롤혈증 치료 수지를 밀링하기 위해 선행 기술에서 사용된 기법은 본 명세서에 기술된 바와 같은 FMCH를 만들지 못한다. 따라서, 본 발명은 또한 잔류 구형 비드 출발물질을 거의 또는 전혀 함유하지 않는, FMCH를 제조하는 놀랍고 예기치 않은 방법을 제공한다. 대조적으로, 통상의 밀링작업은 경구적으로 섭취할 때 허용하기 어려운 조직감 및 모래같은 맛을 나타내는 부분적으로 밀링된 콜레스티폴 하이드로클로라이드와 밀링되지 않은 콜레스티폴 하이드로클로라이드의 허용할 수 없는 혼합물을 제조하고/하거나 수용할 수 있는 고투여량(약 1000mg)의 정제를 제조하지 못한다.

예를들면, 통상의 습식 및 건식 밀링 작업으로는 콜레스티폴 하이드로클로라이드의 입자 크기를 감소시키지 못한다. 통상의 건식 밀링 콜레스티폴 하이드로클로라이드는 입자의 크기를 감소시키지 못한다. 콜레스티폴 하이드로클로라이드는 실제적으로 입자 크기가 감소되기 전에 밀링 장치의 품질을 떨어뜨리거나 손상을 입힌다.

볼 밀 또는 균질화기에서의 통상적인 습식 밀링도 유사하게 입자의 크기를 감소시키지 못한다. 회전 마멸 밀에서 수행되는 습식 밀링(미합중국 특허 제4,404,346호 참조)은 부적당한 입자 크기 감소를 가져온다. 콜레스티폴 하이드로클로라이드가 섭취되었을 때 여전히 모래같은 조직감을 갖는다. 유사하게, 콜레스티폴 하이드로클로라이드를 미세분쇄기(Micropulverizer)와 같은 햄머 밀로 습식 밀링했을 때 부적당한 입자 크기 감소가 일어날 수 있다. 생성된 밀링된 수지는 완전한 비드, 분쇄된 비드 및 분쇄된 비드들의 집합물의 혼합물을 함유한다. 미세분쇄기중에서의 입자 크기 감소 메카니즘은 무작위적인 입자 운동 및 생성물의 입자크기에 있어서의 넓은 이정(bimodal) 분포를 야기시킨다. 더군다나, 미세분쇄기는 잘조절된 미세 분쇄 공정에는 적합하지 않다. 스크린(screen) 자체는 변형되기 쉽고 시간에 따라 마모되는 비교적 연질금속 조성물로 만들어져 있다. 가장 조그만 구멍을 갖는 스크린이 단지 0.01인치의 슬로팅된 구멍을 갖는다. 햄머와 스크린사이의 거리가 변하기 쉽고 넓이가 약 0.100인치다. 미세분쇄기로 습식 밀링시킨 콜레스티폴 하이드로클로라인드는 습식 밀링후에도 완전한 형태로 잔류하는 비드 때문에 맛의 관점에서 볼 때 허용될 수 없다.

본 명세서에 특허청구된 바와같은 FMCH의 제조에 적절한 것으로 밝혀진 유일한 밀링 방법은 222084 미세 절단 헤드가 결합된 코미트롤(Comitrol)1700밀을 사용하는 습식 밀링 방법이다. 습식 밀링된 약제를 건조시킨후, 이를 다양한 장치로 건식 조건하게 분쇄하여 입자 집합물과 초기 입자의 이정 혼합물 또는 개별적인 초기 입자들의 단정(uni-modal) 혼합물을 생성시킨다. 정밀하게 점증되는 절단 작용의 기계(Comitrol)와 햄머밀(Mikropulverizer)사이의 차이는 약학 제조 기법에 통상의 기술을 가진 자에게 잘 알려져 있고 하기와 같이 요약된다.

1. 코미트롤은 절단 메카니즘에 의해 입자크기를 감소시키는 기계이다. 미세분쇄기는 충격 및 마멸 메카니즘에 의해 입자 크기를 감소시키는 기계이다. 이러한 근거만으로도 이들은 매우 상이한 기계이다.

2. 코미트롤은 매우 빈틈없는 오차를 갖도록 제조되어 0.0009인치(0.0023cm)의 블레이드 간격(blade gap settingk) 및 0.001인치(0.0025cm)의 회전 팀(tip)과 블레이드 면사이의 거리를 얻을 수 있다. 좁은 블레이드 간격은, 입자가 절단 챔버를 빠져나오기 위해서는 적어도 하나의 치수가 23 마이크론이어야 하는 것을 의미한다. 미세 절단기는 보다 훨씬 완화된 오차를 갖게 제조되었다.

3. 코미트롤에서의 입자의 크기 감소는 잘 조절된 방식으로 일어난다. 즉, 각 입자가 밀링 챔버를 떠나기전에 유사한 경로를 통해 통과한다. 미세분쇄기에서의 입자 크기 감소는 보다 무작위적으로 일어난다. 즉, 많은 입자들이 분쇄되지 조차 않는다는 사실에 의해 나타나는 바와 같이 입자들이 매우 다른 경로들을 통해 통과한다.

코미트롤 1700 밀에 222084 미세 절단 헤드를 외부장착시켰을 때, 높은 생산량으로, 즉 당 건조 콜레스티폴 하이드로클로라이드 1500g으로 콜레스티폴 하이드로클로라이드를 습식 밀링시킬 수 있다. 코미트롤 1700밀로 콜레스티폴 하이드로클로라이드를 습식 밀링하는 것은 물:약제 비가 4:1보다 클 때 성공적이다.그러나, 약 12:1의 물:약제 비가 최대 생산량을 위한 적정비인 것으로 보인다. 수중에 현탁된 콜레스티폴 하이드로클로라이드의 투입 공급 속도는 밀링된 콜레스티폴 하이드로클로라이드의 입자크기에 어떠한 영향도 끼치지 않는 것으로 결정되었다.

FMCH후속 건식 밀링은 건식 밀링후 형성되는 FMCH집합물의 크기에 영향을 끼친다. 충격 메카니즘으로 크기를 감소시키는 밀은 실질적으로 FMCH를 분산(deaggregate)시킨다. 건식 밀링은 또한 분쇄된 분말의 벌크(bulk) 밀도에 영향을 끼친다. 습식 밀링되고 건식 밀링동안 분산된 콜레스티폴 하이드로클로라이드는 습식 밀링되고 분산되지 않은 콜레스티폴 하이드로클로라이드보다 큰 벌크 부피를 갖는다.

습식 밀링 작업은 콜레스티폴 하이드로클로라이드의 시험관내 콜레이트 결합능에 영향을 끼치지 않는다. 습식 밀링동안 물:약제의 비를 감소시키는 것은 밀링된 약제중의 수용성 물질(예불순물)의 분쇄를 증가시킨다. 따라서, 놀랍고 예기치 않게, 본 발명의 방법은 본 명세서에 기술된 목적에 적합한, 독특한 FMCH제조 수단을 제공한다.

[바람직한 태양의 설명]

[실시예1]

1000mg FMCH압축 정제

하기 1000mg압축 정제는 약학적으로 세련된, 즉 삼키기 쉽고, 거칠게 다뤄지는 동안 잘 부숴지지 않는 기계적 강도를 유지하고 일단 수성 매질과 접촉하면 빠르게 붕해된다:

FMCH, HPMC 및 스테아르산 마그네슘을 혼합한다. 이어서 콜로이드성 이산화 규소를 #20 메쉬 스크린을 통해 예비 스크리닝한 다음 첨가한다. 생성된 분말을 혼합한다. 이어서 스테아르산 마그네슘을 #20 메쉬 스크린을 통해 예비 스크리닝한 다음 혼합물에 첨가한다. 생성된 분말을 고 전단 혼합기중에서 적어도 30초 동안 혼합한다. 혼합된 분말을 이어서 적절한 타정기 상에서 압축하여 최종 무게 1066.5mg의 정제를 만든다. 정제는 시험시 하기 성질들을 갖는다:

[실시예 2]

코미트롤 모델 1700 사용의 최적화

코미트롤 1700 밀은 독특한 타입의 입자 크기 감소 기계이다. 감소시키려는 입자들을 고속으로 회전하는 임펠러의 중앙으로 보낸다. 코미트롤 모델 1700밀은 11,925의 일정한 임펠러rpm으로 가동되도록 고안되었다. 원심력(약 12000G)은 임펠러의 고속 회전에 의해 생성되며 들어오는 입자를 임펠러 팁 쪽으로 이동시킨다. 일단 입자가 임펠러의 회전 팁에 도달하면, 이들은 고정된 미세 절단 감소 헤드의 절단 날과 접촉한다. 입자들은 회전 팁과 고정된 미세절단 감소 헤드 사이에서 전단됨에 따라 절단된다.

미세절단 감소 헤드는 좁은 간격에의해 분리된 다수의 제거 가능한 블레이드로 구성된다. 미세절단 헤드에 보다 많은 블레이드가 존재하면 할수록, 블레이드 사이의 간격은 보다 좁아진다. 미세절단 블레이드 사이의 간격이 작아지면 작아질수록, 입자들은 절단 챔버밖으로 나갈 수 있게 되려면 보다 작아져야 한다.

따라서 배출되는 입자의 크기는 작업을 하기 위해 사용된 블레이드(미세절단 헤드타입)의 수에 의해 크게 영향받는다. 더구나, 이 독특한 고안은 무작위적인 입자운동을 제거하므로, 매우 균일하고 재현성 있는 입자 크기 분포를 이룬다.

콜레스티폴 하이드로클로라이드 구형 비드의 입자 크기를 분쇄시키고 감소시키기 위해 코미트롤 1700을 사용하는 경우, 목적하는 성질을 갖는 FMCH를 얻기 위해 블레이드의 수를 변화시킬 필요가 있다. 예를 들면, 구멍 간격을 감소시키고 미세절단 헤드중에 있는 블레이드의 수를 증가시켜야 한다. 초기 실험에서는, 구멍 간격을 0.0103인치(0.026cm)(미세절단 헤드=200개 블레이드를 갖는 200084-1)내지 0.0009인치(0.0023cm)(미세절단 헤드=222블레이드를 갖는 222084)로 변화시킨다.이들 초기 실험에서 물:약제의 비는 5:1 또는 10:1이다. 습윤 슬러리를 제조하기 위해, 마린 타입 프로펠러 혼합기를 사용하여 약제를 물에 분산시킨다.

실질적인 입자 크기 감소가 일어났는지를 결정하기 위해서 생성물의 현미경적 관찰을 수행한다. 실질적인 입자 크기 감소를 갖는 것으로 밝혀진 샘플을 트레이-건조시키고(70℃에서 24시간동안)분쇄시킨다.

미세절단 헤드가 200,212 및 216개의 블레이드를 갖는 형태인 경우, 약간의 입자 마멸이 일어나기도 하지만, 습식 밀링된 슬러리의 현미경적 관찰은 밀링과정이 완전한 것으로부터는 거리가 먼것임을 나타낸다. 이 미세절단 헤드들을 사용한 경우 완전한 비드가 많이 남아있다. 그러나, 222개의 블레이드(222084)를 사용한 경우, 비드 분쇄가 완전히 이루어진다. 습식 밀링된 슬러리를 현미경으로 관찰하면, 완전한 비드를 거의 찾아볼 수 없다. 212084미세절단 헤드로 습식 밀링된 콜레스티폴 하이드로클로라이드와 222084 미세절단 헤드로 습식 밀링된 콜레스티폴 하이드로클로라이드 사이의 차이를 보여주는 현미경 사진은 212084 미세절단 헤드의 경우 밀링후 많은 완전한 비드가 남아 있는 반면에, 222084 미세절단 헤드의 경우 밀링후 어떠한 완전한 비드도 남아 있지 않아 완전한 비드 분쇄가 일어났음을 나타낸다.

222084 미세절단 헤드로 습식 밀링되고 건조된 콜레스티폴 하이드로클로라이드의 육안 및 현미경적 관찰은 분쇄된 입자의 큰 집합물을 보여준다. 이들 집합물은 밀집되게 결합되어 있어 막자사발 및 공이로 쉽게 분산되지 않는다. 분쇄된(막자사발 및 공이)샘플상에서 수행된 입자크기 분석(하기 참조)은 이정 분포를 갖는 55.5마이크론 중간 입자 크기를 나타낸다. 이정 분포는 개별적인 입자의 단일 분포와 집합된 입자들의 제2분포에 기인한다.

입자크기를 축정하기 위해서 사용된 광 산란 분석은 분산매로서 에틸렌 디클로라이드(비-수성 용매)를 사용하였다. 이 매질은 콜레스티폴 하이드로클로라이드와 상호 작용하지 않거나 콜레스티롤 하이드로클로라이드의 팽창을 가져오지 않아 장치가 감지하는 입자가 그의 천연 상태로부터 본질적으로 변하지 않는다. 결과적으로, 상기 분석은 입자의 집합물을 단일 입자로 측정하며, 측정된 입자 크기는 실제적으로 밀링된 콜레스티폴 하이드로클로라이드의 겉보기의 입자 크기이다.

이들 집합물을 분산시키기 위해서, 샘플을 0.046HB 스크린을 사용하는 밴텀(Bantom)미세 분쇄기에 통과시켜 새로운 입자크기 분포를 만든다. 건식 조건으로 분쇄된 샘플은 일정분포를 갖는 39.6마이크론의 입자크기를 얻는다. 이들 입자들의 현미경적 관찰은 입자들의 큰 집합물이 거의 남아 있지 않음을 나타냈다. 이결과는 미세분쇄기가 건식 분쇄 과정중에 집합물을 분산시키는 능력을 갖고 있음을 나타낸다.

코미트롤 1700중에서 습식 밀링되어 건조된 콜레스티폴 하이드로클로라이드를 밀링시키는데 사용되는 미세 절단 헤드의 효과를 또한 검사한다. 마린 타입 공기-추진 프로펠러 혼합기를 사용하여 10:1의 물:약제 비로 많은 양의 습윤 혼합물을 제조한다. 혼합물을 분당 습윤 혼합물 9600ml의 조절된(매스터플렉스 펌프, Masterflex pump)배출속도를 갖는 222084 미세 절단 헤드를 사용하여 습식 밀링시킨다. 습식 밀링된 약제의 대략 반을 180084-2 미세 절단 헤드를 사용하여 건식분쇄를 행하고 나머지 반은 160084-5 미세 절단 헤드로 건식 분쇄를 행한다.

180084-2미세절단 헤드로 건식 분쇄된 물질은 160084-5 미세 절단 헤드로 건식 분쇄된 약제보다 더 작은 겉보기 입자 크기를 이룬다:

겉보기 입자 크기의 차이는 180084-2 미세절단 헤드중의 보다 조그만 구멍에 기인할 수 있다. 주요입자의 크기는 상기 로트가 습식 밀링된 약제의 동일한 공급 로트(lot)로부터 오기 때문에, 거의 같아야 한다.

Claims (8)

1. 입자의 95%이상이 비-구형의 분쇄된 입자이고, 입자의 75%(중량 또는 부피 기준)이상이 약 65마이크론 미만의 직경을 가지며, 입자의 30%(중량 또는 부피 기준)이상이 30마이크론 미만의 직경을 갖는 미분된 콜레스티폴 하이드로클로라이드(FMCH).
2. 제2항에 있어서, 입자의 99%이상이 비-구형의 분쇄된 입자인 미분된 콜레스티폴 하이드로클로라이드.
3. 활성성분으로서 제2항 또는 제3항에 따른 미분된 콜레스티폴 하이드로클로라이드를 포함하는, 단위 투여 형태의 고콜레스테롤혈증 치료용 약학 조성물.
4. 제4항에 있어서, 정제, 패키트(packet), 또는 캡슐 형태인 조성물.
5. 제5항에 있어서, 1000mg정제 형태인 조성물.
6. 제2항 또는 제3항에 따른 미분된 콜레스티폴 하이드로클로라이드와 고콜레스테롤혈증의 치료에 동시 사용하기 위한 다른 콜레스테롤-강하제를 포함하는 조성물.
7. 제6항에 있어서, 상기 다른 콜레스테롤-강하제가 HMG-CoA 환원효소 저해제인 조성물.
8. 물:약제 비가 4:1이상인 습윤 콜레스티폴 하이드로클로라이드를, 블레이드 간격이 23㎛이고 회전 팁과 블레이드면 사이의 거리가 25㎛인 회전 블레이드 분쇄기에서 밀링(milling)시킴을 포함하는, 미분-형태의 콜레스티폴 하이드로클로라이드의 제조방법.