EA011931B1 - Жевательная таблетка, таблетка для рассасывания и таблетка для глотания, содержащая кальцийсодержащее соединение в качестве активного вещества - Google Patents

Abstract

Настоящее изобретение относится к нутрицевтической и/или фармацевтической композиции для орального использования, содержащей кальцийсодержащее соединение. Композиция находится в форме таблеток, которые сделаны так, что они имеют приемлемый вкус и комплексное ощущение во рту вкуса, запаха, фактуры и консистенции, посредством чего таблетки можно жевать или рассасывать, и в то же время таблетки удовлетворяют требованиям, касающимся технических свойств, чтобы гарантировать, что таблетки можно распределять с помощью дозирующей машины.

Description

Настоящее изобретение относится к нутрицевтической и/или фармацевтической композиции для орального использования, содержащей кальцийсодержащее соединение. Композиция находится в форме таблеток, которые разрабатывают так, что они имеют приемлемые вкус и комплексное ощущение во рту вкуса, запаха, фактуры и консистенции, посредством чего таблетки являются жевательными таблетками или таблетками для рассасывания, и в то же время таблетки удовлетворяют требованиям относительно технических свойств, чтобы таблетки можно было распределять посредством дозирующей машины.

Уровень техники

В современном мире сфера глобального здравоохранения сталкивается с большими изменениями. Будущее связывается с дальнейшим медицинским прогрессом увеличения пожилого населения, требующего больничного и послебольничного ухода. Для улучшения соблюдения режима лечения, например, пожилым населением, упаковку лекарственных препаратов в виде суточных упаковок, содержащих лекарственное средство на один прием/упаковок лекарственных средств для многократного приема (дозирование), осуществляют все в больших и больших странах, например в странах Европы. Типично лекарственный препарат дозируют для двухнедельного периода, и упаковка суточной дозы содержит, например, упаковки/пакетики для утренней, полуденной, вечерней и ночной лекарственной терапии. На каждом пакетике напечатана информация о персоне и лекарственном препарате.

Разработка таблеток, которые являются достаточно твердыми для распределения дозирующей машиной, является конкретной проблемой, когда таблетки изготавливают в виде жевательных таблеток. Обычно жевательные таблетки не обладают достаточными техническими свойствами, которые требуются для дозирующей машины (например, таблетки являются слишком хрупкими, и при воздействии расфасовывающего оборудования они дают пыль, которая делает расфасовку трудной или невозможной). Сегодня на рынке нет продукта, содержащего кальцийсодержащее соединение в качестве терапевтического и/или профилактического активного вещества и являющегося жевательным, т.е. имеющего приемлемые вкус и комплексное ощущение во рту вкуса, запаха, фактуры и консистенции, и в то же время имеющего достаточные технические свойства, чтобы дать возможность распределять посредством дозирующей машины. Соответственно, для пациентов невозможно получить упаковку суточной дозы, упакованную дозирующей машиной, чтобы данная упаковка включала одну или несколько кальцийсодержащих жевательных таблеток. Авторы данного изобретения обратились к данной проблеме, предлагая таблетку, которая является достаточно прочной, чтобы выдержать упаковку дозирующей машиной, и в то же время дает пациенту или потребителю свободу выбора жевать, рассасывать и/или глотать таблетку, т.е. улучшенные технические свойства не ухудшают приемлемые вкус и комплексное ощущение во рту вкуса, запаха, фактуры и консистенции.

Описание изобретения

Как указано выше, существует необходимость в разработке улучшенной фармацевтической композиции, включающей кальцийсодержащее соединение, причем чтобы данная композиция подходила бы для упаковки посредством дозирующей машины и в то же время являлась бы жевательной. Насколько известно авторам данного изобретения, в настоящее время такая композиция отсутствует, наиболее вероятно, из-за того, что жевательные таблетки с кальцийсодержащим соединением должны удовлетворять очень высоким требованиям относительно органолептических свойств, включая вкус и комплексное ощущение во рту вкуса, запаха, фактуры и консистенции. Фактически, ранее было описано, что качество кальцийсодержащего соединения, а также способ получения фармацевтической композиции, содержащей кальцийсодержащее соединение, является очень важным для получения приемлемого вкуса и комплексного ощущения во рту вкуса, запаха, фактуры и консистенции жевательной таблетки (\УО 00/28973). Способ, описанный в \УО 00/28973, относится к способу в псевдоожиженном слое, посредством которого получают гранулят для изготовления таблеток, которые имеют подходящие органолептические свойства. Однако такие таблетки не обладают необходимой механической прочностью, чтобы выдержать воздействие заполнения посредством дозирующей машины. Кроме того, процесс в псевдоожиженном слое часто приводит к очень пористому грануляту, от 20 до 30%, что, в свою очередь, приводит к пористым таблеткам, т.е. в настоящем контексте такие таблетки могут быть слишком большими, чтобы соответствовать кассетам дозирующих машин. Используемый по изобретению фармацевтически приемлемый сахарный спирт имеет средний размер частиц максимально примерно 150 мкм, например максимально примерно 110 мкм, максимально примерно 100 мкм, максимально примерно 90 мкм, максимально примерно 80 мкм, максимально примерно 70 мкм, максимально примерно 60 мкм, максимально примерно 50 мкм, максимально примерно 40 мкм, максимально примерно 20 мкм, например приблизительно 10 мкм. В конкретном варианте осуществления используемый фармацевтически приемлемый сахарный спирт имеет средний размер частиц в диапазоне примерно от 5 до 150 мкм, например приблизительно от 5 до 110 мкм или примерно от 5 до 80 мкм.

Кроме того, чтобы дать возможность хорошей контактности больного даже в тех ситуациях, когда, например, жевательную таблетку проглатывают, авторы настоящего изобретения нацелились на разработку таблетки, которая удовлетворяет всем требованиям, касающимся жевательных таблеток, таблеток для рассасывания или таблеток для глотания. В настоящем контексте жевательные таблетки включают

- 1 011931 таблетки, которые можно разгрызть. Обычно требования относительно жевательных таблеток прямопротивоположны требованиям к таблеткам для глотания (например, жевательные таблетки должны не распадаться, а таять на языке, тогда как таблетки для глотания намного более прочные, но должны удовлетворять требованиям относительно распадаемости и растворения активного ингредиента). Более того, жевательные таблетки обычно не удовлетворяют требованию относительно стабильности, которая является важной и устанавливается национальными распорядительными органами относительно таблеток, распределяемых дозирующей машиной. Данное требование состоит в том, что таблетки должны быть устойчивы при хранении вне упаковки, т.е. в открытой чашке Петри при 25°С и относительной влажности 60% в течение 1 месяца. Известные жевательные таблетки, содержащие кальцийсодержащее соединение, становятся серыми или окрашенными при хранении и, как правило, не могут удовлетворять вышеуказанным требованиям.

Авторы настоящего изобретения решили данную проблему, предложив таблетку, которая включает кальцийсодержащее соединение в качестве активного вещества, причем таблетка обладает свойствами, которые подходят для дозирования посредством дозирующей машины, и таблетка имеет приемлемые вкус и комплексное ощущение во рту вкуса, запаха, фактуры и консистенции при тестировании профессиональной/квалифицированной комиссией по сенсорной оценке качества пищевых продуктов, по меньшей мере, из 6 тестирующих персон. В настоящем контексте профессиональная/квалифицированная комиссия по сенсорной оценке качества пищевых продуктов обозначает тестирующие персоны, которые способны или были обучены иметь способность оценивать вкус и комплексное ощущение во рту вкуса, запаха, фактуры и консистенции пищевых продуктов.

Кроме того, ί) высокие дозы карбоната кальция (обычно 300-600 мг элементарного кальция два раза в сутки, соответствующие 750-1500 мг карбоната кальция два раза в сутки), ίί) присущие плохие свойства карбоната кальция правильной формы относительно свойств таблетирования, аналогичных прессуемости, что, соответственно, требует необходимости добавления одного или нескольких фармацевтически приемлемых наполнителей для того, чтобы получить подходящую прессуемость, и ш) крайне плохой вкус или комплексное ощущение во рту вкуса, запаха, фактуры и консистенции самой кальциевой соли, особенно в отношении вкуса мела, делает очень трудным приготовление таблетки, которая имеет подходящий небольшой размер, который является удобно маленьким для пациента. Достаточная маскировка вкуса является другой важной проблемой при составлении рецептуры жевательной таблетки.

С целью получения таблеток меньшего размера, которые все еще имеют приемлемые вкус и комплексное ощущение во рту вкуса, запаха, фактуры и консистенции, авторы настоящего изобретения обнаружили, что использование фармацевтически приемлемого сахарного спирта в качестве связующего вещества в способе агломерации является особенно подходящим. С этой целью авторы настоящего изобретения обнаружили, что при использовании кальцийсодержащего соединения правильной формы, которое само имеет очень плохую прессуемость, тогда, чтобы получить приемлемый конечный результат, очень важно использовать фармацевтически приемлемый сахарный спирт, имеющий размер частиц (Ο(ν; 0,5) ниже 150 мкм, приводя к таблетке, имеющей пористость ниже 20%. В предпочтительном варианте осуществления при использовании прессованной в валках композиции, содержащей кальцийсодержащее соединение, очень важным является, что используемый сахарный спирт также имеет микроструктуру, т.е. структуру, которая дает возможность определенной деформации, например, в течение процесса прессования, чтобы установить достаточное связывание между индивидуальными частицами кальция (и сахарного спирта).

Соответственно, изобретение относится к кальцийсодержащей таблетке, подходящей для распределения дозирующей машиной, причем таблетка включает кальцийсодержащее соединение правильной формы в качестве активного вещества и фармацевтически приемлемый сахарный спирт, имеющий микроструктуру, и данная таблетка стабильна при тестировании в открытой чашке Петри при 25°С и относительной влажности 60% в течение 1 недели или более, например в течение 2 недель или более, в течение 3 недель или более, в течение 4 недель или более, в течение 1 месяца или более, в течение 2 месяцев или более или в течение 3 месяцев или более.

В настоящем контексте термин правильная форма в связи с кальцийсодержащим соединением предназначен для обозначения того, что индивидуальные частицы имеют округлую или гладкую поверхность, подобную, например, кристаллам кубической формы. Правильная форма приводит к относительно низкой удельной площади поверхности, которая составляет менее 1,5 м²/г.

В настоящем контексте термин микроструктура, использованный в сочетании с сахарными спиртами, предназначен для обозначения того, что отдельный кристалл сахарного спирта является поликристаллом, например составными кристаллами или волокнистыми кристаллами, включающими элементы меньшего размера, т.е. кристаллы имеют идентифицируемую подструктуру, которая определяется СЭМ. Микроструктура дает возможность определенной деформации и достаточного распределения по таблетке в течение процесса прессования в валках, чтобы обеспечить достаточное связывание между индивидуальными частицами кальция (и сахарного спирта).

Настоящее изобретение основано на открытии, что использование особых количеств сахарных спиртов в таблетках приводит к таблеткам, которые стабильны при хранении в открытых чашках Петри,

- 2 011931 как описано выше.

Кроме того, когда получают жевательные таблетки, таблетки не должны быть слишком твердыми, т.е. иметь неприемлемо высокую прочность на раздавливание, так что для пациента становится трудно жевать. Соответственно, важно сбалансировать прочность на раздавливание до приемлемого уровня. Авторы настоящего изобретения обнаружили, что можно определить, подходит ли конкретный сахарный спирт для использования при приготовлении дисперсного вещества по изобретению, подвергая сахарный спирт двум тестам, а именно: ί) фотографии СЭМ, показывающей, что сахарный спирт имеет микроструктуру, и ίί) тесту, показывающему прессуемость самого сахарного спирта. С этой целью фармацевтически приемлемый сахарный спирт - при прессовании в таблетки, содержащие 100% мас./мас. сахарного спирта, с использованием 11,29 мм пуансонов с плоским торцом и максимального сжимающего усилия 25 кН - имеет наклон корреляции между прочностью на раздавливание (измеренной в Н) и давлением сжатия (измеренном в Н) 7х10^-3 или более, при тестировании с использованием прибора для определения твердости БсЫеишдег 4 или прибора для испытания таблеток БсЫеишдег 6Ό, и помещении таблетки наиболее длинным размером ортогонально зажимным приспособлениям устройства для измерения прочности на раздавливание.

Более того, в противоположность общим знаниям из области фармацевтических рецептур, авторы настоящей заявки на изобретение обнаружили, что сахарный спирт, аналогичный сорбиту, не подходит для использования в обычно рекомендованном стандартном сорте. Данный сорт имеет средний размер частиц примерно 300 мкм, но такой средний размер частиц является слишком большим, чтобы дать возможность достаточного распределения частиц сорбита вокруг частиц кальцийсодержащего соединения, приводя к таблеткам, имеющим неприемлемые свойства относительно прочности на раздавливание. Размер частиц, например, сорбита должен быть намного меньше для того, чтобы получить хорошие и приемлемые результаты относительно прочности на раздавливание.

Соответственно, используемый фармацевтически приемлемый сахарный спирт имеет средний размер частиц максимально примерно 150 мкм, например максимально примерно 110 мкм, максимально примерно 100 мкм, максимально примерно 90 мкм, максимально примерно 80 мкм, максимально примерно 70 мкм, максимально примерно 60 мкм, максимально примерно 50 мкм, максимально примерно 40 мкм, максимально примерно 20 мкм, например приблизительно 10 мкм.

В конкретном варианте осуществления используемый фармацевтически приемлемый сахарный спирт имеет средний размер частиц в диапазоне примерно от 5 до 150 мкм, например приблизительно от 5 до 110 мкм или примерно от 5 до 80 мкм.

Кроме того, было бы ожидаемым, что использование, например, сорбита с намного меньшим размером частиц привело бы к проблемам стабильности, поскольку известно, что сорбит является гигроскопичным, и меньший размер частиц увеличивает площадь поверхности и, посредством этого, риск поглощения влаги, например, из окружающей среды. Однако, как продемонстрировано в настоящем описании, таблетки, приготовленные с использованием гранулята, полученного прессованием в валках композиции, содержащей кальцийсодержащее соединение и, например, сорбит, имеющий средний размер частиц, существенно ниже 300 мкм, являются стабильными относительно прочности на раздавливание, т.е. прочность на раздавливание таблеток при хранении в открытых чашках Петри при 25°С и относительной влажности 60%, изменяется максимально на 50%, например максимально примерно на 40%, максимально примерно на 30%, максимально примерно на 20%, максимально примерно на 15%, максимально примерно на 10% в течение периода времени, который начинается после 5 дней хранения в открытых чашках Петри и протекает в течение остающегося периода хранения, который составляет 90 дней.

Такая улучшенная стабильность показывает, что продукты, полученные так, как описано в настоящем описании, подходят для так называемой 3 или 4 зоны (как определено в 1СН О1Р). т.е. для стран, которые имеют относительно высокую среднюю температуру и относительную влажность.

Чтобы обеспечить достаточное распределение фармацевтически приемлемого сахарного спирта между индивидуальными частицами кальцийсодержащего соединения, например, в течение прессования в валках, авторы изобретения обнаружили, что связующее вещество подходяще имеет средний размер частиц максимально примерно 150 мкм, например максимально примерно 110 мкм, максимально примерно 100 мкм, максимально примерно 90 мкм, максимально примерно 80 мкм, максимально примерно 70 мкм, максимально примерно 60 мкм, максимально примерно 50 мкм, максимально примерно 40 мкм, максимально примерно 20 мкм, например приблизительно 10 мкм.

В литературе (см. Рйагтасеибса1 Тесйио1оду, уо1ите 1 (1аЫейтд 1есйио1оду), М1сбае1 Н. ВиЬшйет (еб.), ЕШк Нопгооб Ь1б., 1987) указывалось, что сорбит обладает хорошими свойствами для изготовления таблеток, и что примешивание данного наполнителя будет увеличивать прочность таблетки. Однако также указывалось, что для получения данного эффекта сорбит должен быть сорта 1П81ап1, который получают распылительной сушкой. Как было описано, оптимальный размер частиц сорбита иМапГ имеет 60-90% между 212-500 мкм при определении ситовым анализом. Рекомендованная концентрация в таблетке составляет 30-80%. Однако в контексте настоящего изобретения сорбит можно использовать в качестве связующего (имеющего подслащивающие свойства) в таблетках.

Особенно два сахарных спирта, как было доказано, являются подходящими для использования в

- 3 011931 процессе агломерации на основе прессования в валках, а именно, сорбит и изомальтоза. Однако предполагается, что другие сахарные спирты также могут быть в наличии с качеством, которое удовлетворяет вышеуказанному критерию, и такие сахарные спирты рассматриваются в качестве подходящих для использования по изобретению. Ниже указываются другие сахарные спирты, которые могут удовлетворять вышеуказанному критерию.

В особом варианте осуществления сахарный спирт представляет собой сорбит, в особенности сорбит, который имеет средний размер частиц в диапазоне примерно от 25 до 50 мкм, например приблизительно от 35 до 45 мкм.

В другом варианте осуществления сахарный спирт представляет собой изомальтозу, которая имеет средний размер частиц в диапазоне примерно от 20 до 50 мкм, например приблизительно от 25 до 35 мкм.

Сахарные спирты по изобретению типично выбраны из группы, состоящей из маннита, ксилита, мальтита, инозита, лактита и их смесей. Конечно, также могут быть добавлены особые количества сорбита и изомальтозы, которые не удовлетворяют вышеуказанным критериям. Примерами являются ЗогЬ1!ок, ЫеокогЬ Р100Т, ЗогЬШех Р166В0 и ЗогЬодет Ршек СгуйаЛте ЗогЬЛо1, продаваемые ЛоциеНе Ргегек, СсгсЧаг и ЗР1 Ро1уок 1пс. соответственно. МаЙПогЬ Р90 (мальтит), продаваемый ЛоциеНе Ргегек, Ху1Но1 СМ50, Ргис1оПп СМ (фруктоза) и Ьас!йо1 СМ50, продаваемый ЭапЦсо 3\\'ее1епег5. Потай ЗТ-РР, Оа1о Т;ща1о5е и Мапйо1, продаваемые Ра1аЛпй, Аг1а Рообк и ВоциеНе Ргегек соответственно. Дальнейшие примеры связующих на основе сахаридов/подслащивающих веществ включают сахарозу, декстрозу.

В конкретном варианте осуществления таблетка по изобретению может включать смесь сорбита и ксилита. В таких случаях массовое отношение сорбита к ксилиту находится в диапазоне примерно от 1:0,1 до 1:1,5, например составляет примерно 1:1. Также подходит смесь изомальтозы и ксилита, и в таких случаях массовое отношение изомальтозы к ксилиту находится в диапазоне примерно от 1:0,1 до 1:1,5, например составляет примерно 1:1.

В параграфе, данном ниже, приводится описание кальцийсодержащих соединений. Однако, как указано выше, кальцийсодержащее соединение для использования по изобретению имеет правильную форму, например кальциевая соль, аналогичная карбонату кальция особого качества. В предпочтительном аспекте соль кальция представляет собой карбонат кальция и, в особенности, с формой и средним размером частиц, соответствующими параметрам ЗсогаШе 1В или Мегк 2064. В конкретном варианте осуществления карбонат кальция представляет собой ЗсогаШе 1В или Мегск 2064.

Однако вышеуказанный карбонат кальция можно использовать в смеси с другими кальцийсодержащими соединениями, такими как, например, соединения, указанные в настоящем описании в следующем ниже параграфе, в особенности, с цитратом кальция, лактатом кальция, фосфатом кальция, включая трикальцийфосфат, глюконатом кальция, бисглицинатом кальция, цитратом малеатом кальция, гидроксиапатитом, включая сольваты, и их смесями.

Обычно содержание кальцийсодержащего соединения правильной формы в таблетке находится в диапазоне примерно от 40 до 95% мас./мас, например приблизительно от 45 до 95% мас./мас., примерно от 50 до 95% мас./мас., примерно от 55 до 90% мас./мас. или составляет по меньшей мере примерно 60% мас./мас., по меньшей мере примерно 65% мас./мас., по меньшей мере примерно 70% мас./мас. или по меньшей мере примерно 75% мас./мас.

Благодаря тщательному выбору кальцийсодержащего соединения и сахарного спирта в сочетании с одним или несколькими подходящими фармацевтически приемлемыми наполнителями можно получить таблетку, которая имеет подходящие вкус и комплексное ощущение во рту вкуса, запаха, фактуры и консистенции.

Соответственно, можно получить таблетку, которая стабильна при хранении в открытых чашках Петри при 25°С и относительной влажности 60% в течение 1 недели или более, например в течение 2 недель или более, в течение 3 недель или более, в течение 4 недель или более, в течение 1 месяца или более, в течение 2 месяцев или более или в течение 3 месяцев или более, т. е. может соответствовать законным требованиям относительно стабильности для того, чтобы распределяться дозирующей машиной.

Таблетка по изобретению также стабильна при хранении в закрытом контейнере, например, она стабильна при 25°С и относительной влажности 60% в течение 6 месяцев или более, например в течение 8 месяцев или более, в течение 10 месяцев или более, в течение 1 года или более, в течение 1,5 лет или более, в течение 2 лет или более или в течение 5 лет или более, и/или она стабильна при хранении в закрытом контейнере при 30°С и относительной влажности 65% в течение 2 месяцев или более, например в течение 4 месяцев или более, в течение 6 месяцев или более, в течение 1 года или более, и/или она стабильна при хранении в закрытом контейнере при 40°С и относительной влажности 75% в течение 1 месяца или более, например в течение 2 месяцев или более, в течение 3 месяцев или более или в течение 6 месяцев или более, т. е. она может отвечать стандартным обязательным требованиям относительно стабильности.

Что касается стабильности, важными являются следующие параметры:

ί) прочность на раздавливание, ίί) хрупкость,

- 4 011931 ίίί) внешний вид и/или ίν) сорбция воды.

Как указано выше, обычно жевательные таблетки не могут соответствовать вышеприведенным требованиям. Более того, таблетки по изобретению также разработаны таким образом, что их можно глотать. Это требует, чтобы таблетки также удовлетворяли особым требованиям относительно распадаемости и растворения, т.е. требования, касающиеся таблеток, которые дают пациенту свободу выбора, как он желает принимать таблетку (т.е. разжевывая, рассасывая или глотая), являются намного более строгими по сравнению с таблетками, которые предназначены, например, для проглатывания.

Соответственно, таблетки также должны быть стабильны относительно

ν) распадаемости и νί) растворения.

Однако наиболее сложная задача в этом отношении состоит в создании рецептур таблеток, которые созданы так, чтобы дать человеку, нуждающемуся в этом, свободу выбора между разжевыванием, рассасыванием или проглатыванием, поскольку почти невозможно создать рецептуры таблеток, которые удовлетворяют требованиям к распадаемости и растворению без использования вещества, способствующего распадаемости таблетки. Как правило, рецептуры жевательных таблеток создают без необходимости использования вещества, способствующего распадаемости таблетки, что является преимуществом, поскольку вещества, способствующие распадаемости таблетки, вносят вклад в неприятные вкус и комплексное ощущение во рту вкуса, запаха, фактуры и консистенции. Поэтому рецептура таблеток, содержащая один или несколько веществ, способствующих распадаемости таблетки, и которая имеет хороший вкус и приемлемое комплексное ощущение во рту вкуса, запаха, фактуры и консистенции, не является прямой или простой задачей для специалиста в данной области.

Прочность на раздавливание и хрупкость являются важными для того, чтобы гарантировать, что таблетки являются достаточно прочными, чтобы выдержать распределение дозирующей машиной. Более того, в настоящем контексте прочность на раздавливание и хрупкость не должны заметно меняться в течение периода хранения. Если прочность на раздавливание становится слишком высокой, то для пациента трудно разжевать таблетки, если она слишком низкая, то таблетки крошатся или распадаются, и если хрупкость является слишком высокой, то таблетки являются ломкими и в течение заполнения дозирующей машиной или в течение обычного обращения с таблетками, например, пациентами, будет появляться слишком много пыли.

Соответственно, настоящее изобретение предлагает таблетки, которые имеют прочность на раздавливание в диапазоне примерно от 40 до 150 Н, например приблизительно от 50 до 140 Н, примерно от 60 до 140 Н или примерно от 70 до 140 Н. Прочность на раздавливание таблеток изменяется максимально на 50%, например максимально примерно на 40%, максимально примерно на 30%, максимально примерно на 20%, максимально примерно на 15%, максимально примерно на 10% или максимально примерно на 5% в течение периода времени, который начинается после 5 дней хранения и протекает в течение остающегося периода хранения, т.е. по меньшей мере 1 недели. В настоящем контексте термин после х дней хранения предназначен для обозначения х дней после хранения при указанных условиях, а термин период хранения предназначен для обозначения хранения при данных условиях в течение данного периода времени.

Более того, хрупкость таблеток составляет максимально примерно 5%, например максимально примерно 4%, максимально примерно 3%, максимально примерно 2%, максимально примерно 1%, максимально примерно 0,5% или максимально примерно 0,1% в течение периода хранения, и/или хрупкость таблеток изменяется максимально на 50%, например максимально примерно на 40%, максимально примерно на 30%, максимально примерно на 20%, максимально примерно на 15%, максимально примерно на 10% или максимально примерно на 5% в течение периода времени, который начинается после 5 дней хранения и протекает в течение остающегося периода хранения.

Другим вопросом стабильности является скалывание, которого также можно избежать или улучшить с помощью настоящего изобретения.

Что касается внешнего вида, его тестируют визуальным осмотром таблеток. Считается, что таблетки стабильны, если в течение тестируемого периода (периода хранения) на поверхности таблетки не появилось никакого изменения окраски или сероватого цвета, или не видно никакого образования пятен.

Как указано выше, таблетка по изобретению не должна значительно сорбировать воду. Поэтому сорбция воды таблеткой составляет максимально примерно 5% при 25°С и относительной влажности 60%, например максимально примерно 4%, максимально примерно 3%, максимально примерно 2%, максимально примерно 1%, максимально примерно 0,5% или максимально примерно 0,1%. Более того, сорбция воды таблеткой при 25°С и относительной влажности 60% максимально изменяется на 50%, например максимально примерно на 40%, максимально примерно на 30%, максимально примерно на 20%, максимально примерно на 15%, максимально примерно на 10% или максимально примерно на 5% в течение периода хранения. Сорбцию воды измеряют методом динамической сорбции воды.

Как указано выше, существуют особые требования, которые должны выполняться, когда таблетки предназначены для глотания. Данные требования гарантируют, что активное вещество доступно для по

- 5 011931 глощения при введении, и что никакое изменение в доступности не возникает вследствие изменений в таблетках при хранении. Требование ко времени распадаемости гарантирует, что таблетка распадается на маленькие частички, а требование ко времени растворения гарантирует, что активное вещество выделяется из таблетки и может раствориться в окружающей жидкости. Соответственно, таблетка по изобретению имеет время распадаемости - определенное согласно Р11. Еиг. - максимально примерно 30 мин, например максимально примерно 15 мин. В противоположность обычным жевательным таблеткам, таблетки по изобретению можно покрыть очень тонким гидрофильным покрытием. В тех случаях, когда таблетки покрыты, время распадаемости может составлять максимально 30 мин, тогда как время распадаемости для непокрытых таблеток обычно составляет максимально 15 мин.

Время распадаемости не меняется при хранении, и, соответственно, время распадаемости изменяется максимально на 50%, например максимально примерно на 40%, максимально примерно на 30%, максимально примерно на 20%, максимально примерно на 15%, максимально примерно на 10% или максимально примерно на 5% в течение периода времени, который начинается после 5 дней хранения и протекает в течение остающегося периода хранения.

Что касается времени растворения, по меньшей мере 50% мас./мас., например по меньшей мере 60% мас./мас., по меньшей мере 70% мас./мас., по меньшей мере 75% мас./мас. или по меньшей мере 80% мас./мас. кальцийсодержащего соединения высвобождается в течение максимально примерно 2 ч, например максимально примерно 1,5 ч, максимально примерно 1 ч, максимально примерно 45 мин или максимально примерно 30 мин. Более того, время растворения, измеренное как время для высвобождения 60% мас./мас. кальцийсодержащего соединения в тесте растворения согласно ИР8, изменяется максимально на 50%, например максимально примерно на 40%, максимально примерно на 30%, максимально примерно на 20%, максимально примерно на 15%, максимально примерно на 10% или максимально примерно на 5% в течение периода времени, который начинается после 5 дней хранения и протекает в течение остающегося периода хранения.

Как видно из вышеуказанного, настоящее изобретение решает проблему обеспечения жевательных таблеток с приемлемым вкусом (причем данные таблетки также можно рассасывать или глотать) и с механическими свойствами и размером, которые подходят для использования, когда таблетки распределяют дозирующей машиной.

В общем, улучшенные выходы и сниженные затраты являются некоторыми из преимуществ при применении дозирующей машины, которые можно достичь, например

ί) сниженным временем распределения, что увеличивает эффективность персонала и высвобождает персонал для других функций, ίί) пониженной частотой предписаний, распределения и/или административных ошибок, ϊϊΐ) улучшенным лечением пациента посредством четко маркированных упаковок, содержащих лекарственное средство на один прием/упаковок лекарственных средств для многократного приема, что помогает пациентам получить надлежащее лекарство в надлежащее время, и/или ίν) сниженными отходами медицинского препарата.

Как указано выше, законные требования для таблеток, распределяемых дозирующей машиной, являются относительно высокими, и они могут отличаться от страны к стране относительно применения, типа лекарства, стабильности и т.д.

В настоящее время на рынке существуют три важных типа дозирующих машин, а именно машина То5Йо типа Маш-Торга 2441 СЕ. Данная машина дозирует в небольшие пластиковые пакетики и дозирует до 244 различных композиций. Другой тип Маш-Торта 4001 СЕ дозирует до 400 различных композиций с такой же скоростью, как и Маш-Торта 2441 СЕ (45 пакетиков/мин).

АШошсй Тсс11по1ощс5 1пс., И8А имеет, например, тип АТС 212 на Европейском рынке. Данная машина дозирует в небольшие пластиковые пакетики и дозирует до 212 различных композиций. Данная машина пакует 25 пакетиков/мин. Другие новые типы улучшены относительно числа различных композиций, которые можно упаковать (330 или 520), и скорость увеличена до 60 пакетиков/мин.

НуцркЫп Мейюа1 со. Ый. имеет дозирующую машину АТЭР8. которая дозирует в небольшие пластиковые пакетики и дозирует до 352 различных композиций. Скорость составляет 60 пакетиков/мин. Кроме того, были разработаны новые машины (АТОР8 1У-5008Б и АТЭР8 1У-3528Ь), которые дозируют до 500 различных композиций с такой же скоростью (60 пакетиков/мин).

Вследствие различных размеров и форм таблеток и капсул, машины поставляют с различными типами кассет и вращающихся частей, что обеспечивает, что только одна таблетка или капсула дозируется в одно и то же время. Основной корпус кассеты хорошо защищен от действия света, он является пыленепроницаемым и влагонепроницаемым, поэтому кассеты хорошо подходят для хранения лекарства. Неправильная установка кассет невозможна из-за предохранительного замка. Таблетки и капсулы не будут хранить в кассетах в течение времени, превышающего определенный период времени, чтобы гарантировать качество композиций. Машины будут предупреждать, когда композицию хранили в кассете в течение периода, превышающего данный период времени.

Что касается размера таблеток, должны быть выполнены следующие требования, чтобы гарантировать, что таблетки можно упаковать дозирующей машиной: требования являются динамичными и могут

- 6 011931 измениться со временем.

Круглая таблетка

длина/диаметр толщина

Дистрибьютор	Интервал	Длина (мм)	Толщина (мм)
ТозНо	Минимум Максимум	14,0	9,4
НуирзЫл	Минимум	5,5	1,5
	Максимум	13,2	6,7
Аи±отес1 ТесЬ.	Минимум	4,6	2,2
	Максимум	14,0	7,0

Овальная таблетка

длина толщина ширина

Дистрибьютор	Интервал	Длина (мм)	Толщина (мм)	Ширина (мм)
Тозбо	Минимум Максимум	21,5	7,5	7,5
НуирзЫп	Минимум	8,5	2,7	4,0
	Максимум	20, 0	7,7	10,0
Аи±оше<1	Минимум	6,9	2,2	4,6
ТесЬ.	Максимум	21,0	7,5	И,7

Вышеуказанные размеры для круглой и овальной таблетки могут быть изменены и еще подогнаны для конкретной дозирующей машины. Эксперименты, проведенные авторами настоящего изобретения, показали, что приемлемым является изменение в диапазоне ±20%, предпочтительно ±10%. Что касается размера, одна из главных проблем, с которой столкнулись изобретатели, состояла в снижении толщины таблеток. Она была решена использованием надлежащей комбинации активного(ых) ингредиента(ов) и фармацевтически приемлемых наполнителей и тщательным выбором подходящего размера частиц и/или кристаллической формы кальцийсодержащего соединения, свойств наполнителей и способа получения.

Является важным, что таблетки не создают пыль и, как указано выше, таблетки должны быть достаточно прочными, чтобы выдержать механическое напряжение, применяемое при использовании дозирующей машины.

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что можно наносить тонкопленочное покрытие на таблетки, чтобы, например, увеличить способность к проглатыванию или чтобы минимизировать проблемы с пылью или проблемы, связанные с прочностью на раздавливание или хрупкостью. С этой целью следует отметить, что нанесение пленочного покрытия не может компенсировать существенные проблемы, связанные с прочностью на раздавливание или хрупкостью, но оно может просто дать конечный толчок в правильном направлении. Более того, должно быть нанесено только тонкопленочное покрытие, чтобы сохранить приемлемое комплексное ощущение во рту вкуса, запаха, фактуры и консистенции, т.е. покрытие можно нанести в количестве, которое соответствует увеличению массы таблетки максимально примерно на 2% мас./мас., например максимально примерно на 1,5% мас./мас., максимально примерно на 1% мас./мас. или в диапазоне примерно от 0,25 до 0,75% мас./мас., исходя из массы непокрытых таблеток.

Ниже даны размеры продаваемых таблеток, содержащих карбонат кальция.

- 7 011931

Размеры таблеток, содержащих карбонат кальция

	Длина [мм]	Высота [мм]	Ширина [мм]
Са1с1роз-0 для глотания (овальная/капсула)	19, 3	5, 6	8,7
Са1с1ро8-Р жевательная таблетка (круглая)	17,2	7,0	—
Са1с1сЬеи жевательная таблетка (круглая)	16, 1	7,0	—
10еоз жевательная таблетка (квадратная)	19, 6	4,8	19, 6

Кальцийсодержащее соединение.

Кальцийсодержащее соединение, содержащееся в таблетке, изготовленной по изобретению, является физиологически толерантным кальцийсодержащим соединением, которое является терапевтически и/или профилактически активным.

Кальций является существенным для ряда ключевых функций в организме как в виде ионизированного кальция, так и комплекса кальция (Сатре11 А.К. С1ш 3с1 1987; 72:1-10). Поведение и рост клеток регулируется кальцием. В ассоциации с тропонином кальций контролирует сокращение и релаксацию мышц (ЕЬакЫ 3. Ргос К. 8ос Ьопй 1980; 207:259-86).

Каналы, селективные для ионов кальция, являются универсальной чертой клеточной мембраны, и электрическая активность нервной ткани и разряд нейросекреторных гранул является функцией баланса между внутриклеточными и внеклеточными уровнями кальция (Вигдоупе Β.Ό. ВюсЫт Вюрйук Ас1а 1984; 779:201-16). Секреция гормонов и активность ключевых ферментов и белков зависят от кальция. Наконец, кальций, в виде комплекса фосфата кальция, придает жесткость и прочность скелету (Воккеу А.Ь. Зрппдег, 1988:171-26). Поскольку кость содержит более 99% общего кальция организма, скелетный кальций также служит в качестве основного долговременного хранилища кальция.

Соли кальция, такие как, например, карбонат кальция, используют в качестве источника кальция, в особенности для пациентов, страдающих от остеопороза или с риском остеопороза. Более того, карбонат кальция используют в качестве понижающего кислотность вещества в антацидных таблетках.

Как указано выше, кальций имеет ряд важных функций в организме млекопитающего, в частности, человека. Более того, во многих животных моделях хронически низкое потребление кальция приводит к остеопорозу. Остеопороз больше поражает спонгиозную кость, чем трубчатую кость, и может быть полностью обратимым пополнением кальция. Если животное растет, пониженное потребление кальция ведет к задержке в росте. У недоношенного человеческого ребенка чем выше потребление кальция, тем больше увеличение прироста скелетного кальция, который, если является достаточно высоким, может соответствовать сохранению гестационного кальция. В течение роста хронический дефицит кальция вызывает рахит. Пополнение кальция как в препубертатном, так и постпубертатном периоде здоровых детей ведет к увеличенной костной массе. У подростков чем выше потребление кальция, тем больше удерживание кальция, причем наибольшее удерживание имеет место сразу после менархе. Взятые вместе, эти данные наводят на мысль, что у детей и подростков, которые, как полагают, имеют адекватное потребление кальция, пик костной массы можно оптимизировать пополняющей кальций диетой. Механизмы, вовлеченные в оптимизацию осаждения кальция в скелете в течение роста, неизвестны. Возможно, они являются врожденными свойствами процесса минерализации, которые обеспечивают оптимальную кальцификацию остеоида, если подача кальция является высокой. Факторы, ответственные за задержку в росте при состояниях дефицита кальция, также неизвестны, но определенно включают факторы роста, регулирующие размер скелета.

У взрослых добавление кальция снижает скорость возрастной потери костной массы (Па\\ъопНидйек В. Ат 1 С1ш ΝιιΙ 1991; 54:3274-80). Добавление кальция является важным для индивидуумов, которые не могут или не будут достигать оптимального пополнения кальция из пищи. Более того, добавление кальция является важным для профилактики и лечения остеопороза и т.д.

Кроме того, кальций может обладать противораковым действием внутри ободочной кишки. Ряд предварительных исследований показал, что высококальциевая диета или пополнение дополнительным кальцием связаны со снижением рака прямой кишки. Это является возрастающим доказательством, что кальций в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (АЗА) и другими нестероидными противовоспалительными препаратами (Ν3ΛΙΌ3) снижает риск рака прямой кишки.

Недавние исследования говорят о том, что кальций может облегчить предменструальный синдром (РМЗ). Некоторые исследователи полагают, что нарушения регуляции кальция являются основным фактором в развитии симптомов РМЗ. В одном исследовании половину группы из 466 предклимактерических женщин из разных концов США отслеживали в течение трех менструальных циклов и им давали 1200 мг кальциевой добавки ежедневно в течение цикла. Конечные результаты показали, что 48% женщин, принимавших плацебо, имели связанные с РМЗ симптомы. И они наблюдались только у 30% женщин, получавших кальциевые таблетки.

- 8 011931

Соли кальция, аналогичные, например, карбонату кальция, используют в таблетках и, вследствие высокой дозы требующегося кальция, такие таблетки часто находятся в форме жевательных таблеток. Является сложной задачей составить рецептуру, например, жевательных таблеток, содержащих соль кальция, с условием, чтобы данные таблетки имели приятный вкус и приемлемое комплексное ощущение во рту вкуса, запаха, фактуры и консистенции без характерного доминирующего вкуса или ощущения мела.

Кальцийсодержащее соединение для использования по изобретению может представлять собой, например, бисглицинат кальция, ацетат кальция, карбонат кальция, хлорид кальция, цитрат кальция, цитрат малат кальция, кальциевую соль жирных кислот кукурузного масла, фторид кальция, глюбионат кальция, глюконат кальция, глицерофосфат кальция, вторичный кислый фосфат кальция, гидроксиапатит кальция, лактат кальция, лактобионат кальция, лактоглюконат кальция, фосфат кальция, пидолат кальция, стеарат кальция и трикальцийфосфат. Другие источники кальция могут представлять собой водорастворимые соли кальция или комплексы, аналогичные, например, алгинату кальция, кальций-ЭДТУ и аналогичным, или органические соединения, содержащие кальций, аналогичные, например, фосфаторганическому кальцию. Использование костной муки, доломита и других неочищенных источников кальция не поощряется, поскольку данные источники могут содержать свинец и другие токсические примеси. Однако такие источники могут быть уместны, если они очищены до желательной степени.

Кальцийсодержащее соединение можно использовать в одиночку или в сочетании с другими кальцийсодержащими соединениями.

Особый интерес представляет бисглицинат кальция, ацетат кальция, карбонат кальция, хлорид кальция, цитрат кальция, цитрат малат кальция, кальциевая соль жирных кислот кукурузного масла, фторид кальция, глюбионат кальция, глюконат кальция, глицерофосфат кальция, вторичный кислый фосфат кальция, гидроксиапатит кальция, лактат кальция, лактобионат кальция, лактоглюконат кальция, фосфат кальция, пидолат кальция, стеарат кальция и трикальцийфосфат. Также можно использовать смеси различных кальцийсодержащих соединений. Как видно из приведенных здесь примеров, карбонат кальция особенно подходит для использования в качестве кальцийсодержащего соединения, и карбонат кальция имеет высокое содержание кальция.

Особенно интересным является карбонат кальция.

Обычно таблетка, изготовленная по изобретению, содержит количество кальцийсодержащего соединения, соответствующее примерно от 100 до 1000 мг Са, например приблизительно от 150 до 800 мг, примерно от 200 до 700 мг, примерно от 200 до 600 мг или примерно от 200 до 500 мг Са.

Карбонат кальция.

Карбонат кальция может находиться в трех различных кристаллических структурах: кальцита, арагонита и ватерита. Минералогически они представляют собой особые минеральные фазы, которые соответствуют различному расположению атомов кальция, углерода и кислорода в кристаллической структуре. Данные различные фазы влияют на форму и симметрию кристаллических форм. Например, кальцит имеется в четырех различных формах: скаленоэдрической, призматической, сферической и ромбоэдрической, а кристаллы арагонита можно получить в виде, например, дискретных или кластерных игловидных форм. Также имеются другие формы, такие как, например, кубические формы (8согай1е 1А + В от 8сога).

Как показано в примерах в настоящем описании, особенно подходящим сортом карбоната кальция является карбонат кальция, имеющий средний размер частиц 60 мкм или менее, например 50 мкм или менее или 40 мкм или менее.

Кроме того, интересный сорт карбоната кальция имеет объемную плотность ниже 2 г/мл.

Карбонат кальция 2064 Мегск (продаваемый Мегск, Дармштадт, Германия), который имеет средний размер частиц 10-30 мкм, кажущуюся объемную плотность от 0,4 до 0,7 г/мл и удельную площадь поверхности 0,3 м²/г.

Карбонат кальция 2069 Мегск (продаваемый Мегск, Дармштадт, Германия), который имеет средний размер частиц примерно 3,9 мкм, кажущуюся объемную плотность от 0,4 до 0,7 г/мл.

8согай1е 1А (продаваемый 8сога \Уа1гщап1 8А, Франция) имеет средний размер частиц от 5 до 20 мкм, кажущуюся объемную плотность от 0,7 до 1,0 г/мл и удельную площадь поверхности 0,6 м²/г.

8сота1йе 1В (продаваемый 8сота \Уа1гщап1 8А, Франция) имеет средний размер частиц 10-25 мкм, кажущуюся объемную плотность от 0,9 до 1,2 г/мл и удельную площадь поверхности от 0,4 до 0,6 м²/г;

8согай1е 1А + В (продаваемый 8сога \Уа1гщап1 8А, Франция) имеет средний размер частиц 7-25 мкм, кажущуюся объемную плотность от 0,7 до 1,2 г/мл и удельную площадь поверхности от 0,35 до 0,8 м²/г;

РйагтасагЬ ЬЬ (продаваемый Сйг. Напкеп, Майа^ай, Нью Джерси) Ь имеет средний размер частиц 12-16 мкм, кажущуюся объемную плотность от 1,0 до 1,5 г/мл и удельную площадь поверхности 0,7 м²/г;

81игса1 Н, 81игса1 Е и 81игса1 М (продаваемые 8рес1аЙу Мтегак, Ве!й1ейет, Пенсильвания); 81игса1 Ь имеет средний размер частиц примерно 7 мкм, кажущуюся объемную плотность от 0,78 до 0,96 г/мл, 81игса1 Ь состоит из кристаллов скаленоэдрической формы;

81игса1 Н имеет средний размер частиц примерно 4 мкм, кажущуюся объемную плотность от 0,48 до

- 9 011931

0,61 г/мл;

81игса1 Р имеет средний размер частиц примерно 2,5 мкм, кажущуюся объемную плотность от 0,32 до 0,43 г/мл;

81игса1 М имеет средний размер частиц 7 мкм, кажущуюся объемную плотность от 0,7 до 1,0 г/мл и удельную площадь поверхности 1,0 м²/г;

ΜίΚΙιαΠ 10, 8РЬ, 15, 40 и 65 (продаваемые Ргоуепса1е, Ргоуепса1е, Франция);

ΜίΚΙιαΠ 10 имеет средний размер частиц 10 мкм,

МП<11аг1 8РЬ имеет средний размер частиц 20 мкм,

МП<11аг1 15 имеет средний размер частиц 17 мкм,

МП<11аг1 40 имеет средний размер частиц 30 мкм, кажущуюся объемную плотность от 1,1 до 1,5 г/мл;

ΜίΚΙιηΠ 65 имеет средний размер частиц 60 мкм, кажущуюся объемную плотность от 1,25 до 1,7 г/мл;

Отуариге 35 (продаваемый Отуа 8.Л.8., Париж, Франция) имеет средний размер частиц 5-30 мкм и удельную площадь поверхности 2,9 м²/г;

8оса1 Р2РНУ (продаваемый 8о1уау, Брюссель, Бельгия) имеет средний размер частиц 1,5 мкм, кажущуюся объемную плотность 0,28 г/мл и удельную площадь поверхности 7,0 м²/г;

Са1с1 Риге 250 Неауу, Са1с1 Риге 250 Ех1га Неауу и Са1с1 Риге ОСС ΗΌ 212 со средним размером частиц 10-30 мкм, кажущейся объемной плотностью от 0,9 до 1,2 г/мл и удельной площадью поверхности 0,7 м²/г (продаваемые РагОс1е Оупапис 1пс., Сент-Луис, Монтана).

Содержание кальцийсодержащего соединения в таблетке, изготовленной по настоящему изобретению, находится в диапазоне примерно от 40 до 100% мас./мас., например приблизительно от 45 до 98% мас./мас., примерно от 50 до 95% мас./мас., примерно от 55 до 90% мас./мас. или составляет по меньшей мере примерно 60% мас./мас., по меньшей мере примерно 65% мас./мас., по меньшей мере примерно 70% мас./мас. или по меньшей мере примерно 75% мас./мас.

Обычно доза кальция для терапевтических или профилактических целей составляет примерно от 350 мг (например, для новорожденного) до 1200 мг (для кормящей женщины) в сутки. Количество кальцийсодержащего соединения в таблетках можно регулировать так, чтобы таблетки подходили для введения 1-4 раза в сутки, предпочтительно один раз или дважды в сутки.

Как указано выше, гранулят, полученный способом по изобретению, можно использовать как таковой, но он также очень подходит для дальнейшей переработки в твердые лекарственные формы, аналогичные, например, таблеткам, капсулам или саше.

В примерах настоящего описания даются указания, какие параметры, которые являются важными, надо принять во внимание и как выбрать подходящую комбинацию, чтобы приготовить жевательные таблетки или таблетки, которые можно глотать, соответственно. Основываясь на данных указаниях, специалист узнает, как регулировать композицию и различные технологические параметры для того, чтобы получить желаемый кальцийсодержащий продукт.

При изготовлении таблеток часто является необходимым добавить один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей (например, скользящих веществ), чтобы избежать прилипания и/или увеличить текучесть полученного гранулята. Соответственно, данный способ также может включать стадию смешивания полученного гранулята с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями.

В случае, когда желательно включить другие активные вещества, отличные от кальцийсодержащего соединения, способ также может включать стадию добавления к полученному грануляту одного или нескольких терапевтически, профилактически и/или диагностически активных веществ.

Такие вещества включают одно или несколько питательных веществ, таких как, например, один или несколько витаминов или минералов. В конкретном варианте осуществления дополнительное активное вещество представляет собой витамин Ό, такой как, например, витамин Ό₃, витамин Ό₂ и их производные.

Витамин Ό или другие активные вещества.

Гранулят или таблетка, полученные по изобретению, могут включать дополнительное терапевтически и/или профилактически активное вещество, или они могут содержать одно или несколько питательных веществ, таких как, например, один или несколько витаминов или минералов. Особый интерес представляют, например, витамин В, витамин С, витамин Ό и/или витамин К и минералы, аналогичные, например, цинку, магнию, селену и т. д.

Особый интерес представляют одно или несколько соединений витамина Ό, например витамин Ό₂ (эргокальциферол) и витамин Ό₃ (холекальциферол), включая сухой витамин Ό₃, 100 С'\У8. продаваемый Росйе. и сухой витамин Ό₃, 100 ОРР, продаваемый ВА8Р.

В добавление к его действию на гомеостаз кальция и скелетный гомеостаз, витамин Ό вовлечен в регуляцию нескольких основных систем в организме. Действия витамина Ό опосредованы на геноме комплексом, образованным 1,25-(ОН)₂витамином Ό, главным образом, продуцируемым в почке, с рецептором витамина Ό (УЭЯ). Последний широко распространен во многих типах клеток. Комплекс 1,25

- 10 011931 (ОН)₂витамин Ό/νΌΚ. играет важную регуляторную роль в дифференциации клеток и в иммунной системе. Некоторые из данных действий, возможно, зависят от способности определенных тканей, отличных от почки, локально продуцировать 1,25-(ОН)₂витамин Ό и действовать в качестве паракрина (Лбатк 1.8. еб а1. Епбосгшо1оду 1996; 137:4514-7).

У людей дефицит витамина Ό приводит к рахиту у детей и остеомаляции у взрослых. Основным отклонением от нормы является задержка скорости минерализации остеоида, по мере того, как он закладывается остеобластами (Реасоск М. Ьопбоп ЬМпдкбопе, 1993:83-118). Является неясным, обусловлена ли эта задержка сбоем 1,25-(ОН)₂витамин Ό-зависимого механизма в остеобласте или сниженными поставками кальция и фосфата после мальабсорбции или комбинацией обеих причин. Сопровождая задержку минерализации, имеется пониженная поставка кальция и фосфата, тяжелый вторичный гиперпаратиреоз с гипокальцинемией и гипофосфатемией и увеличенное ремоделирование кости.

Недостаточность витамина Ό, предклиническая фаза дефицита витамина Ό также вызывают сниженную поставку кальция и вторичный гиперпаратиреоз, хотя и в более мягкой степени, чем обнаруживаемый при дефиците. Если данное состояние остается хроническим, в результате, происходит остеопороз. Биохимический процесс, лежащий в основе данного состояния недостаточности кальция, вероятно, представляет собой несоответствующий уровень 1,25-(ОН)₂витамина Ό вследствие уменьшения его субстрата 25-ΘΗΌ (Егапк1к К.М. еб а1. Еиг б С1т !пуек1 1983; 13:391-6). Состояние недостаточности витамина Ό наиболее обычно находят у пожилых людей. С возрастом существует снижение в сыворотке 25-ОН витамина Ό вследствие сниженного воздействия солнечного света и, возможно, сниженного синтеза кожей. Более того, у пожилых людей данное состояние обостряется снижением потребления кальция и парадоксальным снижением поглощения кальция. Снижение функции почек с возрастом, обусловливающее сниженную продукцию 1,25-(ОН)₂витамина Ό почкой, может являться способствующим фактором. Существует ряд исследований влияния пополнения витамина Ό на потерю костной массы у пожилых людей. Некоторые проведены без пополнения кальция, а другие с пополнением кальция. Из данных исследований видно, что хотя пополнение витамина Ό необходимо для изменения направления дефицита и недостаточности на обратное, даже еще более важным является, поскольку затрагивается скелет, обеспечить пополнение кальция, поскольку основным скелетным дефектом является дефицит кальция. В литературе, основанной на клинических испытаниях, недавние находки говорят о тенденциях необходимости более высоких доз витамина Ό для пожилых пациентов (Сотркбоп б.Е. ВМб 1998; 317:1466-67). Открытое псевдослучайное исследование ежегодных инъекций 150000-300000 ΐυ витамина Ό (соответствующих приблизительно 400-800 ΐυ/сутки) показало значительное снижение частоты суммарных переломов, но не частоты переломов костей тазобедренного сустава у пациентов, которым проводили лечение (Не1ктйеппо К.б. еб а1. Са1с1б Шкие 1пб 1992; 51:105-110).

Как видно из изложенного выше, интерес представляет комбинация кальция и витамина Ό. Рекомендованные суточные нормы (КЭЛ) кальция и витамина Ό являются такими, как следует ниже (Европейская Комиссия. Доклад по остеопорозу в Европейском Сообществе. Действие для профилактики. Ведомство по официальным публикациям Европейского Сообщества, Люксембург 1998):

Группа	Возраст	Кальций (мг)*	Витамин Оз
	(годы)		(мкг)
Новорожденные	0-0, 5	400	10-25
	0,5-1,0	360-400	10-25
Дети	1,0-3,0	400-600	10
	4,0-7,0	450-600	0-10
	8,0-10	550-700	0-10
Мужчины	11-17	900-1000	0-10
	18-24	900-1000	0-15
	25-65	700-800	0-10
	65+	700-800	ю
Женщины	11-17	900-1000	0-15
	18-24	900-1000	0-10
	25-50	700-800	0-10
	51-65	800	0-10
	65 +	700-300	10
Беременные		700-900	10
Кормящие		1200	10

*КЭА кальция отличается от страны к стране и переоценивается во многих странах.

- 11 011931

Витамин Ό очень чувствителен к влажности и подвергается разложению. Поэтому витамин Ό часто вводят в защитной матрице. Соответственно, когда готовят таблетки, содержащие витамин Ό, крайне важно, чтобы сжимающее усилие, прикладываемое в течение стадии таблетирования, не уменьшало защитный эффект матрицы и, посредством этого, не ухудшало стабильность витамина Ό. С этой целью комбинация различных ингредиентов в грануляте или таблетке, изготовленных по изобретению, как было доказано, является очень подходящей для тех случаев, когда витамин Ό также введен в композицию, поскольку можно использовать относительно низкое сжимающее усилие при изготовлении таблетки и все еще получить таблетку с подходящей механической прочностью (прочностью на раздавливание, хрупкостью и т.д.).

Соответственно, стадию прессования проводят при сжимающем усилии, которое регулируют относительно диаметра и желаемой высоты таблетки с тем, чтобы приложенное сжимающее усилие составляло максимально 50 кН, максимально примерно 40 кН, максимально примерно 30 кН или максимально примерно 25 кН, например максимально примерно 20 кН, когда получают таблетки, имеющие овальную форму с длиной примерно 19 мм и шириной примерно 9,4 мм и результирующей высотой примерно 5,5-8 мм. Специалист узнает, как определить подходящее сжимающее усилие, если готовят таблетки с размерами, которые отличаются от указанных выше.

Как показано выше, таблетка, содержащая витамин Ό, как предполагают, удовлетворяет следующим ниже требованиям относительно стабильности.

После хранения в открытых чашках Петри при 25°С и относительной влажности 60% в течение 1 недели или более, например в течение 2 недель или более, в течение 3 недель или более, в течение 4 недель или более, в течение 1 месяца или более, в течение 2 месяцев или более или в течение 3 месяцев или более, содержание витамина Ό в таблетке должно измениться максимально на 20% мас./мас., например максимально примерно на 15% мас./мас., максимально примерно на 10% мас./мас. или максимально примерно на 5% мас./мас. в течение периода хранения.

После хранения, например, в закрытом контейнере при 25°С и относительной влажности 60% таблетка стабильна относительно содержания витамина Ό в течение 6 месяцев или более, например в течение 8 месяцев или более, в течение 10 месяцев или более, в течение 1 года или более, в течение 1,5 лет или более, в течение 2 лет или более, и/или стабильна при хранении в закрытом контейнере при 30°С и относительной влажности 65% в течение 2 месяцев или более, например в течение 4 месяцев или более, в течение 6 месяцев или более, в течение 1 года или более, и/или стабильна при хранении в закрытом контейнере при 40°С и относительной влажности 75% в течение 1 месяца или более, например в течение 2 месяцев или более, в течение 3 месяцев или более, т.е. содержание витамина Ό в таблетке изменяется максимально на 20% мас./мас., например максимально примерно на 15% мас./мас., максимально примерно на 10% мас./мас. или максимально примерно на 5% мас./мас. в течение периода хранения.

В конкретном варианте осуществления по меньшей мере 50% мас./мас., например по меньшей мере 60% мас./мас., по меньшей мере примерно 70% мас./мас., по меньшей мере примерно 75% мас./мас. или по меньшей мере примерно 80% мас./мас. витамина Ό высвобождается в течение максимально примерно 2 ч, например максимально примерно 1,5 ч, максимально примерно 1 ч, максимально примерно 45 мин или максимально примерно 30 мин. Более того, время растворения, измеренное в виде времени для 60% мас./мас. высвобождения витамина Ό в тесте растворения согласно И8Р, максимально изменяется на 50%, например максимально примерно на 40%, максимально примерно на 30%, максимально примерно на 20%, максимально примерно на 15%, максимально примерно на 10% или максимально примерно на 5% в течение периода хранения, который начинается после 5 дней хранения и протекает в течение остающегося периода хранения.

В конкретном варианте осуществления изобретение предлагает таблетку, включающую:

ί) кальцийсодержащее соединение в качестве активного вещества, ίί) витамин Ό и ϊϊΐ) необязательно, один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей или активных веществ.

Более конкретно, таблетка может включать:

ί) по меньшей мере 200 мг кальцийсодержащего соединения (обычный диапазон 200-1500 мг), ίί) по меньшей мере 5 мкм витамина Ό (обычный диапазон 5-100 мкг - 1 мкг=40 ГО) и ϊϊΐ) необязательно, один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей или активных веществ.

В конкретном варианте осуществления изобретение предлагает таблетку, включающую:

ί) примерно от 50 до 90% мас./мас. кальцийсодержащего соединения, ίί) примерно от 0,00029 до 0,0122% мас./мас. витамина Ό и ϊϊΐ) необязательно, один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей или активных веществ при условии, что общее количество ингредиентов соответствует примерно 100% мас./мас.

В частности, таблетка может включать:

ί) примерно от 50 до 90% мас./мас. кальцийсодержащего соединения, ίί) примерно от 5 до 40% мас./мас. подслащивающего вещества,

- 12 011931 ίίί) примерно от 0,12 до 4,9% мас./мас. витамина Ό, включая защитную матрицу, ίν) необязательно, один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей или активных веществ при условии, что общее количество ингредиентов соответствует примерно 100% мас./мас.

В конкретном варианте осуществления таблетки имеют форму и размеры, по существу такие, как показаны на фиг. 3 настоящего описания. Данная форма, по существу, предназначена для легкого разламывания таблетки на две половинки, по существу, равного размера, т.е. по существу содержащие одинаковое количество кальция. Разламывание осуществляют, помещая таблетку на плоскую поверхность, например стол, и затем используя, например, два пальца, одновременно надавливая на каждый край таблетки. Это является возможным вследствие факта, что таблетка находится в контакте со столом только в одной точке.

Получение таблетки по изобретению.

В общем, таблетку по изобретению можно приготовить любым подходящим способом, известным специалисту в данной области. Способ может включать влажное гранулирование, например, в мешалке с большими сдвиговыми усилиями или в устройстве с псевдоожиженным слоем, или сухое гранулирование, например, прессование в валках, и затем прессование полученного порошка в таблетки, или он может представлять собой процесс прямого прессования без гранулирования. Специалист в данной области поймет, как применить различные методы, необязательно, с указаниями из КеттдФп'к Рйагтасеи11са1 8с1епсе, 28 Еб.

Фармацевтически приемлемые наполнители.

В настоящем контексте термин фармацевтически приемлемый наполнитель предназначен для обозначения любого вещества, которое является инертным в том смысле, что оно, по существу, не имеет какого-либо терапевтического и/или профилактического действия само по себе. Фармацевтически приемлемый наполнитель можно добавить к активному лекарственному веществу с целью сделать возможным получение фармацевтической композиции, которая имеет приемлемые технические свойства.

Кальцийсодержащее соединение обычно смешивают с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями до прессования в валках. Такие наполнители включают наполнители, обычно используемые в рецептуре твердой лекарственной формы, такие как, например, наполнители, связующие вещества, вещества, способствующие распадаемости лекарственной формы, скользящие вещества, корригенты, красители, включая подслащивающие вещества, вещества, регулирующие рН, буферные вещества, стабилизаторы и т.д. Ниже даются примеры наполнителей, подходящих для использования в таблетках по настоящему изобретению.

Наполнитель	Концентрация [% от рецептуры]
Подслащивающие вещества	5-30, если присутствует
Искусственные заменители сахара	0,05-0,3, если присутствует
Корригенты	0,1-3, если присутствует
Вещества, способствующие распадаемости лекарственной формы	0,5-5, если присутствует
Вещества/ способствующие скольжению, и скользящие вещества	0,1 -5, если присутствует
Наполнители/разбавители/связующие вещества	0,1-15, если присутствует
Пленкообразующие вещества	0,1-5, если присутствует
Пленочные добавки	0,05-5, если присутствует

Подслащивающие вещества.

Примеры подходящих подслащивающих веществ включают декстрозу, эритрит, фруктозу, глицерин, глюкозу, инозит, изомальтозу, лактит, лактозу, мальтит, мальтозу, маннит, сорбит, сахарозу, тагатозу, трегалозу, ксилит и т.д. Сорбиты, например ЫеокогЬ Р100Т, 8огЬ1бех Р166В0 и мелкокристаллический сорбит 8огЬодет продаются Роциейе Ргегек, Сегейаг и 8Р1 Ро1уо1к 1пс. соответственно. МаШкогЬ Р90 (мальтит) продается Роциейе Ргегек, Ху1йо1 СМ50, РгисЮГш СМ (фруктоза) и Ьас1Ио1 СМ50, продаются Эапщсо 8\уее1епег5. Потай 8Т-РР, Саю ТадаФке и Мапйо1 продается Ра1айш1, Аг1а Рообк и Роциейе Ргегек соответственно. Сорбит имеет подслащивающее действие (по сравнению с сахарозой) 0,55; мальтит имеет подслащивающее действие <1; ксилит имеет подслащивающее действие 1, изомальтоза имеет подслащивающее действие <0,5 и т.д. Подслащивающее действие может быть величиной, связанной с выбором индивидуальных подслащивающих веществ. Таким образом, если желательна таблетка со сниженными массой и объемом, подходящим является выбрать подслащивающее вещество, имеющее высокое подслащивающее действие.

Искусственные заменители сахара.

Ацесульфам калия, алитам, аспартам, цикламовая кислота, цикламатная соль (например, цикламат кальция, цикламат натрия), неогесперидин дигидрохалкон, неогесперидин гидрохлорид, сахарин, соль

- 13 011931 сахарина (например, сахарин аммония, сахарин кальция, сахарин калия, сахарин натрия), сукралоза, тауматин и их смеси.

Корригенты.

Абрикос, лимон, лимон/лайм, лайм, апельсин, мандарин, такие как Аргосо! 501.110 АР0551, Ьетоп 501.051 ТР0551, Ьетоп 501.162 АР0551, Ьетоп/Ыте 501.053 ТР0551, Ыте 501.054 ТР0551, Огапде 501.071 АР0551, Огапде ТР0551, Огапде 501.434 Р0551, Мапбаппе 501.АР0551, Ьетоп Ьнгаготе 501.282 ΤΌΙ1091, продаваемые Нгтешс11. Керпен, Германия или 1шсу Ьетоп Р1ауоштд Т3602, продаваемый Та51еТес11. Бристоль, Англия или Ьетоп Ыте Р1ауоиг Регт§еа1 11029-31, Ьетоп Р1ауоиг Регта§еа1 1202831, Ьетоп Р1ауоиг Ь11габ5еа1 96918-71, продаваемые С|уанбап 8Ηι\\όιζ АС, Кетрбйа1, 8Πι\\όιζ или Ьетоп Р1ауоиг Ро\гбег 605786, Ьетоп Р1ауоиг Ро\\'бег 605897, продаваемые Ргеу + Ьаи СтЬ1, ХенштедУльцбург, Германия.

Вещества, способствующие распадаемости лекарственной формы.

Альгиновая кислота - альгинаты, кальций карбоксиметилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза, кросповидон, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), производные целлюлозы, такие как низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза (например, ЬН 11, ЬН 20, ЬН 21, ЬН 22, ЬН 30, ЬН 31, ЬН 32, продаваемые ЗЫп-Ыъи С11е1шса1 Со.) и микрокристаллическая целлюлоза, полакрилин калия или натрия, полиакриловая кислота, поликарбофил, полиэтиленгликоль, поливинилацетат, поливинилпирролидон (например, РоРлзбоп® СЬ, РоРлзбоп® СЬ-М, КоШбоп® СЬ, Ро1ур1а§бопе® ХЬ, Ро1ур1а§бопе® ХЬ-10); карбоксиметилкрахмал натрия (например, Ритоде1® и Ехр1о!аЬ®), кросскармелоза натрия (т.е. натриевая соль сшитой карбоксиметилцеллюлозы; например Ас-ЭЬ8о1®), натрий крахмалгликолят, крахмалы (например, картофельный крахмал, кукурузный крахмал и рисовый крахмал), предварительно желатинизированный крахмал.

Специалист поймет, что для сжимаемых таблеток желательно распадаться в течение 30 мин, более желательно в течение 15 мин, наиболее желательно в течение 5 мин; поэтому используемое вещество, способствующее распадаемости лекарственной формы, предпочтительно приводит к распадаемости таблетки в течение 30 мин, более предпочтительно в течение 15 мин, наиболее предпочтительно в течение 5 мин.

Шипучий агент (например, смесь гидрокарбоната натрия (карбонатов щелочных, щелочноземельных металлов) и лимонной кислоты (винной кислоты, фумаровой кислоты и т.д.).

Вещества, способствующие скольжению/скользящие вещества.

Можно включить вещества, способствующие скольжению, и скользящие вещества, такие как стеариновая кислота, стеараты металлов, тальк, воски и глицериды с высокими температурами плавления, гидрогенизированные растительные масла, коллоидный кремнезем, стеарил фумарат натрия, полиэтиленгликоли и алкилсульфаты.

Подходящие скользящие вещества включают тальк, стеарат магния, стеарат кальция, стеариновую кислоту, гидрогенизированные растительные масла и аналогичное. Предпочтительно используют стеарат магния.

Наполнители/разбавители/связующие вещества.

Декстрины, мальтодекстрины (например, Ьобех® 5 и Ьобех® 10), декстроза, фруктоза, глюкоза, инозит, эритрит, изомальтоза, лактит, лактоза (например, подвергнутая распылительной сушке лактоза, α-лактоза, β-лактоза, ТаЫеЮ^е®, различные сорта РРагтаЮ^е®, Мюго!о§е или Ра8!-Р1ос®), мальтит, мальтоза, маннит, сорбит, сахароза, тагатоза, трегалоза, ксилит, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза (например, ЬН 11, ЬН 20, ЬН 21, ЬН 22, ЬН 30, ЬН 31, ЬН 32, продаваемые 81нп-Е15и Сйетка1 Со.), микрокристаллическая целлюлоза (например, различные сорта Ауюе1®, такие как Ау1се1® РН101, Ауюе1® РН102 или Ау1се1® РН105, Е1сета® Р100, Етсосе1®, УР'асе1®, Мтд Та1® и 8о1ка-Р1ос®), крахмалы или модифицированные крахмалы (включая картофельный крахмал, кукурузный крахмал, рисовый крахмал, предварительно желатинизированный крахмал), поливинилпирролидон, сополимер поливинилпирролидон/винилацетат, агар (например, альгинат натрия), кислый фосфат кальция, фосфат кальция (например, основной фосфат кальция, кислый фосфат кальция), сульфат кальция, карбоксиалкилцеллюлоза, декстраты, двухосновный фосфат кальция, желатин, гуммиарабик, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбонат магния, хлорид магния, метилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, полиэтиленоксид, полисахариды, например декстран, соевый полисахарид, карбонат натрия, хлорид натрия, фосфат натрия.

Поверхностно-активные вещества/усилители.

Можно использовать поверхностно-активные вещества, такие как неионные (например, полисорбат 20, полисорбат 21, полисорбат 40, полисорбат 60, полисорбат 61, полисорбат 65, полисорбат 80, полисорбат 81, полисорбат 85, полисорбат 120, сорбитмоноизостеарат, сорбитмонолаурат, сорбитмонопальмитат, сорбитмоностеарат, сорбитмоноолеат, сорбитсесквиолеат, сорбиттриолеат, глицеринмоноолеат и поливиниловый спирт), анионные (например, натрий докузат и натрий лаурилсульфат), катионные (например, хлорид бензалкония, хлорид бензэтония и цетавлон),

- 14 011931 жирные кислоты, жирные спирты и сложные эфиры жирных кислот (например, этилолеат, олеат натрия, лауриловая кислота, метиллаурат, олеиновая кислота, капрат натрия), кальция диоктилсульфосукцинат, калия диоктилсульфосукцинат, додецилтриметиламмоний бромид, гексадецилтриметиламмоний бромид, триметилтетрадециламмоний бромид, эфиры полиоксиэтилена (полиоксиэтилен-9-лауриловый эфир), додецилсульфат натрия, диоктилсульфосукцинат натрия, лаурат натрия, 5-метоксисалицилат натрия, салицилат натрия;

соли желчных кислот, например деоксихолат натрия, дезоксихолевая кислота, холат натрия, холевая кислота, глихолат натрия, гликодеоксихолат натрия, таурохолат натрия, тауродеоксихолат натрия;

цитоадгезивы, например лектины (например, агглютинин Ьусорегысоп ЕзсЫспЦпп. агглютинин зародыша пшеницы, агглютинин игйса Оююа);

Ν-ацилированные аминокислоты (особенно М-[8-(2-гидрокси-4-метокси)бензоил]аминокаприловая кислота (4-МОАС), 4-[4-(2-гидроксибензоил)амино]масляная кислота, №[8-(2-гидроксибензоил]амино] каприлат натрия;

фосфолипиды, например гексадецилфосфохолин, димиристоилфосфатидилглицерин, лизофосфатидилглицерин, фосфатидилинозитол, 1,2-ди(2,4-октадекадиеноил)-8п-глицерин-3-фосфорилхолин и фосфатидилхолины (например, дидеканоил-Ь-фосфатидилхолин), дилауроилфосфатидилхолин, дипальмитоилфосфатидилхолин, дистеароилфосфатидилхолин), особый интерес представляет лизофосфатидилхолин;

циклодекстрины, например β-циклодекстрин, диметил-в-циклодекстрин, γ-циклодекстрин, гидроксипропил-в-циклодекстрин, метилциклодекстрин; особый интерес представляет диметил-βциклодекстрин;

производные фусидовой кислоты, например тауродигидрофусидат натрия, гликодигидрофусидат натрия, фосфатдигидрофусидат натрия; особенный интерес представляет тауродигидрофусидат натрия;

другие: натриевые соли, например, глицирризиновой кислоты, каприновой кислоты, алканы (например, азациклоалканы), амины и амиды (например, Ν-метилпирролидон, Αζοη), соединения аминокислот и модифицированных аминокислот (например, ацетил-Ь-цистеин), полиолы (например, пропиленгликоль, гидрогели), сульфоксиды (например, диметилсульфоксид), терпены (например, карвон), глицирризинат аммония, гиалуроновая кислота, изопропилмиристат, н-лаурил-в-О-мальтопиранозид, сапонины, ΌΕ-октанонилкарнитинхлорид, пальмитоил-ЭЬ-карнитинхлорид, ОЬ-стеароилкарнитинхлорид, ацилкарнитины, этилендиаминдигидрохлорид, фосфатдигидрофусидат, натрий САР); в особенности, н-лаурил-вО-мальтопиранозид является особенно интересным, α-1000 пептид, пептид ММ<1000, включающий по меньшей мере 6 мол.% аспарагиновой и глутаминовой кислоты, расщепленное маточное молочко, пребиотик, бутират, масляная кислота, витамин Ό₂, витамин Ό₃, гидроксивитамин Ό₃, 1,25дигидроксивитамин Ό₃, спирулина, протеогликан, соевый гидролизат, лизин, молочная кислота, дифруктоза-ангидрид, вилитол Са-(лактат), гидролизат казеина, в частности казеиногликомакропептид, негативная ионизация СаСО₃, ацетилсалициловая кислота, витамин К, креатин.

Пленкообразующие добавки.

Вещества, образующие гидрофильную пленку, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС) (например, НРМС Е5, НРМС Е15), гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, полидекстроза и мальтодекстрин, 8ерШ1ш™ и 8ерШ1ш™ ЬР, продаваемые 8еррк 8.А., Рйагшасоа!®, продаваемый 8ЫпΕΐ3ΐ.ι Сйеш1са1 Со.

Пленочные добавки.

Ацетилированные моноглицериды, ацетилтрибутил, ацетилтрибутилцитрат, ацетилтриэтилцитрат, бензилбензоат, стеарат кальция, касторовое масло, цетанол, хлорбутанол, коллоидный кремнезем, дибутилфталат, дибутилсебацинат, диэтилоксалат, диэтилмалат, диэтилмалеат, диэтилмалонат, диэтилфумарат, диэтилфталат, диэтилсебацинат, диэтилсукцинат, диметилфталат, диоктилфталат, глицерин, глицеринтрибутират, глицеринтриацетат, глицерилбеханат, глицерилмоностеарат, гидрогенизированное растительное масло, лецитин, лейцин, силикат магния, стеарат магния, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, полисорбат, силикон, стеариновая кислота, тальк, диоксид титана, триацетин, трибутилцитрат, триэтилцитрат, стеарат цинка, воск.

Данное изобретение далее иллюстрируется в следующих неограничивающих примерах.

Описание чертежей

Фиг. 1 показывает стабильность прочности на раздавливание таблеток на основе влажного гранулирования;

фиг. 2 - стабильность распадаемости таблеток на основе влажного гранулирования;

фиг. 3 - внешний вид таблетки;

фиг. 4 показывает, как разделить таблетку, внешний вид которой показан на фиг. 3.

- 15 011931

Методы.

Сенсорный анализ: 150-6564, Сенсорный анализ Методология - Методы профилей вкуса

150-5495, Сенсорный анализ Методология - Парный тест сравнения

150-8589, Сенсорный анализ Общее руководство к устройству комнат для тестирования 150-8586 1, Сенсорный анализ Общее руководство к выбору, подготовке и контролю эксперта

Прочность на раздавливание:	Согласно	Рг.Еиг.	2.9.8
Хрупкость:	Согласно	Рг.Еиг.	2.9.7
Время распадаемости:	Согласно	Рг.Еиг.	2.9.1
Растворение:	Согласно	Рг.Еиг.	2.9.3

Примеры

В приведенных ниже примерах были использованы следующие материалы:

ЗсогаИГе 1В	1Зсога КаРггдапГ	Карбонат кальция
Основной	З.А., Франция
Ма1ЧзогЬ Р 90	Р.одиегГе Егегез, Езбгеш, Франция	Мальтит
Ксилит СМ 50	Рапгзсо ЗиееЪепегз, Котка, Финляндия	Ксилит
Κοίΐίάοη 90	ВАЗЕ АЕ, Людвигсхафен, Германия	Поливинилпирролидон 90 (РУР 90)
Крахмал 1500	Со1огсоп, Кент, Англия	Частично предварительно желатинизированный кукурузный крахмал
ЗиеебтазГег Асе, Ацесульфам К	Вгозбе А/5, Лингби, Дания	Ацесульфам калия
Стеарат магния	РеГег Сгеуеп НеГйег1апс1 С.У.	Стеарат магния
Витамин Оз	КосЬе, 51ззе1п, Швейцария	Витамин 0, (колекалциферол) 1000000 ти/г
ЗогЫШех Р 166ВО	Сегез1аг, МесЬе1еп, Бельгия	Сорбит 38 мкм
ЫеозогЬ Р100Т	КодиеРРе Егегез, Езбгеш, Франция	Сорбит 100 мкм

- 16 011931

Микрокристалличес кая целлюлоза РН 101	М1пд-Та1 СЬет1са1 Со., Тайвань	Микрокристаллическая целлюлоза
Аспартам	А] ίηοπιοΟο	Аспартам
Гипромеллоза Е15	Όομ СЬет1са1 Со., Мидлэнд, Мичиган	Гидроксипропилметилце ллюлоза (НРМС 2910, изр XXI Зирр12)
Тальк	Ьигепас, Италия	Тальк
Пропиленгликоль	ЬуопйеН СЬетхе, Франция	Пропиленгликоль
ЗерИИт ЬР 010	Зерр1с Ξ.Α., Париж, Франция	Порошковая смесь, необходимо добавить только воду, чтобы получить готовую к использованию пленку

Пример 1. Влияние различных способов получения на размер таблеток карбоната кальция.

Данный эксперимент осуществляли в массовом количестве с размером партии приблизительно 40.000 таблеток. Эксперимент осуществляли, чтобы исследовать, оказывает ли используемый метод изготовления гранулята для продукта какое-либо влияние на размеры таблеток, в особенности на высоту таблеток.

Рассматриваемые методы представляют собой:

ί) влажное гранулирование в мешалке с большими сдвиговыми усилиями, ίί) гранулирование в псевдоожиженном слое и ϊϊΐ) прессование на валках.

Таблица 1

Композиция

	Исходное вещество	Мешалка с большими сдвиговыми усилиями	Псевдоожиженный слой	Прессование на валках
		Загрузка 1 на 1000 табл. [г1	Загрузка 2 на 1000 табл, [г]	Загрузка 3 на 1000 табл, [г]	Загрузка 4 на 1000 табл, [г]	Загрузка 5 на 1000 табл, [г]
I	ЗсогаШе 1В Основной	1250,0	1250,0	1250,0	1250,0	1250,0
III	Витамин ϋ3	-	-	4,4	-
IV	Ма1Ы.зогЬ Р90	45,0	120,0	45,0	-	-
V	Ксилит СИ 50	195, 0	120,0	195, 0	-	-
VI	ЗодЫбех Ρ 166В0	-	-	-	-	385,5
VII	Нео$огЪ Р100Т	-	-	-	390,0	-
VIII	Поливинилпирролидон 90	6,0	5,0	6,0	36,4
IX	Крахмал 1500	54,0	54,0	54,0	-	-
X	Микрокристаллическая целлюлоза РН 101					75,0
XI	Ацесульфам К	1,0	1,0	1, 0	-	1, 0
XII	Аспартам	-	-		1,0
XIII	Порошок корригента Лимон	7,0	7,0	7,0		7,5
XIV	Гранулят корригента Лимон				50, 68
XV	Стеарат магния	6,5	6,5	6, 5	6,0	6,0
XVI	Очищенная вода	65,5	65,5	65,5	73,0	-
	Масса таблетки	1565,0	1564,3	1569,0	1734,08	1725,0

Изготовление партий 1-3.

Жидкость для гранулирования изготавливают, растворяя VIII в XVI. IV и V пропускают через подходящее сито и смешивают вместе с I в 220 л мешалке с большими сдвиговыми усилиями в течение 1 мин при скорости лопастей 110 об./мин и скорости ножа 1500 об./мин. Массу порошка увлажняют жидкостью для гранулирования при скорости лопастей 110 об./мин и скорости ножа 1500 об./мин. Влажное гранулирование продолжают в течение 5 мин при скорости крыльчатки 220 об./мин и скорости ножа 1500 об./мин. Порошок, подвергнутый влажному гранулированию, сушат в псевдоожиженном слое, пока абсолютное содержание влаги не будет ниже 0,5%.

К высушенному грануляту примешивают оставшуюся часть наполнителей.

Изготовление партии 4.

Жидкость для гранулирования изготавливают, растворяя VIII в XVI. VII пропускают через подхо

- 17 011931 дящее сито и смешивают с I в грануляторе с псевдоожиженным слоем С1а11. Порошковую смесь гранулируют распылением жидкости для гранулирования на слой порошка, в то время как ведется процесс псевдоожижения.

Остающиеся части наполнителей XII, XIV и XV примешивают к грануляту.

Изготовление партии 5.

IV и V или VI пропускают через подходящее сито и смешивают вместе с I или II в 220 л мешалке с большими сдвиговыми усилиями в течение 1 мин при скорости лопастей 110 об./мин и скорости ножа 1500 об./мин.

Порошковую смесь гранулируют, используя пресс с валками (Сейек 3^-Ро1удгап). Прессование на валках основано на настройке рифленых валков и контроля. Ключевые параметры настройки представляют собой ширину зазора (С^), усилие (Е), скорость валков (КБ) и размер сита.

Условия прессования на валках

СИ, мм	3,5
Р, кН/см	12
КЗ, об./мин.	10
Размер сита, мм	1,5

после чего следует примешивание остающихся наполнителей X, XI, XIII и XV.

Для всех гранулятов из партий 1-5 таблетки прессуют с использованием Еейе 1090 и конструкции пуансона с формой капсулы (9,4х 18,9 мм).

Таблица 2

Скорректированная высота таблеток для партий 1-5

	Сжимающее усилие [кН]	Скорректированная высота таблеток (высота таблетки/масса таблетки) [мм/мг]*103	Длина таблетки [мм]
Партия 1	22,0	3, 96	19, 13
Партия 2	20, 0	3,98	19,11
Партия 3	20,1	4,03	19,13
Партия 4	19,9	4,30	19,04
Партия 5	20,9	4,11	19,07

Данные результаты показывают, что таблетки с наименьшей высотой получают влажным гранулированием в мешалке с большими сдвиговыми усилиями (партии 1-3), таблетки с большей высотой получают прессованием на валках (партия 5) и таблетки с наибольшей высотой получают гранулированием в псевдоожиженном слое (партия 4).

Пример 2. Таблетки с различными веществами покрытия, распределенные в дозирующей машине.

Цель данного эксперимента состояла в тестировании таблеток с различными покрытиями в дозирующих машинах.

Получали таблетки, изготовленные в соответствии с партиями 1, 2 и 3 в примере 5. Таблетки покрывали пленкой гидроксипропилметилцеллюлозы или 8ерШ1т ЬР 010, используя СотЫ-Соа1а (Νπό) в лабораторных условиях (верхние сопла).

Таблица 3

Тип нанесенной пленки

	Пленка гидроксипропилметилцеллюлозы прирост 0,75% массовых	ЗерИИт прирост 5% массовых
Партия 1	X
Партия 2	X
Партия 3		X

Состав пленки гидроксипропилметилцеллюлозы

	Исходные вещества	% (мае./мае.)
I	Гипромелоза Е15	2, 5
II	Тальк	1,5
III	Пропиленгликоль	0, 5
IV	Очищенная вода	95, 5

Состав 8ерШ1т ЬР 010

	Исходные вещества	% (мае./мае.)
I	ЗерИИт ЬР 010	12
II	Очищенная вода	88

- 18 011931

Покрытие на таблетки наносили при стандартных параметрах и измеряли размеры таблеток.

Размеры таблеток

	Высота таблетки [мм]	Ширина таблетки [мм]	Длина таблетки [мм]
Партия 1 непокрытые	6,0	9,5	19,1
Партия 1 покрытые	6, 0	9,5	19,1
Партия 2 покрытые	6,0	9,5	19,1
Партия 3 покрытые	6,4	9,7	19,3

Таблетки тестировали в кассетах для двух различных дозирующих машин Лро1скс1 АВ.

Собирали кассеты ΥΝ8 и ВРМ, соответствующие дозирующей машине Тозйо, и кассеты АТС, соответствующие дозирующей машине Вах1ег, и тестировали таблетки.

Все покрытые таблетки подходили для дозирующих машин. Таблетки из партии 1, непокрытые, были очень пыльными и поэтому не идеальными для данного типа оборудования. Образования пыли избегали нанесением покрытия на таблетки.

Пример 3. Тестирование круглых таблеток в дозирующих машинах.

Цель данного эксперимента состояла в тестировании круглых таблеток в дозирующих машинах.

Изготавливали конечный гранулят согласно партии 4 в примере 1 и прессовали в таблетки, используя оснастку для 13,95 мм круглых таблеток.

Размеры таблеток

	Диаметр таблетки [мм]	Высота [мм]	таблетки
Партия 4	14,02	7, 98

Таблетки тестировали в кассетах для трех различных дозирующих машин Аро1еке1 АВ.

Таблетки подходили для дозирующих машин. Несмотря на максимально рекомендованные размеры таблеток, для трех различных дозирующих машин было выбрано следующее:

Дистрибьютор	Диаметр таблетки [мм]	Высота [мм]	таблетки
Тозйо	14,0	9,4
Вах-Ьег	13,2	6,7
НуирзШп	14,0	7,0

Факт, что таблетки могут подойти для дозирующих машин, даже хотя они превышают пределы, рекомендованные поставщиками дозирующих машин, иллюстрирует, что решение должно быть основано на действительных испытаниях.

Пример 4. Стабильность таблеток карбоната кальция.

Данный эксперимент проводили для исследования прочности на раздавливание и время распада таблеток в открытых чашках Петри при условиях 25°С/60% относительной влажности. Таблетки, изготовленные согласно примеру 1, партия 1, сравнивали с таблетками, изготовленными в мешалке с большими сдвиговыми усилиями и содержащими сорбит. Таблетки на основе псевдоожиженного слоя использовали в качестве эталонного для оценки прочности на раздавливание.

Изготовление содержащего сорбит гранулята, полученного на мешалке с большими сдвиговыми усилиями, осуществляли с использованием следующих ниже конструкции, композиции и изготовления.

Конструкция

	Партия 1	Партия 2	Партия 3	Партия 4
Количество жидкости для гранулирования [грамм]	385	385	307, 5	307,5
Время гра нулиро вания [мин]	2	4	2	4
Средний размер частиц сорбита [мкм]	33	110	33	110

- 19 011931

Таблица 4

Композиция

	Исходные вещества	Количество, грамм
I	Карбонат кальция (ЗсохаШе)	5352
II	Сорбит, 38 мкм или 110 мкм	1648
III	Повидон К 30	28, 3
IV	Очищенная вода, высокие или низкие количества	307,5/385,0
V	Крахмал 1500	231,2
VI	Ацесульфам калия	4,28
VII	Корригент Лимон	32,1
VIII	Стеарат магния	25,7

Изготовление.

III растворяют в IV.

II просеивают через сито 250 мкм и смешивают с I в мешалке с большими сдвиговыми усилиями Е1е1йег лабораторного масштаба (время перемешивания 1 мин). Растворенный комплект III добавляют при помощи распыления и осуществляют гранулирование в течение 2 или 4 мин.

Влажный гранулят сушат в псевдоожиженном слое лабораторного масштаба, используя температуру входящего воздуха примерно 60°С.

Гранулят сушат до максимального содержания воды мене 0,5%. Примешивают остаток наполнителя, V, VI и VIII и, наконец, примешивают VIII. Таблетки прессуют, используя лабораторный таблетпресс, КогесН РН 106, и капсулообразную конструкцию пуансона (9,4 х 18,8 мм).

Изготовление гранулята на основе псевдоожиженного слоя проводили согласно примеру 1, партия

4. Таблетки прессовали, используя МапеДу В3В и округлую составную чашеобразную 14 мм конструкцию пуансона.

Результаты исследований показаны в табл. 5 (для примера 1 партия 1), в табл. 6 (для примера 1, партия 4) и на фиг. 1 и 2 для таблеток, содержащих сорбит, согласно табл. 4.

Таблица 5

Стабильность таблеток по примеру 1, партия 1

Время [дни]	Прочность на раздавливание [Н]	Время распадаемости [минуты]
0	163	7,0
7	87	8,9
30	102	17,5
60	92	15, 9
90	86	18, 1

Таблица 6

Стабильность таблеток по примеру 1, партия 4

Время [дни]	Прочность на раздавливание [Н]
0	87
1	32
2	30
4	33
7	30
14	31

Как для использования мальтита/ксилита, так и сорбита на основе гранулирования в мешалке с большими сдвиговыми усилиями можно изготовить таблетки, которые являются стабильными по изобретению. Однако таблетки на основе гранулирования в псевдоожиженном слое не удовлетворяют требованиям изобретения.

Claims (38)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Кальцийсодержащая таблетка, подходящая для распределения посредством дозирующей машины, причем таблетка включает кальцийсодержащее соединение правильной формы в качестве активного вещества и фармацевтически приемлемый сахарный спирт, имеющий размер частиц (Ό(ν;0,5)) ниже примерно 150 мкм, причем таблетка имеет пористость ниже 20%.
2. 2. Таблетка по п.1, где одно или несколько кальцийсодержащих соединений находится в форме кристаллов, имеющих удельную площадь поверхности ниже 1,5 м²/г, например 1,3 м²/г или менее, 1,1 м²/г или менее, 0,9 м²/г или менее или 0,7 м²/г или менее.

   - 20 011931
3. 3. Таблетка по п.1 или 2, где концентрация фармацевтически приемлемого сахарного спирта составляет по меньшей мере 5% мас./мас., например по меньшей мере 10% мас./мас., по меньшей мере 15% мас./мас., по меньшей мере 20% мас./мас., по меньшей мере 25% мас./мас. или по меньшей мере 30% мас./мас.
4. 4. Таблетка по любому из предшествующих пунктов, где используемый фармацевтически приемлемый сахарный спирт имеет средний размер частиц максимально 150 мкм, например максимально 110 мкм, максимально 100 мкм, максимально 90 мкм, максимально 80 мкм, максимально 70 мкм, максимально 60 мкм, максимально 50 мкм, максимально 40 мкм, максимально 20 мкм, например около 10 мкм.
5. 5. Таблетка по любому из предшествующих пунктов, где используемый фармацевтически приемлемый сахарный спирт имеет средний размер частиц в диапазоне от 5 до 150 мкм, например от 5 до 110 мкм или от 5 до 80 мкм.
6. 6. Таблетка по любому из предшествующих пунктов, где сахарный спирт представляет собой сорбит, изомальтозу, ксилит, мальтит, маннит, инозит, лактит или их смеси.
7. 7. Таблетка по любому из предшествующих пунктов, где таблетка стабильна при хранении в закрытом контейнере при 25°С и относительной влажности 60% в течение 6 месяцев или более, например в течение 8 месяцев или более, в течение 10 месяцев или более, в течение 1 года или более, в течение 1,5 лет или более, в течение 2 лет или более или в течение 5 лет или более.
8. 8. Таблетка по любому из предшествующих пунктов, где таблетка стабильна при хранении в закрытом контейнере при 30°С и относительной влажности 65% в течение 2 месяцев или более, например в течение 4 месяцев или более, в течение 6 месяцев или более, в течение 1 года или более.
9. 9. Таблетка по любому из предшествующих пунктов, где таблетка стабильна при хранении в закрытом контейнере при 40°С и относительной влажности 75% в течение 1 месяца или более, например в течение 2 месяцев или более, в течение 3 месяцев или более или в течение 6 месяцев или более.
10. 10. Таблетка по любому из предшествующих пунктов, где прочность на раздавливание таблеток при хранении в открытых чашках Петри при 25°С и относительной влажности 60% находится в диапазоне от 40 до 150 Н, например от 50 до 140 Н, от 60 до 140 Н или от 70 до 140 Н.
11. 11. Таблетка по любому из предшествующих пунктов, где прочность на раздавливание таблеток при хранении в открытых чашках Петри при 25°С и относительной влажности 60% изменяется максимально на 50%, например максимально на 40%, максимально на 30%, максимально на 20%, максимально на 15%, максимально на 10% или максимально на 5% в течение периода времени, который начинается после 5 дней хранения и протекает в течение остающегося периода хранения.
12. 12. Таблетка по любому из предшествующих пунктов, где хрупкость таблеток составляет максимально 5%, например максимально 4%, максимально 3%, максимально 2%, максимально 1%, максимально 0,5% или максимально 0,1% в течение периода хранения.
13. 13. Таблетка по любому из предшествующих пунктов, где хрупкость таблеток при хранении в открытых чашках Петри при 25°С и относительной влажности 60% изменяется максимально на 50%, например максимально на 40%, максимально на 30%, максимально на 20%, максимально на 15%, максимально на 10% или максимально на 5% в течение периода времени, который начинается после 5 дней хранения и протекает в течение остающегося периода хранения.
14. 14. Таблетка по любому из предшествующих пунктов, где сорбция воды таблеткой составляет максимально 5% при 25°С и относительной влажности 60%, например максимально 4%, максимально 3%, максимально 2%, максимально 1%, максимально 0,5% или максимально 0,1%.
15. 15. Таблетка по любому из предшествующих пунктов, где сорбция воды таблеткой при 25°С и относительной влажности 60% максимально изменяется на 50%, например максимально на 40%, максимально на 30%, максимально на 20%, максимально на 15%, максимально на 10% или максимально на 5% в течение периода хранения.
16. 16. Таблетка по любому из предшествующих пунктов, где время распадаемости, определенное согласно Р11. Еиг., составляет максимально 30 мин, например максимально 15 мин.
17. 17. Таблетка по любому из предшествующих пунктов, где время распадаемости изменяется максимально на 50%, например максимально на 40%, максимально на 30%, максимально на 20%, максимально на 15%, максимально на 10% или максимально на 5% в течение периода времени, который начинается после 5 дней хранения и протекает в течение остающегося периода хранения.
18. 18. Таблетка по любому из предшествующих пунктов, где по меньшей мере 50% мас./мас., например по меньшей мере 60% мас./мас., по меньшей мере 70% мас./мас., по меньшей мере 75% мас./мас. или по меньшей мере 80% мас./мас. кальцийсодержащего соединения высвобождается в течение максимально 2 ч, например максимально 1,5 ч, максимально 1 ч, максимально 45 мин или максимально 30 мин.
19. 19. Таблетка по любому из предшествующих пунктов, где время растворения, измеренное как время для высвобождения 60% мас./мас. кальцийсодержащего соединения в тесте растворения согласно ИР8, изменяется максимально на 50%, например максимально на 40%, максимально на 30%, максимально на 20%, максимально на 15%, максимально на 10% или максимально на 5% в течение периода времени, который начинается после 5 дней хранения и протекает в течение остающегося периода хранения.

    - 21 011931
20. 20. Таблетка по любому из предшествующих пунктов, где кальцийсодержащее соединение представляет собой соль кальция.
21. 21. Таблетка по любому из предшествующих пунктов, где соль кальция представляет собой карбонат кальция.
22. 22. Таблетка по п.21, где карбонат кальция имеет средний размер частиц 10-25 мкм, кажущуюся объёмную плотность 0,9-1,2 г/мл и удельную площадь поверхности 0,4-0,6 м²/г (8сога1йе 1В) или средний размер частиц 10-30 мкм, кажущуюся объёмную плотность 0,4-0,7 г/мл и удельную площадь поверхности 0,3 м²/г (Мегск 2064).
23. 23. Таблетка по п.22, где карбонат кальция имеет средний размер частиц 10-25 мкм, кажущуюся объёмную плотность 0,9-1,2 г/мл и удельную площадь поверхности 0,4-0,6 м²/г (8сога1йе 1В) или средний размер частиц 10-30 мкм, кажущуюся объёмную плотность 0,4-0,7 г/мл и удельную площадь поверхности 0,3 м²/г (Мегск 2064).
24. 24. Таблетка по любому из предшествующих пунктов, включающая одно или несколько добавочных кальцийсодержащих соединений, выбранных из группы, состоящей из бисглицината кальция, ацетата кальция, карбоната кальция, хлорида кальция, цитрата кальция, цитрата малеата кальция, кальциевой соли жирных кислот кукурузного масла, фторида кальция, глюбионата кальция, глюконата кальция, глицерофосфата кальция, вторичного кислого фосфата кальция, гидроксиапатита кальция, лактата кальция, лактобионата кальция, лактоглюконата кальция, фосфата кальция, пидолата кальция, стеарата кальция и трикальцийфосфата.
25. 25. Таблетка по любому из предшествующих пунктов, где количество кальцийсодержащего соединения соответствует от 100 до 1000 мг Са, например от 150 до 800 мг, от 200 до 700 мг, от 200 до 600 мг или от 200 до 500 мг Са.
26. 26. Таблетка по любому из предшествующих пунктов, где общая концентрация одного или нескольких кальцийсодержащих соединений находится в диапазоне от 40 до 99% мас./мас., например от 45 до 98% мас./мас., от 50 до 95% мас./мас., от 55 до 90% мас./мас. или составляет по меньшей мере 60% мас./мас., по меньшей мере 65% мас./мас., по меньшей мере 70% мас./мас.
27. 27. Таблетка по любому из предшествующих пунктов, содержащая от 60 до 95% мас./мас. кальцийсодержащего соединения и от 5 до 40% мас./мас. фармацевтически приемлемого сахарного спирта, при условии, что сумма не превышает 100% мас./мас.
28. 28. Таблетка по любому из предшествующих пунктов, содержащая от 60 до 94% мас./мас., например от 65 до 80% мас./мас. кальцийсодержащего соединения, от 5 до 35% мас./мас., например от 15 до 30% мас./мас. фармацевтически приемлемого сахарного спирта и от 1 до 15% мас./мас. одного или нескольких фармацевтически приемлемых наполнителей и/или активных веществ при условии, что сумма ингредиентов равняется 100% мас./мас.
29. 29. Таблетка по любому из предшествующих пунктов, дополнительно включающая один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей или добавок или одно или несколько терапевтически, профилактически и/или диагностически активных веществ.
30. 30. Таблетка по любому из предшествующих пунктов, дополнительно включающая витамины или минералы, такие как витамин Ό или витамин К, или магний.
31. 31. Таблетка по п.30, где содержание витамина Ό в таблетке изменяется максимально на 20% мас./мас., например максимально на 15% мас./мас., максимально на 10% мас./мас. или максимально на 5% мас./мас. в течение периода хранения.
32. 32. Таблетка по п.30 или 31, где по меньшей мере 50% мас./мас., например по меньшей мере 60% мас./мас., по меньшей мере 70% мас./мас., по меньшей мере 75% мас./мас. или по меньшей мере 80% мас./мас. витамина Ό высвобождается в течение максимально примерно 2 ч, например максимально примерно 1,5 ч, максимально примерно 1 ч, максимально примерно 45 мин или максимально примерно 30 мин.
33. 33. Таблетка по любому из пп.30-32, где время растворения, измеренное в виде времени, для того, чтобы 60% мас./мас. витамина Ό высвободилось в тесте растворения согласно И8Р, максимально изменяется на 50%, например максимально на 40%, максимально на 30%, максимально на 20%, максимально на 15%, максимально на 10% или максимально на 5% в течение периода хранения, который начинается после 5 дней хранения и протекает в течение остающегося периода хранения.
34. 34. Таблетка по любому из предшествующих пунктов, где таблетку покрывают пленочным покрытием, например гидрофобными или гидрофильными полимерами, такими как, например, гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС) и гидроксипропилцеллюлоза (НРС).
35. 35. Таблетка по п.34, где покрытие наносят в количестве, которое соответствует увеличению массы таблетки максимально на 2% мас./мас., например максимально на 1,5% мас./мас., максимально на 1% мас./мас. или в диапазоне от 0,25 до 0,75% мас./мас., исходя из массы непокрытых таблеток.
36. 36. Таблетка по любому из предшествующих пунктов в форме жевательной таблетки, таблетки для рассасывания или таблетки, которую можно глотать.
37. 37. Таблетка по п.1, где таблетки имеют высоту от 6 до 7,5 мм и массу ниже 1750 мг для содержания элементарного кальция 500 мг.

    - 22 011931
38. 38. Таблетка по любому из предшествующих пунктов, дополнительно включающая подслащивающее вещество, выбранное из группы, состоящей из декстрозы, фруктозы, глицерина, глюкозы, изомальтозы, лактита, лактозы, мальтита, мальтозы, маннита, сорбита, сахарозы, тагатозы, трегалозы, ксилита, алитама, аспартама, ацесульфама калия, цикламовой кислоты, цикламатной соли (например, цикламата кальция, цикламата натрия), неогесперидин дигидрохалкона, тауматина, сахарина, соли сахарина (например, сахарина аммония, сахарина кальция, сахарина калия, сахарина натрия), сукларозы и их смесей.