CN115581677B - 一种包含碳酸钙和维生素d3的咀嚼片及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种包含碳酸钙和维生素D3的咀嚼片及其制备方法。所述咀嚼片由以下原辅料制成：碳酸钙、维生素D3粉、山梨醇、A型和D型羧甲淀粉钠、阿司帕坦和甜橙粉末香精、硬脂酸镁、聚维酮K30、乙醇和纯化水。本发明咀嚼片的崩解剂采用内外加入的方式，两者的组合不仅有利于颗粒的成形、物料的可压性，且有益于建立片剂崩解和溶出之间的关系；阿司帕坦采用碳酸钙内加制粒的方式，对于碳酸钙的溶出起到了很好的促进作用；通过物料粒度控制使维生素D3含量均匀性良好；A型羧甲淀粉钠的加入顺序对促进维生素D3粉的含量均匀也起到了意想不到的效果。

Description

一种包含碳酸钙和维生素D3的咀嚼片及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种包含碳酸钙和维生素D3的咀嚼片及其制备方法。
背景技术
钙是维持人体神经、肌肉、骨骼系统、细胞膜和毛细血管通透性正常功能所必需。维生素D能参与钙和磷的代谢，促进其吸收并对骨质形成有重要作用。因此，碳酸钙和维生素D3的复方制剂是目前钙制剂市场的主流产品。
授权公告号为CN1997362B的中国专利涉及一种含钙化合物作为活性物质的可咀嚼、可吮吸和可吞咽片剂。组合物具有可接受的味道和口感，同时满足为了确保片剂可通过剂量分配机器进行分配的技术性能的要求，即抗碎强度满足要求。并且为了满足吞咽的要求，该组合物同时满足合适的崩解和溶出。该发明通过控制糖醇的浓度5-30％，平均粒径至多为150μm，抗碎强度为40-150N等解决上述问题。主要解决的是味道、口感和进行机器分配的问题，但未将维生素D3的含量均匀度及稳定性问题进行考虑。
授权公告号为CN102215847B的中国专利涉及一种制备包含至少50％w/w碳酸钙的片剂的方法。所述方法为碳酸钙与糖醇组合物进行滚压，并在颗粒组合物填充模具之前，使用包含硬脂酸镁等润滑剂的组合物喷涂所述冲头和模具，从而可以改善碳酸钙片剂的溶出稳定性。该发明主要解决了碳酸钙片溶出不好的问题，但对于碳酸钙维生素D3的复方制剂来说还有一些方面需要考虑，比如维生素D3的含量均匀度。
授权公告号为CN103463126B的中国专利涉及一种碳酸钙D3颗粒剂及其制备方法。由碳酸钙颗粒和维生素D3的β-环糊精包合粉混合而成，其中碳酸钙颗粒的粒径分布与维生素D3的β-环糊精包合粉颗粒的粒径分布一致。可以解决维生素D3的稳定性问题以及低剂量混合不均匀的问题。但该发明未解决碳酸钙溶出度的问题。
申请号为CN201710085956.X的中国专利涉及一种碳酸钙D3片的制备方法。该方法采用流化床将碳酸钙制粒，再喷入西甲硅油，得到粒径约为250μm的碳酸钙颗粒后，等量递加的方式加入剩余的物料，压片包衣。该发明解决的主要是生产过程的一些问题，比如流动性、粉尘、片剂硬度、崩解度及脆碎度等，未考虑到终产品的其他主要质量问题，比如维生素D3的含量均匀度、稳定性、碳酸钙的溶出度、口感等。
申请号为CN201510472057.6的中国专利涉及一种儿童用复合碳酸钙及维生素D3咀嚼片的处方比例，制备过程中将一定量的山梨醇和色素溶于适合量的水中作为粘合剂，制得的颗粒粒度分布均匀、流动性较好、可压性良好；通过对调味剂的筛选制得的咀嚼片为三色三味混合片、口感松脆，儿童服用依从性良好。且能保证维生素D3的稳定性和含量均匀度。
对于包括普通片剂、颗粒剂和咀嚼片在内的碳酸钙维生素D3的复方制剂来说，现有技术关注比较多的方面主要包括：咀嚼片的口感问题，解决砂砾感；可压性差的问题；维生素D3的含量均匀度问题；维生素D3的稳定性问题以及片剂体积与吞服困难的问题。现有技术中解决的大多只是其中的某一个问题，却忽视了其他的问题，且比较明显的是不太注重商业化规模生产可操作性。
FDA发布的《Quality Attribute Considerations for Chewable TabletsGuidance for Industry》指导原则中提到咀嚼片的关键质量属性包括硬度、崩解时限、溶出度以及其他影响生物利用度和生物等效性的因素。另外，应重视片剂的形状、厚度、脆碎度和口感，这些会影响患者服用咀嚼片的能力和意愿。咀嚼片的崩解时限和溶出度通常应符合相同的速释片的标准要求。FDA建议，咀嚼片硬度应保持较低。
但是，以上所有涉及到咀嚼片的现有技术，都忽视了一个比较重要的要求，那就是溶出度，目前要求咀嚼片的溶出度和速释片标准一致，而不是将咀嚼片研碎后再去做溶出度，因为对于一些患者来说有可能不进行咀嚼而直接吞服。经过调查研究发现，现在市场上的碳酸钙D3咀嚼片(规格：钙500mg，维生素D3 200IU)产品溶出情况差异较大，但30min皆不能满足溶出量达到80％，有的产品甚至数小时之内在溶出杯中无变化，不崩不散不溶出。可见，关于碳酸钙维生素D3咀嚼片现阶段的产品和技术，不仅存在现有技术普遍关注的问题，也存在尚未意识到的问题。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种新的包含碳酸钙和维生素D3的咀嚼片及其制备方法，可以满足商业化规模生产的产品口感好、维生素D3含量均匀性好、维生素D3稳定性好、可压性好，且最主要的是碳酸钙溶出度好的要求。
具体地，通过以下几个方面的技术方案实现了本发明：
在第一个方面中，本发明提供了一种包含碳酸钙和维生素D3的咀嚼片，所述咀嚼片由以下重量份数的原辅料制成：碳酸钙110-140份、维生素D3粉0.1-0.4份、山梨醇30-50份、羧甲淀粉钠4-10份、阿司帕坦0.3-1份和甜橙粉末香精0.5-1份、硬脂酸镁0.5-1.8份、聚维酮K30 1-5份、乙醇1-15份、纯化水10-30份。
本发明中维生素D3以维生素D3粉的形式加入，维生素D3粉为维生素D3和适宜辅料制成的混合粉，每克含维生素D3 10万单位。所用辅料包含抗氧化剂，如生育酚，能够在一定程度上防止维生素D3被氧化。该维生素D3粉可使用市售产品(例如DSM公司产品)，也可采用自制品。
作为可选的方式，在上述咀嚼片中，所述咀嚼片由以下重量份数的原辅料制成：碳酸钙120-130份、维生素D3粉0.1-0.3份、山梨醇35-45份、羧甲淀粉钠5-9份、阿司帕坦0.5-1份和甜橙粉末香精0.75-1份、硬脂酸镁0.5-1份、聚维酮K30 2-4份、乙醇2-12份、纯化水15-25份。
作为可选的方式，在上述咀嚼片中，维生素D3粉选用80-120目颗粒，山梨醇选用过80目颗粒，碳酸钙与阿司帕坦、羧甲淀粉钠、聚维酮K30、乙醇、纯化水60-80目制粒，40目整粒制成碳酸钙颗粒。
作为可选的方式，在上述咀嚼片中，所述羧甲淀粉钠为外加崩解剂和内加崩解剂，所述外加崩解剂和所述内加崩解剂的重量比为1：1。其中，以重量百分比计，所述羧甲淀粉钠占所述咀嚼片总重量的3-5％，优选4％。
作为可选的方式，在上述咀嚼片中，所述外加崩解剂为A型羧甲淀粉钠，所述内加崩解剂为D型羧甲淀粉钠，两者的组合不仅有利于颗粒的成形、物料的可压性，且有益于建立片剂崩解和溶出之间的关系。
作为可选的方式，在上述咀嚼片中，所述阿司帕坦采用与碳酸钙一起内加制粒方式加入，对于碳酸钙的溶出起到了很好的促进作用，且在碳酸钙颗粒内部起到调节口感的作用，所述甜橙粉末香精采用外加方式加入，使整个片子气味芳香，咀嚼起来口感脆甜，无砂砾感。
作为可选的方式，在上述咀嚼片中，以重量百分比计，所述聚维酮K30采用10-50％乙醇水溶液作为润湿剂，优选30％，所制得的颗粒成形好，物料可压性好，且干燥效率高。
在第二个方面中，本发明提供了上述第一个方面所述的咀嚼片的制备方法，包括以下步骤：
(1)制粒：碳酸钙、内加崩解剂和阿司帕坦混合后加入粘合剂聚维酮K30乙醇水溶液湿法制粒；
(2)预混1：维生素D3粉先与外加崩解剂以等量倍增的方式混合；然后与山梨醇混合；
(3)预混2：甜橙粉末香精加入预混1物料中，并加入碳酸钙颗粒混合均匀；
(4)总混：硬脂酸镁加至预混2后的物料中总混5-10min；
(5)压片：片剂硬度控制在8-15Kg。
作为可选的方式，在上述制备方法中，在步骤(1)中，碳酸钙、内加崩解剂和阿司帕坦混合后加入粘合剂60～80目湿法制粒，40目整粒，以重量百分比计，控制碳酸钙颗粒水分在0.8-3.0％，优选0.8-2.0％。
作为可选的方式，在上述制备方法中，在步骤(2)中，维生素D3粉先与外加崩解剂以等量倍增的方式混合；然后与过80目的山梨醇混合，第一次山梨醇加入量为前一步混合粉的1-3倍量，第二次山梨醇加入量为全部剩余量。
作为可选的方式，在上述制备方法中，在步骤(3)中，甜橙粉末香精加入预混1物料中，并加入碳酸钙颗粒，混合均匀，第一次碳酸钙颗粒加入量为预混1物料的1-3倍量，第二次碳酸钙颗粒加入量为全部剩余量。
在本发明处方和物料控制的前提下按照预混1、预混2的混合方式，可以使维生素D3达到很好的含量均匀性。本发明中所提到的颗粒目数满足2020版中国药典的要求。
作为可选的方式，在上述制备方法中，在步骤(4)中，物料总混5-10min，此时崩解时间在4-8min，碳酸钙溶出度30min时可达90％以上，45-60min可溶出完全。
作为可选的方式，在上述制备方法中，在步骤(5)中，片剂硬度控制在9-12Kg，此时，各个阶段的人群服用起来皆合适。
本发明相对于现有技术，具有以下有益效果：
(1)口感好：在本发明中阿司帕坦采用碳酸钙内加制粒的方式，碳酸钙颗粒内部起到调节口感的作用，外加的甜橙粉末香精使整个咀嚼片在嗅觉上气味芳香，再加上合适的片剂硬度，使得整个片剂咀嚼起来口感脆甜，毫无砂砾感。
(2)维生素D3含量均匀度高：在本发明中先将80-120目维生素D3粉与A型羧甲淀粉钠等量倍增混合，然后与过80目的山梨醇混合，再与碳酸钙颗粒混合，并控制一定的混合时间，可以保证维生素D3很好的的含量均匀性，且其中维生素D3粉优先与A型羧甲淀粉钠混合对含量均匀性起到了意想不到的效果。
(3)维生素D3稳定性好：维生素D3粉为维生素D3和相应辅料制成的混合粉，避免了维生素D3直接暴露在自然光下。本发明采用制粒后外加维生素D3粉的工艺，从而避免制粒烘干工序中维生素D3的降解，且在混合过程中为不锈钢设备，不接触酸、碱和强氧化剂，也无光照射。因此，所制备的片剂在生产过程和储藏过程中皆稳定，与市售品相当甚至更优。
(4)碳酸钙溶出度好：崩解剂采用内外加入的方式，内加崩解剂为D型羧甲淀粉钠，外加崩解剂为A型羧甲淀粉钠，两者的组合不仅有利于颗粒的成形、物料的可压性，且意想不到的建立了崩解度和溶出之间的联系。
(5)可压性好：在碳酸钙制粒工序，当内加崩解剂为D型羧甲淀粉钠时，明显有利于颗粒成形及可压性。
附图说明
图1为维生素D3在酸、碱、氧化、高温等条件下主要降解产物对比图。其中，维生素D3的主要降解产物为前维生素D3、杂质A和速甾醇。
图2为碳酸钙在不同pH值的溶出介质中的溶解度曲线。随着溶液中氢离子浓度的降低，碳酸钙的溶解度呈降低的趋势。在溶出曲线对比时以接近体内胃酸环境的pH 1.0(0.1mol/L)的盐酸介质为主进行。
图3为不同批次市售产品凯思立在0.1mol/L盐酸介质中的溶出曲线对比情况。各批次间差异较大且60min内不能溶出完全。
图4为市售产品Calcichew D3咀嚼片和三批自研产品在0.1mol/L的盐酸介质中的溶出曲线对比情况。市售品溶出60％左右时不能继续溶出，自研产品在60min内基本溶出完全。
具体实施方式
下面参照具体的实施例对本发明做进一步说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用于解释本发明，并不用于限定本发明的范围。
实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道购买得到的常规产品。
下面实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为市售产品。
实施例1：本发明咀嚼片的口感研究
碳酸钙咀嚼片普遍存在口感差，软绵绵，咀嚼砂砾感的问题。有现有技术通过改变湿法制粒时甜橙粉末香精添加的步骤减少总混后物料的细粉量，从而改善口感。这种方式改变的也只是由于可压性差导致的软绵绵的感觉，在片子由内而外的甜味上没有改善效果。还有将碳酸钙与麦芽糖糊精经喷雾干燥制成碳酸钙的麦芽糖糊精包埋物，从而改善碳酸钙的砂砾感，这种方式首先在实际生产过程中就比较繁琐、复杂，不适合推广至大生产。
在本发明中主要通过两种矫味剂来调整片剂的口感，阿司帕坦采用碳酸钙内加制粒的方式，碳酸钙颗粒内部起到调节口感的作用，外加的甜橙粉末香精使整个片子在嗅觉上气味芳香，再加上合适的片剂硬度，使得整个片子咀嚼起来口感脆甜，毫无砂砾感。
实施例2：维生素D3含量均匀度研究
对于碳酸钙维生素D3咀嚼片来说，由于咀嚼片中碳酸钙与维生素D3的含量存在巨大差异，因而维生素D3含量均匀度差是一个既突出存在又麻烦的问题。有现有技术将维生素D3与环糊精包合后得到维生素D3环糊精包合粉，再与粒径分布一致的碳酸钙颗粒混合。这种技术对于碳酸钙维生素D3复方片剂的制备还是有局限性的，且维生素D3的环糊精包合对于商业规模的生产来说还需要再深入研究。
在本发明中选择了规格为10万单位/克、粒度范围为80-120目的维生素D3粉，为其含量的均匀性贡献了合适的粒度分布和流动性。维生素D3粉先与A型羧甲淀粉钠等量倍增混合，然后与过80目的山梨醇混合(第一次山梨醇加入量为前一步混合粉的2倍量，第二次山梨醇加入量为全部剩余量)，再与碳酸钙颗粒(60-80目制粒，40目整粒)混合(第一次碳酸钙颗粒加入量为前一步混合粉的2倍量，第二次碳酸钙颗粒加入量为全部剩余量)，并控制一定的混合时间，可以保证维生素D3很好的的含量均匀性。
表1物料的粉体性质
由表1中数据可见，从流动性上，虽然维生素D3粉流动性稍差，但A型羧甲淀粉钠可以带动其与山梨醇很好的混合均匀；从粒度分布上，表中数据证明三者集中的物料分布相当，从而也保证了含量的均匀性。
在本发明中，意外的发现维生素D3粉优先与A型羧甲淀粉钠混合后，再与山梨醇混合更有利于含量的均匀性。
表2A型羧甲淀粉钠加入顺序对各步混合中VD3含量均匀度的影响
由以上数据结果可以看出A型羧甲淀粉钠在预混1混合时加入更有利于每一步的混合。
自研产品(批量：10万片/批)及市售产品的含量均匀度情况见下表：
表3市售产品及自研产品含量均匀度结果
根据2020年版中国药典的要求，本品中维生素D3含量均匀度的限度为±15.0％，而代表性国内市售品的情况多变；本申请人自研大生产产品检测结果皆符合规定，与英国上市的“Calcichew D3咀嚼片”产品相当。可见在国内产品中本申请人维生素D3含量均匀度存在明显优势。
实施例3：维生素D3稳定性研究
维生素D3在酸、碱、氧化、高温和光照下均容易降解，其主要降解产物为前维生素D3(不作为杂质进行计算)、杂质A和速甾醇。为了防止生产过程和成品贮藏期间维生素D3的降解，本发明人选择维生素D3粉，粒度控制在80-120目，可同时满足含量均匀性和稳定性的需求。
本品为制粒后外加维生素D3粉的工艺，从而避免制粒烘干工序中维生素D3的降解，且在混合过程中为不锈钢设备，不接触酸、碱和强氧化剂，也无光照射。经考察确认80-120目维生素D3粉在自然光照下8h内质量相对稳定；混合后的物料在正常贮藏条件下保存30天维生素D3含量无明显变化，有关物质中无新的杂质产生。本品在压片和包装过程中物料稳定，未发生明显的降解。具体数据详细见表4-表5。
表4维生素D3粉自然光下的稳定性结果
表5配后粉贮藏的稳定性结果
表6市售品及自研产品维生素D3含量和有关物质检测结果
注：“/”未检测。
表4-表6的数据可见本品整个生产过程中维生素D3的稳定性良好。经对比发现自研产品的杂质谱与市售产品基本一致，且单杂和总杂质含量要低于市售产品碳酸钙D3咀嚼片(凯思立)和Calcichew D3咀嚼片。杂质A虽比市售产品高，主要是由于在杂质A处有辅料干扰，由于所用辅料不同，此处干扰量不同导致。所以可见自研产品在维生素D3有关物质方面与市售品相当甚至更优。
表7加速条件维生素D3含量和有关物质检测结果
注：“/”前维生素D3不作为杂质进行计算。
表8长期条件维生素D3含量和有关物质检测结果
从表6-7的稳定性数据可见，本品贮藏期间，维生素D3稳定性良好。
实施例4：碳酸钙溶出度研究
在涉及到咀嚼片的现有技术中，大多忽视对溶出度的要求。经过调查研究发现，现在市场上的碳酸钙D3咀嚼片(规格：钙500mg，维生素D3 200IU)产品溶出情况存在较大差异，30min溶出量达不到80％，有的产品甚至数小时之内在溶出杯中无变化，不崩散溶出。
根据现有的问题，本品在处方组成、工艺过程及检测控制方面都发现了较优的条件甚至意想不到的效果。
处方组成：崩解剂采用内外加入的方式，内外加入的比例为1:1，总量为3-5％，以4％为最优。内加崩解剂为D型羧甲淀粉钠，外加崩解剂为A型羧甲淀粉钠，两者的组合不仅有利于颗粒的成形、物料的可压性，且意想不到的建立了崩解度和溶出之间的联系。中间过程监控通过崩解时间可以预测溶出情况，崩解时间控制在4-8min，碳酸钙溶出度30min时可达90％以上，45-60min可溶出完全，从而可以提高检测和生产效率。
工艺过程：阿司帕坦采用内加制粒的方式，较外加相比可以意外的促进碳酸钙的溶出。硬脂酸镁的混合时间与溶出度之间也存在着一定的关联，其混合时间对崩解和溶出的影响具有一定的规律。混合5-10min。此时崩解时间在4-8min，碳酸钙溶出度30min时可达90％以上，45-60min可溶出完全。
溶出度的测定方法：取本品，照溶出度与释放度测定法(中国药典2020年版通则0931第二法)，以盐酸溶液(9→1000mL)900mL为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，经30min时，取溶液适量，滤过，精密量取续滤液10mL，加水50mL、10mol/L氢氧化钠溶液10mL、三乙醇胺溶液(1:3)5mL与钙羧酸钠指示剂(取钙羧酸钠0.1g，加无水硫酸钠10g，研磨均匀，即得)少许，用乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.05mol/L)滴定至溶液由紫红色变为蓝色。每1mL乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.05mol/L)相当于2.004mg的钙(Ca)。计算每片的溶出量。
表9市售产品及自研产品溶出度结果
由上表可见，本品在溶出度方面明显优于其他市售产品。
表10自研产品处方及工艺控制
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由上表可见，在该处方工艺条件下，可建立崩解和溶出之间的联系，即崩解时间控制在4-8min，碳酸钙溶出度30min时可达90％以上，那么中间过程监控通过崩解时间可以预测溶出情况。而总混时间基本与崩解时间对应，这样就更容易对生产过程进行监控。而在该处方工艺之外的条件下，产品溶出度没有规律，且多不能满足要求。
表11阿司帕坦加入方式对溶出度的影响
批次 阿司帕坦加入方式 溶出度
小试1 内加制粒 87.0％
小试2 外加 77.6％
由上表可见，阿司帕坦采用内加制粒的方式，较外加相比确实可以意外的促进碳酸钙的溶出。
表12碳酸钙D3片加速条件溶出度试验结果
表13碳酸钙D3片长期条件溶出度试验结果
根据稳定性的数据可见，在稳定性6个月内，本品在长期和加速条件下溶出情况稳定，无明显变化趋势。
(5)可压性研究
碳酸钙制粒后的颗粒感较差，尤其是崩解剂的加入使颗粒成形更差，研究发现交联聚维酮和A型羧甲淀粉钠尤其不适用于本品的内加崩解剂，当内加崩解剂为D型羧甲淀粉钠时，明显有利于颗粒成形及可压性。碳酸钙颗粒的水分对本品的可压性也具有明显的影响，当水分偏低时，不易压制成片；当水分高时，会出现粘冲的现象，影响压片的正常进行。经研究发现当颗粒水分在0.8-3.0％，优选在0.8-2.0％时，物料的可压性好(硬度容易达到)且不粘冲。
表14内加崩解剂对物料粉体性质的影响
由上表可见采用D型羧甲淀粉钠作为内加崩解剂所制得的物料具有较优的流动性、可压性和颗粒感。
表15水分对压片的影响
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由上表可见控制碳酸钙颗粒水分在0.8-3.0％范围内时，可压性皆可满足，硬度容易达到，脆碎度满足要求，且不会出现明显的粘冲现象。
实施例5：本发明咀嚼片的代表性处方
处方组成1：
表16批处方(以10万片计)
处方组成2：
表17批处方(以10万片计)
成分 处方量(Kg)
碳酸钙 120
维生素D3粉 0.2
D型羧甲淀粉钠(内加) 3.4
A型羧甲淀粉钠(外加) 3.4
山梨醇 35
阿司帕坦 0.75
甜橙粉末香精 0.8
硬脂酸镁 1
聚维酮K30 2.5
乙醇 7.1
纯化水 15.39
处方组成3：
表18批处方(以10万片计)
处方组成4：
表19批处方(以10万片计)
成分 处方量(Kg)
碳酸钙 130
维生素D3粉 0.3
D型羧甲淀粉钠(内加) 3.8
A型羧甲淀粉钠(外加) 3.8
山梨醇 45
阿司帕坦 0.9
甜橙粉末香精 1.0
硬脂酸镁 1.0
聚维酮K30 4
乙醇 11.36
纯化水 24.62
制备方法：
(1)制粒：
粘合剂的制备：聚维酮K30、乙醇和纯化水制得10％PVP K30 30％乙醇溶液。
干混：D型羧甲淀粉钠、阿司帕坦和等量的碳酸钙混合，后按照1:2的比例等量倍增加入碳酸钙，混合，依法操作至碳酸钙加完，加入湿法制粒机内，混合。
制软材：缓慢均匀的加入配制好的粘合剂，启动搅拌，制粒。
制粒：70目筛网，摇摆式颗粒制粒机，装入烘箱干燥托盘中。
(2)干燥：控制烘干温度在65℃-75℃，烘干约3小时；颗粒水分在1.0％左右。
(3)整粒混合：
整粒：40目不锈钢筛网，摇摆式颗粒机整粒。
预混1：预混1分为5小步混合，Ⅰ：将80-120目维生素D3粉与2倍量A型羧甲淀粉钠混合，得到1步混合粉；Ⅱ：将A型羧甲淀粉钠[A型羧甲淀粉钠加入量为1步混合粉的2倍量]和1步混合粉混合，得到2步混合粉；Ⅲ：将剩余A型羧甲淀粉钠和2步混合粉混合，得到3步混合粉；Ⅳ：将过80目的山梨醇[山梨醇加入量为3步混合粉的2倍量]和3步混合粉混合，得到4步混合粉；Ⅴ：将剩余过80目的山梨醇和4步混合粉混合均匀，得到5步混合粉，即为预混1粉。
预混2：预混2分为2小步混合，Ⅰ：将甜橙粉末香精加入到预混1物料中，并按预混1：碳酸钙干颗粒＝1:2的比例加入混合；Ⅱ：将剩余钙颗粒加入混合均匀，得预混2粉。
总混：称取硬脂酸镁，加至预混2后的物料中总混7min。
(4)压片：控制片剂硬度在9-12Kg。
表20产品检测情况
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。

Claims (5)

1.一种包含碳酸钙和维生素D3的咀嚼片，其特征在于：所述咀嚼片由以下重量份数的原辅料制成：碳酸钙110-140份、维生素D3粉0.1-0.4份、山梨醇30-50份、羧甲淀粉钠4-10份、阿司帕坦0.3-1份和甜橙粉末香精0.5-1份、硬脂酸镁0.5-1.8份、聚维酮K30 1-5份、乙醇1-15份、纯化水10-30份，在所述咀嚼片中，维生素D3粉选取80-120目颗粒，以重量百分比计，所述羧甲淀粉钠占所述咀嚼片总重量的3-5%，所述羧甲淀粉钠为外加崩解剂和内加崩解剂，所述外加崩解剂和所述内加崩解剂的重量比为1：1，所述外加崩解剂为A型羧甲淀粉钠，所述内加崩解剂为D型羧甲淀粉钠，所述咀嚼片的制备方法包括以下步骤：
（1）制粒：碳酸钙、内加崩解剂和阿司帕坦混合后加入粘合剂聚维酮K30乙醇水溶液湿法制粒，干燥后40目整粒制成碳酸钙颗粒，以重量百分比计，控制碳酸钙颗粒水分在0.8-2.0%；
（2）预混1：维生素D3粉先与外加崩解剂以等量倍增的方式混合；然后与山梨醇混合，第一次山梨醇加入量为前一步混合粉的1-3倍量，第二次山梨醇加入量为全部剩余量；
（3）预混2：甜橙粉末香精加入预混1物料中，并加入碳酸钙颗粒混合均匀，第一次碳酸钙颗粒加入量为预混1物料的1-3倍量，第二次碳酸钙颗粒加入量为全部剩余量；
（4）总混：硬脂酸镁加至预混2后的物料中总混5-8 min；
（5）压片：片剂硬度控制在8-15 Kg。
2.根据权利要求1所述的咀嚼片，其特征在于：所述咀嚼片由以下重量份数的原辅料制成：碳酸钙120-130份、维生素D3粉0.1-0.3份、山梨醇35-45份、羧甲淀粉钠5-9份、阿司帕坦0.5-1份和甜橙粉末香精0.75-1份、硬脂酸镁0.5-1份、聚维酮K30 2-4份、乙醇2-12份、纯化水15-25份。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的咀嚼片，其特征在于：在所述咀嚼片中，山梨醇选取过80目颗粒，碳酸钙与阿司帕坦、羧甲淀粉钠、聚维酮K30、乙醇、纯化水60-80目制粒，40目整粒制成碳酸钙颗粒。
4.根据权利要求1所述的咀嚼片，其特征在于：以重量百分比计，所述聚维酮K30采用10-50%乙醇水溶液作为润湿剂。
5.权利要求1至4中任一项所述的咀嚼片的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
（1）制粒：碳酸钙、内加崩解剂和阿司帕坦混合后加入粘合剂聚维酮K30乙醇水溶液湿法制粒，干燥后40目整粒制成碳酸钙颗粒，以重量百分比计，控制碳酸钙颗粒水分在0.8-2.0%；
（2）预混1：维生素D3粉先与外加崩解剂以等量倍增的方式混合；然后与山梨醇混合，第一次山梨醇加入量为前一步混合粉的1-3倍量，第二次山梨醇加入量为全部剩余量；
（3）预混2：甜橙粉末香精加入预混1物料中，并加入碳酸钙颗粒混合均匀，第一次碳酸钙颗粒加入量为预混1物料的1-3倍量，第二次碳酸钙颗粒加入量为全部剩余量；
（4）总混：硬脂酸镁加至预混2后的物料中总混5-8 min；
（5）压片：片剂硬度控制在8-15 Kg。
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