CN1326338A - 制备口服钙组合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种制备口服钙组合物的方法,该方法包括如下步骤:(ⅰ)获得生理上容许的钙化合物颗粒,其平均粒度为3－40μm,并具有结晶结构和0.1至1.2m2/g的表面积;(ⅱ)将所述的钙化合物与水溶性稀释剂和水溶性粘合剂的水溶液在流化床造粒设备中混合,并干燥所得到的混合物,以制得基本颗粒;(ⅲ)任选地将所述的基本颗粒与另外的一种或多种组分混合,以制得次级颗粒;和(ⅳ)任选地压制所述的基本或次级颗粒,以形成片剂。

Description

制备口服钙组合物的方法
本发明涉及一种制备口服的药物组合物、特别是片剂的方法，该组合物包含生理上容许的钙化合物。
碳酸钙片剂作为一种钙来源，而特别地用于患有骨质疏松症或具有骨质疏松症危险的病人。而且碳酸钙还用作抗酸片剂中的酸中和剂。
碳酸钙之所以用于这类片剂，是因为碳酸钙的钙含量高，钙以可以被胃肠道吸收的形式存在，碳酸钙可以有效地中和胃酸，以及碳酸钙是生理上可接受的钙化合物。
在这类片剂中，使用了各种粘合剂、增甜剂和调味剂，以生产容易为病人所接受的片剂。实际上，很多制造者一直寻求用“可咀嚼”型的赋形剂制备片剂，以提高病人的可接受性的许多方法。因此，又由于每日的推荐剂量一般为约1000mg钙，所以，一般含有500mg钙的市售钙片的体积相对较大。
可咀嚼的碳酸钙片剂的实例，见WO96/09036(Laboratoire Innothera)和US-A-4446135(Sterling Drug)。这两篇专利出版物中所描述的可咀嚼的碳酸钙片剂的碳酸钙含量按重量计为约50％或更低，因此，对于500mg的钙剂量来说，这种碳酸钙片剂令人不愉快地大。
本发明涉及一种可以降低这种令人不愉快体积的方法；具体地涉及一种可以制备钙化合物的重量含量超过60％的可咀嚼的钙片的方法。
这样，从一方面来看，本发明提供一种制备口服钙组合物的方法，所述的方法包括如下步骤：
(ⅰ)获得生理上容许的钙化合物颗粒，其平均粒度为3-40μm，并具有结晶结构和0.1至1.2m2/g的比表面积，优选0.2至0.9m2/g、特别是0.3至0.8m2/g的比表面积；
(ⅱ)将所述的钙化合物与水溶性稀释剂和水溶性粘合剂的水溶液在流化床造粒设备中混合，并干燥所得到的混合物，以制得基本颗粒；
(ⅲ)任选地将所述的基本颗粒与一种或多种另外的组分混合，以制得次级颗粒，优选颗粒中所述钙化合物的重量含量至少为60％；和
(ⅳ)任选地压制所述的基本或次级颗粒，以形成片剂。
本发明的方法所使用的钙化合物的物理特征是重要的，以便流化床造粒阶段产生具有所需特征的基本颗粒。所述的钙化合物应为结晶型的，并具有3至40μm的平均粒度，优选具有5至30μm的平均粒度。优选其堆积密度为0.2至0.5g/ml，更优选为0.3至1.4g/ml，特别是0.4至1.3g/ml。该钙化合物优选为一种可酸溶的化合物，如在pH为7时难溶或不溶于水而在胃的pH值下可溶于水的化合物。
40μm的粒度上限是重要的，以避免最终产品的粗砂质的口感。3μm的粒度下限同样重要，以避免咀嚼时粘牙的感觉。
为了实现有效和迅速的润湿，以及本发明方法流化造粒步骤中的造粒，结晶性，特别是具有相对平整的结晶表面和低的比表面积是重要的。
比表面积可以用如Carlo Erba Sorptomatic 1900的仪器测定。
所述的钙化合物可以例如选自如碳酸钙，乳酸钙，葡萄糖酸钙，柠檬酸钙，甘油磷酸钙，磷酸钙，磷酸氢钙(例如三碱基、二碱基或一碱基的形式，即Ca3(PO4)2、CaHPO42H2O和Ca(H2PO4)2·H2O)，葡萄糖醛酸钙，天门冬氨酸钙，葡庚糖酸钙以及它们之中的两种或多种的混合物。但是，碳酸钙特别是方解石型的碳酸钙是优选的，这应归因于它的钙含量高、便利的可利用性、成本、为文件很好地证实了的人体吸收特性和在本发明方法流化造粒步骤中的性能。
特别地，优选使用具有单一的或主要的立方或准立方形状的方解石结晶，该结晶具有平滑的表面。又优选这种晶体是透明的。如果最终产品用作药物，还优选该碳酸钙是一种根据欧洲药典(Ph.Eur.)沉淀的材料。
适宜的市售碳酸钙实例包括Merck 2064(来源于Merck，Darmstadt，Germany)、Scoralite 1A和Scoralite 1B(来源于Scora Watrigant SA，France)、超纯碳酸钙和医用重碳酸钙(来源于中国上海大宇生物化学有限公司)和Pharmacarb LL(来源于Crompton & Knowles，Vineland，USA)。Scoralite 1A和Scoralite 1A＋1B是特别优选的。Merck 2064的平均粒度为10至30μm，表观堆积密度为0.4至0.7g/ml，比表面积为0.3m2/g；Scoralite 1A的平均粒度为5至20μm，表观堆积密度为0.7至1.0g/ml，比表面积为0.6m2/g；Scoralite 1A＋1B的平均粒度为7至25μm，表观堆积密度为0.7至1.2g/ml，比表面积为0.35至0.8m2/g；Scoralite 1B的平均粒度为10至30μm，表观堆积密度为0.9至1.3g/ml，比表面积为0.4至0.6m2/g；医用重碳酸钙的平均粒度为5至30μm，表观堆积密度为0.9至1.3g/ml，比表面积为0.8m2/g；超纯碳酸钙的平均粒度为10至30μm，表观堆积密度为0.9至1.2g/ml，比表面积为0.6m2/g；Pharmacarb LL的平均粒度为5至30μm，表观堆积密度为0.8至1.2g/ml，比表面积为0.7m2/g。但是，Pharmacarb LL碳酸钙显然不是根据欧洲药典沉淀的材料，因此，它更优选用于作为食物添加物或食物产品作为最终产品的生产，而不用于药物作为终端制品的生产。
钙化合物或钙化合物的混合物，优选占次级颗粒重量的60-95％，并优选提供按次级颗粒重量计为15-40％的钙含量，更优选为20-35％的钙含量，最优选为25-30％的钙含量。
钙化合物或钙化合物的混合物，优选占基本颗粒重量的60.5-96％，更优选占66-91％，更优选占68-80％，最优选占72-76％。
本发明方法的步骤(ⅱ)中所使用的水溶性稀释剂，优选为一种增甜剂或多种增甜剂的混合物，如多元醇或多糖，更优选不生龋齿的增甜剂。适宜稀释剂的实例包括不生龋齿的山梨糖醇、木糖醇、异麦芽糖(isomalt)和甘露醇。Neosorb P100T山梨糖醇、木糖醇CM50和异麦牙糖PF可分别商购于RoquetteFreres、Xyrofin和Palatinit。另外的适宜的糖基稀释剂的例子包括蔗糖、果糖和麦芽糖糊精(如来源于Roquette Freres的Lycatab DSH)。特别优选的稀释剂是不生龋齿的低聚糖，如菊粉和低聚果糖。菊粉可以通过萃取菊苣(chickory)根获得，并且可以以商品名Raftiline由Orafti SA，Tieren，Belgium购得。低聚果糖可以通过菊粉的部分水解而得到，也可以以商品名Raftilose购自OraftiSA，或以商品名Actilight购自Beghin-Meiji Industries，Neuilly-sur-Seine，France。
所述的稀释剂，优选占基本颗粒中稀释剂和粘合剂的总重量的主要部分，如70-96％，更优选为80-95％，更优选为85-94％，最优选为90-92％。
所述的钙化合物和稀释剂(尤其是稀释剂为菊粉的情况下，该稀释剂可以与用作粘合剂的材料是同一种材料)优选在加入含水粘合剂之前混合。所述的混合，可以按常规的方式进行，如用带有旋转混合臂如叶片的混料机进行混合。这可以确保除去任何结块，并实现钙化合物与稀释剂的密切混合。举例来说，可以使用高速混合器(如Fielder PMA 25/2G)，使叶轮和叶片在最大速度下运行2分钟；然而也可以使用研磨机，以破碎混合物中的结块，事实上，钙化合物和稀释剂可以用这种方式单独处理，以在混合之前除去结块。
本发明方法的步骤(ⅱ)中所使用的水溶性粘合剂，可以选自已知的水溶性药物粘合剂，如它可以是可溶解的纤维素或多糖或聚乙烯吡咯烷酮或它们的混合物。该粘合剂优选为聚乙烯吡咯烷酮，如可市购于BASF的KollidonK30、Kollidon 90F或Kollidon VA64。菊粉和麦芽糖糊精也可以用作粘合剂。
所述的粘合剂，优选以重量浓度为10-35％的水溶液使用，特别优选以15-35％、更优选以25-30％、最优选以27-29％的重量浓度使用。
本发明方法的步骤(ⅱ)—流化造粒步骤，可以在任何流化造粒设备中实现，如购自Glatt GmbH的Glatt GPCG 3流化床。该方法优选包括将含水的粘合剂混合物喷在流态化的稀释剂/钙化合物的混合物上。流态化可以靠气流通过混合物来实现，或者，也可以通过机械方式来实现，如通过使用带有水平旋转轴的反向旋转联锁桨叶来实现。喷出液体的温度优选为环境温度或接近于环境的温度(如15-35℃，优选为20-30℃，更优选为约25℃)，而且喷上该液体的颗粒的温度，也优选为环境温度或接近于环境的温度(如15-35℃，优选为20-30℃，更优选为约25℃)。喷雾室的气压方便地为环境压力(如1个大气压)。喷雾速度可根据批量大小以及组分特性和浓度进行调整，以使基本颗粒的粒度最优化。但是，对于3kg的固体批量，30-50g/min的喷雾速度是优选的，约40g/min的喷雾速度是特别优选的。
颗粒可以在单独的干燥器中干燥，但优选在流化床混合器中干燥，例如使热气(如空气)流通过颗粒来干燥。这可以与粘合剂溶液的喷雾同时实现，也可以在粘合剂溶液的喷雾完成之后实现。显然如果在喷雾中实现干燥，那么在喷雾停止之后干燥应完成。所使用的干燥气体的温度优选为60-90℃，优选为65-75℃，最优选为70℃。特别地，优选如此进行干燥，以使颗粒温度达到40-50℃，特别是达到约43-45℃。
按照这种方法，可以制备低水分含量如1-5％重量、优选约3％重量的基本颗粒，随后将该颗粒干燥至约0.1-0.5％、优选0.2％重量的水分含量，整个造粒和干燥期限约l5-45分钟，优选20-30分钟。
所述的基本颗粒优选具有如下的粒度分布(通过Malvern粒度分析法测定的)：
D(v，0.1)＝15-21μm
D(v，0.5)＝70-120μm
D(v，0.9)＝190-330μm
其中该基本颗粒在制成片剂之前，还要混入另外的组分，该另外的组分通常为下列组分的一种或多种：另外的活性剂，如维生素，特别是维生素D、尤其是维生素D3；泡腾剂；稀释剂；增甜剂；调味剂；酸味剂；以及润滑剂，如氢化脂肪酸、聚乙二醇、富马酸硬脂基酯钠盐、硬脂酸及其盐如硬脂酸镁。加入另外的活性剂时，应按治疗的有效剂量加入。加入维生素D时，例如生产适于治疗或预防骨质疏松症的产品，加入的钙与维生素D的比例优选为100mg钙∶30-150国际单位(IU)的维生素D，更优选为100mg钙∶35-100国际单位的维生素D，最优选为100mg钙∶40-90国际单位的维生素D。次级颗粒优选这样制备，以便制成的片剂含有500mg钙和200-250或400-450国际单位的维生素D3。
如果使用维生素D，可以方便地使用维生素D2(麦角钙化醇)，更优选维生素D3(胆钙化醇)。次级颗粒的剂量单位，例如由此形成的片剂，优选包含250-1500mg的钙和5-30μg的维生素D。
维生素D3可自Roche购得，为颗粒状的，该颗粒中维生素D3溶于可食用的脂肪中，该可食用脂肪细致地分散于淀粉包衣的凝胶和蔗糖基质中，该基质中加有用作抗氧剂的D，L-α-生育酚。但是，也可以使用其它干燥粉末或颗粒状的维生素D。
来源于Roche包含500mg钙和5μg维生素D3的可咀嚼片剂，仅含有2.2mg工业等级质量的维生素D3(100CWS)。这仅构成片剂总重量的0.13％，由此人们可以预先考虑维生素D3在片剂中的均质性问题。100CWS质量的Malvern粒度分析，一般给出如下的粒度分布结果：D(v，0.1)＝180-250μm，D(v，0.5)＝240-300m和D(v，0.9)＝320-400μm。已经发现，用Russell振动筛于60目(250μm)的筛子筛分维生素D3是令人满意的。这一方法将增加每片片剂中维生素D3颗粒的数目，并因此而促进分布更均匀。此外，该筛分方法还消除了维生素D3中造成不均匀分布的所有粗粒。
用筛分过的(＜60目)平均粒度为203-217μm的维生素D3，制备20批连续批料的包含500mg钙和5μg维生素D3的可咀嚼片剂，它们均符合欧洲药典有关片剂中维生素D3含量均匀性的要求。
根据本发明所制备的组合物中，还可以包含其它的活性成分，其实例包括异黄酮、维生素K、维生素C、维生素D6和低聚糖，如菊粉和低聚果糖。异黄酮显示出弱的雌激素作用，并且因此可以增加绝经后的妇女的骨密度。异黄酮可以Novasoy400的商品名，由美国伊利诺州ADM Nutraceutical购得。Novasoy400包含40％的异黄酮，通常以足以提供25-100mg异黄酮/剂的量使用。异黄酮可以包含于次级颗粒中，但是由于Novasoy400是有粘着性的粉末，因此优选包含于基本颗粒中，以便确保其均匀的分布。维生素K(特别是维生素K1)可以提高骨形成的生化标记物和骨密度，而且维生素K1的低浓度与低骨矿物密度和骨折有关。维生素K1可自Roche购得，标称为DryVitamin K1，5％SD，是一种干物质，含5％的维生素K1。维生素K1通常以足以提供0.05-5mg维生素K1/剂的量使用。维生素C和维生素B6(可从Roche、Takeda和BASF购得)在骨胶原的形成中起辅助因子的作用，所述的骨胶原是骨有机基质的主要成分。维生素C和维生素B6通常以足以分别提供6-200mg维生素C/剂和1.6-4.8mg维生素B6/剂的量使用。低聚糖显示出具有促进和增加钙吸收的作用，一般可以按足以提供0.3-5mg低聚糖/剂的量使用。一般而言，低聚糖的每日给药总量至少为5g，以便促进钙吸收并获得生物前的效果。
如果使用构成整个颗粒小部分的活性组分，如维生素D，通常优选将这种成分和基本颗粒制成预混合物，然后将该预混合物与所需要的余下的基本颗粒混合。这样可以确保该小部分组分在次级颗粒中均匀分布。
此外，次级颗粒优选包含调味剂，如果味调味剂，特别是柠檬和桔橙调味剂，以便掩盖碳酸钙的白垩味。所述的调味剂可以是例如分散于氢化葡萄糖糖浆中的柠檬油或橙油，也可以选择其它稳定的调味剂，如Firmenich提供的Durarome调味剂中的一种。
也可以使用另外的增甜剂，如天门冬酰苯丙氨酸甲酯、丁磺氨K、糖精、糖精钠、盐酸新橙皮苷、taumatin和环己基氨基磺酸钠，以强化颗粒的甜味。
还可以使用酸味剂，如无水柠檬酸、苹果酸或其它任何具有稳定的感官性能的有机酸，以便补充和加强剂型的气味和甜味。
这些另外的组分可以在本发明方法的流化造粒步骤中混入，但是优选在一单独的干混步骤中与基本颗粒混合，任选在筛分步骤之后混合，以确保混合均匀。
当将颗粒制片剂时，优选包括一种润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸、氢化脂肪酸、富马酸硬脂基酯钠盐、PEG6000和PEG8000。通常优选硬脂酸镁。这种润滑剂通常占制造片剂组合物重量的0.3-1.5％，优选为0.35-1.0％。润滑剂优选在最后的混合步骤中加入，并进行短时间的混合，以防止混合过度和其后的片剂制品没有粘性。
当将颗粒制片剂时，这可能对传统的片剂压制方法产生影响。优选如此制备的片剂具有500-3800mg的总重量，如500-3000mg、特别是1000-2500mg、最优选1500-2000mg。但是如果需要，颗粒(无论基本颗粒还是次级颗粒)可以用于其它的给药剂型，如粉末、胶囊、锭剂、包衣的片剂等。一般而言，剂量单位(如片剂或囊剂含量)包含100-100mg的钙、优选250-750mg的钙、最优选450-550mg的钙。颗粒本身是新颖的，并且构成本发明的另一方面。从这方面来看，本发明提供一种颗粒，优选一种可制成片剂的颗粒，包括一种流化床造粒的生理上容许的钙化合物颗粒、水溶性粘合剂和水溶性稀释剂，所述钙化合物的平均粒度为3-40μm，并具有结晶结构和0.1至1.2m2/g的表面积。
本发明能够降低可咀嚼钙片中水溶性稀释剂和粘合剂的量，同时保持所需要的可咀嚼性，办法是用结晶度较高并具有平滑结晶表面的钙化合物，通过流化床造粒，制备一种高度多孔性的颗粒。这种高孔隙度优选为20-30％，并导致最终的可咀嚼片剂不仅具有改善的感觉性能，而且具有高的钙含量。这种性能包括水中分散性的提高和咀嚼时粘性的降低。
颗粒或片剂的孔隙度可以用水银侵入式孔隙度测量仪(如Carlo ErbaPorosimeter2000)进行测定，和通过氦吸收，如使用测定真实的密度的AccuPyc1330比重瓶和Geopyc1360外皮测量仪器测定。AccuPyc1330和Geopyc1360仪可自Micrometrics购得。水银侵入式孔隙度测量法，是测量颗粒孔隙度的两种技术中更适宜的技术，这两种技术均可用于片剂孔隙度的测量。
从另一方面来看，本发明提供一种片剂(如锭剂、可咀嚼的片剂或泡腾片剂)，其中包括本发明的经压制的颗粒，并且含有碳酸钙、维生素D3、润滑剂、柠檬酸和低聚糖，以及任选的但不是优选的聚乙烯吡咯烷酮。
现参照下面的非限制性实施例和附图，进一步描述本发明。在所述的附图中，图1至图6是六种不同等级碳酸钙的扫描电子显微图，图7A、7B、8A和8B是本发明的颗粒于低放大倍数(图7A和8A)和高放大倍数(图7B和8B)下的扫描电子显微图。
实施例1
基本颗粒的制备
制备粘合剂溶液，即将27.7％重量的聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon K3O)溶解于纯化水中。喷雾之前，将该溶液的温度控制为20℃，更优选为25℃。
使用设置成最大混合速度的高速混合器(Fielder PMA25/2G)，将74.5重量份的碳酸钙(Scoralite 1B)和23.3重量份的山梨糖醇(Neosorb P100T)混合2分钟。然后，取3kg该混合物置于23-26℃的Glatt GPCG3流化床混合器的混合室中。
之后，将聚乙烯吡咯烷酮溶液以40g/min的速度喷在流态化的混合物上，直至总重量280g的液体加完为止。喷雾在入口温度为45℃和环境压力下于空气中进行。
然后使70℃的空气通过喷雾过的颗粒，直至其干燥为止(约0.2％重量的残余水分含量)。在此阶段，颗粒温度约为44℃。喷雾和干燥阶段的持续时间总共约25分钟。
干燥阶段结束时，所得到的基本颗粒具有下列性质：
平均粒度和分布为D(v，0.1)＝16μm，D(v，0.5)＝100μm和D(v，0.9)＝284μm；
堆积密度：0.73g/ml；
孔隙度：20-30％；
流动性(Carrs指数％)：13
平均粒度分析是在Malvern Mastersizer S长凳式仪器上进行的，D(v，0.1)、D(v，0.5)和D(v，0.9)所给出的是10％、50％和90％体积的颗粒具有低于给定值的粒度。
实施例2
次级颗粒的制备与压片
4.4重量份经筛分的(＜60目)Roche维生素D3与32重量份的基本颗粒于双锥体对流混合器中干混，形成预混合物。
然后将该预混合物、基本颗粒、柠檬调味剂颗粒和天门冬酰苯丙氨酸甲酯于圆锥螺旋混合器中干混，以制备一种颗粒，之后将该颗粒混合9分钟。加入硬脂酸镁，另外再混合3分钟，制得次级颗粒，其中包含：
碳酸钙                  1250重量份
山梨糖醇                          390重量份
聚乙烯吡咯烷酮                    36.4重量份
维生素D3100000 IU/g(Roche的100CWS)4.4重量份
柠檬调味剂(于脱水葡萄糖糖浆中)    50.7重量份
天门冬酰苯丙氨酸甲酯              1重量份
硬脂酸镁                          6重量份
然后将该混合物制成两面凸的、直径为16mm的片剂，所述的片剂中含有1250mg的碳酸钙。
该片剂的特征如下：
破坏强度—该可咀嚼片剂具有正常的两面凸形状，直径为16mm。其初始破坏强度为6-7.5kp，贮存24小时之后破坏强度增加至大约8-9kp。这种破坏强度既给出令人满意的可咀嚼性，同时又给出抗加工和包装成瓶性。
但是，初始破坏强度可依片剂的大小(12-21mm)于4.5-8.0kp之间变化。
易碎性—对于直径16mm的可咀嚼片剂，6-7.5kp的破坏强度导致低于1％的易碎性。这种低易碎性保证了加工和包装中足够的坚固性。
崩解—这种可咀嚼片剂制剂的一种特性是非常快速的崩解时间。
崩解时间通常为3-6分钟。本片剂的又一特性是崩解成原来的碳酸钙结晶，确保碳酸钙迅速暴露而溶解。
碳酸钙在胃中溶于酸性胃介质，以及随后在胃肠道中的钙吸收都是重要的。
孔隙度—该片剂具有25-30％的特征性孔隙度。孔隙度是通过上述水银侵入式孔隙度测量法和氦吸收法测定的。两种方法给出片剂的孔隙度值为25-30％。
溶解—溶解速度一般很快，90％的元素钙10分钟内溶解于900ml 37℃0.1N的盐酸(欧洲药典，旋转桨叶的转数为50rpm)。
实施例3
吮吸的锭剂
按类似于实施例1和2的方法，制备组成如下的锭剂：
钙颗粒：
碳酸钙(Scoralite 1B)：        1250mg
木糖醇(CM50)：                390mg
聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon K30)：          36.40mg
维生素D3100000 IU/g(Roche的100CWS)：    4.4mg
柠檬调味剂：                            50.7mg
无水柠檬酸：                            8.0mg
天门冬氨酰苯丙氨酸甲酯：                1.0mg
硬脂酸镁                                6.0mg
片剂总重量：                            1747mg
实施例4
分散于水杯中的囊剂
按类似于实施例1和2的方法，但用山梨糖醇代替无水柠檬酸，制备具有如下含量的囊剂：
钙颗粒：
碳酸钙(Scoralite 1A)：                  1250mg
无水柠檬酸(粉末品质的)：                2150mg
聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon VA64或90F)：    36.60mg
维生素D3100000 IU/g(Roche的100CWS)：    4.4mg
柠檬调味剂：                            300mg
天门冬酰苯丙氨酸甲酯：                  15.0mg
丁磺氨K：                               14.0mg
囊剂的内含物的总重量：                  3770mg
实施例5
由颗粒配制单元配制的颗粒剂
这种制品可以用作食品添加剂或用作功能性食品，从中消费者摄取相当于500-1000mg元素钙的剂量，以此作为日常食品的补充，如早餐的谷类食品和果汁。该颗粒剂按类似于实施例1和2的方法制备，其组分如下：
钙颗粒：
碳酸钙(Scoralite 1A＋1B)：              1250mg
木糖醇(CM50)：                        390mg
聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon VA64)：       36mg
每500mgCa2+的颗粒重量：             1676mg
在本实施例中，聚乙烯吡咯烷酮可以用菊粉(如Raftiline ST)来代替，可以加入另外的36.60mg菊粉或低聚糖，以使每剂的总低聚糖含量为1-5g。
实施例6
分散于水杯中的泡腾片剂
按类似于实施例1和2的方法制备泡腾片，该泡腾片具有如下组分：
钙颗粒：
碳酸钙(Scoralite 1A＋1B)：            1250mg
无水柠檬酸(粉末品质的)：              2150mg
聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon VA64或90F)：  36.60mg
维生素D3100000 IU/g(Roche的100CWS)： 4.4mg
柠檬调味剂：                          300mg
天门冬酰苯丙氨酸甲酯                  15.0mg
丁磺氨K：                             15.0mg
富马酸硬脂基酯钠盐                    19.0mg
片剂的总重量：                        3790mg
在该实施例中，天门冬酰苯丙氨酸甲酯和丁磺氨K可以部分或全部用菊粉或低聚糖来代替，只要菊粉或低聚糖提供每片1-4g的低聚糖。
实施例7
碳酸钙等级
用扫描电子显微镜(SEM)研究样品Scoralite 1B、Scoralite 1A、超纯碳酸钙、医用重碳酸钙、Pharmacarb LL和Merck2064。这些等级的碳酸钙的SEM图，分别见附图中的图1至图6。
又通过SEM研究了由Scoralite 1B和超纯碳酸钙按类似于实施例1的方法制备的颗粒，这些颗粒的低放大倍数(A)和高放大倍数(B)的SEM图，见附图中的图7和图8。这两种颗粒的显微图清楚地显示出它们的高孔隙度，对于由此而制成的片剂的崩解/溶解而言，高孔隙度是一种重要的性质。而且，对于感觉特性如可咀嚼性和避免咀嚼时粘牙，这种高孔隙度也是重要的。
实施例8-12
类似于实施例1和2，制备可咀嚼的片剂和锭剂，其组成列于如下的表1中。可咀嚼的片剂与锭剂之间的不同仅在于破坏强度或硬度，锭剂是用更大的力压制的，因此可以吮吸并在口中维持更长的时间。
在实施例9-12中，含水的造粒液体中的粘合剂浓度以及造粒喷雾速度调整如下：
实施例9：20％麦芽糖糊精溶液，喷雾速度31g/min；
实施例10：15％菊粉溶液，喷雾速度28g/min；
实施例11：15％菊粉溶液，喷雾速度31g/min；
实施例12：28％PVP溶液，喷雾速度31g/min。表1
实施例序号     8     9     10     11     12
钙颗粒中的组分
CaCO3 1   1250mg   1250mg   1250mg   1250mg   1250mg
异黄酮提取物2   -   -   -   -   62.5mg
木糖醇3   390mg   -   -   -   389mg
蔗糖4   -   391mg   -   -   -
菊粉5   -   -   390mg   -   -
异麦芽糖6   -   -   -   390mg   -
聚乙烯吡咯烷酮V64   36.40mg   -   -   -   45.50mg
菊粉5   -   -   24.00mg   24.00mg   -
麦芽糖糊精7   -   31.00mg   -   -   -
余下的成分
维生素D3 8   4.4mg   4.4mg   4.4mg   4.4mg   4.4mg
柠檬调味剂   53.2mg   52.6mg   52.6mg   52.6mg   52.6mg
无水柠檬酸   8.0mg   -   -   -   -
苹果酸   -   8.0mg   8.0mg   8.0mg   8.0mg
天门冬酰苯丙氨酸甲酯   -   -   1.0mg   1.0mg   -
硬脂酸镁   8.0mg   8.0mg   8.0mg   8.0mg   8.0mg
片剂重量   1750mg   1745mg   1738mg   1738mg   1820mg
1Scoralite 1A＋1B    5Raftiline ST
2Novasoy400          6Isomalt PF
3CM50                7Lycatab DSH
4Tate&Lyle           8100CWS
在实施例10和11中，可以加入另外的低聚糖(如菊粉或低聚果糖)，使低聚糖的含量为1-5g/剂。
实施例13
碳酸钙的特征
研究Scoralite 1B与Scoralite 1A＋1B的不同样品(很多)的粒度(用Malvern Mastersizer S长凳仪器和Malvern Mastersizer2000进行Malvern粒度分析)、比表面积(通过在Sartorius微量天平上进行氮气吸收的BET分析)和表观堆积密度(根据1977年第三版的欧洲药典，使用沉降之前(倾倒密度)的表观堆积密度)。测定结果如下：
   Scoralite样品     1B     1B     1B    1A＋1B   1A＋1B    1A＋1B
 表观堆积密度(g/ml)    1.09    1.04    1.02     0.95    0.99     0.89
   D(v，0.5)μm    15.1    14.7    15.9     13.3    13.7     11.8
   D(v，0.1)μm    8.8    8.7    8.1     6.3    6.5     3.9
   D(v，0.9)μm    24.3    23.4    27.8     23.5    24.2     23.0
   比表面积(m2/g)    0.5    0.5    0.5     0.4    0.5     0.7

Claims (21)

1.一种制备口服钙组合物的方法，该方法包括如下步骤：
(ⅰ)获得生理上容许的钙化合物颗粒，其平均粒度为3-40μm，并具有结晶结构和0.1至1.2m2/g的表面积；
(ⅱ)将所述的钙化合物与水溶性稀释剂和水溶性粘合剂的水溶液在流化床造粒设备中混合，并干燥所得到的混合物，以制得基本颗粒；
(ⅲ)任选地将所述的基本颗粒与一种或多种另外的组分混合，以制得次级颗粒；和
(ⅳ)任选地压制所述的基本或次级颗粒，以形成片剂。
2.权利要求1的方法，其中所述的钙化合物选自碳酸钙、乳酸钙、葡萄糖酸钙、柠檬酸钙、甘油磷酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、葡萄糖醛酸钙、天门冬氨酸钙、葡庚糖酸钙以及它们之中的两种或多种的混合物。
3.权利要求1的方法，其中所述的钙化合物是碳酸钙。
4.权利要求1至3中任一项的方法，其中所述的钙化合物占所述基本颗粒重量的68-80％。
5.权利要求1至4中任一项的方法，其中所述的钙化合物占所述次级颗粒重量的60-95％。
6.权利要求1至5中任一项的方法，其中在步骤(ⅰ)中相同的材料用作所述稀释剂和用作所述粘合剂。
7.权利要求1至6中任一项的方法，其中所述的水溶性稀释剂包含至少一种增甜剂。
8.权利要求7的方法，其中所述的增甜剂选自山梨糖醇、木糖醇、异麦芽糖、甘露醇、蔗糖、果糖、麦芽糖糊精、菊粉和低聚果糖。
9.权利要求1至8中任一项的方法，其中所述的水溶性稀释剂占基本颗粒中水溶性稀释剂和水溶性粘合剂的总重量的70-96％。
10.权利要求1至9中任一项的方法，其中所述的水溶性粘合剂选自纤维素、多糖、麦芽糖糊精、菊粉和聚乙烯吡咯烷酮。
11.权利要求1至10中任一项的方法，其中所述的水溶性粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮。
12.权利要求1至11中任一项的方法，其中所述的基本颗粒具有D(V，0.1)＝15-21μm、D(V，0.5)＝70-120μm和D(V，0.9)＝190-330μm的粒度分布。
13.权利要求1至12中任一项的方法，其中一种所述的另外组分与所述的基本颗粒混合，该另外的组分选自维生素B6、维生素K、维生素C、维生素D、异黄酮、菊粉、低聚果糖以及它们之中的两种或多种的混合物。
14.权利要求1至13中任一项的方法，其中在步骤(ⅱ)中所述的钙化合物也与异黄酮混合。
15.一种颗粒，包括生理上容许的钙化合物、水溶性粘合剂和水溶性稀释剂经流化床造粒的颗粒制品，所述钙化合物的平均粒度范围为3至40μm，并具有结晶结构和0.1至1.2m2/g的表面积。
16.权利要求15的颗粒，进一步包含润滑剂。
17.权利要求15和16之一的颗粒，其中所述的钙化合物选自碳酸钙、乳酸钙、葡萄糖酸钙、柠檬酸钙、甘油磷酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、葡萄糖醛酸钙、天门冬氨酸钙、葡庚糖酸钙以及它们之中的两种或多种的混合物。
18.权利要求15-17中任一项的颗粒，其中所述的稀释剂是一种增甜剂，选自山梨糖醇、木糖醇、甘露醇、蔗糖、果糖、麦芽糖糊精、菊粉和低聚果糖。
19.权利要求15-18中任一项的颗粒，其中所述的水溶性粘合剂选自纤维素、多糖、麦芽糖糊精、菊粉和聚乙烯吡咯烷酮。
20.权利要求15-19中任一项的颗粒，其中包括另外的组分，该另外的组分选自维生素B6、维生素K、维生素C、维生素D、异黄酮、菊粉、低聚果糖以及它们之中的两种或多种的混合物。
21.一种包含压制过的权利要求15-20中任一项的颗粒的片剂，其中含有碳酸钙、维生素D3、润滑剂、柠檬酸和低聚糖。
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