JP4213867B2 - 経口用カルシウム組成物の調製方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
本発明は、生理学的に許容可能なカルシウム化合物を含有する経口投与可能な薬剤組成物、特に錠剤に成型された組成物の製造方法に関する。
【０００２】
炭酸カルシウムの錠剤は、カルシウム源として、特に骨粗鬆症の患者や、骨粗鬆症になる恐れがある患者を対象に用いられている。さらに、炭酸カルシウムは、制酸錠剤において酸中和剤として用いられている。
【０００３】
炭酸カルシウムは、カルシウム含有量が多く、カルシウムが消化管より吸収可能な形で存在し、胃酸の中和に効果的であり、かつ生理学的に許容可能なカルシウム化合物であることから、このような錠剤に用いられている。
【０００４】
このような錠剤においては、患者が容易に服用できる錠剤を製造するため、種々の結合剤、甘味料、および香料が用いられている。実際のところ、多くの製造業者が、これらの賦形剤を用いて錠剤を「咀嚼可能な（chewable）」形態に製剤することにより、服用しやすさの向上に務めている。この結果に加え、通常１日当たり約１０００ｍｇのカルシウムの服用が勧められていることから、一般に５００ｍｇのカルシウムを含有する市販のカルシウム錠剤は、比較的容積が大きい。
【０００５】
炭酸カルシウムの咀嚼錠の例が、ＷＯ９６／０９０３６（Laboratoire Innothera）およびＵＳ−Ａ−４４４６１３５（Sterling Drug）に記載されている。これら２件の特許公報に記載の炭酸カルシウムの咀嚼錠における炭酸カルシウム含有量は、約５０重量％以下であり、このため５００ｍｇのカルシウムを投与するには、好ましくないほど容積が大きくなる。
【０００６】
本発明は、この好ましからざる容積が低減される方法に関し、特に、カルシウム化合物の含有量が６０重量％を上回るカルシウムの咀嚼錠が製造される方法に関する。
【０００７】
よって、一態様から見れば、本発明は、
（i）結晶構造を有し、平均粒径が３〜４０μｍ、比表面積が０．１〜１．２ｍ2／ｇ、好ましくは０．２〜０．９ｍ2／ｇ、特に０．３〜０．８ｍ2／ｇである生理学的に許容可能な粒状のカルシウム化合物を得る工程と、
（ii）上記カルシウム化合物を、流動床造粒装置において、水溶性希釈剤および水溶性結合剤と混合し、得られた混合物を乾燥させて第１顆粒を製造する工程と、
（iii）上記第１顆粒を１以上の成分とさらに混合し、好ましくは上記カルシウム化合物の含有量が少なくとも６０重量％である第２顆粒を製造する任意に行なわれる工程と、
（iv）上記第１または第２顆粒を圧縮して錠剤を成型する任意に行なわれる工程とを有する経口投与可能なカルシウム組成物の調製方法を提供するものである。
【０００８】
所望の特性を備えた第１顆粒を流動床造粒の段階で製造するためには、本発明の方法に使用するカルシウム化合物の物理的性質が重要となる。カルシウム化合物は、結晶性であり、かつ平均粒径が３〜４０μｍ、好ましくは５〜３０μｍであるべきである。また、カルシウム化合物のかさ密度は、０．２〜１．５ｇ／ｍＬ、より好ましくは０．３〜１．４ｇ／ｍＬ、特に０．４〜１．３ｇ／ｍＬであることが好ましい。カルシウム化合物は、酸溶性化合物、例えば、ｐＨ７の水には殆どあるいは全く溶解しないが、胃のｐＨ値の水には溶解する化合物であることが好ましい。
【０００９】
最終製品のざらざらした食感を避けるためには、粒径の上限が４０μｍであることが重要である。また、咀嚼時に歯にくっつく感覚を避けるためには、粒径の下限が３μｍであることが重要である。
【００１０】
本発明の方法の流動造粒工程において効果的かつ迅速な湿潤（wetting）と造粒を行うためには、結晶化度が重要であり、特に、比較的滑らかな結晶表面を有すること、ならびに比表面積が小さいことが重要である。
【００１１】
比表面積の測定は、カルロエルバソープトマティック１９００（Carlo Erba Sorptomatic 1900）のような装置を用いて行ってもよい。
【００１２】
カルシウム化合物は、例えば、炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、クエン酸カルシウム、グリセロリン酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム（例えば、三塩基、二塩基、または一塩基形、すなわち、Ｃａ3（ＰＯ4）2、ＣａＨＰＯ4・２Ｈ2Ｏ、およびＣａ（ＨＰＯ4）2・Ｈ2Ｏ）、グルクロン酸カルシウム、アスパラギン酸カルシウム、グルコヘプトン酸カルシウム、およびこれらを２以上混合したものより選択することができる。しかしながら、これらのなかでも炭酸カルシウム、特に方解石型構造を有するものが、カルシウム含有量多いこと、そのまま利用できること、コスト、はっきりと立証されている人体への吸収特性、ならびに本発明の方法の流動造粒工程における性能の点から好まれている。
【００１３】
特に、個々または主要な方解石結晶が立方形または疑似立方形であり、表面が滑らかまたは平坦である炭酸カルシウムを用いることが好ましい。さらに、このような結晶が透明であることが望ましい。最終製品を薬剤として使用する場合、炭酸カルシウムを、欧州薬局方（Ｐｈ．Ｅｕｒ．）に従って沈殿させた物質とすることが好ましい。
【００１４】
商業的に入手可能な適切な炭酸カルシウムの例としては、Merck 2064（Merck, Darmstadt, Germanyより入手可能）、Scoralite 1AおよびScoralite 1B（Scora Watrigant SA, France）より入手可能）、Super-Purity CaCO3およびMedicinal Heavy CaCO3（Shanghai Da Yu Biochemistry Co. Ltd., Chinaより入手可能）、Pharmacarb LL（Crompton & Knowles, Vineland, USAより入手可能）が挙げられる。Scoralite 1BおよびScoralite 1A + 1Bが特に好ましい。Merck 2064は、平均粒径が１０〜３０μｍ、見掛けかさ密度が０．４〜０．７ｇ／ｍＬ、比表面積が０．３ｍ2／ｇ；Scoralite 1Aは、平均粒径が５〜２０μｍ、見掛けかさ密度が０．７〜１．０ｇ／ｍＬ、比表面積が０．６ｍ2／ｇ；Scoralite 1A + 1Bは、平均粒径が７〜２５μｍ、見掛けかさ密度が０．７〜１．２ｇ／ｍＬ、比表面積が０．３５〜０．８ｍ2／ｇ；Scoralite 1Bは、平均粒径が１０〜３０μｍ、見掛けかさ密度が０．９〜１．３ｇ／ｍＬ、比表面積が０．４〜０．６ｍ2／ｇ；Medicinal Heavy CaCO3は、平均粒径が５〜３０μｍ、見掛けかさ密度が０．９〜１．３ｇ／ｍＬ、比表面積が０．８ｍ2／ｇ；Super-Purity CaCO3は、平均粒径が１０〜３０μｍ、見掛けかさ密度が０．９〜１．２ｇ／ｍＬ、比表面積が０．６ｍ2／ｇ；Pharmacarb LL は、平均粒径が５〜３０μｍ、見掛けかさ密度が０．８〜１．２ｇ／ｍＬ、比表面積が０．７ｍ2／ｇである。しかしながら、Pharmacarb LL の炭酸カルシウムは、Ｐｈ．Ｅｕｒ．に従って沈殿させた材料であるということが明白ではないため、薬剤として用いるよりもむしろ、食事のサプリメントや食品として用いる最終製品の製造に使用することがより好ましい。
【００１５】
カルシウム化合物またはカルシウム化合物の混合物は、第２顆粒の６０〜９５重量％を占めることが好ましく、第２顆粒のカルシウム含有量を１５〜４０重量％、特に２０〜３５重量％、さらに特定すると２５〜３０重量％にすることが好ましい。
【００１６】
カルシウム化合物またはカルシウム化合物の混合物は、第１顆粒の６０．５〜９６重量％、より好ましくは６６〜９１重量％、さらに好ましくは６８〜８０重量％、最も好ましくは７２〜７６重量％を占めることが好ましい。
【００１７】
本発明に係る方法の第（ii）工程で使用される水溶性希釈剤は、甘味料または甘味料の混合物であることが好ましく、例えば、ポリオールまたは多糖、より好ましくは非齲蝕誘発性（non-cariogenic）の甘味料であることが好ましい。好適な希釈剤の例としては、ソルビトール、キシリトール、イソマルト、およびマンニトールが挙げられるが、これらは全て非齲蝕誘発性である。ネオソーブＰ１００Ｔソルビトール（Neosorb P100T sorbitol）、キシリトールＣＭ５０（xylitol CM50）およびイソマルトＰＦ（isomalt PF）は、それぞれRoquette Freres社、Xyrofin社およびPalatinit社より商業的に入手可能である。好適な糖類ベースの希釈剤の例としては、ショ糖、果糖、マルトデキストリン（例えば、Roquette Freresより入手可能なLycatab DSH）が挙げられる。希釈剤として特に好ましいのは、イヌリンやオリゴフルクトースといった非齲蝕誘発性のオリゴ糖類である。イヌリンは、チコリーの根より抽出して得ることができ、またRaftilineの商品名でOrafti SA, Tieren, Belgiumより入手可能である。オリゴフルクトースは、イヌリンを部分的に加水分解することによって得られ、またOrafti SAよりRaftiloseの商品名で、さらにBeghin-Meiji Industries, Neuilly-sur-Seine, FranceよりActilightの商品名で入手可能である。
【００１８】
希釈剤は、第１顆粒において、希釈剤と結合剤とを合わせた総重量の大部分、例えば、７０〜９６％、より好ましくは８０〜９５％、さらに好ましくは８５〜９４％、最も好ましくは９０〜９２％を占めることが好ましい。
【００１９】
カルシウム化合物と希釈剤（希釈剤は、イヌリンである場合は特に、決着剤として使用される材料と同一であってよい）は、水性結合剤を添加する前にブレンドするのが好ましい。ブレンディングは、例えば、ブレードのような回転するミキサーアームを有するブレンダーを用い、ドライブレンディングとして簡便に行ってもよい。これにより、あらゆる塊が除去され、カルシウム化合物と希釈剤との密な混合が確実に達成される。一例を挙げると、高速ミキサー（例えば、Fielder PMA 25/2G）を、インペラとナイフの両方を最高速度で作動させて２分間使用してもよい。ただし、この時、混合物中における塊を粉砕するのにミルを用いてもよく、また、ブレンディングを行う前に、カルシウム化合物と希釈剤とをこの方法で別々に処理して塊を除去してもよい。
【００２０】
本発明の製造方法の第（ii）工程で使用される水溶性結合剤は、公知の製薬用結合剤から選択することができる。例えば、上記水溶性結合剤は、可溶性セルロースまたは多糖、またはポリビニルピロリドン、あるいはこれらの混合物であってもよい。結合剤は、ポリビニルピロリドンであるのが好ましく、例えば、BASF社より入手可能なKollidon K30、Kollidon 90F、またはKollidon VA64であるのが好ましい。イヌリンおよびマルトデキストリンは、結合剤としても使用してよい。
【００２１】
結合剤は、水溶液中において、１０〜３５重量％、特に１５〜３５重量％、好ましくは２５〜３０重量％、さらに特定すると２７〜２９重量％の濃度で使用することが好ましい。
【００２２】
本発明の方法の第（ii）工程である流動造粒工程は、どのような流動造粒装置を用いて行ってもよく、例えば、Glatt GmbHより入手可能なＧｌａｔｔ ＧＰＣＧ３流動床（Glatt GPCG 3 fluid bed）を用いて行うことができる。上記工程の手順には、水性結合剤の混合物を流動化した希釈剤／カルシウム化合物の混合物に噴霧することが含まれているのが好ましい。流動化は、混合物に気体流を送入することによって達成してもよいし、そうでなければ、例えば、水平方向の回転軸に連動する、逆回転するパドルを用いて機械的に行ってもよい。噴霧された液体は、外界温度と同等もしくはそれに近い温度（例えば、１５〜３５℃、好ましくは２０〜３０℃、より好ましくは約２５℃）であり、また液体を噴霧した微粒子の温度もまた、外界温度と同等もしくはそれに近い温度（例えば、１５〜３５℃、好ましくは２０〜３０℃、より好ましくは約２５℃）である。スプレーチャンバの気体圧は、簡便にも大気圧（例えば、１気圧）である。噴霧速度を、バッチサイズおよび成分の性質（identities）や濃度に従って調節し、第１顆粒の平均粒径を最適化することができる。しかしながら、３ｋｇの固体バッチに関しては、３０〜５０ｇ／分の噴霧速度が適切であり、４０ｇ／分の噴霧速度が特に好ましい。
【００２３】
顆粒は、別個の乾燥器で乾燥させてもよいが、流動床ミキサー内において、例えば、顆粒に送入する加熱気体（例えば、空気）を用いて乾燥させることが好ましい。加熱気体を用いた乾燥は、結合剤溶液を噴霧している間、あるいは結合剤溶液の噴霧の完了後に行える。明らかなことだが、噴霧中に乾燥を行う場合には、噴霧を停止してから乾燥を終了すべきである。乾燥に用いる気体の温度は、６０〜９０℃、特に６５〜７５℃、さらに特定すると７０℃であることが好ましい。さらに、顆粒の温度が４０〜５０℃、特に約４３〜４５℃に達するように乾燥を行うことが特に好ましい。
【００２４】
この方法で、含水量が、例えば１〜５重量％、好ましくは約３重量％と少ない第１顆粒を製造し、次に、含湿量が約０．１〜０．５重量％、好ましくは０．２重量％になるまで乾燥させる。造粒と乾燥に費やされる時間は、１５〜４５分、好ましくは２０〜３０分以内である。
【００２５】
第１顆粒は、下記のような粒度分布（マルバーン粒径分析（Malvern particle size analysis）により測定）を有することが好ましい。
Ｄ（ｖ，０．１）＝１５〜２１μｍ
Ｄ（ｖ，０．５）＝７０〜１２０μｍ
Ｄ（ｖ，０．９）＝１９０〜３３０μｍ
【００２６】
錠剤を成型する前に、第１顆粒を他の成分とさらに混合する場合、このような他の成分として、一般に次に示す成分が１以上用いられる。他の活性剤（active agent）、例えば、ビタミン、特にビタミンＤ、なかでもビタミンＤ3；発泡剤（effervescing agents）；希釈剤；甘味料；香料；酸味料；および潤滑剤、例えば、水素化脂肪酸、ポリエチレングリコール、フマル酸ステアリルナトリウム（sodium stearyl fumarate）、ステアリン酸、およびこれらの塩、例えばステアリン酸マグネシウム。活性剤をさらに添加する場合、治療上有効な投与量となるように添加すべきである。また、例えば骨粗鬆症の治療または予防に好適な製品を製造するためにビタミンＤを添加する場合には、カルシウムとビタミンＤの比率が、Ｃａ１００ｍｇ：ビタミンＤ３０〜１５０ＩＵ、特に１００：３５〜１００ＩＵ、さらに特定すると１００：４０〜９０ＩＵであることが好ましい。また、第２顆粒は、Ｃａ５００ｍｇとビタミンＤ3２００〜２５０ＩＵまたは４００〜４５０ＩＵとを含有する錠剤を成型できるものであることが好ましい。
【００２７】
ビタミンＤを使用する場合、利便性を考慮しビタミンＤ2（エルゴカルシフェロール）を使用してもよいし、さらに好ましくはビタミンＤ3（コレカルシフェロール）を使用してよい。第２顆粒の一投与単位、例えば第２顆粒より成型した錠剤は、Ｃａ２５０〜１５００ｍｇとビタミンＤ３０μｇとを含有していることが好ましい。
【００２８】
ビタミンＤ3は、デンプンでコーティングされたゼラチン基質中に微細に分散された食用脂中のビタミンＤ3と、酸化防止剤として添加されたＤ，Ｌ−トコフェロールを含むショ糖とからなる顆粒形態でRoche社より商業的に入手可能である。しかしながら、ビタミンＤのその他の乾燥粉末または顆粒形態を使用することもできる。
【００２９】
カルシウム５００ｍｇとビタミンＤ3５μｇを含有する咀嚼錠は、Roche社より入手される市販品質（commercial quality）のビタミンＤ3（１００ＣＷＳ）をわずか２．２ｍｇしか含有していない。これは錠剤の総重量のわずか０．１３％に過ぎず、よって錠剤中におけるビタミンＤ3の均質性（homogeneity）の問題が懸念される。１００ＣＷＳの品質をマルバーン粒径分析により分析したところ、粒度分布に関して次のような結果が得られた。
Ｄ（ｖ，０．１）＝１８０〜２５０μｍ
Ｄ（ｖ，０．５）＝２４０〜３００μｍ
Ｄ（ｖ，０．９）＝３２０〜４００μｍ
また、ビタミンＤ3を、ラッセル振動篩（Russell vibrating sieve）を用い、目開き６０（２５０μｍ）の篩で篩過することが望ましいことがわかっている。この処理により、錠剤当たりのビタミンＤ3の粒子数が増加し、これにより、よりむらのない均一な分布が容易になる。さらに、篩過処理を行うことで、不均一な分布の一因となるビタミンＤ3中の粗粒子が全て除去される。
【００３０】
カルシウム５００ｇとビタミンＤ3５μｇを含有する２０個の連続的な咀嚼錠のバッチを製造した。なお、上記ビタミンＤ3としては、（目開き６０未満で）篩過を行った、平均粒径が２０３〜２１７μｍのビタミンＤ3を使用した。２０個のバッチは全て、錠剤中のビタミンＤ3含有量の均一性（uniformity）に関し、欧州薬局方に規定されている要件を満たしている。
【００３１】
その他の活性成分を、本発明の方法により製造した組成物に含有させることができる。活性成分の例としては、イソフラボン、ビタミンＫ、ビタミンＣ、ビタミンＢ6、およびイヌリンやオリゴフルクトースのようなオリゴ糖が挙げられる。イソフラボンは微弱なエストロゲン効果を呈するため、閉経後の女性の骨密度を高めることができる。イソフラボンは、ADM Nutraceutical, Illinois, USAよりNovasoy 400の商品名で入手可能である。Novasoy 400は、イソフラボンを４０％含有し、通常、２５〜１００ｍｇ／投与量のイソフラボンを提供するのに十分な量だけ使用される。イソフラボンは、第２顆粒に含有させてもよいが、Novasoy 400は比較的凝集力の強い（cohesive）粉末であるため、均一な分布を確保するために第１顆粒に含有させるのが好ましい。ビタミンＫ（さらに特定するとビタミンＫ1）は、骨形成の生化学的なマーカーや骨密度を向上させ、またビタミンＫ1の低濃度は、骨ミネラルの低密度や骨折と関連する。ビタミンＫ1は、Roche社より乾燥ビタミンＫ1（Dry Vitamin K1）、５％ＳＤ、ビタミンＫ1を５％含有する乾燥物資として入手可能である。ビタミンＫ1は、通常０．０５〜５ｍｇ／投与量のビタミンＫ1を提供するのに十分な量だけ使用される。ビタミンＣおよびビタミンＢ6（特にRoche、Takeda、およびBASFより入手可能）は、骨の有機基質の主要成分であるコラーゲンの形成において、補助因子として働く。ビタミンＣおよびビタミンＢ6は、それぞれ、通常、６０〜２００ｍｇ／投与量のビタミンＣ、１．６〜４．８ｍｇ／投与量のビタミンＢ6を提供するのに十分な量だけ使用される。オリゴ糖類は、カルシウム吸収の促進および向上に役立つことが分かっており、通常、０．３〜５ｇ／投与量のオリゴ糖を提供するのに十分な量だけ使用することができる。カルシウムの取り込み（uptake）を促進し、前生物的効果（pre-biotic effect）を得るためには、一般に、総量で少なくとも５ｇのオリゴ糖を毎日投与することが好ましい。
【００３２】
例えばビタミンＤのような、顆粒全体のわずかな部分を占める活性成分を使用する場合には、一般に、このような成分と第１顆粒とのプレミックス（premix）をまず製造し、次にこのプレミックスと第１顆粒の残りの所要量とを混合することが好ましい。これにより、第２顆粒中における若干量の成分の均一な分布が確保される。
【００３３】
炭酸カルシウムのチョークのような味わい隠すため、第２顆粒もまた、香料、例えば、特にレモンやオレンジ香料のようなフルーツ香料を含有することが好ましい。香料は、例えば、水素化グルコースシロップ材料（hydrogenated glucose syrup material）に分散させたレモン油またはオレンジ油であってもよいし、あるいはその他の安定な香料、例えばFirmenich社より入手可能なデュラローマ香料（Durarome flavors）のいずれかであってもよい。
【００３４】
また、顆粒の甘味を強めるため、例えば、アスパルテーム、アセサルフェームＫ（acesulfame K）、サッカリン、サッカリンナトリウム、ネオヘスペリジンヒドロクロリド（neohesperidine hydrochloride）、タウマチン（taumatin）、シクラミン酸ナトリウムといった人工甘味料をさらに用いてもよい。
【００３５】
剤形の風味と甘味の補足と増強のため、酸味料、例えば、無水クエン酸、リンゴ酸、または好適な感覚刺激特性（organoleptic properties）を有するその他の有機酸を使用してもよい。
【００３６】
このような付加的成分は、本発明の方法における流動造粒工程の最中に混合してもよいが、均一な混合を確保するためには、第１顆粒との混合を、別個の乾式混合工程中に、任意に篩過工程の後に行うことが好ましい。
【００３７】
顆粒を錠剤へと加工する場合、顆粒に、潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、水素化脂肪酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ＰＥＧ６００またはＰＥＧ８００を含有させることが好ましい。一般に、ステアリン酸マグネシウムが好んで使用される。このような潤滑剤は、一般に、錠剤に加工される組成物の０．３〜１．５重量％、特に０．３５〜１．０重量％を占める。潤滑剤は、最終の混合工程で添加し、かつ過剰混合やこれに伴う錠剤に加工された製品における凝集力の不足を防止するため、短時間で混合するのが好ましい。
【００３８】
顆粒を錠剤に加工する場合、錠剤の成型は従来の錠剤製造方法によって行える。このように製造された錠剤は、総重量が５００〜３８００ｍｇであることが好ましく、例えば、５００〜３０００ｍｇ、特に１０００〜２５００ｍｇ、最も好ましくは１５００〜２０００ｍｇであることが好ましい。しかしながら、所望される場合、顆粒（第１顆粒または第２顆粒のいずれか）を別の投与形態、例えば、散剤、カプセル剤、トローチ剤、コーティング錠剤（coated tablets）等に加工してもよい。一般に、一投与単位（例えば、錠剤あるいは袋内内容物）には、Ｃａが１００〜１０００ｍｇ、特に２５０〜７５０ｍｇ、最も好ましくは４５０〜５５０ｍｇ含まれていることが好ましい。上記顆粒は、それ自体新規であり、本発明のさらなる態様を成すものである。この態様から見ると、本発明は、顆粒、好ましくは錠剤に加工できる顆粒であって、結晶構造を有し、かつ平均粒系が３〜４０μｍ、比表面積が０．１〜１．２ｍ2／ｇの生理学的に許容可能な粒状のカルシウム化合物と、水溶性結合剤と、水溶性希釈剤とを含む顆粒を提供するものである。
【００３９】
本発明は、結晶化度が比較的高く、かつ滑らかな結晶面を有するカルシウム化合物を用いた流動床造粒によって空隙率の高い顆粒を製造することにより、望ましい咀嚼性を維持しながらも、カルシウム咀嚼錠に含まれる可溶性希釈剤ならびに可溶性結合剤の量の低減を可能にする。この空隙率の高さ（望ましくは２０〜３０％）により、カルシウム含有量の多さにもかかわらず、感覚的特性（sensoric properties）が向上した最終咀嚼錠が得られる。この感覚的特性には、向上した水への分散性や低減した咀嚼時の粘着性が含まれる。
【００４０】
顆粒または錠剤の空隙率は、水銀圧入ポロシメトリー（例えば、Carlo Erba Porosimeter 2000を使用）および、例えば真密度を測定するアキュピック１３３０ピクノメーター（AccuPyc 1330 pycnometer）や、ジオピック１３６０エンベロープ測定装置（Geopyc 1360 envelope measuring apparatus）を用いたヘリウム吸着（helium adsorption）によって測定できる。アキュピック１３３０およびジオピック１３６０は、Micrometrics社より入手可能である。いずれの技法も錠剤の空隙率の測定に使用可能であるが、顆粒の空隙率の測定には、これら２つの技法よりも、水銀圧入ポロシメトリーが適している。
【００４１】
さらに別の態様から見れば、本発明は、本発明の圧縮顆粒を含む錠剤（例えば、トローチ剤、咀嚼剤、または発泡剤）であって、炭酸カルシウム、ビタミンＤ3、潤滑剤、クエン酸、およびオリゴ糖を含有し、さらにポリビニルピロリドンを任意に、しかし好ましくは含有する錠剤を提供するものである。
本発明を、以下に示す非制限的な実施例および添付図面を参照しながらさらに説明する。なお、添付図面中、図１〜６は、グレードが異なる６種の炭酸カルシウムの走査型電子顕微鏡写真であり、図７Ａ、７Ｂ、８Ａ、および８Ｂは、本発明の方法で調製された顆粒を、低倍率（図７Ａおよび８Ａ）と高倍率（図７Ｂおよび８Ｂ）とで撮影した走査型電子顕微鏡写真である。
【００４２】
実施例１
第１顆粒の調製
精製水中にポリビニルピロリドン（Kollidon K30）を２７．７重量％含有する結合剤溶液を調製する。噴霧を行う前に、結合剤溶液を２０℃に、より好ましくは２５℃に温度調整する。
【００４３】
炭酸カルシウム（Scoralite 1B）７４．５重量部とソルビトール（Neosorb P100T）２３．３重量部を含有するバッチを、最高混合速度に設定した高速ミキサー（Fielder PMA 25/2G）を用いて２分間ブレンドする。このブレンド物３．０ｋｇを、２３〜２６℃になったＧｌａｔｔ ＧＰＣＧ３流動床ミキサーのミキサーチャンバに配置する。
【００４４】
次に、ポリビニルピロリドン溶液を、流動化したブレンド物に４０ｇ／分の速度で噴霧し、これを合計２８０ｇの液体が添加されるまで続ける。噴霧は、４５℃の吸込温度で大気圧の下で空気中に行う。
【００４５】
そして、噴霧を行った顆粒が乾燥するまで（残留湿気の含有量が約０．２重量％になるまで）、７０℃の空気を送入する。この段階では、顆粒の温度は約４４℃である。噴霧ならびに乾燥段階の総所要時間は約２５分である。
【００４６】
乾燥段階の終了時には、第１顆粒は下記の特性を有している。
平均粒径および分布： Ｄ（ｖ，０．１）＝１６μｍ
Ｄ（ｖ，０．５）＝１００μｍ
Ｄ（ｖ，０．９）＝２８４μｍ
かさ密度： ０．７３ｇ／ｍＬ
空隙率： ２０〜３０％
流動性（Ｃａｒｒｓ指数％（Carrs index %））： １３
【００４７】
平均粒径分析をマルバーンマスターサイザーＳロングベンチ装置（Malvern Mastersizer S long bench apparatus）を用いて行うと、Ｄ（ｖ，０．１）、Ｄ（ｖ，０．５）、Ｄ（ｖ，０．９）において、それぞれ１０体積％、５０体積％、および９０体積％の粒子の粒径が上記の値を下回る。
【００４８】
実施例２
第２顆粒の調製と錠剤成型
Roche社より入手したビタミンＤ3を（目開き６０未満で）篩過したものを４．４重量部と第１顆粒３２重量部とを、双錐体還流ブレンダー（twin cone convection blender）で乾式混合し、プレミックスを形成する。
【００４９】
次に、プレミックス、第1顆粒、レモン香料顆粒、およびアスパルテームを円錐形スクリューミキサー（conical screw mixer）で乾式混合して顆粒を製造し、得られた顆粒をさらに９分間混合する。ステアリン酸マグネシウムを添加し、さらに３分間混合して第２顆粒を製造する。第２顆粒は、下記の成分を含んでいる。
炭酸カルシウム １２５０重量部
ソルビトール ３９０重量部
ポリビニルピロリドン ３６．４重量部
ビタミンＤ3１００，０００ＩＵ／ｇ
（Roche社より入手の１００ＣＷＳ） ４．４重量部
レモン香料
（脱水グルコースシロップ中） ５０．７重量部
アスパルテーム １重量部
ステアリン酸マグネシウム ６重量部
【００５０】
次に、この混合物を錠剤に加工し、炭酸カルシウムを１２５０ｇ含有する直径１６ｍｍの両凸状の錠剤を製造する。
【００５１】
この錠剤の特性は以下の通りである。
（破壊強さ）
咀嚼錠の形状は通常の両凸状であり、またその直径は１６ｍｍである。錠剤の破壊強さは、最初は６〜７．５ｋｐであるが、２４時間の保存後には約８〜９ｋｐに向上する。この破壊強さにより十分な咀嚼性が付与されると共に、取り扱いおよび錠剤瓶への梱包に対する耐性が付与される。
ただし、最初の破壊強さの値は、錠剤の大きさ（１２〜２１ｍｍ）により、４．５〜８．０ｋｐの範囲内で変動する。
（破砕性）
直径１６ｍｍの咀嚼錠において、その破壊強さが６〜７．５ｋｐであれば、破砕性値は１％未満である。破砕性値がこのように小さいと、取り扱いや梱包を行う上で十分な硬度が確保される。
（崩壊）
この咀嚼錠製剤の特徴的な性質は、崩壊時間が極めて速いことである。
粉末化までの時間は、一般に３〜６分である。また、上記錠剤は炭酸カルシウムの主要な結晶単位にまで崩壊され、これにより炭酸カルシウムが迅速に曝露されて分解されるということも、本錠剤の特徴的な性質である。
このことは、炭酸カルシウムを胃内の酸性胃媒液（acidic gastric medium）により生体内で分解し、次に消化管でカルシウムを吸収する上で重要である。
（空隙率）
本発明の錠剤は、２５〜３０％という特徴的な空隙率を有している。空隙率は、上述のような水銀圧入ポロシメトリーおよびヘリウム吸着の両方によって測定される。いずれの技法によっても、２５〜３０％の範囲の空隙率値が得られた。
（分解）
分解速度は、通常、元素カルシウムの９０％が、３７℃のＮＨＣｌ９００ｍｌにおいて１０分以内に分解される速度である（Ｐｈ．Ｅｕｒ．、５０ＲＰＭの回転パドル）。
【００５２】
実施例３
口内溶解用トローチ剤
実施例１および２と同様の方法を用い、下記の成分を含むトローチ剤を調製する。
【００５３】
実施例４
コップ一杯の水に分散させる袋入り製品（ Sachet product ）
実施例１および２と同様の製造方法を用い、ただしソルビトールを無水クエン酸に変更して、下記に示す顆粒状の内容物を含有する袋を調製する。
【００５４】
実施例５
顆粒分散用ユニットより分散させる顆粒
この製品は、食品添加物として、または機能食品（functional food）として用いることができる。消費者は、５００〜１０００ｍｇの元素カルシウム（elemental calcium）に相当する投与量を摂取し、例えば、朝食用のシリアルやフルーツジュースといった日常的な食品のサプリメントとしてこれを使用することができる。本実施例の顆粒は、実施例１および２と同様の方法で製造され、下記の成分を有している。
【００５５】
本実施例においては、ポリビニルピロリドンの代わりに、３６．６０ｍｇのイヌリン（例えば、Raftiline ST）を用いてもよい。また、イヌリンをさらに添加するか、あるいはオリゴフルクトースを添加して、一投与量当たりの総オリゴ糖含有量を１〜５ｇにしてもよい。
【００５６】
実施例６
コップ一杯の水に分散させる発泡剤
実施例１および２と同様の製造方法を用い、下記の成分を含む発泡剤を調製する。
【００５７】
本実施例においては、アスパルテームおよびアセサルフェームＫを、部分的または完全にイヌリンまたはオリゴフルクトースに変更し、これにより一錠剤当たり１〜４のオリゴ糖類を付与するようにしてもよい。
【００５８】
実施例７
炭酸カルシウムのグレード
Scoralite 1B、Scoralite 1A、Super Purity CaCO3、Medicinal Heavy CaCO3、Pharmacarb LL およびMerck 2064の各サンプルを、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）を用いて調べた。これらのグレードの炭酸カルシウムのＳＥＭ写真を、添付図面の図１〜６にそれぞれ示している。
【００５９】
Scoralite 1BとSuper Purity CaCO3とを用い、実施例１と同様に製造した顆粒をＳＥＭによって調べ、低倍率（Ａ）と高倍率（Ｂ）で撮影したこれら顆粒のＳＥＭ写真を、添付図面の図７および８に示している。これら２種の顆粒の写真は、これらの顆粒が高い空隙率を有することをはっきりと示している。高空隙率は、これらの顆粒より形成した錠剤が迅速に崩壊／分解する上で重要な性質である。さらに、高空隙率は、咀嚼性や、咀嚼時における錠剤の歯への付着防止といった感覚的性質においても重要である。
【００６０】
実施例１および２と同様にして、下記の表１に記載の成分を含有する咀嚼錠およびトローチ剤を調製する。嚼錠とトローチ剤との違いは、粉砕強さ（crushing strength）すなわち硬度のみであり、トローチ剤の方が、口内で溶解でき、かつ長持ちするよう、より強力に圧縮されている。
【００６１】
水性顆粒液中における結合剤濃度と顆粒噴霧速度は、実施例９〜１２において、下記のように調整されている。
実施例９ ：２０％マルトデキストリン溶液、噴霧速度３１ｇ／分
実施例１０：１５％イヌリン溶液、噴霧速度２８ｇ／分
実施例１１：１５％イヌリン溶液、噴霧速度３１ｇ／分
実施例１２：２８％ＰＶＰ溶液、噴霧速度３１ｇ／分
【００６２】
【表１】
【００６３】
実施例１０および１１において、オリゴ糖（例えば、イヌリンまたはオリゴフルクトース）をさらに添加し、一投与量当たりのオリゴ糖含有量を１〜５ｇにしてもよい。
【００６４】
実施例１３
炭酸カルシウムの特性
Scoralite 1BおよびScoralite 1A + 1Bの異なるサンプル（ロット）について、粒径（マルバーンマスタサイザーＳロングベンチ装置およびマルバーンマスターサイザー２０００（Malvern Mastersizer 2000）を用いて行うマルバーン粒径サイズ分析）、比表面積（縫工筋マイクロバランス（Sartorius micro balance）を用いて行う窒素吸収によるＢＥＴ分析）、および見掛けかさ密度（Ｐｈ．Ｅｕｒ．第３版、１９７７（Ph. Eur., 3rd Edition, 1977）に従い、沈降前（充填密度 (poured density)）の見掛けかさ密度を使用）を調べた。測定値を以下に示す。
【００６５】
【表２】
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、Scoralite 1Bの走査型電子顕微鏡写真である。
【図２】 図２は、Scoralite 1Aの走査型電子顕微鏡写真である。
【図３】 図３は、Super Purity CaCO3の走査型電子顕微鏡写真である。
【図４】 図４は、Medicinal Heavy CaCO3の走査型電子顕微鏡写真である。
【図５】 図５は、Pharmacarb LL の走査型電子顕微鏡写真である。
【図６】 図６は、Merck 2064の走査型電子顕微鏡写真である。
【図７Ａ〜７Ｂ】 図７Ａは、低倍率で撮影したScoralite 1Bの走査型電子顕微鏡写真、図７Ｂは、高倍率で撮影したScoralite 1Bの走査型電子顕微鏡写真である。
【図８Ａ〜８Ｂ】 図８Ａは、低倍率で撮影したSuper Purity CaCO3の走査型電子顕微鏡写真、図８Ｂは、高倍率で撮影したSuper Purity CaCO3の走査型電子顕微鏡写真である。
本発明は、生理学的に許容可能なカルシウム化合物を含有する経口投与可能な薬剤組成物、特に錠剤に成型された組成物の製造方法に関する。
【０００２】
炭酸カルシウムの錠剤は、カルシウム源として、特に骨粗鬆症の患者や、骨粗鬆症になる恐れがある患者を対象に用いられている。さらに、炭酸カルシウムは、制酸錠剤において酸中和剤として用いられている。
【０００３】
炭酸カルシウムは、カルシウム含有量が多く、カルシウムが消化管より吸収可能な形で存在し、胃酸の中和に効果的であり、かつ生理学的に許容可能なカルシウム化合物であることから、このような錠剤に用いられている。
【０００４】
このような錠剤においては、患者が容易に服用できる錠剤を製造するため、種々の結合剤、甘味料、および香料が用いられている。実際のところ、多くの製造業者が、これらの賦形剤を用いて錠剤を「咀嚼可能な（chewable）」形態に製剤することにより、服用しやすさの向上に務めている。この結果に加え、通常１日当たり約１０００ｍｇのカルシウムの服用が勧められていることから、一般に５００ｍｇのカルシウムを含有する市販のカルシウム錠剤は、比較的容積が大きい。
【０００５】
炭酸カルシウムの咀嚼錠の例が、ＷＯ９６／０９０３６（Laboratoire Innothera）およびＵＳ−Ａ−４４４６１３５（Sterling Drug）に記載されている。これら２件の特許公報に記載の炭酸カルシウムの咀嚼錠における炭酸カルシウム含有量は、約５０重量％以下であり、このため５００ｍｇのカルシウムを投与するには、好ましくないほど容積が大きくなる。
【０００６】
本発明は、この好ましからざる容積が低減される方法に関し、特に、カルシウム化合物の含有量が６０重量％を上回るカルシウムの咀嚼錠が製造される方法に関する。
【０００７】
よって、一態様から見れば、本発明は、
（i）結晶構造を有し、平均粒径が３〜４０μｍ、比表面積が０．１〜１．２ｍ2／ｇ、好ましくは０．２〜０．９ｍ2／ｇ、特に０．３〜０．８ｍ2／ｇである生理学的に許容可能な粒状のカルシウム化合物を得る工程と、
（ii）上記カルシウム化合物を、流動床造粒装置において、水溶性希釈剤および水溶性結合剤と混合し、得られた混合物を乾燥させて第１顆粒を製造する工程と、
（iii）上記第１顆粒を１以上の成分とさらに混合し、好ましくは上記カルシウム化合物の含有量が少なくとも６０重量％である第２顆粒を製造する任意に行なわれる工程と、
（iv）上記第１または第２顆粒を圧縮して錠剤を成型する任意に行なわれる工程とを有する経口投与可能なカルシウム組成物の調製方法を提供するものである。
【０００８】
所望の特性を備えた第１顆粒を流動床造粒の段階で製造するためには、本発明の方法に使用するカルシウム化合物の物理的性質が重要となる。カルシウム化合物は、結晶性であり、かつ平均粒径が３〜４０μｍ、好ましくは５〜３０μｍであるべきである。また、カルシウム化合物のかさ密度は、０．２〜１．５ｇ／ｍＬ、より好ましくは０．３〜１．４ｇ／ｍＬ、特に０．４〜１．３ｇ／ｍＬであることが好ましい。カルシウム化合物は、酸溶性化合物、例えば、ｐＨ７の水には殆どあるいは全く溶解しないが、胃のｐＨ値の水には溶解する化合物であることが好ましい。
【０００９】
最終製品のざらざらした食感を避けるためには、粒径の上限が４０μｍであることが重要である。また、咀嚼時に歯にくっつく感覚を避けるためには、粒径の下限が３μｍであることが重要である。
【００１０】
本発明の方法の流動造粒工程において効果的かつ迅速な湿潤（wetting）と造粒を行うためには、結晶化度が重要であり、特に、比較的滑らかな結晶表面を有すること、ならびに比表面積が小さいことが重要である。
【００１１】
比表面積の測定は、カルロエルバソープトマティック１９００（Carlo Erba Sorptomatic 1900）のような装置を用いて行ってもよい。
【００１２】
カルシウム化合物は、例えば、炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、クエン酸カルシウム、グリセロリン酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム（例えば、三塩基、二塩基、または一塩基形、すなわち、Ｃａ3（ＰＯ4）2、ＣａＨＰＯ4・２Ｈ2Ｏ、およびＣａ（ＨＰＯ4）2・Ｈ2Ｏ）、グルクロン酸カルシウム、アスパラギン酸カルシウム、グルコヘプトン酸カルシウム、およびこれらを２以上混合したものより選択することができる。しかしながら、これらのなかでも炭酸カルシウム、特に方解石型構造を有するものが、カルシウム含有量多いこと、そのまま利用できること、コスト、はっきりと立証されている人体への吸収特性、ならびに本発明の方法の流動造粒工程における性能の点から好まれている。
【００１３】
特に、個々または主要な方解石結晶が立方形または疑似立方形であり、表面が滑らかまたは平坦である炭酸カルシウムを用いることが好ましい。さらに、このような結晶が透明であることが望ましい。最終製品を薬剤として使用する場合、炭酸カルシウムを、欧州薬局方（Ｐｈ．Ｅｕｒ．）に従って沈殿させた物質とすることが好ましい。
【００１４】
商業的に入手可能な適切な炭酸カルシウムの例としては、Merck 2064（Merck, Darmstadt, Germanyより入手可能）、Scoralite 1AおよびScoralite 1B（Scora Watrigant SA, France）より入手可能）、Super-Purity CaCO3およびMedicinal Heavy CaCO3（Shanghai Da Yu Biochemistry Co. Ltd., Chinaより入手可能）、Pharmacarb LL（Crompton & Knowles, Vineland, USAより入手可能）が挙げられる。Scoralite 1BおよびScoralite 1A + 1Bが特に好ましい。Merck 2064は、平均粒径が１０〜３０μｍ、見掛けかさ密度が０．４〜０．７ｇ／ｍＬ、比表面積が０．３ｍ2／ｇ；Scoralite 1Aは、平均粒径が５〜２０μｍ、見掛けかさ密度が０．７〜１．０ｇ／ｍＬ、比表面積が０．６ｍ2／ｇ；Scoralite 1A + 1Bは、平均粒径が７〜２５μｍ、見掛けかさ密度が０．７〜１．２ｇ／ｍＬ、比表面積が０．３５〜０．８ｍ2／ｇ；Scoralite 1Bは、平均粒径が１０〜３０μｍ、見掛けかさ密度が０．９〜１．３ｇ／ｍＬ、比表面積が０．４〜０．６ｍ2／ｇ；Medicinal Heavy CaCO3は、平均粒径が５〜３０μｍ、見掛けかさ密度が０．９〜１．３ｇ／ｍＬ、比表面積が０．８ｍ2／ｇ；Super-Purity CaCO3は、平均粒径が１０〜３０μｍ、見掛けかさ密度が０．９〜１．２ｇ／ｍＬ、比表面積が０．６ｍ2／ｇ；Pharmacarb LL は、平均粒径が５〜３０μｍ、見掛けかさ密度が０．８〜１．２ｇ／ｍＬ、比表面積が０．７ｍ2／ｇである。しかしながら、Pharmacarb LL の炭酸カルシウムは、Ｐｈ．Ｅｕｒ．に従って沈殿させた材料であるということが明白ではないため、薬剤として用いるよりもむしろ、食事のサプリメントや食品として用いる最終製品の製造に使用することがより好ましい。
【００１５】
カルシウム化合物またはカルシウム化合物の混合物は、第２顆粒の６０〜９５重量％を占めることが好ましく、第２顆粒のカルシウム含有量を１５〜４０重量％、特に２０〜３５重量％、さらに特定すると２５〜３０重量％にすることが好ましい。
【００１６】
カルシウム化合物またはカルシウム化合物の混合物は、第１顆粒の６０．５〜９６重量％、より好ましくは６６〜９１重量％、さらに好ましくは６８〜８０重量％、最も好ましくは７２〜７６重量％を占めることが好ましい。
【００１７】
本発明に係る方法の第（ii）工程で使用される水溶性希釈剤は、甘味料または甘味料の混合物であることが好ましく、例えば、ポリオールまたは多糖、より好ましくは非齲蝕誘発性（non-cariogenic）の甘味料であることが好ましい。好適な希釈剤の例としては、ソルビトール、キシリトール、イソマルト、およびマンニトールが挙げられるが、これらは全て非齲蝕誘発性である。ネオソーブＰ１００Ｔソルビトール（Neosorb P100T sorbitol）、キシリトールＣＭ５０（xylitol CM50）およびイソマルトＰＦ（isomalt PF）は、それぞれRoquette Freres社、Xyrofin社およびPalatinit社より商業的に入手可能である。好適な糖類ベースの希釈剤の例としては、ショ糖、果糖、マルトデキストリン（例えば、Roquette Freresより入手可能なLycatab DSH）が挙げられる。希釈剤として特に好ましいのは、イヌリンやオリゴフルクトースといった非齲蝕誘発性のオリゴ糖類である。イヌリンは、チコリーの根より抽出して得ることができ、またRaftilineの商品名でOrafti SA, Tieren, Belgiumより入手可能である。オリゴフルクトースは、イヌリンを部分的に加水分解することによって得られ、またOrafti SAよりRaftiloseの商品名で、さらにBeghin-Meiji Industries, Neuilly-sur-Seine, FranceよりActilightの商品名で入手可能である。
【００１８】
希釈剤は、第１顆粒において、希釈剤と結合剤とを合わせた総重量の大部分、例えば、７０〜９６％、より好ましくは８０〜９５％、さらに好ましくは８５〜９４％、最も好ましくは９０〜９２％を占めることが好ましい。
【００１９】
カルシウム化合物と希釈剤（希釈剤は、イヌリンである場合は特に、決着剤として使用される材料と同一であってよい）は、水性結合剤を添加する前にブレンドするのが好ましい。ブレンディングは、例えば、ブレードのような回転するミキサーアームを有するブレンダーを用い、ドライブレンディングとして簡便に行ってもよい。これにより、あらゆる塊が除去され、カルシウム化合物と希釈剤との密な混合が確実に達成される。一例を挙げると、高速ミキサー（例えば、Fielder PMA 25/2G）を、インペラとナイフの両方を最高速度で作動させて２分間使用してもよい。ただし、この時、混合物中における塊を粉砕するのにミルを用いてもよく、また、ブレンディングを行う前に、カルシウム化合物と希釈剤とをこの方法で別々に処理して塊を除去してもよい。
【００２０】
本発明の製造方法の第（ii）工程で使用される水溶性結合剤は、公知の製薬用結合剤から選択することができる。例えば、上記水溶性結合剤は、可溶性セルロースまたは多糖、またはポリビニルピロリドン、あるいはこれらの混合物であってもよい。結合剤は、ポリビニルピロリドンであるのが好ましく、例えば、BASF社より入手可能なKollidon K30、Kollidon 90F、またはKollidon VA64であるのが好ましい。イヌリンおよびマルトデキストリンは、結合剤としても使用してよい。
【００２１】
結合剤は、水溶液中において、１０〜３５重量％、特に１５〜３５重量％、好ましくは２５〜３０重量％、さらに特定すると２７〜２９重量％の濃度で使用することが好ましい。
【００２２】
本発明の方法の第（ii）工程である流動造粒工程は、どのような流動造粒装置を用いて行ってもよく、例えば、Glatt GmbHより入手可能なＧｌａｔｔ ＧＰＣＧ３流動床（Glatt GPCG 3 fluid bed）を用いて行うことができる。上記工程の手順には、水性結合剤の混合物を流動化した希釈剤／カルシウム化合物の混合物に噴霧することが含まれているのが好ましい。流動化は、混合物に気体流を送入することによって達成してもよいし、そうでなければ、例えば、水平方向の回転軸に連動する、逆回転するパドルを用いて機械的に行ってもよい。噴霧された液体は、外界温度と同等もしくはそれに近い温度（例えば、１５〜３５℃、好ましくは２０〜３０℃、より好ましくは約２５℃）であり、また液体を噴霧した微粒子の温度もまた、外界温度と同等もしくはそれに近い温度（例えば、１５〜３５℃、好ましくは２０〜３０℃、より好ましくは約２５℃）である。スプレーチャンバの気体圧は、簡便にも大気圧（例えば、１気圧）である。噴霧速度を、バッチサイズおよび成分の性質（identities）や濃度に従って調節し、第１顆粒の平均粒径を最適化することができる。しかしながら、３ｋｇの固体バッチに関しては、３０〜５０ｇ／分の噴霧速度が適切であり、４０ｇ／分の噴霧速度が特に好ましい。
【００２３】
顆粒は、別個の乾燥器で乾燥させてもよいが、流動床ミキサー内において、例えば、顆粒に送入する加熱気体（例えば、空気）を用いて乾燥させることが好ましい。加熱気体を用いた乾燥は、結合剤溶液を噴霧している間、あるいは結合剤溶液の噴霧の完了後に行える。明らかなことだが、噴霧中に乾燥を行う場合には、噴霧を停止してから乾燥を終了すべきである。乾燥に用いる気体の温度は、６０〜９０℃、特に６５〜７５℃、さらに特定すると７０℃であることが好ましい。さらに、顆粒の温度が４０〜５０℃、特に約４３〜４５℃に達するように乾燥を行うことが特に好ましい。
【００２４】
この方法で、含水量が、例えば１〜５重量％、好ましくは約３重量％と少ない第１顆粒を製造し、次に、含湿量が約０．１〜０．５重量％、好ましくは０．２重量％になるまで乾燥させる。造粒と乾燥に費やされる時間は、１５〜４５分、好ましくは２０〜３０分以内である。
【００２５】
第１顆粒は、下記のような粒度分布（マルバーン粒径分析（Malvern particle size analysis）により測定）を有することが好ましい。
Ｄ（ｖ，０．１）＝１５〜２１μｍ
Ｄ（ｖ，０．５）＝７０〜１２０μｍ
Ｄ（ｖ，０．９）＝１９０〜３３０μｍ
【００２６】
錠剤を成型する前に、第１顆粒を他の成分とさらに混合する場合、このような他の成分として、一般に次に示す成分が１以上用いられる。他の活性剤（active agent）、例えば、ビタミン、特にビタミンＤ、なかでもビタミンＤ3；発泡剤（effervescing agents）；希釈剤；甘味料；香料；酸味料；および潤滑剤、例えば、水素化脂肪酸、ポリエチレングリコール、フマル酸ステアリルナトリウム（sodium stearyl fumarate）、ステアリン酸、およびこれらの塩、例えばステアリン酸マグネシウム。活性剤をさらに添加する場合、治療上有効な投与量となるように添加すべきである。また、例えば骨粗鬆症の治療または予防に好適な製品を製造するためにビタミンＤを添加する場合には、カルシウムとビタミンＤの比率が、Ｃａ１００ｍｇ：ビタミンＤ３０〜１５０ＩＵ、特に１００：３５〜１００ＩＵ、さらに特定すると１００：４０〜９０ＩＵであることが好ましい。また、第２顆粒は、Ｃａ５００ｍｇとビタミンＤ3２００〜２５０ＩＵまたは４００〜４５０ＩＵとを含有する錠剤を成型できるものであることが好ましい。
【００２７】
ビタミンＤを使用する場合、利便性を考慮しビタミンＤ2（エルゴカルシフェロール）を使用してもよいし、さらに好ましくはビタミンＤ3（コレカルシフェロール）を使用してよい。第２顆粒の一投与単位、例えば第２顆粒より成型した錠剤は、Ｃａ２５０〜１５００ｍｇとビタミンＤ３０μｇとを含有していることが好ましい。
【００２８】
ビタミンＤ3は、デンプンでコーティングされたゼラチン基質中に微細に分散された食用脂中のビタミンＤ3と、酸化防止剤として添加されたＤ，Ｌ−トコフェロールを含むショ糖とからなる顆粒形態でRoche社より商業的に入手可能である。しかしながら、ビタミンＤのその他の乾燥粉末または顆粒形態を使用することもできる。
【００２９】
カルシウム５００ｍｇとビタミンＤ3５μｇを含有する咀嚼錠は、Roche社より入手される市販品質（commercial quality）のビタミンＤ3（１００ＣＷＳ）をわずか２．２ｍｇしか含有していない。これは錠剤の総重量のわずか０．１３％に過ぎず、よって錠剤中におけるビタミンＤ3の均質性（homogeneity）の問題が懸念される。１００ＣＷＳの品質をマルバーン粒径分析により分析したところ、粒度分布に関して次のような結果が得られた。
Ｄ（ｖ，０．１）＝１８０〜２５０μｍ
Ｄ（ｖ，０．５）＝２４０〜３００μｍ
Ｄ（ｖ，０．９）＝３２０〜４００μｍ
また、ビタミンＤ3を、ラッセル振動篩（Russell vibrating sieve）を用い、目開き６０（２５０μｍ）の篩で篩過することが望ましいことがわかっている。この処理により、錠剤当たりのビタミンＤ3の粒子数が増加し、これにより、よりむらのない均一な分布が容易になる。さらに、篩過処理を行うことで、不均一な分布の一因となるビタミンＤ3中の粗粒子が全て除去される。
【００３０】
カルシウム５００ｇとビタミンＤ3５μｇを含有する２０個の連続的な咀嚼錠のバッチを製造した。なお、上記ビタミンＤ3としては、（目開き６０未満で）篩過を行った、平均粒径が２０３〜２１７μｍのビタミンＤ3を使用した。２０個のバッチは全て、錠剤中のビタミンＤ3含有量の均一性（uniformity）に関し、欧州薬局方に規定されている要件を満たしている。
【００３１】
その他の活性成分を、本発明の方法により製造した組成物に含有させることができる。活性成分の例としては、イソフラボン、ビタミンＫ、ビタミンＣ、ビタミンＢ6、およびイヌリンやオリゴフルクトースのようなオリゴ糖が挙げられる。イソフラボンは微弱なエストロゲン効果を呈するため、閉経後の女性の骨密度を高めることができる。イソフラボンは、ADM Nutraceutical, Illinois, USAよりNovasoy 400の商品名で入手可能である。Novasoy 400は、イソフラボンを４０％含有し、通常、２５〜１００ｍｇ／投与量のイソフラボンを提供するのに十分な量だけ使用される。イソフラボンは、第２顆粒に含有させてもよいが、Novasoy 400は比較的凝集力の強い（cohesive）粉末であるため、均一な分布を確保するために第１顆粒に含有させるのが好ましい。ビタミンＫ（さらに特定するとビタミンＫ1）は、骨形成の生化学的なマーカーや骨密度を向上させ、またビタミンＫ1の低濃度は、骨ミネラルの低密度や骨折と関連する。ビタミンＫ1は、Roche社より乾燥ビタミンＫ1（Dry Vitamin K1）、５％ＳＤ、ビタミンＫ1を５％含有する乾燥物資として入手可能である。ビタミンＫ1は、通常０．０５〜５ｍｇ／投与量のビタミンＫ1を提供するのに十分な量だけ使用される。ビタミンＣおよびビタミンＢ6（特にRoche、Takeda、およびBASFより入手可能）は、骨の有機基質の主要成分であるコラーゲンの形成において、補助因子として働く。ビタミンＣおよびビタミンＢ6は、それぞれ、通常、６０〜２００ｍｇ／投与量のビタミンＣ、１．６〜４．８ｍｇ／投与量のビタミンＢ6を提供するのに十分な量だけ使用される。オリゴ糖類は、カルシウム吸収の促進および向上に役立つことが分かっており、通常、０．３〜５ｇ／投与量のオリゴ糖を提供するのに十分な量だけ使用することができる。カルシウムの取り込み（uptake）を促進し、前生物的効果（pre-biotic effect）を得るためには、一般に、総量で少なくとも５ｇのオリゴ糖を毎日投与することが好ましい。
【００３２】
例えばビタミンＤのような、顆粒全体のわずかな部分を占める活性成分を使用する場合には、一般に、このような成分と第１顆粒とのプレミックス（premix）をまず製造し、次にこのプレミックスと第１顆粒の残りの所要量とを混合することが好ましい。これにより、第２顆粒中における若干量の成分の均一な分布が確保される。
【００３３】
炭酸カルシウムのチョークのような味わい隠すため、第２顆粒もまた、香料、例えば、特にレモンやオレンジ香料のようなフルーツ香料を含有することが好ましい。香料は、例えば、水素化グルコースシロップ材料（hydrogenated glucose syrup material）に分散させたレモン油またはオレンジ油であってもよいし、あるいはその他の安定な香料、例えばFirmenich社より入手可能なデュラローマ香料（Durarome flavors）のいずれかであってもよい。
【００３４】
また、顆粒の甘味を強めるため、例えば、アスパルテーム、アセサルフェームＫ（acesulfame K）、サッカリン、サッカリンナトリウム、ネオヘスペリジンヒドロクロリド（neohesperidine hydrochloride）、タウマチン（taumatin）、シクラミン酸ナトリウムといった人工甘味料をさらに用いてもよい。
【００３５】
剤形の風味と甘味の補足と増強のため、酸味料、例えば、無水クエン酸、リンゴ酸、または好適な感覚刺激特性（organoleptic properties）を有するその他の有機酸を使用してもよい。
【００３６】
このような付加的成分は、本発明の方法における流動造粒工程の最中に混合してもよいが、均一な混合を確保するためには、第１顆粒との混合を、別個の乾式混合工程中に、任意に篩過工程の後に行うことが好ましい。
【００３７】
顆粒を錠剤へと加工する場合、顆粒に、潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、水素化脂肪酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ＰＥＧ６００またはＰＥＧ８００を含有させることが好ましい。一般に、ステアリン酸マグネシウムが好んで使用される。このような潤滑剤は、一般に、錠剤に加工される組成物の０．３〜１．５重量％、特に０．３５〜１．０重量％を占める。潤滑剤は、最終の混合工程で添加し、かつ過剰混合やこれに伴う錠剤に加工された製品における凝集力の不足を防止するため、短時間で混合するのが好ましい。
【００３８】
顆粒を錠剤に加工する場合、錠剤の成型は従来の錠剤製造方法によって行える。このように製造された錠剤は、総重量が５００〜３８００ｍｇであることが好ましく、例えば、５００〜３０００ｍｇ、特に１０００〜２５００ｍｇ、最も好ましくは１５００〜２０００ｍｇであることが好ましい。しかしながら、所望される場合、顆粒（第１顆粒または第２顆粒のいずれか）を別の投与形態、例えば、散剤、カプセル剤、トローチ剤、コーティング錠剤（coated tablets）等に加工してもよい。一般に、一投与単位（例えば、錠剤あるいは袋内内容物）には、Ｃａが１００〜１０００ｍｇ、特に２５０〜７５０ｍｇ、最も好ましくは４５０〜５５０ｍｇ含まれていることが好ましい。上記顆粒は、それ自体新規であり、本発明のさらなる態様を成すものである。この態様から見ると、本発明は、顆粒、好ましくは錠剤に加工できる顆粒であって、結晶構造を有し、かつ平均粒系が３〜４０μｍ、比表面積が０．１〜１．２ｍ2／ｇの生理学的に許容可能な粒状のカルシウム化合物と、水溶性結合剤と、水溶性希釈剤とを含む顆粒を提供するものである。
【００３９】
本発明は、結晶化度が比較的高く、かつ滑らかな結晶面を有するカルシウム化合物を用いた流動床造粒によって空隙率の高い顆粒を製造することにより、望ましい咀嚼性を維持しながらも、カルシウム咀嚼錠に含まれる可溶性希釈剤ならびに可溶性結合剤の量の低減を可能にする。この空隙率の高さ（望ましくは２０〜３０％）により、カルシウム含有量の多さにもかかわらず、感覚的特性（sensoric properties）が向上した最終咀嚼錠が得られる。この感覚的特性には、向上した水への分散性や低減した咀嚼時の粘着性が含まれる。
【００４０】
顆粒または錠剤の空隙率は、水銀圧入ポロシメトリー（例えば、Carlo Erba Porosimeter 2000を使用）および、例えば真密度を測定するアキュピック１３３０ピクノメーター（AccuPyc 1330 pycnometer）や、ジオピック１３６０エンベロープ測定装置（Geopyc 1360 envelope measuring apparatus）を用いたヘリウム吸着（helium adsorption）によって測定できる。アキュピック１３３０およびジオピック１３６０は、Micrometrics社より入手可能である。いずれの技法も錠剤の空隙率の測定に使用可能であるが、顆粒の空隙率の測定には、これら２つの技法よりも、水銀圧入ポロシメトリーが適している。
【００４１】
さらに別の態様から見れば、本発明は、本発明の圧縮顆粒を含む錠剤（例えば、トローチ剤、咀嚼剤、または発泡剤）であって、炭酸カルシウム、ビタミンＤ3、潤滑剤、クエン酸、およびオリゴ糖を含有し、さらにポリビニルピロリドンを任意に、しかし好ましくは含有する錠剤を提供するものである。
本発明を、以下に示す非制限的な実施例および添付図面を参照しながらさらに説明する。なお、添付図面中、図１〜６は、グレードが異なる６種の炭酸カルシウムの走査型電子顕微鏡写真であり、図７Ａ、７Ｂ、８Ａ、および８Ｂは、本発明の方法で調製された顆粒を、低倍率（図７Ａおよび８Ａ）と高倍率（図７Ｂおよび８Ｂ）とで撮影した走査型電子顕微鏡写真である。
【００４２】
実施例１
第１顆粒の調製
精製水中にポリビニルピロリドン（Kollidon K30）を２７．７重量％含有する結合剤溶液を調製する。噴霧を行う前に、結合剤溶液を２０℃に、より好ましくは２５℃に温度調整する。
【００４３】
炭酸カルシウム（Scoralite 1B）７４．５重量部とソルビトール（Neosorb P100T）２３．３重量部を含有するバッチを、最高混合速度に設定した高速ミキサー（Fielder PMA 25/2G）を用いて２分間ブレンドする。このブレンド物３．０ｋｇを、２３〜２６℃になったＧｌａｔｔ ＧＰＣＧ３流動床ミキサーのミキサーチャンバに配置する。
【００４４】
次に、ポリビニルピロリドン溶液を、流動化したブレンド物に４０ｇ／分の速度で噴霧し、これを合計２８０ｇの液体が添加されるまで続ける。噴霧は、４５℃の吸込温度で大気圧の下で空気中に行う。
【００４５】
そして、噴霧を行った顆粒が乾燥するまで（残留湿気の含有量が約０．２重量％になるまで）、７０℃の空気を送入する。この段階では、顆粒の温度は約４４℃である。噴霧ならびに乾燥段階の総所要時間は約２５分である。
【００４６】
乾燥段階の終了時には、第１顆粒は下記の特性を有している。
平均粒径および分布： Ｄ（ｖ，０．１）＝１６μｍ
Ｄ（ｖ，０．５）＝１００μｍ
Ｄ（ｖ，０．９）＝２８４μｍ
かさ密度： ０．７３ｇ／ｍＬ
空隙率： ２０〜３０％
流動性（Ｃａｒｒｓ指数％（Carrs index %））： １３
【００４７】
平均粒径分析をマルバーンマスターサイザーＳロングベンチ装置（Malvern Mastersizer S long bench apparatus）を用いて行うと、Ｄ（ｖ，０．１）、Ｄ（ｖ，０．５）、Ｄ（ｖ，０．９）において、それぞれ１０体積％、５０体積％、および９０体積％の粒子の粒径が上記の値を下回る。
【００４８】
実施例２
第２顆粒の調製と錠剤成型
Roche社より入手したビタミンＤ3を（目開き６０未満で）篩過したものを４．４重量部と第１顆粒３２重量部とを、双錐体還流ブレンダー（twin cone convection blender）で乾式混合し、プレミックスを形成する。
【００４９】
次に、プレミックス、第1顆粒、レモン香料顆粒、およびアスパルテームを円錐形スクリューミキサー（conical screw mixer）で乾式混合して顆粒を製造し、得られた顆粒をさらに９分間混合する。ステアリン酸マグネシウムを添加し、さらに３分間混合して第２顆粒を製造する。第２顆粒は、下記の成分を含んでいる。
炭酸カルシウム １２５０重量部
ソルビトール ３９０重量部
ポリビニルピロリドン ３６．４重量部
ビタミンＤ3１００，０００ＩＵ／ｇ
（Roche社より入手の１００ＣＷＳ） ４．４重量部
レモン香料
（脱水グルコースシロップ中） ５０．７重量部
アスパルテーム １重量部
ステアリン酸マグネシウム ６重量部
【００５０】
次に、この混合物を錠剤に加工し、炭酸カルシウムを１２５０ｇ含有する直径１６ｍｍの両凸状の錠剤を製造する。
【００５１】
この錠剤の特性は以下の通りである。
（破壊強さ）
咀嚼錠の形状は通常の両凸状であり、またその直径は１６ｍｍである。錠剤の破壊強さは、最初は６〜７．５ｋｐであるが、２４時間の保存後には約８〜９ｋｐに向上する。この破壊強さにより十分な咀嚼性が付与されると共に、取り扱いおよび錠剤瓶への梱包に対する耐性が付与される。
ただし、最初の破壊強さの値は、錠剤の大きさ（１２〜２１ｍｍ）により、４．５〜８．０ｋｐの範囲内で変動する。
（破砕性）
直径１６ｍｍの咀嚼錠において、その破壊強さが６〜７．５ｋｐであれば、破砕性値は１％未満である。破砕性値がこのように小さいと、取り扱いや梱包を行う上で十分な硬度が確保される。
（崩壊）
この咀嚼錠製剤の特徴的な性質は、崩壊時間が極めて速いことである。
粉末化までの時間は、一般に３〜６分である。また、上記錠剤は炭酸カルシウムの主要な結晶単位にまで崩壊され、これにより炭酸カルシウムが迅速に曝露されて分解されるということも、本錠剤の特徴的な性質である。
このことは、炭酸カルシウムを胃内の酸性胃媒液（acidic gastric medium）により生体内で分解し、次に消化管でカルシウムを吸収する上で重要である。
（空隙率）
本発明の錠剤は、２５〜３０％という特徴的な空隙率を有している。空隙率は、上述のような水銀圧入ポロシメトリーおよびヘリウム吸着の両方によって測定される。いずれの技法によっても、２５〜３０％の範囲の空隙率値が得られた。
（分解）
分解速度は、通常、元素カルシウムの９０％が、３７℃のＮＨＣｌ９００ｍｌにおいて１０分以内に分解される速度である（Ｐｈ．Ｅｕｒ．、５０ＲＰＭの回転パドル）。
【００５２】
実施例３
口内溶解用トローチ剤
実施例１および２と同様の方法を用い、下記の成分を含むトローチ剤を調製する。
実施例４
コップ一杯の水に分散させる袋入り製品（ Sachet product ）
実施例１および２と同様の製造方法を用い、ただしソルビトールを無水クエン酸に変更して、下記に示す顆粒状の内容物を含有する袋を調製する。
実施例５
顆粒分散用ユニットより分散させる顆粒
この製品は、食品添加物として、または機能食品（functional food）として用いることができる。消費者は、５００〜１０００ｍｇの元素カルシウム（elemental calcium）に相当する投与量を摂取し、例えば、朝食用のシリアルやフルーツジュースといった日常的な食品のサプリメントとしてこれを使用することができる。本実施例の顆粒は、実施例１および２と同様の方法で製造され、下記の成分を有している。
本実施例においては、ポリビニルピロリドンの代わりに、３６．６０ｍｇのイヌリン（例えば、Raftiline ST）を用いてもよい。また、イヌリンをさらに添加するか、あるいはオリゴフルクトースを添加して、一投与量当たりの総オリゴ糖含有量を１〜５ｇにしてもよい。
【００５６】
実施例６
コップ一杯の水に分散させる発泡剤
実施例１および２と同様の製造方法を用い、下記の成分を含む発泡剤を調製する。
本実施例においては、アスパルテームおよびアセサルフェームＫを、部分的または完全にイヌリンまたはオリゴフルクトースに変更し、これにより一錠剤当たり１〜４のオリゴ糖類を付与するようにしてもよい。
【００５８】
実施例７
炭酸カルシウムのグレード
Scoralite 1B、Scoralite 1A、Super Purity CaCO3、Medicinal Heavy CaCO3、Pharmacarb LL およびMerck 2064の各サンプルを、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）を用いて調べた。これらのグレードの炭酸カルシウムのＳＥＭ写真を、添付図面の図１〜６にそれぞれ示している。
【００５９】
Scoralite 1BとSuper Purity CaCO3とを用い、実施例１と同様に製造した顆粒をＳＥＭによって調べ、低倍率（Ａ）と高倍率（Ｂ）で撮影したこれら顆粒のＳＥＭ写真を、添付図面の図７および８に示している。これら２種の顆粒の写真は、これらの顆粒が高い空隙率を有することをはっきりと示している。高空隙率は、これらの顆粒より形成した錠剤が迅速に崩壊／分解する上で重要な性質である。さらに、高空隙率は、咀嚼性や、咀嚼時における錠剤の歯への付着防止といった感覚的性質においても重要である。
【００６０】
実施例１および２と同様にして、下記の表１に記載の成分を含有する咀嚼錠およびトローチ剤を調製する。嚼錠とトローチ剤との違いは、粉砕強さ（crushing strength）すなわち硬度のみであり、トローチ剤の方が、口内で溶解でき、かつ長持ちするよう、より強力に圧縮されている。
【００６１】
水性顆粒液中における結合剤濃度と顆粒噴霧速度は、実施例９〜１２において、下記のように調整されている。
実施例９ ：２０％マルトデキストリン溶液、噴霧速度３１ｇ／分
実施例１０：１５％イヌリン溶液、噴霧速度２８ｇ／分
実施例１１：１５％イヌリン溶液、噴霧速度３１ｇ／分
実施例１２：２８％ＰＶＰ溶液、噴霧速度３１ｇ／分
【００６２】
【表１】
実施例１０および１１において、オリゴ糖（例えば、イヌリンまたはオリゴフルクトース）をさらに添加し、一投与量当たりのオリゴ糖含有量を１〜５ｇにしてもよい。
【００６４】
実施例１３
炭酸カルシウムの特性
Scoralite 1BおよびScoralite 1A + 1Bの異なるサンプル（ロット）について、粒径（マルバーンマスタサイザーＳロングベンチ装置およびマルバーンマスターサイザー２０００（Malvern Mastersizer 2000）を用いて行うマルバーン粒径サイズ分析）、比表面積（縫工筋マイクロバランス（Sartorius micro balance）を用いて行う窒素吸収によるＢＥＴ分析）、および見掛けかさ密度（Ｐｈ．Ｅｕｒ．第３版、１９７７（Ph. Eur., 3rd Edition, 1977）に従い、沈降前（充填密度 (poured density)）の見掛けかさ密度を使用）を調べた。測定値を以下に示す。
【００６５】
【表２】
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、Scoralite 1Bの走査型電子顕微鏡写真である。
【図２】 図２は、Scoralite 1Aの走査型電子顕微鏡写真である。
【図３】 図３は、Super Purity CaCO3の走査型電子顕微鏡写真である。
【図４】 図４は、Medicinal Heavy CaCO3の走査型電子顕微鏡写真である。
【図５】 図５は、Pharmacarb LL の走査型電子顕微鏡写真である。
【図６】 図６は、Merck 2064の走査型電子顕微鏡写真である。
【図７Ａ〜７Ｂ】 図７Ａは、低倍率で撮影したScoralite 1Bの走査型電子顕微鏡写真、図７Ｂは、高倍率で撮影したScoralite 1Bの走査型電子顕微鏡写真である。
【図８Ａ〜８Ｂ】 図８Ａは、低倍率で撮影したSuper Purity CaCO3の走査型電子顕微鏡写真、図８Ｂは、高倍率で撮影したSuper Purity CaCO3の走査型電子顕微鏡写真である。
Claims (15)
- 錠剤型の経口投与可能なカルシウム組成物の調製方法であって、
（ｉ）結晶構造を有し、平均粒径が３〜４０μｍ、比表面積が０．１〜１．２ｍ2／ｇである生理学的に許容可能な粒状のカルシウム化合物を得る工程と、
（ｉｉ）流動床造粒装置において、上記カルシウム化合物と水溶性希釈剤と水溶性結合剤水溶液とを混合し、得られた混合物を乾燥させて、前記カルシウム化合物が６０．５〜９６重量％を占める第１顆粒を製造する工程と、
（ｉｖ）前記第１顆粒を圧縮して錠剤を成型する工程と、
を有する経口投与可能なカルシウム組成物の調製方法。 - 前記（ｉｖ）の工程に先立つ下記（ｉｉｉ）の工程であって、
（ｉｉｉ）前記第１顆粒を１以上のさらなる成分と混合して第２顆粒を製造することを含む工程、
を含み、前記（ｉｖ）の工程が、前記第２顆粒を圧縮して錠剤を成型することを含む請求項１記載の方法。 - 前記カルシウム化合物が、炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、クエン酸カルシウム、グリセロリン酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、グルクロン酸カルシウム、アスパラギン酸カルシウム、グルコヘプトン酸カルシウム、およびこれら２以上の混合物より選択される請求項１又は２に記載の方法。
- 前記カルシウム化合物が、炭酸カルシウムである請求項１又は２に記載の方法。
- 前記カルシウム化合物が、前記第１顆粒の６８〜８０重量％を占める請求項１から４のいずれか１項に記載の方法。
- 前記カルシウム化合物が、前記第２顆粒の６０〜９５重量％を占める請求項２から５のいずれか１項に記載の方法。
- 前記（ｉ）の工程において、前記希釈剤および前記結合剤として同一の物質が用いられる請求項１から６のいずれか１項に記載の方法。
- 前記水溶性希釈剤が、少なくとも１種の甘味料を含む請求項１から７のいずれか１項に記載の方法。
- 前記甘味料が、ソルビトール、キシリトール、イソマルト、マンニトール、ショ糖、果糖、マルトデキストリン、イヌリン、およびオリゴフルクトースより選択される請求項８に記載の方法。
- 前記水溶性希釈剤が、前記第１顆粒において、前記水溶性希釈剤と前記水溶性結合剤とを合わせた総重量の７０〜９６重量％を占めている請求項１から９のいずれか１項に記載の方法。
- 前記水溶性結合剤が、セルロース、多糖、マルトデキストリン、イヌリン、およびポリビニルピロリドンより選択される請求項１から１０のいずれか１項に記載の方法。
- 前記水溶性結合剤が、ポリビニルピロリドンである請求項１から１１のいずれか１項に記載の方法。
- 前記第１顆粒における粒度分布が、Ｄ（ｖ，０．１）＝１５〜２１μｍ、Ｄ（ｖ，０．５）＝７０〜１２０μｍ、Ｄ（ｖ，０．９）＝１９０〜３３０μｍである請求項１から１２のいずれか１項に記載の方法。
- 前記さらなる成分を前記第１顆粒と混合し、前記さらなる成分がビタミンＢ 6 、ビタミンＫ、ビタミンＣ、ビタミンＤ、イソフラボン、イヌリン、オリゴフルクトース、およびこれら２以上の混合物から選択される請求項１から１３のいずれか１項に記載の方法。
- 前記（ｉｉ）の工程において、前記カルシウム化合物が、イソフラボンとも混合される請求項１から１４のいずれか１項に記載の方法。
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