EA004951B1 - Способ получения пероральных композиций кальция - Google Patents

Способ получения пероральных композиций кальция Download PDF

Info

Publication number
EA004951B1
EA004951B1 EA200100415A EA200100415A EA004951B1 EA 004951 B1 EA004951 B1 EA 004951B1 EA 200100415 A EA200100415 A EA 200100415A EA 200100415 A EA200100415 A EA 200100415A EA 004951 B1 EA004951 B1 EA 004951B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
calcium
granulate
vitamin
water
inulin
Prior art date
Application number
EA200100415A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200100415A1 (ru
Inventor
Ян Ингвар Пьене
Дина Доггер Скмидт
Original Assignee
Никомед Фарма Ас
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Никомед Фарма Ас filed Critical Никомед Фарма Ас
Publication of EA200100415A1 publication Critical patent/EA200100415A1/ru
Publication of EA004951B1 publication Critical patent/EA004951B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0007—Effervescent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis

Abstract

Согласно данному изобретению предложен способ получения перорально вводимой композиции кальция, включающий в себя стадии, на которых (1) получают физиологически переносимое соединение кальция в форме частиц, имеющее средний размер частиц в интервале от 3 до 40 мкм, обладающее кристаллической структурой и имеющее площадь поверхности от 0,1 до 1,2 м/г; (2) смешивают указанное соединение кальция с водорастворимым разбавителем и водным раствором водорастворимого связывающего вещества в аппарате для грануляции в псевдоожиженном слое и высушивают полученную смесь с получением первого гранулята; (3) возможно, смешивают указанный первый гранулят с одним или более чем одним дополнительным компонентом с получением второго гранулята; и (4) возможно, прессуют указанный первый или второй гранулят с образованием таблеток.

Description

Это изобретение относится к способу изготовления перорально вводимой фармацевтической композиции, содержащей физиологически переносимое соединение кальция, в частности к композиции в форме таблеток.
Таблетки карбоната кальция применяют как источник кальция, в особенности, для пациентов с риском остеопороза или страдающих от него. Более того, карбонат кальция применяют в качестве нейтрализующего кислоту агента в составе антацидных таблеток.
Применяют карбонат кальция в виде таких таблеток, поскольку содержание кальция в карбонате кальция является высоким, кальций присутствует в форме, которая может поглощаться из желудочно-кишечного тракта, карбонат кальция эффективен для нейтрализации желудочных кислот, кроме того, карбонат кальция является физиологически приемлемым соединением кальция.
Для того чтобы изготовить таблетку, которая окажется приемлемой для пациента, в таких таблетках используют различные связывающие вещества, подсластители и корригенты. На практике многие производители пытаются достичь улучшенной приемлемости для пациента посредством изготовления таблеток с такими эксципиентами в «жевательной» форме. В результате этого, а также поскольку суточная рекомендуемая дозировка обычно составляет приблизительно 1000 мг кальция, имеющиеся в продаже таблетки кальция, содержащие обычно 500 мг кальция, являются относительно громоздкими.
Примеры жевательных таблеток карбоната кальция описаны в XVО 96/09036 (БаЬогаЮйе 1ппо111сга) и в И8-А-4446135 (81ет1шд Эгид). Жевательные таблетки карбоната кальция, описанные в этих двух патентных публикациях, имеют содержание карбоната кальция, составляющее приблизительно 50% или менее 50% по массе, и при дозировке кальция в 500 мг являются поэтому нежелательно большими.
Настоящее изобретение относится к способу, посредством которого этот нежелательный объем может быть снижен, и в частности к способу, посредством которого жевательная таблетка кальция может быть произведена с содержанием соединения кальция свыше 60% по массе.
Так, согласно одному аспекту настоящего изобретения предложен способ получения перорально вводимой композиции кальция, включающий в себя стадии, на которых (1) получают физиологически переносимое соединение кальция в форме частиц, имеющее средний размер частиц в интервале от 3 до 40 мкм, обладающее кристаллической структурой и имеющее удельную площадь поверхности от 0,1 до 1,2 м2/г, предпочтительно от 0,2 до 0,9 м2/г, в особенности от 0,3 до 0,8 м2/г;
(2) смешивают указанное соединение кальция с водорастворимым разбавителем и водным раствором водорастворимого связы вающего вещества в аппарате для грануляции в псевдоожиженном слое и высушивают полученную смесь с получением первого гранулята;
(3) возможно, смешивают указанный первый гранулят с одним или более чем одним дополнительным компонентом с получением второго гранулята, предпочтительно гранулята, имеющего содержание указанного соединения кальция по меньшей мере 60% по массе; и (4) возможно, прессуют указанный первый или второй гранулят с образованием таблеток.
Физические характеристики соединения кальция, используемого в способе по изобретению, важны для того, чтобы на стадии грануляции в псевдоожиженном слое получить первый гранулят с желаемыми характеристиками. Необходимо, чтобы соединение кальция было кристаллическим и имело средний размер частиц от 3 до 40 мкм, предпочтительно от 5 до 30 мкм. Предпочтительно оно должно иметь объемную плотность в интервале от 0,2 до 1,5 г/мл, более предпочтительно от 0,3 до 1,4 г/мл, в особенности от 0,4 до 1,3 г/мл. Соединение кальция является предпочтительно кислоторастворимым соединением, например соединением, слабо растворимым или нерастворимым в воде при рН 7, но растворимым в воде при значениях рН, характерных для желудка.
Верхний предел размера частиц, составляющий 40 мкм, существенен для того, чтобы избежать ощущения песка во рту при употреблении конечного продукта. Нижний предел размера частиц, составляющий 3 мкм, также существенен для того, чтобы избежать ощущения прилипания к зубам при жевании.
Степень кристалличности, в частности получение относительно гладких кристаллических поверхностей и низкой удельной площади поверхности, существенно для достижения эффективного и быстрого смачивания и гранулирования на стадии грануляции в псевдоожиженном слое данного способа по изобретению.
Удельная площадь поверхности может быть определена с использованием такого прибора, как Саг1о ЕтЬа 8огр1ошайс 1900.
Соединение кальция может быть выбрано, например, из карбоната кальция, лактата кальция, глюконата кальция, цитрата кальция, глицерофосфата кальция, фосфата кальция, гидрофосфата кальция (например, в трехосновной, двухосновной или одноосновной формах, то есть Са3(РО4)2, СаНРО4-2Н2О и Са^РО^НО), глюкуроната кальция, аспартата кальция, глюкогептоната кальция и смесей двух или более чем двух из них. Однако карбонат кальция, в частности в форме кальцита, предпочтителен благодаря высокому содержанию в нем кальция, его доступности, его стоимости, его характеристикам всасывания, документально подтвержденным на людях, и его качествам на стадии грануляции в псевдоожиженном слое данного способа по изобретению.
В частности, предпочтительно используют карбонат кальция, имеющий кристаллы кальцита, индивидуальные или первичные, и кубической или псевдокубической формы с гладкими или ровными поверхностями. Желательно, чтобы такие кристаллы, кроме того, были прозрачны. Поскольку конечный продукт предназначен для применения в качестве лекарственного средства, также предпочтительно, чтобы карбонат кальция представлял собой вещество, осаждаемое согласно Европейской Фармакопее.
Примеры подходящего имеющегося в продаже карбоната кальция включают в себя Мегк 2064 (поставляемый от Мегк, Дармштадт, Германия), 8сота1йе 1А и 8сога1бе 1В (поставляемый от 8сота \Уа1гщап1 8А, Франция), 8иретРитйу (особо чистый) СаСО3 и Мебюша1 Неауу (лекарственный плотный) СаСО3 (поставляемый от 811апДин Эа Уи В1осйеш1к1ту Со. Ыб., Китай), а также РйатшасатЬ ЬЬ (поставляемый от Стошр1оп & Кпо\\'1е5. Уше1аиб, США). Особенно предпочтительны 8сота1йе 1В и 8сота1йе 1А+1В. Мегк 2064 имеет средний размер частиц от 10 до 30 мкм, кажущуюся объемную плотность от 0,4 до 0,7 г/мл и удельную площадь поверхности 0,3 м2/г; 8сота1йе 1А имеет средний размер частиц от 5 до 20 мкм, кажущуюся объемную плотность от 0,7 до 1,0 г/мл и удельную площадь поверхности 0,6 м2/г; 8сота1йе 1А+1В имеет средний размер частиц от 7 до 25 мкм, кажущуюся объемную плотность от 0,7 до 1,2 г/мл и удельную площадь поверхности от 0,35 до 0,8 м2/г; 8сота1йе 1В имеет средний размер частиц от 10 до 30 мкм, кажущуюся объемную плотность от 0,9 до 1,3 г/мл и удельную площадь поверхности от 0,4 до 0,6 м2/г; Мебюша1 Неауу СаСО3 имеет средний размер частиц от 5 до 30 мкм, кажущуюся объемную плотность от 0,9 до 1,3 г/мл и удельную площадь поверхности 0,8 м2/г; 8ирет-Рип1у СаСО3 имеет средний размер частиц от 10 до 30 мкм, кажущуюся объемную плотность от 0,9 до 1,2 г/мл и удельную площадь поверхности 0,6 м2/г; и РйатшасатЬ ЬЬ имеет средний размер частиц от 5 до 30 мкм, кажущуюся объемную плотность от 0,8 до 1,2 г/мл и удельную площадь поверхности 0,7 м2/г. Однако карбонат кальция РйатшасатЬ ЬЬ, повидимому, не является веществом, осаждаемым согласно Европейской Фармакопее, и, таким образом, является более предпочтительным для приготовления конечных продуктов, которые используются в качестве диетических добавок или пищевых продуктов, а не для использования в продуктах для применения в качестве фармацевтических препаратов.
Соединение кальция или смесь соединения кальция предпочтительно составляет 60-95% от массы второго гранулята и предпочтительно обеспечивает содержание кальция от 15 до 40%, более предпочтительно от 20 до 35% и еще более предпочтительно от 25 до 30% от массы второго гранулята.
Соединение кальция или смесь соединений предпочтительно составляет от 60,5 до 96%, более предпочтительно от 66 до 91%, еще предпочтительнее от 68 до 80% и наиболее предпочтительно от 72 до 76% от массы первого гранулята.
Водорастворимый разбавитель, используемый на стадии (2) способа по данному изобретению, предпочтительно представляет собой подсластитель или смесь подсластителей, например полиол или полисахарид, более предпочтительно некариесогенный подсластитель. Примеры подходящих разбавителей включают в себя сорбит, ксилит, изомальтит и маннит, которые являются некариесогенными. Сорбит ИеокотЬ Р100Т, ксилит СМ50 и изомальтит РЕ имеются в продаже от РоциеПе Егегек, ХутоГш и Ра1абш1, соответственно. Другие примеры подходящих разбавителей на основе сахаридов включают в себя сахарозу, фруктозу и мальтодекстрины (например Ьуса1аЬ Ό8Η, поставляемый от КосщеИе Егегек). Особенно предпочтительными в качестве разбавителей являются некариесогенные олигосахариды, такие как инулин и олигофруктоза. Инулин может быть получен путем экстракции из корня цикория и поставляется под товарным знаком КаГШше от ОтаГИ 8А, Т1егеп, Бельгия. Олигофруктозу получают путем частичного гидролиза инулина, и она поставляется от ОтаГБ 8А под товарным знаком Вайбоке и от ВеДип-МеД 1пбик1пек, №ш11у-кит-8еше, Франция, под товарным знаком Ас1ШД11.
Разбавитель предпочтительно составляет основную часть, например от 70 до 96%, более предпочтительно от 80 до 95%, еще предпочтительнее от 85 до 94%, наиболее предпочтительно от 90 до 92% от общей массы разбавителя и связывающего вещества в первом грануляте.
Соединение кальция и разбавитель (который, особенно в случае инулина, может представлять собой то же самое вещество, которое используется и в качестве связывающего вещества) предпочтительно смешивают перед добавлением водного связывающего вещества. Смешивание можно удобно осуществлять как сухое смешивание, например, путем использования смесителя с вращающимся перемешивающим органом, например лопастью. Это обеспечивает удаление комков и достижение тщательного смешивания соединения кальция и разбавителя. В качестве примера может быть использован высокоскоростной смеситель (например, Е1е1бег РМА 25/20), работающий при максимальной скорости как крыльчатки, так и ножа в течение 2 мин; однако, для размалывания комков в смеси может быть использована любая мельница и, несомненно, соединение кальция и разбавитель могут быть по отдельности обработаны таким образом для удаления комков перед тем, как они будут смешаны.
Водорастворимое связывающее вещество, используемое на стадии (2) способа по данному изобретению, может быть выбрано из известных водорастворимых фармацевтических связывающих веществ, например им может быть растворимая целлюлоза, или полисахарид, или поливинилпирролидон, или их смесь. Связывающим веществом предпочтительно является поливинилпирролидон, например КоШйои К30, КоШйои 90Р или КоШйои УА64, которые имеются в продаже от ВА8Е. Кроме того, в качестве связывающих веществ могут быть использованы инулин и мальтодекстрин.
Связывающее вещество предпочтительно используют в виде водного раствора в концентрации от 10 до 30 мас.%, в особенности от 15 до 35%, предпочтительно от 25 до 30%, и в частности от 27 до 29 мас.%.
Стадия грануляции в псевдоожиженном слое, стадия (2) способа по данному изобретению, может быть осуществлена в любом аппарате для грануляции в псевдоожиженном слое, например С1ай СРСС 3 Πιιίά Ьсб. поставляемом от С1ай СтЬН. Процедура предпочтительно включает в себя распыление водной смеси связывающего вещества на псевдоожиженную смесь разбавитель/соединение кальция. Псевдоожижения можно достичь пропусканием газа через смесь или, с другой стороны, механическим путем, например путем использования вращающихся во встречных направлениях взаимосвязанных лопастей с горизонтальными осями вращения. Распыляемая жидкость предпочтительно находится при температуре, равной или близкой температуре окружающей среды (например, от 15 до 35°С, предпочтительно от 20 до 30°С, более предпочтительно при приблизительно 25°С), и, кроме того, частица, на которую ее распыляют, предпочтительно находится при температуре, равной или близкой температуре окружающей среды (например, от 15 до 35°С, предпочтительно от 20 до 30°С, более предпочтительно при приблизительно 25°С). Подходящим давлением газа в распылительной камере является давление окружающей среды (то есть 1 атмосфера (98 кПа)). Скорость распыления может быть отрегулирована в соответствии с размером партии и с особенностями и концентрациями компонентов для оптимизации среднего размера частиц первого гранулята. Тем не менее, для партии твердого вещества в 3 кг может подойти скорость распыления от 30 до 50 г/мин, а особенно предпочтительной является скорость распыления приблизительно 40 г/мин.
Гранулят может быть высушен в отдельной сушилке, но предпочтительно его сушат на месте в смесителе с псевдоожиженным слоем, например, с использованием потока нагретого газа (к примеру, воздуха) через гранулят. Это может быть выполнено при распылении раствора связывающего вещества или после того, как распыление раствора связывающего вещества завершено. Ясно, что если сушку проводят в ходе распыления, то она должна быть завершена после окончания распыления. Предпочтительно используют температуру сушильного газа, составляющую от 60 до 90°С, в особенности от 65 до 75°С, в частности приблизительно 70°С. Особенно предпочтительно проводить сушку таким образом, чтобы температура гранулята достигала от 40 до 50°С, в особенности приблизительно от 43 до 45°С.
Таким путем может быть приготовлен первый гранулят, имеющий низкую влажность, например от 1 до 5 мас.%, предпочтительно приблизительно 3%, который впоследствии может быть высушен до влагосодержания приблизительно от 0,1 до 0,5%, предпочтительно 0,2 мас.%, в продолжение всего периода грануляции и сушки, составляющего от 15 до 45 мин, предпочтительно от 20 до 30 мин.
Первый гранулят предпочтительно имеет следующее распределение по размерам частиц (определенное на основании анализа размера частиц по Малверну (Макет)):
Ό(ν, 0,1)=15-21 мкм
Ό (ν, 0,5)=70-120 мкм
Ό (ν, 0,9)=190-330 мкм
Там, где первый гранулят перед таблетированием надо смешать с дополнительными компонентами, такие дополнительные компоненты будут обычно представлять собой одно или более чем одно из следующего: дополнительные активные агенты, например витамины, в частности витамин Ό, в особенности витамин Эз,: вспенивающие агенты; разбавители; подсластители; корригенты; подкисляющие вещества и смазывающие вещества, например гидрогенизированные жирные кислоты, полиэтиленгликоль, стеарилфумарат натрия, стеариновая кислота и ее соли, например магния стеарат. Если добавляют дополнительный активный агент, то его следует добавлять в терапевтически эффективной дозировке. При добавлении витамина Ό, например, с целью изготовления продукта, подходящего для лечения или профилактики остеопороза, соотношение кальция и витамина Ό предпочтительно составляет 100 мг Са: 30-150 МЕ (международная единица) витамина Ό, более предпочтительно 100:35-100 МЕ, наболее предпочтительно 100:40-90 МЕ. Второй гранулят предпочтительно должен быть пригодным для таблетирования с получением таблеток, содержащих 500 мг Са и 200-250 МЕ или 400-450 МЕ витамина Ό3.
Там, где используется витамин Ό, соответствующим образом им может быть витамин Ό2 (эргокальциферол) или более предпочтительно витамин Ό3 (холекальциферол). Дозовые единицы второго гранулята, например приготовленные из него таблетки, предпочтительно содержат от 250 до 1500 мг Са и от 5 до 30 мкг витамина Ό.
Ί
Витамин Ό3 имеется в продаже (от Воске) в гранулированной форме, которая состоит из витамина Ό3 в составе пищевых жиров, хорошо диспергированных в покрытой крахмалом матрице из желатина и сахарозы с Э.к-αтокоферолом, добавленным в качестве антиоксиданта. Однако также могут быть использованы и другие формы витамина Ό: сухой порошок или гранулы.
Жевательная таблетка, содержащая 500 мг кальция и только 5 мкг витамина Ό3, содержит 2,2 мг витамина Ό3 коммерческого сорта от Воске (100 С^8). Это составляет только 0,13% от общей массы таблетки, и, таким образом, можно ожидать проблем с гомогенностью витамина Ό3 в данной таблетке. Обычно анализ по Малверну размера частиц сорта 100 С XV8 дает следующие результаты для распределения по размерам частиц: Ό (ν, 0,1)=180-250 мкм, Ό (V, 0,5)=240-300 мкм и Ό (ν, 0,9)=320-400 мкм. Обнаружено, что витамин Ό3 желательно просеивать на 60 меш (250 мкм) с помощью вибросита Рассела (Ви88е11). Эта процедура увеличивает число частиц витамина Ό3 на таблетку и таким образом способствовует более равномерному и однородному распределению. В дополнение к этому процедура просеивания также удаляет все крупные частицы в витамине Ό3, которые также вносят вклад в негомогенное распределение.
Для изготовления 20 параллельных партий жевательной таблетки, содержащей 500 мг кальция и 5 мкг витамина Ό3, использовали просеянный (менее 60 меш) витамин Ό3 со средним размером частиц в интервале 203-217 мкм. Все 20 партий соответствуют требованиям, установленным Европейской Фармакопеей в отношении однородности содержания витамина Ό3 в таблетке.
В композиции, изготовляемые согласно изобретению, могут быть включены и другие активные ингредиенты. Примеры включают в себя изофлавоны, витамин К, витамин С, витамин В6 и олигосахариды, такие как инулин и олигофруктоза. Изофлавоны демонстрируют слабый эстрогенный эффект и поэтому могут увеличивать плотность кости у женщин в постменопаузальный период. Изофлавоны поставляются под товарным знаком Νοναδον 400 от ΆΌΜ №.11гасе1.Шса1 (Иллинойс, США). Νοναδον 400 содержит 40% изофлавонов и обычно используется в количестве, достаточном для обеспечения 25-100 мг изофлавона/дозировку. Изофлавоны могут быть включены во второй гранулят; однако, поскольку Νοναδον 400 представляет собой относительно когезионный порошок, то предпочтительно включать его в первый гранулят с тем, чтобы обеспечить его однородное распределение. Витамин К (в особенности, витамин КД может улучшать биохимические маркеры костеобразования и плотности кости, и низкие концентрации витамина К1 связывают с низкой минеральной плотностью кости и переломами кости. Витамин К! имеется в продаже от Вοске как Игу νίΐηιηίη Κι (сухой витамин КД, 5% 8Ό, сухое вещество, содержащее 5% витамина К. Обычно витамин Κι используют в количестве, достаточном для обеспечения 0,05-5 мг витамина Кфдозировку. Витамин С и витамин В6 (среди других имеющиеся в продаже от Вοске, Такеба и ВА8Е) действуют как кофакторы при образовании коллагена, основного компонента органического матрикса кости. Обычно витамин С и витамин В6 используют в количествах, достаточных для обеспечения 60-200 мг витамина С/дозировку и 1,6-4,8 мг витамина В6/дозировку, соответственно. Показано, что олигосахариды стимулируют и увеличивают всасывание кальция и обычно могут использоваться в количествах, достаточных для обеспечения 0,3-5 г олигосахарида/дозировку. В основном, желательно, чтобы в сумме по меньшей мере 5 г олигосахарида вводилось ежесуточно, чтобы способствовать захвату кальция и получить предбиологический эффект.
Если используемый активный компонент, например витамин Ό, составляет незначительную часть совокупного гранулята, как правило, предпочтительно готовить предварительную смесь такого компонента и первого гранулята перед смешиванием этой предварительной смеси и оставшегося требуемого количества первого гранулята. Это обеспечивает однородное распределение минорного компонента во втором грануляте.
Второй гранулят также предпочтительно содержит корригент, например фруктовый корригент, в частности лимонный или апельсиновый корригент, для маскировки известкового вкуса карбоната кальция. Например, корригент может представлять собой лимонное или апельсиновое масло, диспергированное в гидрогенизированном глюкозном сиропе, или, с другой стороны, им может быть любой другой стабильный корригент, например один из корригентов Оигаготе. поставляемых от Ейшешск.
Для увеличения сладости гранулята могут быть использованы дополнительные подсластители, например искусственные подсластители, такие как аспартам, ацесульфам К, сахарин, натрия сахарин, неогесперидина гидрохлорид, тауматин и натрия цикламат.
Для дополнения и усиления вкуса и сладости лекарственной формы могут быть использованы подкисляющие вещества, например безводная лимонная кислота, яблочная кислота или любая другая органическая кислота с подходящими органолептическими свойствами.
Такие дополнительные компоненты могут быть смешаны на стадии грануляции в псевдоожиженном слое способа по изобретению, но предпочтительно их смешивают с первым гранулятом на отдельной стадии сухого смешивания, возможно, после стадии просеивания, для достижения гомогенного смешения.
Когда гранулят предназначен для таблетирования, он предпочтительно включает в себя смазывающее вещество, например магния стеарат, стеариновую кислоту, гидрогенизированные жирные кислоты, натрия стеарилфумарат, ПЭГ 6000 или ПЭГ 8000. Обычно предпочтительным является магния стеарат. Содержание такого смазывающего вещества в композиции, предназначенной для таблетирования, обычно будет составлять от 0,3 до 1,5 мас.%, в частности от 0,35 до 1,0 мас.%. Смазывающее вещество предпочтительно добавляют на конечной стадии смешивания и смешивают в течение короткого промежутка времени для предотвращения чрезмерного перемешивания и проистекающего из этого недостаточного слипания в таблетированном продукте.
Если из гранулята надо изготовить таблетки, это можно осуществить на обычных таблеточных прессах. Изготовленные таким образом таблетки предпочтительно имеют общую массу от 500 до 3800 мг, например от 500 до 3000 мг, в особенности от 1000 до 2500 мг, наиболее предпочтительно от 1500 до 2000 мг. Однако при желании гранулят (как первый гранулят, так и второй гранулят) может быть использован для других форм введения, например порошков, капсул, лепешек, покрытых оболочкой таблеток и так далее. Обычно единицы дозирования (например, таблетки или содержимое саше) содержат от 100 до 1000 мг Са, в особенности от 250 до 750 мг Са, наиболее предпочтительно от 450 до 550 мг Са. Гранулят сам по себе является новым и представляет собой еще один аспект данного изобретения. Согласно этому аспекту данного изобретения предложен гранулят, предпочтительно пригодный для таблетирования гранулят, содержащий гранулированный продукт грануляции в псевдоожиженном слое физиологически переносимого соединения кальция, водорастворимого связывающего вещества и водорастворимого разбавителя, причем указанное соединение кальция имеет средний размер частиц в интервале от 3 до 40 мкм, обладает кристаллической структурой и имеет площадь поверхности от 0,1 до 1,2 м2/г.
Настоящее изобретение позволяет уменьшить количество растворимого разбавителя и связывающего вещества в жевательных таблетках кальция при поддержании желаемой разжевываемости путем получения высокопористого гранулята посредством грануляции в псевдоожиженном слое с использованием соединения кальция с относительно высокой степенью кристалличности и гладкими поверхностями кристаллов. Эта высокая степень пористости, желательно от 20 до 30%, приводит к получению конечной жевательной таблетки с улучшенными сенсорными свойствами, несмотря на высокое содержание кальция. Подобные свойства включают в себя улучшенное диспергирование в воде и пониженную клейкость при жевании.
Пористость гранулята или таблетки может быть определена с использованием ртутной интрузионной порозиметрии (например, с помощью порозиметра Саг1о ЕтЬа 2000) и посредством адсорбции гелия, например с помощью пикнометра АссиРус 1330 для измерения истинной плотности и прибора Оеорус 1360 для измерения огибающей. Приборы АссиРус 1330 и Оеорус 1360 имеются в продаже от Мюгошейтск. Для измерения пористости гранулята наиболее подходящей из двух методик является ртутная интрузионная порозиметрия, в то время как для измерения пористости таблетки могут быть использованы обе эти методики.
Согласно еще одному аспекту данного изобретения предложена таблетка (например, лепешка, жевательная таблетка или шипучая таблетка), включающая в себя прессованный гранулят по изобретению и содержащая кальция карбонат; витамин Ό3; смазывающее вещество; лимонную кислоту и олигосахарид; и, возможно, но предпочтительно поливинилпирролидон.
Дальнейшее описание данного изобретения будет осуществлено посредством следующих далее неограничивающих примеров и сопроводительных графических материалов, из которых фиг. 1-6 представляют собой фотографии шести различных сортов карбоната кальция, сделанные с помощью сканирующего электронного микроскопа, а фиг. 7А, 7Б, 8А и 8Б представляют собой фотографии гранулятов, полученных согласно данному изобретению, сделанные с помощью сканирующего электронного микроскопа, с низким (фиг. 7А и 8А) и высоким (фиг 7Б и 8Б) увеличением.
Пример 1. Получение первого гранулята.
Готовят раствор связывающего вещества, содержащий 27,7 мас.% поливинилпирролидона (КоШбои К30) в очищенной воде. Контролируют, чтобы температура этого раствора перед распылением составляла 20°С или более предпочтительно 25°С.
Партию, состоящую из 74,5 частей (по массе) карбоната кальция (Бсота1йе 1В) и 23,3 части (по массе) сорбита (ИеокотЬ Р100Т), перемешивают в течение 2 мин, используя высокоскоростной смеситель (Ие1бет РМА 25/20), установленный на максимальной скорости перемешивания. Далее 3,0 кг этой смеси помещают при 23-26°С в смесительную камеру смесителя с псевдоожиженным слоем О1ай ОРСО3.
Затем поливинилпирролидоновый раствор распыляют на псевдоожиженную смесь со скоростью 40 г/мин до тех пор, пока не будет добавлено в общей сложности 280 г жидкости. Распыление осуществляют на воздухе при температуре на входе 45°С и при давлении окружающей среды.
Далее через подвергнутый распылению гранулят пропускают воздух при 70°С до тех пор, пока гранулят не высохнет (остаточное влагосодержание составляет приблизительно 0,2 мас.%). На этой стадии температура гранулята составляет приблизительно 44°С. Общая продолжительность стадии распыления и высушивания составляет приблизительно 25 мин.
В конце стадии высушивания первый гранулят обладает следующими свойствами:
средний размер частиц и распределение Ό (ν, 0,1)=16 мкм, Ό (ν, 0,5)=100 мкм и Ό (ν, 0,9)=284 мкм;
объемная плотность: 0,73 г/мл;
пористость: 20-30%;
текучесть (индекс Каррса (Сатг'к), %): 13.
Анализ среднего размера частиц выполняют на приборе Макет Ма51ег51/ег 8 с длинным стендом. Ό (ν, 0,1), Ό (ν, 0,5) и Ό (V, 0,9) дают размеры частиц, для которых 10, 50 и 90% частиц по объему обладают размерами ниже данных вели чин.
Пример 2. Получение и таблетирование второго гранулята.
4,4 части (по массе) просеянного (менее 60 меш) витамина Ό3 от Воске и 32 части (по массе) первого гранулята подвергают сухому смешиванию в двухконусном конвекционном смесителе с образованием предварительной смеси.
Предварительную смесь, первый гранулят, гранулят лимонного корригента и аспартам далее подвергают сухому смешиванию в коническом червячном миксере с получением гранулята, который затем перемешивают в течение 9 мин. Добавляют стеарат магния и перемешивают в течение дополнительных 3 мин с второго гранулята, содержащего
Кальция карбонат Сорбит Поливинилпирролидон витамин Ό3 100000 МЕ/г (100 СА8 от Воске) Лимонный корригент (в обезвоженном глюкозном сиропе) Аспартам
Магния стеарат получением
1250 мас.ч. 390 мас.ч.
36.4 мас. ч.
4.4 мас.ч.
50,7 мас.ч.
мас. ч.
мас. ч.
Эту смесь далее таблетируют с получением двояковыпуклых таблеток диаметром 16 мм, содержащих 1250 мг карбоната кальция.
Таблетки обладают следующими характеристиками.
Прочность на излом: жевательная таблетка имеет нормальную двояковыпуклую форму и диаметр 16 мм. Изначально таблетка обладает прочностью на излом от 6 до 7,5 килофунтов (кр), которая может увеличиваться приблизительно до 8-9 килофунтов (кр) через 24 ч хранения. Эта прочность на излом обеспечивает удовлетворительную разжевываемость и в то же самое время устойчивость при манипулировании и при упаковывании во флаконы для таблеток.
Тем не менее, величина начальной прочности на излом может варьировать от 4,5 до 8,0 килофунтов (кр) в зависимости от размера таблетки (12-21 мм).
Истираемость: прочность на излом от 6 до 7,5 килофунтов (кр) для жевательной таблетки с диаметром 16 мм имеет результатом показатели истираемости менее 1%. Такой низкий показатель истираемости обеспечивает значительную устойчивость в отношении манипулирования и упаковывания.
Распадаемость: характерным признаком данного препарата в виде жевательных таблеток является очень быстрая распадаемость.
Типичное время распадаемости составляет от 3 до 6 мин. Кроме этого характерным признаком данной таблетки является то, что она распадается на исходные кристаллы карбоната кальция, что обеспечивает быстрое достижение доступности карбоната кальция для растворения.
Это существенно для растворения ίη νίνο карбоната кальция в кислой среде желудка и последующего всасывания кальция в желудочно-кишечном тракте.
Пористость: таблетка имеет характеристическую пористость 25-30%. Пористость определяют как с помощью ртутной интрузионной порозиметрии, так и с помощью адсорбции гелия, как описано выше. Обе методики дают величины пористости для таблетки в интервале 25-30%.
Растворимость: скорость растворения типично высокая, при которой 90% элементарного кальция растворяется в течение 10 мин в 900 мл 0,1 н НС1 при 37°С (Европейская Фармакопея, перемешивание лопастью при 50 об./мин).
Пример 3. Лепешка для сосания.
Используя способ, аналогичный способу из примеров 1 и 2, готовят лепешки следующего состава.
Кальциевый гранулят:
Кальция карбонат (8сота1йе 1В) 1250 мг
Ксилит (СМ50) 390 мг
Поливинилпирролидон (КоШбоп К
30) 36,40 мг
Витамин Ό3 100000 МЕ/г
(100 СА8 от Воске) 4,4 мг
Лимонный корригент 50,7 мг
Лимонная кислота, безводная 8,0 мг
Аспартам 1,0 мг
Магния стеарат 6,0 мг
Суммарная масса таблетки 1747 мг
Пример 4. Продукт в форме саше для разведения в стакане воды.
Используя способ, аналогичный способу из примеров 1 и 2, заменяя сорбит на безводную лимонную кислоту, готовят саше следующего состава по грануляту
Кальциевый гранулят:
Кальция карбонат (8сотаШе 1А) 1250 мг
Лимонная кислота, безводная (поро- 2150 мг шок)
Поливинилпирролидон (КоШбоп νΑ 64 или 90Е) 36,60 мг
Витамин Ό3 100000 МЕ/г (100 СА8 от Воске) 4,4 мг
Лимонный корригент 300 мг
Аспартам 15,0 мг
Ацесульфам К 14,0 мг
Суммарная масса содержимого саше 3770 мг
Пример 5. Гранулят для распределения с помощью устройства для распределения гранулята.
Этот продукт может быть использован как пищевая добавка или как функциональная пища в том случае, когда потребитель принимает дозу, эквивалентную 500-1000 мг элементарного кальция, и использует его в качестве дополнения к ежедневным пищевым продуктам, таким, например, как блюда из зерновых на завтрак и фруктовые соки. Гранулят приведенного ниже состава получают способом, аналогичным способу из примеров 1 и 2.
Кальциевый гранулят: Кальция карбонат (8сота1йе 1А+1В) 1250 мг
Ксилит (СМ50) 390 мг
Поливинилпирролидон (КоШбоп УА 64) мг Масса гранулята на 500 мг Са2+ 1676 мг
В этом примере поливинилпирролидон может быть заменен на инулин (например, Вайб1пе 8Т), 36,60 мг. Может быть добавлено дополнительное количество инулина или олигофруктозы для того, чтобы довести общее содержание олигосахаридов в дозе до 1-5 г.
Пример 6. Шипучая таблетка для разведения в стакане воды.
Используя способ, аналогичный способу из примеров 1 и 2, готовят шипучие таблетки следующего состава.
Кальциевый гранулят: кальция карбонат (8сота1йе 1А+1В) 1250 мг лимонная кислота, безводная (порошок) 2150 мг поливинилпирролидон
(КоШбоп УА 64 или 90Р) 36,60 мг
Витамин Ό3 100000 МЕ/г
(100 СЭД8 от Восйе) 4,4 мг
Лимонный корригент 300 мг
Аспартам 15,0 мг
Ацесульфам К 15,0 мг
Натрия стеарат фумарат 19,0 мг
Суммарная масса таблетки 3790 мг
В этом примере аспартам и ацесульфам К могут быть частично или полностью заменены на инулин или олигофруктозу, из расчета от 1 до 4 олигосахаридов на таблетку.
Пример 7. Сорта карбоната кальция.
Образцы 8сота1йе 1В, 8сога1йе 1А, особо чистого (8ирет Ритйу) СаСО3, медицинского слаболетучего (Мебю1па1 Неауу) СаСО3, РйатшасатЬ ЬЬ и Мегск 2064 исследовали, используя сканирующий электронный микроскоп (СЭМ). Изображения частиц карбоната кальция этих сортов, полученные с помощью СЭМ, представлены на фиг. 1-6 сопроводительных графических материалов, соответственно.
Кроме этого с помощью СЭМ исследовали грануляты, приготовленные аналогично примеру 1 с использованием 8сога1йе 1В и 8ирет Ритйу СаСО3, и изображения частиц этих гранулятов, полученные с помощью СЭМ, с низшим (А) и высшим (Б) увеличением представлены на фиг. 7 и 8 сопроводительных графических материалов. Изображения данных двух гранулятов отчетливо показывают высокую степень их пористости, важного свойства с точки зрения быстрой распадаемости/быстрого растворения изготовленных из них таблеток. Более того, эта высокая степень пористости является существенной для сенсорных свойств, таких как разжевываемость и отсутствие прилипания к зубам во время жевания.
Примеры 8-12.
Аналогично примерам 1 и 2 готовят жевательные таблетки и лепешки с составами, приведенными ниже в таблице. Различие между жевательной таблеткой и лепешкой заключается просто в прочности на сжатие или твердости, причем лепешка спрессована более сильно, так что ее можно сосать и она будет дольше оставаться во рту.
Концентрация связывающего вещества в водной жидкости для грануляции и скорость распыления при грануляции заданы в примерах 9-12 следующими.
Пример 9: 20%-ный раствор мальтодекстрина, скорость распыления 31 г/мин.
Пример 10: 15%-ный раствор инулина, скорость распыления 28 г/мин.
Пример 11: 15%-ный раствор инулина, скорость распыления 31 г/мин.
Пример 12: 28 %-ный раствор ПВП (поливинилпирролидон), скорость распыления 31 г/мин.
Номер Примера 10 11 12
Ингредиенты кальциевого гранулята
СаСОз 1250 мг 1250 мг 1250 мг 1250 мг 1250 мг
Экстракт изофлавона2 62,5 мг
Ксилит 390 мг 389 мг
Сахароза'· 391 мг
Инулин 390 мг
Изомальтит0 390 мг
Поливинилпирролидон УА64 36,40 мг 45,50 мг
Инулин 24,00 мг 24,00 мг
Мальтодекстрин' 31,00 мг
Остальные ингредиенты
Витамин 03 9 4,4 мг 4,4 МГ 4,4 мг 4,4 мг 4,4 мг
Лимонный корригент 53,2 мг 52,6 мг 52,6 мг 52,6 мг 52,6 мг
Безводная лимонная кислота 8,0 мг
Яблочная кислота 8,0 мг 8,0 мг 8,0 мг 8,0 мг
Аспартам 1,0 мг 1,0 мг
Магния стеарат 8,0 мг 8,0 мг 8,0 мг 8.0 мг 8,0 мг
Масса таблетки 1750 мг 1745 мг 1738 мг 1738 мг 1820 мг
1 8сота1йе 1А+1В 2 Ыоуакоу 400 6 3 СМ 50 4 Та1е & Ьу1е 5 ВайШпе 8Т 6 ПошаИ РР 7 Ьуса1аЬ Ό8Η 8 100 С\\'8
В примерах 10 и 11 может быть добавлен дополнительный олигосахарид (например, инулин или олигофруктоза) для того, чтобы довести содержание олигосахаридов до 1-5 г на дозировку.
Пример 13. Характеристики карбоната кальция.
В различных образцах (партиях) 8сога1йе 1В и 8сота1йе 1А+1В исследовали размер частиц (используя анализ на размер частиц по Малверну, осуществляемый с помощью прибора Ма1уети МакЮгбхег 8 с длинным стендом и прибора Ма1уети МакКгбхег 2000), удельную площадь поверхности (ВЕТ-анализ адсорбции азота, осуществляемый на микровесах 8атЮпи5) и кажущуюся объемную плотность (используя кажущуюся объемную плотность перед отстаиванием (насыпная плотность) в соответствии с Европейской Фармакопеей, 3 изд., 1977). Получены следующие значения.
Образец ЗсогаШе 1В 1В 1В 1А + 1В I 1А + 1В 1А + 1В
Кажущаяся объемная плотность (г/мл) 1,09 1,04 1,02 0,95 [ 0,99 0,89
Ο(ν, 0,5) мкм 15,1 14,7 15,9 13.3 | 13,7 11,8
Ο(ν, 0,1) мкм 8,8 8,7 8,1 6,3 | 6,5 3,9
Ο(ν, 0,9) мкм 24,3 23,4 27,8 23?5 I 2<2 I 23,0
Удельная площадь поверхности (м‘/г) 0,5 0,5 0,5 0,4 | 0.5 0,7
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (21)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Способ получения перорально вводимой композиции кальция, включающий в себя стадии, на которых (1) получают физиологически приемлемое соединение кальция в форме частиц, имеющих средний размер в интервале от 3 до 40 мкм, обладающее кристаллической структурой и имеющее площадь поверхности от 0,1 до 1,2 м2/г;
2. Способ по п.1, где указанное соединение кальция выбрано из карбоната кальция, лактата кальция, глюконата кальция, цитрата кальция, глицерофосфата кальция, фосфата кальция, гидрофосфата кальция, глюкуроната кальция, аспартата кальция, глюкогептоната кальция и смесей двух или более чем двух из них.
(2) смешивают указанное соединение кальция с водорастворимым разбавителем и водным раствором водорастворимого связывающего вещества в аппарате для грануляции в псевдоожиженном слое и высушивают полученную смесь с получением первого гранулята;
3. Способ по п.1, где указанное соединение кальция представляет собой карбонат кальция.
(3) возможно, смешивают указанный первый гранулят с одним или более чем одним дополнительным компонентом с получением второго гранулята; и (4) возможно, прессуют указанный первый или второй гранулят с образованием таблеток.
4. Способ по любому из пп.1-3, где указанное соединение кальция составляет 68-80 мас.% от указанного первого гранулята.
5. Способ по любому из пп.1-4, где указанное соединение кальция составляет 60-95 мас.% от указанного второго гранулята.
6. Способ по любому из пп.1-5, при котором на стадии (1) одно и то же вещество используют в качестве указанного разбавителя и в качестве указанного связывающего вещества.
7. Способ по любому из пп.1-6, где указанный водорастворимый разбавитель содержит по меньшей мере один подсластитель.
8. Способ по п.7, где указанный подсластитель выбран из сорбита, ксилита, изомальтита, маннита, сахарозы, фруктозы, мальтодекстрина, инулина и олигофруктозы.
9. Способ по любому из пп.1-8, где указанный водорастворимый разбавитель составляет 70-96 мас.% от общей массы указанного водорастворимого разбавителя и указанного водорастворимого связывающего вещества в указанном первом грануляте.
10. Способ по любому из пп.1-9, где указанное водорастворимое связывающее вещество выбрано из целлюлоз, полисахаридов, мальтодекстрина, инулина и поливинилпирролидона.
11. Способ по любому из пп.1-10, где указанное водорастворимое связывающее вещество представляет собой поливинилпирролидон.
12. Способ по любому из пп.1-11, при котором указанный первый гранулят имеет следующее распределение по размерам частиц: Ό (V, 0,1)=15-21 мкм, Ό (V, 0,5)=70-120 мкм и Ό (V, 0,9)=190-330 мкм.
13. Способ по любому из пп.1-12, при котором указанный дополнительный компонент смешивают с указанным первым гранулятом, причем указанный дополнительный компонент выбран из витамина В6, витамина К, витамина С, витамина Ό, изофлавонов, инулина, олигофруктозы и смесей двух или более чем двух из них.
14. Способ по любому из пп.1-13, при котором на стадии (2) указанное соединение кальция также смешивают с изофлавонами.
15. Гранулят, полученный способом по пп.1-14, содержащий гранулированный продукт грануляции в псевдоожиженном слое физиологически переносимого соединения кальция, водорастворимого связывающего вещества и водорастворимого разбавителя, причем указанное соединение кальция имеет средний размер частиц в интервале от 3 до 40 мкм, обладает кристаллической структурой и имеет площадь поверхности от 0,1 до 1,2 м2/г.
16. Гранулят по п.15, дополнительно содержащий смазывающее вещество.
17. Гранулят по любому из пп.15 и 16, где указанное соединение кальция выбрано из карбоната кальция, лактата кальция, глюконата кальция, цитрата кальция, глицерофосфата кальция, фосфата кальция, гидрофосфата кальция, глюкуроната кальция, аспартата кальция, глюкогептоната кальция и смесей двух или более чем двух из них.
18. Гранулят по любому из пп.15-17, где указанный разбавитель представляет собой подсластитель, выбранный из сорбита, ксилита, маннита, сахарозы, фруктозы, мальтодекстрина, инулина и олигофруктозы.
19. Гранулят по любому из пп.15-18, где указанное водорастворимое связывающее вещество выбрано из целлюлоз, полисахаридов, мальтодекстрина, инулина и поливинилпирролидона.
20. Гранулят по любому из пп.15-19, содержащий дополнительный компонент, выбранный из витамина В6, витамина К, витамина С, витамина Ό, изофлавонов, инулина, олигофруктозы и смесей двух или более чем двух из них.
21. Таблетка, включающая в себя прессованный гранулят по любому из пп.15-20, содержащая кальция карбонат, витамин Ό3, смазывающее вещество, лимонную кислоту и олигосахарид.
EA200100415A 1998-11-13 1999-11-05 Способ получения пероральных композиций кальция EA004951B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9825033.5A GB9825033D0 (en) 1998-11-13 1998-11-13 Process
PCT/GB1999/003666 WO2000028973A1 (en) 1998-11-13 1999-11-05 Process for preparing oral calcium compositions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200100415A1 EA200100415A1 (ru) 2001-12-24
EA004951B1 true EA004951B1 (ru) 2004-10-28

Family

ID=10842483

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200100415A EA004951B1 (ru) 1998-11-13 1999-11-05 Способ получения пероральных композиций кальция

Country Status (22)

Country Link
US (3) US20050232989A1 (ru)
EP (2) EP1743629A1 (ru)
JP (1) JP4213867B2 (ru)
CN (1) CN1183902C (ru)
AT (1) ATE342714T1 (ru)
AU (1) AU6481999A (ru)
CA (1) CA2349565C (ru)
CY (1) CY1106299T1 (ru)
DE (1) DE69933689T2 (ru)
DK (1) DK1128815T3 (ru)
EA (1) EA004951B1 (ru)
EE (1) EE04740B1 (ru)
ES (1) ES2273510T3 (ru)
GB (1) GB9825033D0 (ru)
HK (1) HK1040615B (ru)
NO (1) NO331462B1 (ru)
PL (1) PL197146B1 (ru)
PT (1) PT1128815E (ru)
SI (1) SI1128815T1 (ru)
TR (1) TR200101347T2 (ru)
UA (1) UA73727C2 (ru)
WO (1) WO2000028973A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108478595A (zh) * 2018-05-01 2018-09-04 王康俊 一种含有碳酸钙、维生素d3、维生素k2的药物组合物

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9825033D0 (en) * 1998-11-13 1999-01-13 Nycomed Pharma As Process
JP4886107B2 (ja) * 2000-10-13 2012-02-29 サンスター株式会社 歯周病予防用口腔内溶解錠
DE10127897B4 (de) * 2001-06-08 2006-04-20 Bionorica Ag Manteltablette mit Pflanzentrockenextrakten
WO2003013270A2 (en) * 2001-08-09 2003-02-20 Rhodia Inc. Calcium dietary supplement
US8821915B2 (en) 2002-08-09 2014-09-02 Veroscience, Llc Therapeutic process for the treatment of the metabolic syndrome and associated metabolic disorders
US7198653B2 (en) 2003-07-31 2007-04-03 Delavau Llc Calcium carbonate granulation
JP4601934B2 (ja) * 2003-10-06 2010-12-22 ナガセ医薬品株式会社 ユビデカレノン錠
US8062659B2 (en) * 2004-02-20 2011-11-22 Novartis Ag Dietary fiber composition
JP4566598B2 (ja) * 2004-03-29 2010-10-20 日本製紙株式会社 キャスト塗工紙及びその製造方法
CN1964701A (zh) * 2004-05-04 2007-05-16 罗迪亚公司 可直接压制的磷酸三钙
TWI356712B (en) 2004-05-24 2012-01-21 Nycomed Pharma As Agglomeration of a calcium-containing compound by
EA011931B1 (ru) * 2004-06-01 2009-06-30 Никомед Фарма Ас Жевательная таблетка, таблетка для рассасывания и таблетка для глотания, содержащая кальцийсодержащее соединение в качестве активного вещества
JP2006111582A (ja) * 2004-10-15 2006-04-27 Suntory Ltd カルシウム含有顆粒の製造方法
NZ556465A (en) * 2005-02-03 2010-10-29 Nycomed Pharma As Fast wet-massing method for the preparation of calcium-containing compositions
EP1845949B1 (en) * 2005-02-03 2008-05-21 Nycomed Pharma AS Melt granulation of a composition containing a calcium-containing compound
ES2324957T5 (es) * 2005-03-04 2012-08-21 Nycomed Pharma As Proceso para la producción de composiciones de calcio en un lecho fluido continuo
US20070003611A1 (en) * 2005-06-29 2007-01-04 Sung-Tsuen Liu Novel method of granulating calcium carbonate and products provided therefrom
GB0522045D0 (en) * 2005-10-28 2005-12-07 Novartis Ag Pharmaceutical compositions
JP5420907B2 (ja) * 2005-12-07 2014-02-19 タケダ ニコメド エイエス 予備圧縮されたカルシウム含有化合物
UA95093C2 (ru) * 2005-12-07 2011-07-11 Нікомед Фарма Ас Способ получения кальциесодержащего соединения
US9138414B1 (en) 2006-09-15 2015-09-22 Delavau Llc Calcium supplement having enhanced absorption
IN2014DN03102A (ru) 2006-11-07 2015-07-10 Procter & Gamble
US7767248B2 (en) 2007-02-02 2010-08-03 Overly Iii Harry J Soft chew confectionary with high fiber and sugar content and method for making same
CA2835910C (en) * 2007-04-25 2016-06-28 Warner Chilcott Company, Llc Improved vitamin d content uniformity in pharmaceutical dosage forms
US8741918B2 (en) * 2007-06-21 2014-06-03 Veroscience Llc Parenteral formulations of dopamine agonists
US20100035886A1 (en) 2007-06-21 2010-02-11 Veroscience, Llc Parenteral formulations of dopamine agonists
US9386783B2 (en) * 2007-07-31 2016-07-12 Südzucker Aktiengesellschaft Mannheim/Ochsenfurt Confectionery products and process for obtaining them
JP5490691B2 (ja) * 2008-06-12 2014-05-14 株式会社三和化学研究所 炭酸カルシウム含有速崩壊性製剤
GB0818473D0 (en) 2008-10-08 2008-11-12 Probio Nutraceuticals As Composition
CA2742449C (en) 2008-11-17 2018-04-24 Nycomed Pharma As Improved dissolution stability of calcium carbonate tablets
BE1018560A3 (fr) * 2008-12-24 2011-03-01 Galactic Sa Lactate de calcium solide de forme substantiellement spherique.
US9352025B2 (en) 2009-06-05 2016-05-31 Veroscience Llc Combination of dopamine agonists plus first phase insulin secretagogues for the treatment of metabolic disorders
JP2011046621A (ja) * 2009-08-25 2011-03-10 Kao Corp カルシウム化合物とセルロースの混合粉砕物の製造方法
CN102067997B (zh) * 2009-11-25 2013-08-21 上海诺成药业股份有限公司 高密度碳酸钙颗粒
CN102106870B (zh) * 2009-11-25 2015-01-21 上海诺成药业股份有限公司 高密度碳酸钙颗粒的制造方法
WO2011113965A1 (es) * 2010-03-18 2011-09-22 Farmalider, S.A. Composición farmacéutica en forma sólida que contiene isoflavonas, una sal de calcio y vitamina d3
CN102232967A (zh) * 2010-04-21 2011-11-09 武汉同济现代医药有限公司 一种新型口服补钙泡腾剂及其制备方法
GR1007316B (el) * 2010-05-31 2011-06-14 Uni-Pharma Κλεων Τσετης Φαρμακευτικα Εργαστηρια Αβεε Με Δ.Τ. Uni-Pharma Abee, Φαρμακευτικη συνθεση δισκιων ανθρακικου ασβεστιου
US20120121703A1 (en) * 2010-07-20 2012-05-17 Japan Tobacco Inc. Tablet containing ferric citrate
DE102010043318A1 (de) * 2010-11-03 2012-05-03 Klaus F. Kopp Calciumcarbonat enthaltende Zusammensetzung
AR089857A1 (es) * 2012-02-02 2014-09-24 Glaxosmithkline Llc Comprimido antiacido para refrescar el aliento
US20140371174A1 (en) 2013-06-12 2014-12-18 The Procter & Gamble Company Effervescent Dosage Form
AU2013274378B2 (en) 2012-06-12 2016-06-02 The Procter & Gamble Company Effervescent dosage form
WO2014021718A1 (en) 2012-08-01 2014-02-06 Purac Biochem B.V. Lactate powder and method for the preparation thereof
EP2769630B1 (en) 2013-02-26 2016-04-27 Purac Biochem N.V. Improved nisin production process
EP2754356A1 (en) 2013-01-15 2014-07-16 Purac Biochem N.V. Improved nisin production process
US10314771B2 (en) * 2013-02-28 2019-06-11 University Of Tennessee Research Foundation Methods and compositions for preventing and treating tooth erosion
CN103169092A (zh) * 2013-03-21 2013-06-26 翁国富 一种l-天门冬氨酸螯和钙水
WO2015020191A1 (ja) * 2013-08-09 2015-02-12 日東薬品工業株式会社 カルシウム剤
WO2015023773A2 (en) 2013-08-14 2015-02-19 University Of Tennessee Research Foundation Tooth remineralization compositions and methods
CN106265725B (zh) * 2015-05-14 2021-02-09 北京科信必成医药科技发展有限公司 一种碳酸钙掩味颗粒剂及其制备方法
CN105106233A (zh) * 2015-08-28 2015-12-02 江苏福邦药业有限公司 一种高溶出度小儿碳酸钙d3颗粒及其制备方法
WO2017207569A1 (en) * 2016-06-02 2017-12-07 Nestec S.A. Co-crystalline sucrose
ES2945809T3 (es) 2019-10-02 2023-07-07 Intas Pharmaceuticals Ltd Composiciones farmacéuticas sólidas efervescentes prácticamente sin sodio
CN112042946A (zh) * 2020-07-20 2020-12-08 深圳市味奇生物科技有限公司 富含益生元的高钙组合物及其制备方法
US20220110900A1 (en) * 2020-10-09 2022-04-14 Nutrient Density Technology, LLC Solid nutrient compositions and associated methods
CN113679675B (zh) * 2021-09-10 2023-04-07 新疆特丰药业股份有限公司 一种钙颗粒剂及其制备方法和用途
CN113975240B (zh) * 2021-11-22 2023-06-27 国圣制药(上海)有限公司 一种钙维生素d片生产方法
CN115581677A (zh) * 2022-10-12 2023-01-10 河北菲尼斯生物技术有限公司 一种包含碳酸钙和维生素d3的咀嚼片及其制备方法

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4684534A (en) * 1985-02-19 1987-08-04 Dynagram Corporation Of America Quick-liquifying, chewable tablet
CA1279574C (en) * 1985-04-17 1991-01-29 Jeffrey L. Finnan Process for lubricating water-soluble vitamin powders
US4814177A (en) * 1986-03-18 1989-03-21 Board Of Regents, University Of Texas System Ultradense and more soluble and bioavailable preparations of calcium citrate
DE4006734C1 (ru) * 1990-03-03 1991-07-25 Benckiser-Knapsack Gmbh, 6802 Ladenburg, De
NZ239802A (en) * 1990-09-21 1993-09-27 Merrell Dow Pharma A superior tasting pharmaceutical composition having porous particles produced through in situ gas generation and a process for its production
ES2066092T3 (es) * 1990-11-29 1995-03-01 Wei Ming Pharmaceutical Mfg Co Coadyuvante para la formacion directa de comprimidos.
US5629013A (en) * 1991-04-04 1997-05-13 The Procter & Gamble Company Chewable calcium carbonate antacid tablet compositions
JP2702325B2 (ja) * 1991-08-01 1998-01-21 帝人株式会社 顆粒状カルシウム組成物及びそれからなる錠剤
JP2995226B2 (ja) 1992-03-03 1999-12-27 日本ワイスレダリー株式会社 カルシウム含有チユアブル錠
US5506211A (en) * 1994-05-09 1996-04-09 The Uab Research Foundation Genistein for use in inhibiting osteroclasts
FR2724844B1 (fr) * 1994-09-23 1997-01-24 Innothera Lab Sa Association therapeutique vitamino-calcique, son procede d'obtention et son utilisation
US6716454B2 (en) * 1994-09-23 2004-04-06 Laboratorie Innothera, Société Anonyme Therapeutic combination of vitamin and calcium in unitary galenic tablet form, a method of obtaining it, and the use thereof
US6066342A (en) * 1995-12-22 2000-05-23 Tamer International, Ltd. Antacid composition
DE19617487A1 (de) * 1996-05-02 1997-11-06 Merck Patent Gmbh Geschmacksverbesserung von Arzneimittelwirkstoffen
JPH10114653A (ja) * 1996-10-11 1998-05-06 Taishi Shokuhin Kogyo Kk 骨形成促進および骨塩量減少防止用組成物
US6114289A (en) * 1997-03-11 2000-09-05 The Procter & Gamble Company Encapsulated crystalline calcium carbonate builder for use in detergent compositions
US6096343A (en) * 1997-10-27 2000-08-01 Gerhard Gergely Instant calcium/soybean granules, their use and process for their preparation
EP1067943A4 (en) * 1998-03-11 2008-09-24 Smithkline Beecham Corp PROCESS FOR PRODUCING AQUEOUS SUSPENSION OF CALCIUM CARBONATE
GB9825033D0 (en) * 1998-11-13 1999-01-13 Nycomed Pharma As Process
US6296868B1 (en) * 1998-11-19 2001-10-02 Advanced Technology Pharmaceuticals Corporation Chewable tablets containing mannitol and aspartame
GB0003782D0 (en) * 2000-02-17 2000-04-05 Dumex Ltd As Process
US20040071772A1 (en) * 2001-03-06 2004-04-15 Shoichi Narita Preparations quickly disintegrating in oral cavity

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108478595A (zh) * 2018-05-01 2018-09-04 王康俊 一种含有碳酸钙、维生素d3、维生素k2的药物组合物

Also Published As

Publication number Publication date
EP1743629A1 (en) 2007-01-17
WO2000028973A1 (en) 2000-05-25
GB9825033D0 (en) 1999-01-13
PT1128815E (pt) 2007-01-31
HK1040615A1 (en) 2002-06-21
DK1128815T3 (da) 2007-02-05
ES2273510T3 (es) 2007-05-01
DE69933689T2 (de) 2007-08-23
US7638143B2 (en) 2009-12-29
NO331462B1 (no) 2012-01-09
CN1326338A (zh) 2001-12-12
DE69933689D1 (de) 2006-11-30
NO20012348D0 (no) 2001-05-11
US20070224268A1 (en) 2007-09-27
EE200100260A (et) 2002-12-16
EP1128815B1 (en) 2006-10-18
TR200101347T2 (tr) 2001-08-21
EE04740B1 (et) 2006-12-15
US20100119621A1 (en) 2010-05-13
AU6481999A (en) 2000-06-05
US20050232989A1 (en) 2005-10-20
CA2349565C (en) 2007-01-16
US8007752B2 (en) 2011-08-30
SI1128815T1 (sl) 2007-04-30
JP2002529496A (ja) 2002-09-10
CA2349565A1 (en) 2000-05-25
CN1183902C (zh) 2005-01-12
NO20012348L (no) 2001-07-03
PL348040A1 (en) 2002-05-06
EP1128815A1 (en) 2001-09-05
HK1040615B (zh) 2007-05-25
UA73727C2 (ru) 2005-09-15
EA200100415A1 (ru) 2001-12-24
ATE342714T1 (de) 2006-11-15
CY1106299T1 (el) 2011-10-12
JP4213867B2 (ja) 2009-01-21
PL197146B1 (pl) 2008-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA004951B1 (ru) Способ получения пероральных композиций кальция
JP4947833B2 (ja) 速崩壊性口内溶解錠の製造に適した顆粒の製造方法
KR101438071B1 (ko) 약학 조성물
RU2180560C2 (ru) Способ улучшения вкуса твердых препаратов, состав и твердый препарат с улучшенным вкусом
KR101362344B1 (ko) 알긴산염 및/또는 알긴산을 포함하는 미립자 조성물
JPH01313420A (ja) 医薬咀しゃく錠組成物
US20020193355A1 (en) Therapeutic combination of vitamin and calcium in unitary galenic tablet form, a method of obtaining it, and the use thereof
JP5753081B2 (ja) 口腔内崩壊性マンニトール
ZA200006440B (en) Oral medicinal preparations with reproducible release of the active ingredient gatifloxacin or its pharmaceutically suitable salts or hydrates.
JPWO2005084703A1 (ja) 徐放性の口腔用組成物
US5633005A (en) Dimeticon pastilles
WO2021144364A1 (en) Particles of a mixture of iron(iii)-oxyhydroxide, sucrose and one or more starches, preferably of sucroferric oxyhydroxide
KR20130086159A (ko) 에리스리톨 및 이소말토의 구강분산성 정제
JP2005255618A (ja) 水難溶性活性成分および多孔質セルロース粒子含有固形製剤組成物。
CZ296045B6 (cs) Farmaceutická kompozice obsahující jako účinnou látku komplex čtyřmocné platiny a způsob její výroby
JPS58103314A (ja) 錠剤形のグア−粉経口投与剤及びその製法

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
TC4A Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent
MK4A Patent expired

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU