EA015035B1 - Предварительно уплотненные кальцийсодержащие композиции - Google Patents

Предварительно уплотненные кальцийсодержащие композиции Download PDF

Info

Publication number
EA015035B1
EA015035B1 EA200870006A EA200870006A EA015035B1 EA 015035 B1 EA015035 B1 EA 015035B1 EA 200870006 A EA200870006 A EA 200870006A EA 200870006 A EA200870006 A EA 200870006A EA 015035 B1 EA015035 B1 EA 015035B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
calcium
compacted material
containing compound
material according
phosphate
Prior art date
Application number
EA200870006A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200870006A1 (ru
Inventor
Поуль Эгон Бертельсен
Педер Мор Ольсен
Original Assignee
Никомед Фарма Ас
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Никомед Фарма Ас filed Critical Никомед Фарма Ас
Publication of EA200870006A1 publication Critical patent/EA200870006A1/ru
Publication of EA015035B1 publication Critical patent/EA015035B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L29/00—Foods or foodstuffs containing additives; Preparation or treatment thereof
    • A23L29/30—Foods or foodstuffs containing additives; Preparation or treatment thereof containing carbohydrate syrups; containing sugars; containing sugar alcohols, e.g. xylitol; containing starch hydrolysates, e.g. dextrin
    • A23L29/37—Sugar alcohols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/16—Inorganic salts, minerals or trace elements
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23P—SHAPING OR WORKING OF FOODSTUFFS, NOT FULLY COVERED BY A SINGLE OTHER SUBCLASS
    • A23P10/00—Shaping or working of foodstuffs characterised by the products
    • A23P10/20—Agglomerating; Granulating; Tabletting
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7004—Monosaccharides having only carbon, hydrogen and oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/42—Phosphorus; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Compounds Of Alkaline-Earth Elements, Aluminum Or Rare-Earth Metals (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Curing Cements, Concrete, And Artificial Stone (AREA)

Abstract

Предварительно уплотненный материал, содержащий одно или несколько кальцийсодержащих соединений и один или несколько сахарных спиртов, где кальцийсодержащее соединение имеет поликристаллическую пористую структуру. Предварительно уплотненный материал предпочтительно получать валковым уплотнением, и он подходит для использования в дальнейшей переработке предварительно уплотненного материала в композицию, такую как, например, таблетки.

Description

Изобретение относится к предварительно уплотненному материалу, содержащему поликристаллическое и пористое кальцийсодержащее соединение и сахарный спирт. Могут применяться СЭМ фотографии для идентификации структуры кальцийсодержащего соединения в отношении поликристаллической природы и пористости. Изобретение также относится к способу для получения предварительно уплотненного материала в твердой лекарственной форме. Способ включает агломерацию кальцийсодержащего соединения и фармацевтически приемлемого сахарного спирта посредством валкового пресса. Предварительно уплотненный материал, полученный при помощи валкового пресса, подходит для использования в дальнейшей обработке предварительно уплотненного вещества в композиции, такие как фармацевтическая или питательная композиция, включая лекарственные формы, например таблетки, капсулы, саше и т.д., включая жевательные таблетки.
Предпосылки изобретения
Ранее было описано, что качество кальцийсодержащего соединения, а также способ получения фармацевтической композиции, содержащий кальцийсодержащее соединение, являются очень важными для получения приемлемого вкуса и ощущения во рту жевательной таблетки (\νϋ 00/28973). В отличие от νθ 00/28973 способ по изобретению не использует этап связывания частиц друг с другом в способе влажного гранулирования, что означает, что способ по изобретению имеет преимущество при использовании, когда желательно включить вещества, чувствительные к влажности. Примером такого вещества является витамин И, который часто включают вместе с кальциевой солью в фармацевтическую лекарственную форму. Настоящее изобретение предоставляет простой и экономически выгодный способ для получения такой лекарственной формы без необходимости стадии, например, включающей влажное гранулирование.
На настоящий момент авторы изобретения обнаружили, что валковое прессование является подходящим способом для получения предварительно уплотненного кальцийсодержащего материала, содержащего кальцийсодержащее соединение правильной структуры и сахарный спирт. Однако не все сахарные спирты одинаково подходят. Поэтому, сахарные спирты, имеющие подходящую микроструктуру, являются предпочтительными для использования. Особенно подходящим по качествам является сорбит, имеющий определенный маленький средний размер частицы меньше 50 мкм. Эти исследования описаны в совместно поданной РСТ-заявке № РСТ/ИК 2005/000338. И8 6475510 описывает способ для изготовления жевательных-растворяющихся таблеток. В примере 6 упомянут карбонат кальция. Однако там отсутствует описание качества используемого карбоната кальция, и, более того, используется воскообразное вещество как, например, прецирол. В материал по настоящему изобретению нет нужды добавлять такое воскообразное вещество благодаря тому факту, что качество кальцийсодержащего соединения тщательно отбирается. Соответственно, в конкретном варианте осуществления изобретения вещество по настоящему изобретению не содержит прецирол или любое другое воскообразное вещество, как упомянутые в колонке 5, в строках 31-39 из И8 6475510 (а именно моно-, ди- или три-С10-С30 алифатические эфиры глицерина, особенно, пальмитостеарат глицерина или глицерил бегенат; высокомолекулярные (С 10-30) неразветвленные алифатические спирты, такие как стеариловый спирт или цетиловый спирт; и смеси высокомолекулярных алифатических кислот и эфиров; или их комбинации. Главным образом, воскообразное вещество представляет собой стеариловый спирт или цетиловый спирт или является пальмитостеаратом глицерина или глицерил бегенатом).
Однако существует необходимость валкового прессования для других кальцийсодержащих соединений, которые имеют правильную форму, и, кроме того, существует необходимость использования других типов сахарных спиртов, таких как имеющие связывающие свойства и микроструктуру. Особенно важным является использование ксилита, так как ксилит положительно влияет на сенсорные свойства конечного продукта (например, жевательной таблетки).
Описание изобретения
Настоящее изобретение основано на открытии того факта, что возможно получить предварительно уплотненное кальцийсодержащее вещество, содержащее сахарный спирт без каких-либо конкретных требований к спирту, при условии, что кальцийсодержащее соединение само по себе удовлетворяет определенным требованиям в отношении кристаллической структуры и пористости.
Более конкретно, в настоящем изобретении было найдено, что только в тех случаях, где содержащее кальций соединение имеет поликристаллическую и пористую структуру, возможно получить предварительно уплотненное вещество, подходящее для применения в изготовлении лекарственных форм, таких как таблетки.
Поликристаллическая структура относится к веществу, состоящему из кристаллического вещества, где грани ориентированы случайным образом относительно друг друга (см. \у\у\у.1скпо\у1е4де.сот /д1088агу/р.Ыт1, \у\у\у.\УОг4пе1.рппсе1оп.е4и/рег1/\уеЬ\уш или тетете.еп/ет1к1ре41а.огд/^1к1/ро1усгу8!аШпе). Поликристаллическая структура дает кристаллы с неправильной структурой, в отличие от, например, кубической структуры с гладкими поверхностями (кристаллы правильной формы). Неправильная структура также именуется в настоящем описании, как пористая структура.
В настоящем контексте термин предварительно уплотненный отмечает начальное уплотнение
- 1 015035 вещества (имеющего размер частиц ниже, приблизительно, 100 мкм), чтобы получить сыпучий гранулят, который позже в способе изготовления может быть далее уплотнен в таблетки.
Как упоминается выше, в настоящем контексте способ валкового прессования порошка применяется как альтернативный способ известных способов гранулирования и агломерации, а именно влажного гранулирования или при изготовлении таблеток - прямого прессования с использованием сухих связующих веществ. Авторы настоящего изобретения ранее обнаружили, что способ валкового прессования является очень мягким способом, который не препятствует получению продуктов, обладающих приемлемым вкусом и одновременно без доминирующего привкуса или ощущения мела. Однако открытие было ограничено кальцийсодержащими соединениями регулярной структуры и сахарными спиртами со связывающими свойствами или микропористой структурой.
Обычно валковое уплотнение применяется с целью увеличения объемной плотности отдельного вещества или композиции, например, для трансформации объемистого материала в менее объемный материал, который легче использовать при изготовлении фармацевтических композиций. Однако валковое уплотнение обычно не используется при щадящих способах гранулирования, сохраняющих или не разрушающих важные свойства материала (а именно, кальцийсодержащего соединения) для того, чтобы можно было получить приемлемые вкус, ощущение во рту и т.д.
С целью получения меньшей по размеру таблетки, которая сохраняет приемлемые вкус и ощущение во рту авторы изобретения обнаружили, что особенно подходит применение фармацевтически приемлемых сахарных спиртов в способе агломерации. Однако для получения подходящих свойств полученного при помощи валкового прессования композиции, содержащего кальцийсодержащее соединение, авторы настоящего изобретения ранее обнаружили, что важны два главных фактора, а именно свойства кальцийсодержащего соединения самого по себе и выбор сахарного спирта, используемого как связующее вещество в способе агломерации, обсужденном выше. Однако настоящее изобретение снимает это ограничение в отношении выбора сахарных спиртов, при условии, что кальцийсодержащее соединение имеет поликристаллическую и пористую структуру.
Соответственно, в одном варианте изобретение относится к предварительно уплотненному материалу, содержащему одно или несколько кальцийсодержащих соединений и один или несколько сахарных спиртов, причем кальцийсодержащее соединение имеет поликристаллическую пористую структуру.
Как продемонстрировано в примерах настоящего описания (смотри пример 3) для кальцийсодержащего соединения недостаточно обладать неправильной структурой для возможности получения подходящего предварительно уплотненного материала. В примере 3 продемонстрировано, что ΩίοαΓοδ РА, который представляет собой калыдийсодержащее соединение с неправильной структурой (см. фиг. 6А) не обладает свойствами, достаточными для возможности его успешного прессования на валковом прессе с сахарным спиртом. Соответственно, пористый характер кальцийсодержащего соединения является важным.
В норме концентрация кальцийсодержащего соединения в предварительно уплотненном материале по изобретению составляет примерно 60 вес.% или больше, как, например, примерно 65 вес.% или больше, примерно 70 вес.% или больше, примерно 75 вес.% или больше, примерно 80 вес.% или больше, примерно 85 вес.% или больше, примерно 90 вес.% или больше или примерно 95 вес.% или больше.
В противоположность тому, что ожидали авторы изобретения, в проведенных ими экспериментах было показано, что кальцийсодержащие соединения, такого качества, как для прямого прессования, автоматически не подходят в качестве хорошей отправной точки для валкового уплотнения. Из примеров 3 и 6 настоящего изобретения видно, что качество формы для прямого прессования (ИС) должно быть также пористым для того, чтобы были возможны получение подходящего предварительно уплотненного материала и, впоследствии, дальнейшая переработка в, например, таблетки.
Как описано выше, особенно выгодным является предварительное уплотнение кальцийсодержащего соединения вместе с одним или несколькими сахарными спиртами. Из примеров настоящего описания видно, что могут применяться относительно широкие концентрационные пределы без изменения суммарных свойств предварительно уплотненного материала для таблетирования. Более того, когда кальцийсодержащее соединение имеет требуемую поликристаллическую и пористую структуру, в примерах из настоящего описания показано, что структура (например, кристаллическая, микрокристаллическая, пористость и т.д.) сахарного спирта имеет незначительное влияние на получаемый продукт в отношении технических свойств.
Подходящие сахарные спирты для использования в предварительно уплотненном материале по настоящему изобретению включают ксилит, сорбит, маннит, мальтит, лактит, эритрит, инозитол, изомальт и их смеси.
Что касается концентрации одного или нескольких сахарных спиртов в предварительно уплотненном материале по изобретению, она обычно составляет примерно 5 вес.% или больше, как, например, примерно 7,5 вес.% или больше, примерно 10 вес.% или больше, примерно 15 вес.% или больше, примерно 20 вес.% или больше, примерно 25 вес.% или больше, примерно 30 вес.% или больше, примерно 35 вес.% или больше или примерно 40 вес.%.
Как упомянуто выше, наиболее важными свойствами являются поликристаллическая и пористая
- 2 015035 природа кальцийсодержащего соединения. Эти свойства можно наблюдать на СЭМ-фотографиях, см. также примеры в настоящем описании. При условии, что эти свойства присутствуют, кальцийсодержащее соединение может быть выбрано из группы, состоящей из карбоната кальция, цитрата кальция, лактата кальция, фосфата кальция, включая трикальцийфосфат, глюконата кальция, бисглицината кальция, цитрата малеата кальция, гидроксиапатита, включая его сольваты, и их смесей.
Как ясно из примеров в настоящем описании, особенно подходящие кальцийсодержащие соединения представляют собой карбонат кальция и фосфаты кальция.
Соответственно, в одном варианте осуществления изобретения кальцийсодержащее соединение представляет собой карбонат кальция, такой как, например 81итса1, включая 81итса1 Ь. В другом варианте осуществления изобретения кальцийсодержащее соединение представляет собой фосфат кальция, включая трикальцийфосфат, дикальцийфосфат или монокальцийфосфат. Подходящие качества включают трикальцийфосфат (Са5(РО4)3ОН) и дикальцийфосфат (СаНРО4).
В другом варианте осуществления изобретения кальцийсодержащее соединение находится в форме для прямого прессования.
Конкретные варианты осуществления изобретения включают предварительно уплотненный материал, содержащий 81итса1 Ь и ксилит; 81игса1 Ь и маннит; 81игса1 Ь и мальтит; ТпсаГок Р и ксилит; ТпсаГок Р и маннит; ТпсаГок Р и мальтит; ТпсаГок А и ксилит; ТпсаГок А и маннит; ТпсаГок А и мальтит.
81итса1 может быть Ό, Н, Ь8, М или X сорта или их смесями, а ТпсаГок может быть 8 или В сорта или их смесями. Более того, Э|саГо5 может быть ΑΝ сорта.
В еще одном дальнейшем варианте осуществления изобретения предварительно уплотненный материал по изобретению далее содержит сахарный спирт, отличный от ксилита, маннита или мальтита.
В таких случаях общая концентрация одного или нескольких сахарных спиртов в конечной композиции составляет от примерно 5 вес.% до примерно 40 вес.%, как, например, примерно 5 вес.%, примерно 10 вес.%, примерно 25 вес.% или примерно 40%.
Применение валкового уплотнения в качестве средства агломерации кальцийсодержащих соединений для получения предварительно уплотненного материала, подходящего для использования при получении, например, жевательных таблеток, имеющих приемлемый вкус и ощущение во рту, имеет два основных параметра в отношении кальцийсодержащего соединения, а именно поликристаллическую структуру и пористость.
В нижеследующем абзаце дано описание кальцийсодержащих соединений. Однако, как в настоящем описании уже упоминалось, кальцийсодержащее соединение для использования в способе валкового уплотнения по изобретению является поликристаллическим и пористым, таким как кальциевая соль, подобная карбонату кальция особого сорта. В предпочтительном варианте кальциевая соль представляет собой карбонат кальция и, исключительно, формой и средним размером частиц, соответствующий 81игса1 Ь, или фосфату кальция, как, например, ЭюаГок А или ТпсаГох Р.
Однако вышеупомянутое кальцийсодержащее соединение может использоваться в смеси с другими кальцийсодержащими соединениями, например, упомянутыми в настоящем описании в нижеследующем абзаце, особенно цитратом кальция, лактатом кальция, фосфатом кальция, включая трикальцийфосфат, глюконатом кальция, бисглицинатом кальция, цитратом малеатом кальция, гидроксиапатитом, включая его сольваты, и их смеси.
В конкретном варианте предварительно уплотненное соединение по изобретению содержит вышеупомянутое поликристаллическое и пористое кальцийсодержащее соединение и другое кальцийсодержащее соединение (т.е. безотносительно его кристаллической природы и пористой структуры). В конкретном варианте осуществления изобретения предварительно уплотненный материал по изобретению далее содержит кальцийсодержащее соединение, которое имеет непористую структуру. В этих случаях весовое соотношение между непористым кальцийсодержащим соединением и поликристаллическим пористым кальцийсодержащим соединением представляет собой самое большее 0,4, так, например, самое большее 0,35, самое большее 0,3, самое большее 0,25, самое большее 0,2, самое большее 0,15, самое большее 0,1 или самое большее 0,05.
Более определенно, поликристаллическое пористое кальцийсодержащее соединение может представлять собой 81итса1 Ь, ТпсаГох Р или Э|саГо5 А или их смеси, а непористое кальцийсодержащее соединение может представлять собой 8сога1йе или СаГок ΌΒ или их смеси.
В этих случаях, где присутствуют кальцийсодержащие соединения различной структуры и природы, концентрация непористого кальцийсодержащего соединения обычно составляет от примерно 5 до примерно 40 вес.%, как, например, 40 вес.% или меньше, 25 вес.% или меньше, 10 вес.% или меньше или 5 вес.% или меньше.
Обычно содержание поликристаллического и пористого кальцийсодержащего соединения в предварительно уплотненном материале находится в пределах от примерно 40 до примерно 100 вес.%, как, например, от примерно 45 до примерно 98 вес.%, от примерно 50 до примерно 95 вес.%, от примерно 55 до примерно 90 вес.% или по крайней мере примерно 60 вес.%, по крайней мере примерно 65 вес.%, по крайней мере примерно 70 вес.% или по крайней мере примерно 75 вес.%.
Предварительно уплотненный материал, полученный посредством валкового уплотнения, может
- 3 015035 содержать 100 вес.% кальцийсодержащего соединения, или он может содержать от примерно 50 до примерно 90 вес.%, как, например, от примерно 70 до примерно 80 вес.% от общего количества кальцийсодержащего соединения, содержащегося в таблетке. Соответственно, часть общего количества кальцийсодержащего соединения может быть добавлена после валкового уплотнения.
Предварительно уплотненный материал по изобретению может далее содержать одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ или добавок или одно или несколько терапевтически, профилактически и/или диагностически активных веществ. Описание фармацевтически приемлемых формообразующих веществ, подходящих для применения в настоящем контексте, дано в настоящем описании.
Представляющим особый интерес активным веществом является витамин Ό.
В другом варианте изобретение относится к предварительно уплотненному материалу, описанному в настоящем документе, для получения композиции, включающей фармацевтическую или питательную композицию. В конкретном варианте осуществления изобретение относится к твердой лекарственной форме, содержащей предварительно уплотненный материал по изобретению.
Лекарственная форма по изобретению содержит предварительно уплотненный материал, необязательно вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами.
Конкретными вариантами осуществления изобретения, представляющими интерес, являются те, где лекарственная форма изобретения представляет собой таблетки (включая жевательные таблетки, таблетки для рассасывания и таблетки для проглатывания), капсулы, саше и т.п.
В общем, концентрация поликристаллического пористого кальцийсодержащего соединения в композиции по изобретению (такой как таблетка) составляет 50 вес.% или больше, как, например, примерно 55 вес.% или больше, примерно 60 вес.% или больше, примерно 65 вес.% или больше, примерно 70 вес.% или больше, примерно 75 вес.% или больше, примерно 80 вес.% или больше, примерно 85 вес.% или больше или примерно 90 вес.% или больше.
Кроме того, валковое уплотнение композиции, содержащей кальцийсодержащее соединение и сахарный спирт, для получения предварительно уплотненного материала по изобретению приводит к предварительно уплотненному материалу, который имеет такую сыпучесть, что, когда таблетки получают из предварительно уплотненного материала, необязательно смешанного с самое большее 10 вес.%, как, например, самое большее 7,5 вес.% или самое большее 5 вес.% вещества, обеспечивающего скольжение, с применением таблетирующей машины, производящей по крайней мере 300 таблеток/мин, вариация массы полученных таблеток удовлетворяет требованиям, данным в европейской фармакопее. Таблетирующая машина может работать при, например, 1000 таблеток/мин или даже быстрее, как, например, 2000 таблеток/мин, 3000 таблеток/мин, 4000 таблеток/мин, 5000 таблеток/мин, 6500 таблеток/мин, 700 таблеток/мин или 8000 таблеток/мин и т.д. Время выполнения операции в ходе получения таблеток составляет, в основном, примерно 1 с.
В конкретном варианте осуществления изобретения предварительно уплотненный материал по изобретению содержит от примерно 60 до примерно 95 вес.% кальцийсодержащего соединения и от примерно 5 до примерно 40 вес.% фармацевтически приемлемого сахарного спирта, при условии, что их сумма не превышает 100 вес.%.
В другом конкретном варианте осуществления изобретения предварительно уплотненный материал по изобретению содержит от примерно 60 до примерно 94 вес.%, как, например, от примерно 65 до примерно 80 вес.% кальцийсодержащего соединения, от примерно 5 до примерно 35 вес.%, как, например, от примерно 15 до примерно 30 вес.% фармацевтически приемлемого сахарного спирта и от примерно 1 до примерно 15 вес.% одного или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и/или активных веществ, при условии, что сумма количеств ингредиентов до 100%.
Более конкретно, предварительно уплотненный материал по изобретению предпочтительно содержит от примерно 65 до примерно 80 вес.%, как, например, от примерно 70 до примерно 75 вес.% кальцийсодержащего вещества и от примерно 15% до примерно 25 вес.%, как, например, от примерно 20 до примерно 25 вес.% сорбита или изомальта, или их смесей.
Предварительно уплотненный материал по изобретению может быть использован как таковой, но обычно он перерабатывается в подходящую лекарственную форму. Можно добавить одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ для получения лекарственной формы. Лекарственная форма предполагается для перорального введения, например, в виде монолитной или кратной лекарственной формы, как, например, в виде таблеток, капсул, саше, крупинок и т.п.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения твердая лекарственная форма по изобретению представляет собой таблетки.
Твердая лекарственная форма по изобретению может содержать количество одного или нескольких кальцийсодержащих соединений, соответствующее от примерно 300 до примерно 1200 мг кальция, как, например, от примерно 400 до примерно 600 мг кальция. Обычно общая концентрация одного или нескольких кальцийсодержащих соединений в лекарственной форме находится в пределах от примерно 40 до примерно 99 вес.%, как, например, от примерно 45 до примерно 98 вес.%, от примерно 50 до примерно 95 вес.%, от примерно 55 до примерно 90 вес.% или по крайней мере примерно 60 вес.%, по крайней
- 4 015035 мере примерно 65 вес.%, по крайней мере примерно 70 вес.%.
В конкретном варианте осуществления изобретения общая концентрация предварительно уплотненного материала, содержащегося в лекарственной форме, составляет от примерно 65 до примерно 100 вес.%, как, например, от примерно 70 до примерно 98 вес.%, от примерно 75 до примерно 95 вес.%, от примерно 80 до примерно 95 вес.% или от примерно 85 до примерно 95 вес.%.
В другом конкретном варианте осуществления изобретения твердая лекарственная форма по изобретению содержит от примерно 60 до примерно 95 вес.% кальцийсодержащего соединения и от примерно 5 до примерно 40 вес.% фармацевтически приемлемого сахарного спирта при условии, что сумма не превышает 100 вес.%. В качестве альтернативы, твердая лекарственная форма содержит от примерно 60 до примерно 94 вес.%, как, например, от примерно 65 до примерно 80 вес.% кальцийсодержащего соединения, от примерно 5 до примерно 35% по весу, как, например, от примерно 15 до примерно 30 вес.% фармацевтически приемлемого сахарного спирта и от примерно 1 до примерно 15 вес.% одного или нескольких фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и/или активных веществ, при условии, что сумма количеств ингредиентов до 100%.
СЭМ-фотография поверхности разлома твердой лекарственной формы показывает, что поверхность деформированной частицы сахарного спирта находится в тесном контакте с поверхностями одного или нескольких кальцийсодержащих соединений.
В предпочтительном варианте твердая лекарственная форма представляет собой форму жевательной, для рассасывания и/или для проглатывания таблетки. Для жевательных таблеток важен вкус, и такие таблетки изобретения должны иметь приемлемый вкус в отношении сладости, запаха и мелового привкуса при тестировании на сенсорные качества группой профессионалов/специалистов по крайней мере из 6 лиц.
Твердая лекарственная форма по изобретению может содержать подсластитель, выбранный из группы, состоящей из декстрозы, фруктозы, глицерина, глюкозы, изомальта, лактита, лактозы, мальтита, мальтозы, маннита, сорбита, сахарозы, тагатозы, трегалозы, ксилита, алитама, аспартама, ацесульфама калия, цикламовой кислоты, цикламата (например, цикламата кальция, цикламата натрия), неогесперидина дигидрохалкона, тауматина, сахарина, сахарината (например, сахарината аммония, сахарината кальция, сахарината калия, сахарината натрия) и их смесей.
Изобретение также относится к способу получения предварительно уплотненного материала, определенного выше, причем способ содержит валковое уплотнение композиции, содержащей поликристаллическое и пористое кальцийсодержащее соединение и один или несколько фармацевтически приемлемых сахарных спиртов. Детали, касающиеся основного варианта изобретения (а именно предварительно уплотненного материала), применяются ши1аЙ8 ιηιιίαηάίδ к этому и другим вариантам изобретения.
Дальнейший вариант изобретения представляет собой комбинирование изготовления предварительно уплотненного материала и изготовления таблеток. Используя рифленые валки на прессе с валками, порошковую смесь можно превратить непосредственно в твердую лекарственную форму, то есть таблетку.
Дальнейший вариант изобретения представляет собой способ получения таблетки, содержащей кальцийсодержащее соединение, причем способ содержит:
ί) приготовление предварительно уплотненного материала, определенного в настоящем описании, ίί) необязательно примешивание одного или нескольких фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ или добавок, и/или одного или нескольких активных веществ, и ϊϊΐ) прессование вещества в таблетки.
Обычно, прессование в стадии ίίί) осуществляют при сжимающем усилии, которое регулируют относительно диаметра и желаемой высоты таблетки так, чтобы приложенное сжимающее усилие составляло самое большее 80 кН, как, например, самое большее 70 кН, самое большее 60 кН, самое большее 50 кН, самое большее 40 кН, самое большее 30 кН, самое большее 20 кН, при получении таблеток с диаметром, примерно, 16 мм или имеющих форму капсулы (9,4 х18,9 мм), и высотой не больше 10 мм, как, например, примерно 9 мм, примерно 8 мм или примерно 7 мм, примерно 6 мм или примерно 5 мм.
Конкретно, изобретение относится к способу получения таблетки, содержащей:
ί) карбонат кальция, фосфат кальция или их смеси, ίί) сорбит и/или изомальт (в других вариантах осуществления изобретения могут быть включены мальтит и/или ксилит), ίίί) витамин Ό, и ίν) необязательно один или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. Таблетка может содержать:
ί) от примерно 50% до примерно 95 вес.% карбоната кальция, ίί) от примерно 5 до примерно 40 вес.% сорбита и/или изомальта, ίίί) от примерно 0,01 до примерно 1 вес.% витамина Ό, и ίν) необязательно одного или нескольких фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, при условии, что общее количество ингредиентов соответствует примерно 100% по весу.
- 5 015035
Кальцийсодержащее соединение
Кальцийсодержащее соединение, содержащееся в предварительно уплотненном материале, изготовленном по изобретению, является физиологически переносимым кальцийсодержащим соединением, то есть терапевтически и/или профилактически активным.
Кальций является необходимым для ряда ключевых функций организма, как в виде иона, так и в композиции комплекса (Сатре11 АК. ΟΊίπ 8с1 1987; 72:1-10). Поведение и рост клеток регулируются кальцием. Связанный с тропонином кальций контролирует сокращение и расслабление мышц (ЕЬаЧи δ. Ргос К 8ос Ьопб 1980; 207:259-86).
Кальций-селективные каналы являются универсальной чертой клеточной мембраны, и электрическая активность нервной ткани и разряд нейросекреторных гранул являются функциями баланса между уровнями внутриклеточного и внеклеточного кальция (Вигдоупе КО. ВюсЫт Вюрйук Ас1а 1984; 779:201-16). Секреция гормонов и активность ключевых ферментов и белков зависят от кальция. Наконец, кальций в виде комплекса фосфата кальция придает жесткость и прочность скелету (Воккеу АЬ. 8ртшдет, 1988:171-26). Поскольку скелет содержит более чем 99% всего кальция в организме, скелетный кальций также служит основным долговременным хранилищем кальция.
Соли кальция, такие как, например, карбонат кальция или фосфат кальция используются в качестве источника кальция, особенно у пациентов, страдающих от остеопороза или с риском остеопороза. Более того, карбонат кальция используется как понижающее кислотность вещество в антацидных таблетках.
Как упоминалось выше, кальций имеет ряд важных функций в организме млекопитающего, в частности человека. Кроме того, во многих животных моделях хронически низкое потребление кальция приводит к остеопорозу. Остеопороз больше поражает губчатую кость, чем трубчатую, и может быть не полностью обратим при восполнении кальция. Если животное растет, то пониженное потребление кальция ведет к задержке роста. У недоношенного ребенка чем выше потребление кальция, тем больше увеличение прироста скелетного кальция, который, если является достаточно высоким, может соответствовать сохранению гестационного кальция. Хронический дефицит кальция в течение роста вызывает рахит. Восполнение кальция как в предпубертатном, так и в постпубертатном периоде у здоровых детей приводит к увеличенной костной массе. У подростков, чем выше потребление кальция, тем выше удерживание кальция, причем наибольшее удерживание происходит сразу после менархе. Взятые вместе эти данные позволяют предположить, что у детей и подростков, которые, как полагают, имеют достаточное потребление кальция, пик костной массы может быть оптимизирован путем восполняющей кальций диеты. Механизмы, вовлеченные в оптимизацию отложения кальция в скелете в течение роста, неизвестны. Возможно они являются врожденными свойствами способа минерализации, которая обеспечивает оптимальную кальцификацию остеоида, если уровень поступления кальция является высоким. Факторы, отвечающие за задержку роста при состояниях дефицита кальция также неизвестны, но определенно включают факторы роста, регулирующие размер скелета.
У взрослых добавление кальция снижает скорость возрастной потери костной массы (ОатеопНидйек В. Ат 1 С1ш ΝιιΙ 1991; 54:8274-80). Добавки кальция важны для индивидуумов, которые не могут достичь или не достигнут оптимального потребления кальция с пищей. Кроме того, добавление кальция важно для профилактики и снижения остеопороза и т.д.
Кроме того, кальций может обладать противораковым действием в толстой кишке. В нескольких предварительных исследованиях было показано, что диета с высоким содержанием кальция или потребление добавок кальция связаны с пониженной заболеваемостью раком прямой/толстой кишки. Увеличивается количество данных о том, что кальций в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (А8А) и другими нестероидными противовоспалительными лекарственными препаратами (Ν8ΛΙΟ8) снижают риск рака толстой и прямой кишки.
Недавние исследования позволяют предположить, что кальций может облегчать предменструальный синдром (ПМС). Некоторые исследователи полагают, что нарушения в регуляции кальция являются основополагающим фактором в развитии симптомов ПМС. В одном исследовании половину женщин из группы 466 человек предклимактерических женщин из разных концов США наблюдали в течение трех менструальных циклов, и они получали 1200 мг кальциевой добавки ежедневно в течение цикла. Конечные результаты показали, что 48% женщин, принимавших плацебо, имели связанные с ПМС симтомы. Они наблюдались только у 30% женщин, получавших кальций в таблетках.
Соли кальция, подобные, например, карбонату кальция, используются в таблетках, и из-за высокой требуемой дозировки кальция такие таблетки часто представлены в виде жевательных таблеток. Является сложным составить рецептуру, например, жевательных таблеток, содержащих кальциевую соль, чтобы таблетки имели приятный вкус и приемлемое ощущение во рту без характерного доминирующего вкуса или ощущения мела.
Кальцийсодержащее соединение для использования по изобретению может представлять собой, например, бисглицинат кальция, ацетат кальция, карбонат кальция, хлорид кальция, цитрат кальция, цитрат малат кальция, кальциевую соль жирных кислот кукурузного масла, фторид кальция, глюбионат кальция, глюконат кальция, глицерофосфат кальция, гидрофосфат кальция, гидроксиапатит кальция, лактат кальция, лактобионат кальция, лактоглюконат кальция, фосфат кальция, пидолат кальция, стеарат кальция и
- 6 015035 трикальцийфосфат. Другими источниками кальция могут быть водорастворимые соли кальция, или комплексы, подобные, например, альгинату кальция, кальций-ЭДТУ и т.п., или органическими соединениями, содержащими кальций, подобными, например, органофосфатам. Использование костной муки, доломита и других неочищенных источников кальция не поощряется, поскольку эти источники могут содержать свинец и другие токсичные загрязнения. Однако такие источники могут иметь значение, если они очищены до желаемой степени.
Кальцийсодержащее соединение может использоваться само по себе или в комбинации с другими кальцийсодержащими соединениями.
Особый интерес представляют бисглицинат кальция, ацетат кальция, карбонат кальция, хлорид кальция, цитрат кальция, цитрат малат кальция, кальциевая соль жирных кислот кукурузного масла, фторид кальция, глюбионат кальция, глюконат кальция, глицерофосфат кальция, гидрофосфат кальция, гидроксиапатит кальция, лактат кальция, лактобионат кальция, лактоглюконат кальция, фосфат кальция, пидолат кальция, стеарат кальция и трикальцийфосфат. Также могут использоваться смеси различных кальцийсодержащих соединений. Как видно из приведенных в настоящем описании примеров, карбонат кальция и фосфаты кальция особенно подходят для применения в качестве кальцийсодержащего соединения, и карбонат кальция, трикальцийфосфат (Са5(РО4)ОН) и β-трикальцийфосфат (Са3(РО4)) имеют высокое содержание кальция, в то время как дикальцийфосфат (СаНРО4) имеет низкое содержание кальция, но доступен в виде соединения с высокой плотностью.
Особенный интерес представляют карбонат кальция и фосфат кальция.
Обычно, таблетка, изготовленная по изобретению, содержит количество кальцийсодержащего соединения, соответствующее от примерно 100 до примерно 1000 мг Са, как, например, от примерно 150 до примерно 800 мг, от примерно 200 до примерно 700 мг, от примерно 200 до примерно 600 мг или от примерно 200 до примерно 500 мг Са.
Карбонат кальция
Карбонат кальция может находиться в трех различных кристаллических структурах: кальцита, арагонита и ватерита. Относительно минералогии они являются особыми минеральными фазами, которые относятся к различному расположению атомов кальция, углерода и кислорода в кристаллической структуре. Эти различные фазы влияют на форму и симметрию кристаллических форм. Например, кальцит имеется в четырех различных формах: скаленоэдрической, призматической, сферической и ромбоэдрической, а кристаллы арагонита могут быть получены в виде, например, дискретных или кластерных игл. Также доступны другие формы, такие как, например, кубические формы (8сота1йе 1А + В от 8сота).
Как показано в примерах настоящего описания особенно подходящим сортом карбоната кальция является карбонат кальция, имеющий средний размер частиц 60 мкм или меньше, как, например, 50 мкм или меньше, или 40 мкм или меньше.
Кроме того, вызывающий интерес сорт карбоната кальция имеет объемную плотность ниже 2 г/мл.
Карбонат кальция 2064 Мегск (поставляемый Мегск, ЭапШабк Сегтапу). имеющий средний размер частиц 10-30 мкм, относительную объемную плотность от 0,4 до 0,7 г/мл и удельную плотность поверхности 0,3 м2/г;
Карбонат кальция 2069 Мегск (поставляемый Мегск, ЭапШабк Сегтапу), имеющий средний размер частиц 3,9 мкм, относительную объемную плотность от 0,4 до 0,7 г/мл;
8сота1йе 1А (поставляемый 8сота Аа1пдап1 8А, Ртапсе) имеет средний размер частиц 5-20 мкм, относительную объемную плотность от 0,7 до 1,0 г/мл и удельную плотность поверхности 0,6 м2/г;
8сота1йе 1В (поставляемый 8сота Аа1гщап1 8А, Ргапсе) имеет средний размер частиц 10-25 мкм, относительную объемную плотность от 0,9 до 1,2 г/мл и удельную плотность поверхности от 0,4 до 0,6 м2/г;
8сота1йе 1А + В (поставляемый 8сота Аайтдап! 8А, Ргапсе) имеет средний размер частиц 7-25 мкм, относительную объемную плотность от 0,7 до 1,2 г/мл и удельную плотность поверхности от 0,35 до 0,8 м2/г;
РйагтасагЬ ЬЬ (поставляемый Сйг. Напкеп, Майа^ай Ыете 1етк1е) Ь имеет средний размер частиц 1216 мкм, относительную объемную плотность от 1,0 до 1,5 г/мл и удельную плотность поверхности 0,7 м2/г;
81итса1 Н (поставляемый 8рес1а11у Мшетак, Ве1й1ейет, Репкуката) имеет средний размер частиц приблизительно 4 мкм, относительную объемную плотность от 0,48 до 0,61 г/мл;
81итса1 Р (поставляемый 8рес1а11у Мшетак, Ве1й1ейет, Репкукаша) имеет средний размер частиц приблизительно 2,5 мкм, относительную объемную плотность от 0,32 до 0,43 г/мл;
81итса1 М (поставляемый 8рес1айу Мшетак, Ве1й1ейет, Репкукаша) имеет средний размер частиц 7 мкм, относительную объемную плотность от 0,7 до 1,0 г/мл и удельную плотность поверхности 1,5 м2/г;
81итса1 Ь (поставляемый 8рес1а11у Мшетак, Ве1й1ейет, Репкукаша) имеет средний размер частиц 7 мкм, относительную объемную плотность от 0,78 до 0,96 г/мл, 81итса1 Ь состоит из кристаллов скаленоэдрической формы;
8оса1 Р2РНУ (поставляемый 8окау, Вгикке1к, Ве1дшт) имеет средний размер частиц 1,5 мкм, относительную объемную плотность 0,28 г/мл и удельную плотность поверхности 7,0 м2/г, 8оса1 Р2РНУ со
- 7 015035 стоит из кристаллов скаленоэдрической формы;
МПФай 10, 8РЬ, 15, 40 и 65 (поставляемый Ргоуепса1е, Ргоуепса1е, Ртаисе);
МПФай 10 имеет средний размер частиц 10 мкм;
М1кйаг1 8РЬ имеет средний размер частиц 20 мкм;
М1кйат1 15 имеет средний размер частиц 17 мкм;
МП<11аг1 40 имеет средний размер частиц 30 мкм, относительную объемную плотность от 1,1 до 1,5 г/мл;
М1кйап 65 имеет средний размер частиц 60 мкм, относительную объемную плотность от 1,25 до 1,7 г/мл;
НиЬетса1 Е1йе 500 (поставляемый ЕМ.НиЬег Согр., И8А) имеет средний размер частиц 5,8 мкм и относительную объемную плотность 1,8 м2/г;
НиЬегса1 Е1йе 500 (поставляемый ЕМ.НиЬет Согр., И8А) имеет средний размер частиц 8,2 мкм и относительную объемную плотность 1,3 м2/г;
Отуариге 35 (поставляемый Отуа 8.А.8, Рапз, Ргаисе) имеет средний размер частиц 5-30 мкм и относительную объемную плотность 2,9 м2/г;
Са1с1 Риге 250 Неауу, Са1с1 Риге 250 Ех1га Неауу и Са1с1 Риге ОСС НО 212 со средним размером частиц 10-30 мкм, относительной объемной плотностью 0,9-1,2 г/мл и удельной плотностью поверхности 0,7 м2/г (поставляемые Рагйс1е Оупапнс 1пс., 8ΐ. Ьошз Моп1апа).
Фосфат кальция
Э1-САРО8 А (СаНРО4) (поставляемый Сйет1зсйе РаЬпк ВиББепйе1т КО, ВиББепйе1т, Сегтапу). имеющий средний размер частиц приблизительно 70 мкм и объемную плотность приблизительно 1,3 г/мл и поликристаллическую и пористую структуру;
О1-САРО8 РА (СаНРО4) (поставляемый Сйет1зсйе РаЬпк ВиББепйенп КС, ВиББепйет, Сегтапу), имеющий средний размер частиц <7 мкм и объемную плотность приблизительно 0,9 г/мл;
ТШ-САРО8 Р (Са5(РО4)3ОН) (поставляемый Сйет1зсйе РаЬпк ВиББепйепп КС, ВиББепйе1т, Сегтапу), имеющий средний размер частиц <6 мкм и объемную плотность приблизительно 0,25 г/мл и поликристаллическую и пористую структуру;
ТШ-САРО8 8 (Са5(РО4)3ОН) (поставляемый Сйет1зсйе РаЬпк ВиББепйепп КС, ВиББепйе1т, Сегтапу), имеющий средний размер частиц приблизительно 70 мкм и объемную плотность приблизительно 0,5 г/мл;
САРО8 ЭВ (Са3(РО4)2) (поставляемый Сйет1зсйе РаЬпк ВиББепйеип КС, ВиББепйе1т, Сегтапу), имеющий средний размер частиц <5 мкм и объемную плотность приблизительно 0,6 г/мл;
Другие сорта также подходят для использования по изобретению при условии, что они имеют поликристаллическую природу и пористые.
Содержание кальцийсодержащего соединения в таблетке, изготовленной по настоящему изобретению, находится в пределах от примерно 40 до примерно 100 вес.%, как, например, от примерно 45 до примерно 98 вес.%, от примерно 50 до примерно 95 вес.%, от примерно 55 до примерно 90 вес.% или по крайней мере примерно 60 вес.%, по крайней мере примерно 65 вес.%, по крайней мере примерно 70 вес.% или по крайней мере примерно 75 вес.%.
Обычно доза кальция для терапевтических или профилактических целей составляет от примерно 350 мг (например, для новорожденного) до примерно 1200 мг (для кормящей женщины). Количество кальцийсодержащего соединения в таблетках может быть скорректировано таким образом, чтобы таблетки подходили для приема 1-4 раз в сутки, предпочтительно один или два раза в сутки.
Как упоминается выше, гранулят, полученный при помощи способа по изобретению, может использоваться как таковой, но он также очень подходит для дальнейшей переработки в твердые лекарственные формы, как, например, таблетки, капсулы или саше.
Опытный специалист в данной области поймет, как скорректировать композицию и различные параметры способа, чтобы получить желаемое кальцийсодержащее соединение.
В одном варианте осуществления изобретения гранулят, полученный при помощи настоящего способа, предназначен для переработки в таблетки. Часто необходимо добавить один или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ (например, смазок) для того, чтобы избежать прилипания и/или увеличить сыпучесть полученного гранулята. Соответственно, способ может также содержать стадию смешивания полученного гранулята с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами.
В случае, когда желательно включить другие активные вещества, отличные от кальцийсодержащего соединения, способ может также содержать стадию добавления одного или нескольких терапевтически, профилактически и/или диагностически активных веществ к полученному грануляту.
Такие вещества включают одно или несколько питательных веществ, таких как, например, один или несколько витаминов или минералов. В конкретном варианте осуществления изобретения дополнительным активным веществом является витамин Ό, такой как витамин Ό3, витамин Ό2 или их производные.
- 8 015035
Витамин ϋ и другие активные вещества
Предварительно уплотненный материал, а также таблетка, полученные по изобретению, могут содержать дополнительное терапевтически и/или профилактически активное вещество. Особенный интерес представляют собой одно или несколько соединений витамина Ό. Неограничивающими примерами являются сухой витамин Ό3, 100 СXVБ поставляемый Коске, и сухой витамин Ό3 100 СЕР, поставляемый ВАБЕ.
Предварительно уплотненный материал или таблетка, изготовленные по изобретению, могут содержать дополнительное терапевтически и/или профилактически активное вещество, или они могут содержать одно или несколько питательных веществ, таких как, например, один или несколько из витаминов или минералов. Особый интерес представляют, например, витамин В, витамин С, витамин Ό и/или витамин К и минералы, как, например, цинк, магний, селен и т.д.
Особенный интерес представляют одно или несколько соединений витамина Ό, как, например, витамин Ό2 (эргокальциферол) и витамин Ό3 (холекалыдиферол), включая сухой витамин Ό3, 100 СХАБ. поставляемый Косйе, и сухой витамин Ό3 100 СЕР, поставляемый ВЛБЕ.
В дополнение к своему действию на кальций и гомеостаз скелета, витамин Ό вовлечен в регуляцию нескольких главных систем в организме. Действие витамина Ό опосредовано в геноме комплексом, образованным 1,25-(ОН)2-витамином Ό, в основном продуцируемым в почках, с рецептором витамина Ό (УЭК). Последний широко представлен во многих типах клеток. Комплекс 1,25-(ОН) Н2-витамин И/УЭК играет важную регуляторную роль в дифференцировке клеток и в иммунной системе. Некоторые из этих действий возможно зависят от способности определенных тканей, отличных от почек, локально продуцировать 1,25-(ОН)2-витамин Ό и действовать как паракринная ткань (Лбашк 1Б е! а1. Епбосппо1оду 1996; 137:4514-7).
У людей дефицит витамина Ό приводит к рахиту у детей и остеомаляции у взрослых. Основным отклонением от нормы является задержка в скорости минерализации остеоида, по мере того, как он закладывается остеобластами (Реасоск М. Ьопбоп Ыушдйопе, 1993:83-118). Неясно, является ли эта задержка следствием недостаточности зависимого от 1,25-(ОН)2-витамин Ό механизма в остеобластах или пониженным восполнением кальция и фосфата, вторичным к нарушению всасывания, или их комбинацией. В сопровождении с задержкой минерализации присутствуют сниженное восполнение кальция и фосфата, тяжелый вторичный гиперпаратироидизм с гипокальциемией и гипофосфатемией и увеличенное ремоделирование кости.
Недостаточность витамина Ό, доклиническая фаза дефицита витамина Ό, также вызывает сниженное восполнение кальция и вторичный гиперпаратироидизм, хотя и в более мягкой степени, чем обнаруживаемый при дефиците. Если данное состояние остается хроническим, возникает остеопороз. Биохимический способ, лежащий в основе этого состояния недостаточности кальция представляет собой, вероятно, несоответствующий уровень 1,25-(ОН) Н2-витамина Ό из-за снижения уровня его субстрата 25-ΟΗΌ (ЕтапсФ КМ е! а1. Еиг 1 С1ш 1пуе51 1983; 13:391-6). Состояние недостаточности витамина Ό наиболее часто встречается среди пожилых людей. С возрастом происходит снижение уровня сывороточного 25-ОНвитамина Ό из-за меньшего времени нахождения на солнечном свете и, возможно, из-за пониженного его синтеза в коже. Кроме того, у пожилых людей это состояние ухудшается снижением потребления кальция и парадоксальным снижением всасывания кальция. Снижение функции почек с возрастом, дающее пониженную продукцию почечного 1,25-(ОН)2-витамина Ό, может также быть способствующим фактором. Имеется ряд исследований эффектов восполнения витамина Ό на потерю костной массы у пожилых людей. Некоторые проводились без добавления кальция, а другие с добавлением кальция. Из исследований видно, что хотя восполнение витамина Ό является необходимым, чтобы обратить дефицит и недостаточность, еще более важным является, поскольку затронут скелет, обеспечить восполнение кальция, так как основным дефектом скелета является дефицит кальция. В литературе, основанной на клинических испытаниях, недавние находки предполагают тенденцию к увеличению доз витамина Ό для пожилых пациентов (Сотрйоп ДЕ. ВМ1 1998;317:1466-67). Открытое псевдослучайное исследование ежегодных инъекций 150000-300000 МЕ витамина (соответствующих приблизительно 400-800 МЕ/день) показало значительное снижение частоты суммарных переломов, но не частоты перелома тазобедренного сустава у пациентов, которые получали лечение (Не1кшйе1то К1 е! а1. Са1с1Г ТФкие 1п! 1992; 51:105-110).
Как видно из вышеизложенного, комбинация кальция и витамина Ό представляет интерес. Рекомендуемые суточные нормы (КИЛ) кальция и витамина Ό3 приведены ниже (Еигореап СошшФФоп. Керой оп ойеорогоА ίη 1йе Еигореап Сошшипйу. Лс!юи Гог ргеуепйоп. ОГПсе Гог оГПаа1 РиЬИсайопз оГ !йе Еигореап Сотшишйек, БихетЬоигд 1998):
- 9 015035
Группа Новорожденные Возраст (годы) 0-0, 5 0,5-1,0 Кальций (мт)* 400 360-400 Витамин (мкг) 10-25 10-25
Дети 1,0-3,0 400-600 10
4,0-7,0 450-600 0-10
8,0-10 550-700 0-10
Мужчины 11-17 900-1000 0-10
18-24 900-1000 0-15
25-65 700-800 0-10
65 + 700-800 10
Женщины 11-17 900-1000 0-15
18-24 900-1000 0-10
25-50 700-800 0-10
51-65 800 0-10
65 + 700-800 10
Беременные 700-900 10
Кормящие 1200 10
* ΚΌΆ кальция варьирует от страны к стране и повторно оценивается в разных странах
Витамин Ό является очень чувствительным в отношении влажности и подвергается разрушению. Поэтому, витамин Ό часто вводится в защитной матрице. Следовательно, при изготовлении таблеток, содержащих витамин Ό, наиболее важным является то, чтобы сжимающее усилие, прикладываемое во время стадии таблетирования, не снижало защитный эффект матрицы, и посредством этого не снижало стабильность витамина Ό. С этой целью было доказано, что комбинация различных ингредиентов в грануляте или таблетках, изготовленных по изобретению, очень подходит в тех случаях, когда витамин Ό также включен в композицию, поскольку возможно применять относительно низкое сжимающее усилие во время таблетирования и все же получить таблетку с подходящей механической прочностью (прочность на раздавливание, хрупкость и т.д.).
В конкретном варианте осуществления изобретение предоставляет таблетку, содержащую:
ί) кальцийсодержащее соединение в качестве активного вещества, ίί) витамин Ό, и ίίί) необязательно один или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ или активных веществ.
Более конкретно, таблетка может содержать:
ί) по крайней мере 200 мг кальцийсодержащего соединения (обычный диапазон 200-1500 мг), ίί) по крайней мере 5 мг витамина Ό (обычный диапазон 5-100 мг, 1 мкг = 40 МЕ) и ίίί) необязательно один или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ или активных веществ.
В конкретном варианте осуществления изобретение предоставляет таблетку, содержащую:
ί) от примерно 50 до примерно 90 вес.% кальцийсодержащего соединения, ίί) от примерно 0,00029 до примерно 0,0122 вес.% витамина Ό и ίίί) необязательно один или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ или активных веществ при условии, что общее количество ингредиентов соответствует примерно 100% по весу.
В частности, таблетка может содержать:
ί) от примерно 50 до примерно 90 вес.% кальцийсодержащего соединения, ίί) от примерно 5 до примерно 40 вес.% подсластителя, ίίί) от примерно 0,12 по примерно 4,9 вес.% витамина Ό, включая защитную матрицу, ίν) необязательно один или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ или активных веществ при условии, что общее количество ингредиентов соответствует примерно 100 вес.%.
Фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества
В настоящем контексте, термин фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества предназначен для обозначения любого материала, который является инертным в том смысле, что он практически не имеет никакого терапевтического и/или профилактического эффекта сам по себе. Фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество можно добавлять к активному лекарственному веществу для того, чтобы возможно было получить фармацевтическую композицию, имеющую приемлемые технические свойства. Хотя фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество может иметь некоторое влияние на высвобождение активного лекарственного вещества, материалы, применимые для получения модифицированного высвобождения, не включены в изобретение.
- 10 015035
Кальцийсодержащее соединение и сахарный спирт можно смешать с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами перед или после валкового уплотнения. Такие вспомогательные вещества могут включать обычно используемые в рецептурах твердых лекарственных форм, такие как, например, наполнители, связывающие вещества, разрыхлители, смазки, вкусовые агенты, красители, включая подсластители, агенты для подведения рН, стабилизаторы и т.д.
Обычно разрыхлитель выбирается из группы, состоящей из кроскармеллозы натрия (кросс-сшитого полимера карбоксиметилцеллюлозы натрия), кросповидона, крахмала ΝΡ; полиарилина натрия или калия и крахмал-гликолята натрия. Специалист в данной области поймет, что для сжимаемых таблеток желательно распадаться в течение 30 мин, более желательно в течение 10 мин, наиболее желательно в течение 5 мин; поэтому предпочтительно используемый разрыхлитель приводит к разрушению таблетки в течение 30 мин, более предпочтительно в течение 10 мин, наиболее предпочтительно в течение 5 мин.
Примерами разрыхлителей, которые могут применяться, являются, например, производные целлюлозы, включая микрокристаллическую целлюлозу, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу (например, ЬН 22, ЬН 21, ЬН 20, ЬН 32, ЬН 31, ЬН30); крахмалы, включая картофельный крахмал; кроскармеллозу натрия (т.е. натриевую соль кросс-сшитой карбоксиметилцеллюлозы; например, Лс-Э1-8о1®); альгиновую кислоту или альгинаты; нерастворимый поливинилпирролидон (например, (например, Ро1уνίάοη® СЬ, Ροϊγνίάοη® СЬ-М, Ко1-11йои® СЬ, Ро1ур1а8Йоие® ХЬ, Ро1ур1а8Йоие® ХЬ-10); карбоксиметилкрахмал натрия (например, Рпшоде1® аий Ехр1о1аЬ®).
Можно включить наполнители/разбавители/связывающие вещества, такие как полиспирты, сахароза, сорбит, маннит, Ету1йп1о1®, Тада1о§е®, лактоза (например, высушенная при распылении лактоза, αлактоза, β-лактоза, ТаЬ1е1о§е®, различной степени очистки РНагшаЮ^е®. М1сто1о8е или Еа81-Е1ос®), микрокристаллическая целлюлоза (например, Άν^1®, различной степени очистки, такая как Л\зсе1® РН101, Л\зсе1® РН102 или Л\зсе1® РН105, Е1сета® Р100, Етсосе1®, УЕасе1®, Мшд Та1® и 8о1ка-Е1ос®), гидроксипропилцеллюлоза, Ь-гидроксипропилцеллюлоза (низкозамещенная) (например, Ь-НРС-СН31, ЬНРС-ЬН11, ЬН 22, ЬН 21, ЬН 20, ЬН 32, ЬН 31, ЬН30), декстрины, мальтодекстрины (например, Ьойех® 5 и Ьойех® 10), крахмалы или модифицированные крахмалы (включая картофельный крахмал, кукурузный крахмал и рисовый крахмал), хлорид натрия, фосфат натрия, сульфат кальция, карбонат кальция.
В фармацевтических композициях, изготовленных по изобретению, особенно подходят микрокристаллическая целлюлоза, Ь-гидроксипропилцеллюлоза, декстрины, мальтодекстрины, крахмалы и модифицированные крахмалы.
В конкретном варианте осуществления изобретения кальцийсодержащее соединение можно уплотнить на валках вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми связующими веществами, или связующее вещество можно добавить после валкового уплотнения. Подходящие связующие вещества включают обычно используемые в фармацевтике, хотя связующие вещества, обычно применяемые в способе влажного гранулирования, вряд ли способны функционировать в той же степени, поскольку жидкость практически отсутствует в течение агломерации.
Более конкретно, примеры включают производные целлюлозы, включая метилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу (НРС, Ь-НРС), гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС), микрокристаллическую целлюлозу (МСС), карбоксиметилцеллюлозу натрия (№-СМС) и т.д.;
моно-, ди-, олиго-, полисахариды, включая декстрозу, фруктозу, глюкозу, изомальт, лактозу, мальтозу, сахарозу, тагатозу, трегалозу, инулин и мальтодекстрин;
полиспирты, включая сахарные спирты, такие как, например, лактит, мальтит, маннит, сорбит, ксилит и инозит;
поливинилпирролидон, включая КоШйои Κ30, КоШйои 90Е или КоШйои УЛ64 и белки, включая казеин.
Могут быть включены вещества, способствующие скольжению, и смазки, такие как стеариновая кислота, стеараты металлов, тальк, воски и глицериды с высокой температурой плавления, коллоидная окись кремния, стеарил фумарат натрия, полиэтиленгликоли и алкилсульфаты.
Могут применяться поверхностно-активные вещества, такие как неионные (например, полисорбат 20, полисорбат 21, полисорбат 40, полисорбат 60, полисорбат 61, полисорбат 65, полисорбат 80, полисорбат 81, полисорбат 85, полисорбат 120, сорбитан моноизостеарат, сорбитан монолаурат, сорбитан монопальмитат, сорбитан моностеарат, сорбитан моноолеат, сорбитан сесквиолеат, сорбитан триолеат, глицерил моноолеат и поливиниловый спирт), анионные (например, докузат натрия и лаурилсульфат натрия) и катионные (например, хлорид бензалкония, хлорид бензэтония и цетавлон) или их смеси.
Другие подходящие фармацевтически приемлемые наполнители могут включать красители, вкусовые агенты и буферные агенты.
Как видно из формулы, настоящее изобретение также предоставляет способ, содержащий стадию переработки предварительно уплотненного материала, полученного при помощи валкового уплотнения, в твердую лекарственную форму. Такие лекарственные формы могут быть предоставлены в оболочке, при условии, что оболочка значительно не задержит высвобождение активного лекарственного вещества из композиции. Обычно можно применять пленочную оболочку.
- 11 015035
Подходящие смазки включают тальк, стеарат магния, стеарат кальция, стеариновую кислоту, гидрогенизированные растительные масла и т. п. Предпочтительно используют стеарат магния.
Подходящие агенты, придающие объем, включают ксилит, маннит, сжимаемые сахара, лактозу, фосфат кальция и микрокристаллические целлюлозы.
Подходящие искусственные подсластители включают декстрозу, фруктозу, глицерин, глюкозу, изомальт, лактит, лактозу, мальтит, мальтозу, маннит, сорбит, сахарозу, тагатозу, трегалозу, ксилит, алитам, аспартам, ацесульфам калия, цикламовую кислоту, цикламат (например, цикламат кальция, цикламат натрия), неогесперидин дигидрохалкон, тауматин, сахарин, сахаринат (например, сахаринат аммония, сахаринат кальция, сахаринат калия, сахаринат натрия) и их смеси.
Если желательно, в композицию можно добавить известные вкусовые добавки и известные ΕΌ&Ο красители.
Пример 1. Сравнение таблеток из соединений карбоната кальция правильной формы и поликристаллических и пористых на основе валкового уплотнения.
Исследования были основаны на следующей рецептуре:
Таблица 1. Рецептура на основе карбоната кальция с кристаллами правильной формы
Сырье Испытание 1 Испытание 2 Испытание 3 Испытание 4 Испытание 5 Испытание 6 Испытание 7
Карбонат кальция 5сога11^е 75,96 75, 96 75,96 75,96 75,96 75,96 75, 96
Сорбит О (ν; 0,5), 110 мкм 23,70
Сорбит 0 (ν; 0,5), 36 мкм 23,70
Ксилит 0 (ν; 0,5), 34 мкм 23,70
Изомальт 0 (ν; 0,5), 27,5 мкм 23,70
Изомальт 0 (ν; 0,5), 136,5 мкм 23, 70
Маннит б (ν; 0,5) , 46,2 мкм 23,70
Нальтит О (ν; 0,5), 31 ыкм 23,70
Стеарат магния 0,34 0,34 0,34 0,34 0,34 0, 34 0,34
Таблица 2. Рецептура на основе поликристаллического и пористого карбоната кальция
Сырье Испытание 8 Испытание 9 Испытание 10 Испытание 11 Испытание 12 Испытание 13 Испытание 14
Карбонат кальция 56исса1 Ь 75,96 75,96 75,96 75,96 75, 96 75,96 75,96
Сорбит 0 (ν; 0,5), 110 мкм 23,70
Сорбит ϋ (ν; 0,5), 38 мкм 23,70
Ксилит 0 (ν; 0,5), 34 мкм 23,70
Изомальт 0 (V,- 0,5), 27,5 мкм 23,70
Изомальт С (ν; 0,5), 136,5 мкм 23,70
Маннит р (ν; 0,5), 48,2 мкм 23,70
Мальтит О (ν; 0,5), 31 мкм 23,70
Стеарат магния 0,34 0,34 0,34 0,34 0,34 0,34 0,34
Для всех испытаний 1-14 сахарные спирты были разбиты на крупные куски на вибрационном сите с использованием 250 мкм сита и затем смешаны с карбонатом кальция в мешалке с большими сдвиговыми усилиями (НеИег РМ 250 при низкой скорости лопастей и без ножа) в течение 2 мин.
- 12 015035
Смеси гранулировали на прессе с валками (бейещ 3\ν-ΡοΚβπιη). В конце смазку стеаратом магния осуществляли вручную.
Валковое уплотнение основано на устройстве с рифлеными валками и контролем. Ключевые параметры устройства представляют собой: ширина зазора (Ον), усилие (Е), скорость валков (К8) и размер сита.
Таблица 3. Параметры валкового уплотнения
СИ, мм 3, 5
Г, кН/см 12 15
К.5, об/мин 5
Размер сита, мм 1,5
Гранулят таблетировали на полностью оборудованном таблет-прессе ЕеИе РТ1090 с овальными (18,9x9,4 мм) пуансонами. Вес таблетки был приблизительно 1,683 мг. Все данные по прочности на раздавливание в ходе способа были получены с использованием 8сЫеишдег АТ4.
На основании фиг. 1 можно увидеть, что для карбоната кальция с кристаллами правильной формы тип и размер частиц выбранного сахарного спирта имеет значительное влияние на прочность на раздавливание. Предпочтительными являются сорбит и изомальт, имеющие мелкодисперсные частицы. Влияние различных сахарных спиртов на прочность таблетки на раздавливание может объясняться разницей в прессуемости, показанной на фиг. 2. На этой фигуре измерена прочность таблеток на раздавливание на основе только индивидуальных сахарных спиртов. Однако на основании фиг. 3 можно увидеть, что для карбоната кальция с неправильной структурой тип и размер частиц сахарного спирта становятся практически неважны на практике. Все таблетки, содержащие карбонат кальция с неправильной структурой, имеют прочность на раздавливание, равную или выше максимума, который может быть получен при использовании карбоната кальция с регулярной структурой в сочетании с предпочтительными сахарными спиртами, имеющими мелкодисперсные частицы.
Лучшая прессуемость поликристаллических и пористых кальцийсодержащих соединений, наблюдаемая при сравнении прочности на раздавливание таблеток на основе карбоната кальция с регулярной структурой и поликристаллического и пористого, можно также найти при сравнении ситового анализа совпадающих гранулятов, как показано на фиг. 4. На этой фигуре значительно большее количество мелких фракций, а именно частиц меньше 125 мкм, можно увидеть в образцах, содержащих карбонат кальция с регулярной структурой. Большее количество мелких фракций вызвано менее оптимальной прессуемостью.
Пример 2. Сравнение таблеток с различным содержанием сахарного спирта на основе валкового уплотнения соединений поликристаллического и пористого карбоната кальция.
Исследования были основаны на следующей рецептуре. Номера испытаний
Количество ксилита Количество ксилита/сорбита (% по весу)
5 (% по 10 весу)
25 40 30/10
Карбонат кальция ЗЪигса1 Ь, номер испытания 40 41 42 43 44
Для всех испытаний сахарные спирты были разбиты на крупные куски на вибрационном сите с использованием 250 мкм сита и затем смешаны с карбонатом кальция вручную.
Для всех испытаний смеси гранулировали в валковом прессе по примеру 1.
Для всех испытаний смазку стеаратом магния (0,3%) осуществляли вручную.
Гранулят таблетировали на полностью оборудованном таблет-прессе Ее11е РТ1090 с овальными (18,9x9,4 мм) пуансонами. Вес таблетки подводили, чтобы получить высоту 7,0±0,1 мм. Все данные по прочности на раздавливание в ходе способа были получены с использованием 8сЫеишдег АТ4.
Из фиг. 10 видно, что как ожидалось из примера 1, использование концентрации ксилита около 25% дает прессуемость, как при использовании карбоната кальция с регулярной структурой и сорбита с оптимальным размером частиц, т.е. меньшим размером, чем размер частиц инстантного сорбита.
Концентрации ксилита 5 и 10% приводят к несколько меньшей прессуемости, чему свидетельствует необходимость использования более высоких сжимающих усилий для получения подходящей прочности на раздавливание. Это означает, что применение карбоната кальция, имеющего поликристаллическую пористую структуру позволяет добавлять ксилит в количествах достаточно высоких, чтобы иметь влияние на сенсорные свойства таблеток. Добавление ксилита необходимо, так как сенсорные свойства 81нгса1 Ь заметно хуже, чем из опыта использования 8сога1Де.
- 13 015035
Дальнейшее обсуждение о прессуемости продолжается в примере 6.
Пример 3. Сравнение таблеток на основе валкового уплотнения из кальцийфосфатсодержащих соединений.
Добавление ксилита является необходимым, так как сенсорные свойства таблеток, содержащих фосфат кальция значительно хуже по сравнению с таблетками, содержащими 8сога1йе. В этом контексте очевидным преимуществом было бы, если можно осуществлять изменения в концентрации ксилита с ограниченным влиянием на прочность таблетки на раздавливание или совсем без него. Это означает, что может использоваться полное влияние маскирующих вкус свойств ксилита. Это является нетривиальной задачей, так как ксилит представляет собой сахарный спирт с плохой прессуемостью, как видно из примера 1, фиг. 2.
Исследования были основаны на следующей рецептуре.
Таблица 1. Рецептура на основе фосфата кальция. Номера исследований
Количество ксилита (% по весу) Количество ксилита/сорбита (% по весу)
5 10 | 25 40 30/10
ТГ1-Са£оз Р, № испытаний [трикальцийфосфат] Са5 (РОДИОН РзЭ 6 мкм*г № испытаний 15 16 17 18 19
ϋί-СаГоз РА, № испытаний [дикальцийфосфат] СаНРО4 Рзй: 7 мкм, № испытаний 20 21 22 23 ' 24
СаГоз ϋΒ [βтрикальцийфосфат] Са3(Р04)г Рзй: 5 мкм, № испытаний 25 26 27 28 29
Тг1-Са£оз 3, № испытаний [трикальцийфосфат] Са5(РО4) 3ОН Ρ5ά: ОС**, № испытаний 30 31 32 33 34
Ρΐ-СаГоз А, № испытаний [дикальцийфосфат] СаНРО4 Рзб: ОС**, № испытаний 35 36 37 38 39
*: Ρδά: средний размер частицы, основанный на Ό(ν; 0,5); **: ИС: напрямую прессуемое.
Для всех испытаний сахарные спирты были разбиты на крупные куски на вибрационном сите с использованием 250 мкм сита и затем смешаны с фосфатом кальция вручную.
Для всех испытаний 15-29 смеси гранулировали в валковом прессе по примеру 1.
Для испытаний 30-39 гранулирование смесей не было необходимым для получения гранулята, готового для таблетирования, так как соединения кальция были ИС-качества.
Для всех испытаний смазку стеаратом магния (0,3%) осуществляли вручную.
Гранулят таблетировали на полностью оборудованном таблет-прессе ГеНе ΡΤ1090 с овальными (18,9x9,4 мм) пуансонами. Вес таблетки подводили, чтобы получить высоту 7,0±0,1 мм. Все данные по прочности на раздавливание в ходе способа были получены с использованием 8сЫеишдег ΑΤ4.
Основываясь на фиг. 5 можно видеть, что использование трикальцийфосфата сорта Тп-СаГо5 Ρ требует более низкого основного сжимающего усилия для того, чтобы получить ту же прочность на раздавливание, как при использовании карбоната кальция с регулярной структурой и сорбита с оптимальным размером частиц (испытание 2). Это достигается даже несмотря на то, что фосфат кальция разбавлен са
- 14 015035 харным спиртом, имеющим плохую прессуемость (см. пример 1, фиг. 2). Кроме того, не наблюдалось никакого существенного влияния концентрации ксилита на прочность на раздавливание.
Из фиг. 6 видно, что для того, чтобы получить таблетки, имеющие прочность на раздавливание, сравнимую с испытанием 2, необходимо приблизительно удвоенное количество сахарного спирта, когда соединение кальция представляет собой ИюаГо8 РА. Это вызвано, как плохой прессуемостью ксилита, показанной на фиг. 2, так и тем, что ксилит не подразделяется в ходе сжатия, как в случае сорбита.
Более того, используемый в фиг. 6 И1са&8 РА является кальцийсодержащим соединением с неправильной структурой (см. фиг. 22). Соответственно, неправильная структура кальцийсодержащего соединения не является достаточной, чтобы дать возможность валкового уплотнения кальцийсодержащего соединения и сахарного спирта. Как описано в настоящем документе, важно, чтобы кальцийсодержащее соединение имело поликристаллическую и пористую структуру. Из фиг. 6А видно, что И1са&8 РА является сжатым сам по себе, т.е. он не имеет пористой структуры. Кроме того, И1са&8 РА не является поликристаллическим.
При сравнении фиг. 6 и 5 может быть видно, что И1са&8 РА имеет худшую прессуемость, чем Тпса1*08 Р. Это далее проиллюстрировано в примере 6.
Из фиг. 7 может увидеть, что использование β-трикальцийфосфата Са&8 ИВ сорта дает в результате гранулят с плохой прессуемостью. Как следствие этого, из испытаний 25-27 не возможно получить удовлетворительные таблетки, а таблетки из испытаний 28-29 разрушались по диагональным плоскостям. Этот предмет далее обсуждается в примере 6.
Из фиг. 8 можно видеть, что концентрация ксилита ниже или равная 25% приводит к хорошей прессуемости. Концентрация ксилита до 25% не имеет влияния на прочность на раздавливание, в то время как концентрация 40% приводит к разрушению по диагональным плоскостям при высоких основных сжимающих усилиях. Применение смеси ксилита с сорбитом, которая также представляет собой высокую концентрацию сахарных спиртов, совсем не позволяет сжатие. Этот предмет далее обсуждается в примере 6.
Из фиг. 9 можно увидеть, что все использованные концентрации ксилита, смешанного с дикальцийфосфатом сорта И1-Са&8 А, дают таблетки, сравнимые с таблетками на основе гранулятов, где используются карбонат кальция с регулярной структурой и сорбит с оптимальным размером частиц (авторы изобретения ранее обнаружили, что сорбит, который имеет много меньший размер частиц, чем «инстантный сорбит», намного лучше использовать при прессовании его вместе с соединением карбоната кальция с регулярной структурой). Смесь ксилита с сорбитом имеет еще лучшую уплотняемость. Этот предмет далее обсуждается в примере 6.
На основе этого примера авторы изобретения случайно обнаружили, что не все сорта фосфата кальция с равной легкостью подвергаются валковому уплотнению. Поликристаллическая структура и пористость имеют основное влияние на возможность валкового уплотнения фосфата кальция.
Пример 4. Сравнение таблеток на основе валкового уплотнения из соединений, содержащих фосфат кальция, с и без примешивания сахарного спирта.
Исследования были основаны на следующей рецептуре.
Таблица 1. Рецептура на основе фосфата кальция. Номера исследований
Количество ксилита Количество ксилита/сорбита (% по весу)
(% по весу)
0 5 30/10
Тгт-СаГов Р, № испытаний [трикальцийфосфат] Сй5 (РОИ зОН Рэй 6 мкм*, № испытаний 46 15 19
*: Р8б: средний размер частицы, основанный на И (ν; 0,5)
Тп-СаЮ8 Р, испытание 46, прессовали как есть, используя параметры из примера 1. Смазку и таблетирование также проводили как в примере 1. Испытания 15 и 19 описаны в примере 3.
Как видно из фиг. 11, добавление вспомогательного вещества с плохой прессуемостью, которое представляет собой ксилит, как видно на фиг. 2 из примера 1, приводит к таблеткам с более плохой прочностью на раздавливание.
Добавление к трикальцийфосфату ксилита, смешанного с сорбитом с оптимальным размером частиц, приводит к прочности на раздавливание, сравнимой с той, которая может быть получена с чистым трикальцийфосфатом.
Пример 5. Сенсорная оценка таблеток на основе валкового уплотнения из соединений фосфата кальция.
- 15 015035
Сенсорную оценку проводили на таблетках из следующих испытаний.
Проба 18 из примера 3, содержащая трикальцийфосфат (Тп-СаГок Р) и 40% ксилита, пробы 35, 36 и 37 из примера 3, содержащие дикальцийфосфат (Οί-СаГок А) и 5, 10 и 25% ксилита, соответственно.
Сенсорный тест проводили с участием 7 специально обученных лиц. Тест осуществляли по 18О 8587 (ранговый тест) и 18О 5495 (парный тест).
Результат этой оценки был следующим:
Для Οί-СаГок Α:
содержание ксилита 5% не оптимально для маскировки вкуса.
Варьирование содержания ксилита от 10 до 25% не имело существенного влияния на маскирующее вкус свойство ксилита.
Для всех таблеток большой размер частиц использованного Οί-СаГок А приводил к ощущению песка на зубах.
Для Тп-СаГок Р:
Требовался 40% уровень ксилита для того, чтобы получить похожую маскировку вкуса, наблюдаемую для Οί-СаГок Α.
Ощущение песка на зубах не было обнаружено из-за маленького размера частиц.
Пример 6. Оценка прессуемости фосфата кальция и поликристаллического и пористого карбоната кальция на основе СЭМ-анализа.
Для измельченных сортов можно сделать следующие заключения.
Основываясь на фиг. 12-15 можно наблюдать, что сцементированную таблетку можно получить если соединение кальция имеет средний размер частиц около нескольких мкм. Кроме того, каждая частица должна иметь поликристаллическую природу, дающую в результате пористую структуру. Как видно из примера 2, фиг. 10, и примера 3, фиг. 5, использование 8(игса1 Ь (карбоната кальция) или ТпсаГок Р (трикальцийфосфата) приводит к таблеткам с высокой прочностью на раздавливание.
В отличие от этого на фиг. 18 и 19 можно увидеть, что частицы непористой структуры (СаГок ΌΒ, βтрикальцийфосфат) дают несцементированные таблетки, которые демонстрируют разрушение по диагональным плоскостям даже при низких сжимающих усилиях. Кроме того, добавление сахарного спирта ниже 40% не давало удовлетворительного качества таблеток, как описано в примере 3. Так как Όί-СаГок РА (дикальцийфосфат) также представляет собой непористую структуру (см. фиг. 22 и 23), то наблюдается та же тенденция в отношении прочности на раздавливание. При высоких концентрациях ксилита прочность на раздавливание несколько улучшается по сравнению с СаГок ΌΒ, поскольку тенденция к разрушению по диагональным плоскостям менее выражена.
Для сортов кальция прямого прессования (бс) можно сделать следующие заключения.
На фиг. 20 и 21 можно увидеть, что если используемое соединение кальция представляет собой бс сорт, даже частицы с непористой структурой, как ТпсаГок 8 (трикальцийфосфат) будут давать таблетки с высокой прочностью на раздавливание, проиллюстрированные в примере 3, фиг. 8. Возможно, что это вызвано разломом частиц, приводящим к новым поверхностям, готовым для связывания. Однако высокая концентрация ксилита противодействует этому эффекту.
Из фиг. 16 и 17, соединенных с фиг. 9 в примере 3, можно увидеть, что если бс-сорт состоит из частиц, имеющих поликристаллическую природу, приводящую к пористой структуре, как Όί-СаГок А (дикальцийфосфат), таблетки будут обладать прочностью на раздавливание, равной наблюдаемой для пористых частиц, имеющих размер нескольких мкм, как наблюдается для 81игса1 Ь и ТпсаГок Р.
На основании этого примера можно заключить, что для получения удовлетворительной прочности таблетки на раздавливание при использовании плохого связующего агента, такого как ксилит, от соединения кальция требуются следующие качества.
Для карбоната кальция:
поликристаллические частицы;
частицы должны иметь пористую структуру.
Для фосфата кальция:
частицы, имеющие средний размер частиц несколько микрон;
частицы должны представлять собой поликристаллическую структуру;
частицы должны иметь пористую структуру;
частицы вещества ОС-сорта;
пористая структура частиц является преимуществом.

Claims (33)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Предварительно уплотненный материал, включающий одно или несколько кальцийсодержащих соединений и один или несколько сахарных спиртов, причем кальцийсодержащее соединение имеет поликристаллическую пористую структуру и один или несколько сахарных спиртов выбираются из группы, состоящей из ксилита, маннита, мальтита, изомальта и их смесей.
  2. 2. Предварительно уплотненный материал по п.1, где концентрация кальцийсодержащего соедине
    - 16 015035 ния составляет примерно 60 вес.% или больше, как примерно 65 вес.% или больше, примерно 70 вес.% или больше, примерно 75 вес.% или больше, примерно 80 вес.% или больше.
  3. 3. Предварительно уплотненный материал по п.1 или 2, где концентрация одного или нескольких сахарных спиртов составляет примерно 5 вес.% или больше, как примерно 7,5 вес.% или больше, примерно 10 вес.% или больше, примерно 15 вес.% или больше, примерно 20 вес.% или больше, примерно 25 вес.% или больше, примерно 30 вес.% или больше, примерно 35 вес.% или больше или примерно 40 вес.%.
  4. 4. Предварительно уплотненный материал по любому из предыдущих пунктов, где кальцийсодержащее соединение выбрано из группы, состоящей из карбоната кальция, цитрата кальция, лактата кальция, фосфата кальция, включая трикальцийфосфат и дикальцийфосфат, глюконата кальция, бисглицината кальция, цитрата малеата кальция, гидроксиапатита, включая его сольваты, и их смесей.
  5. 5. Предварительно уплотненный материал по любому из предыдущих пунктов, где кальцийсодержащее соединение представляет собой карбонат кальция.
  6. 6. Предварительно уплотненный материал по любому из предыдущих пунктов, где кальцийсодержащее соединение представляет собой 81нгса1. включая 8!игса1 Ь и 8оса1 Р2РНУ.
  7. 7. Предварительно уплотненный материал по любому из пп.1-4, где кальцийсодержащее соединение представляет собой фосфат кальция.
  8. 8. Предварительно уплотненный материал по п.7, где фосфат кальция представляет собой трикальцийфосфат, дикальцийфосфат или монокальцийфосфат.
  9. 9. Предварительно уплотненный материал по п.8, где фосфат кальция представляет собой трикальцийфосфат (Са5(РО4)3ОН).
  10. 10. Предварительно уплотненный материал по п.8, где фосфат кальция представляет собой дикальцийфосфат (СаНРО4).
  11. 11. Предварительно уплотненный материал по любому из предыдущих пунктов, где кальцийсодержащее соединение находится в форме для прямого прессования.
  12. 12. Предварительно уплотненный материал по любому из пп.1-6 и 11, содержащий кальцийсодержащее соединение 8!игса1 Ь и ксилит.
  13. 13. Предварительно уплотненный материал по любому из пп.1-6 и 11, содержащий кальцийсодержащее соединение 8!игса1 Ь и маннит.
  14. 14. Предварительно уплотненный материал по любому из пп.1-6 и 11, содержащий кальцийсодержащее соединение 81нгса1 Ь и мальтит.
  15. 15. Предварительно уплотненный материал по любому из пп.1-4, 7-9 и 11, содержащий трикальцийсодержащее соединение ТпсаГок Р и ксилит.
  16. 16. Предварительно уплотненный материал по любому из пп.1-4, 7-9 и 11, содержащий трикальцийсодержащее соединение ТпсаЮ Р и маннит.
  17. 17. Предварительно уплотненный материал по любому из пп.1-4, 7-9 и 11, содержащий трикальцийсодержащее соединение ТпсаЮ Р и мальтит.
  18. 18. Предварительно уплотненный материал по любому из пп.1-4, 7, 8, 10 и 11, содержащий дикальцийсодержащее соединение ЭюаГок А и ксилит.
  19. 19. Предварительно уплотненный материал по любому из пп.1-4, 7, 8, 10 и 11, содержащий дикальцийсодержащее соединение ЭюаГок А и маннит.
  20. 20. Предварительно уплотненный материал по любому из пп.1-4, 7, 8, 10 и 11, содержащий дикальцийсодержащее соединение ЭюаГок А и мальтит.
  21. 21. Предварительно уплотненный материал по п.1, дополнительно содержащий сахарный спирт, отличный от ксилита, маннита или мальтита.
  22. 22. Предварительно уплотненный материал по любому из пп.12-21, где общая концентрация одного или нескольких сахарных спиртов составляет от примерно 5 до примерно 40 вес.%, как примерно 5 вес.%, примерно 10 вес.%, примерно 25 вес.% или примерно 40 вес.%.
  23. 23. Предварительно уплотненный материал по любому из предыдущих пунктов, дополнительно содержащий кальцийсодержащее соединение, которое имеет непористую структуру.
  24. 24. Предварительно уплотненный материал по п.23, где весовое соотношение между непористым кальцийсодержащим соединением и поликристаллическим пористым кальцийсодержащим соединением составляет самое большее 0,4, как самое большее 0,35, самое большее 0,3, самое большее 0,25, самое большее 0,2, самое большее 0,15, самое большее 0,1 или самое большее 0,05.
  25. 25. Предварительно уплотненный материал по п.23 или 24, где поликристаллическое пористое кальцийсодержащее соединение подобно 81нгса1 Ь, 8оса1 Р2РНУ, ТпсаГок Р или Э1саГо5 А или их смесям, а непористое кальцийсодержащее соединение подобно 8согаШе, карбонату кальция 2064 от Мегск или СаГок ΌΒ, или их смесям.
  26. 26. Предварительно уплотненный материал по п.25, где концентрация непористого кальцийсодержащего соединения составляет от примерно 5 до примерно 40 вес.%, как 40 вес.% или меньше, 25, 10 вес.% или меньше, или 5 вес.% или меньше.
  27. 27. Применение предварительно уплотненного материала, определенного в любом из пп.1-26, для
    - 17 015035 получения твердой лекарственной формы.
  28. 28. Лекарственная форма, включающая предварительно уплотненный материал, определенный в любом из пп.1-26, необязательно вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами.
  29. 29. Лекарственная форма по п.28 в виде таблеток, капсул, саше и т.д.
  30. 30. Лекарственная форма по п.29 в виде таблеток, включая жевательные таблетки, таблетки для рассасывания и таблетки для проглатывания.
  31. 31. Лекарственная форма по любому из пп.28-30, где концентрация поликристаллического пористого кальцийсодержащего соединения составляет 50 вес.% или больше, как примерно 55 вес.% или больше, примерно 60 вес.% или больше, примерно 65 вес.% или больше, примерно 70 вес.% или больше, примерно 75 вес.% или больше, примерно 80 вес.% или больше, примерно 85 вес.% или больше или примерно 90 вес.% или больше.
  32. 32. Лекарственная форма по любому из пп.28-31, дополнительно содержащая витамин, включая витамин Ό.
  33. 33. Способ получения предварительно уплотненного материала, определенного в любом из пп.1-27, причем способ содержит стадии, состоящие из:
    ί) смешивания одного или нескольких поликристаллических пористых кальцийсодержащих соединений с одним или несколькими сахарными спиртами, выбранными из группы, состоящей из ксилита, маннита, мальтита, изомальта и их смесей,
    и) уплотнение полученной таким образом смеси на валках.
EA200870006A 2005-12-07 2006-12-07 Предварительно уплотненные кальцийсодержащие композиции EA015035B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200501735 2005-12-07
PCT/DK2006/000695 WO2007065440A1 (en) 2005-12-07 2006-12-07 Pre-compacted calcium-containing compositions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200870006A1 EA200870006A1 (ru) 2009-12-30
EA015035B1 true EA015035B1 (ru) 2011-04-29

Family

ID=36694159

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200870006A EA015035B1 (ru) 2005-12-07 2006-12-07 Предварительно уплотненные кальцийсодержащие композиции

Country Status (13)

Country Link
US (1) US8906411B2 (ru)
EP (1) EP1962806B1 (ru)
JP (2) JP5420907B2 (ru)
CN (2) CN102872157A (ru)
AT (1) ATE479426T1 (ru)
AU (1) AU2006322452B2 (ru)
CA (1) CA2631821C (ru)
DE (1) DE602006016641D1 (ru)
EA (1) EA015035B1 (ru)
HK (1) HK1129304A1 (ru)
NO (1) NO20082906L (ru)
UA (1) UA92052C2 (ru)
WO (1) WO2007065440A1 (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2932687B1 (fr) * 2008-06-23 2010-09-17 Centre Nat Rech Scient Biomateriaux a base de phosphates de calcium.
EP2358374B1 (en) 2008-11-17 2013-09-18 Takeda Nycomed AS Improved dissolution stability of calcium carbonate tablets
CA2775246C (en) * 2009-10-20 2020-03-24 Herbonis Ag Composition comprising solanum glaucophyllum for preventing and/or treating hypocalcaemia and for stabilizing blood calcium levels
EP3260114A1 (en) * 2016-06-21 2017-12-27 Omya International AG Method for the production of a dosage form
CN107518077A (zh) * 2016-06-22 2017-12-29 内蒙古伊利实业集团股份有限公司 一种有助于改善奶片压片状态的功能性组合物及其应用
JP7100376B2 (ja) 2020-01-31 2022-07-13 栗田鑿岩機株式会社 マッド材供給装置およびその制御方法
CN115006358B (zh) * 2022-06-07 2023-05-23 石家庄市普力制药有限公司 一种恩格列净口服片剂及其制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998052541A1 (en) * 1997-05-20 1998-11-26 Warner-Lambert Company Fast-dissolving tablets and methods of their manufacture by direct compression
US6475510B1 (en) * 1997-12-19 2002-11-05 Smithkline Beecham Corporation Process for manufacturing bite-dispersion tablets
WO2005115342A1 (en) * 2004-05-24 2005-12-08 Nycomed Pharma As Particulate comprising a calcium-containing compound and a sugar alcohol

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE760328A (fr) * 1969-12-15 1971-06-14 Sandoz Sa Nouvelle association medicamenteuse
GB2030042A (en) * 1978-09-21 1980-04-02 Beecham Group Ltd Antacid fondant
CA1279574C (en) 1985-04-17 1991-01-29 Jeffrey L. Finnan Process for lubricating water-soluble vitamin powders
JP2626975B2 (ja) * 1987-03-30 1997-07-02 エーザイ株式会社 低融点油性物質含有錠剤
DE4006734C1 (ru) 1990-03-03 1991-07-25 Benckiser-Knapsack Gmbh, 6802 Ladenburg, De
JP2875611B2 (ja) * 1990-08-29 1999-03-31 エーザイ株式会社 ケイ酸カルシウム含有外用剤
US5204115A (en) 1990-12-12 1993-04-20 Suomen Xyrofin Oy Directly compressible xylitol and method
JP2995226B2 (ja) 1992-03-03 1999-12-27 日本ワイスレダリー株式会社 カルシウム含有チユアブル錠
US5965162A (en) * 1993-09-10 1999-10-12 Fuisz Technologies Ltd. Process for forming chewable quickly dispersing multi-vitamin preparation and product therefrom
US5405623A (en) 1993-09-22 1995-04-11 Wm. Wrigley Jr. Company Chewing gum compositions and methods for manufacturing same
DE4427137B4 (de) 1993-10-07 2007-08-23 Degussa Gmbh Fällungskieselsäure
FR2724844B1 (fr) 1994-09-23 1997-01-24 Innothera Lab Sa Association therapeutique vitamino-calcique, son procede d'obtention et son utilisation
DE19617487A1 (de) 1996-05-02 1997-11-06 Merck Patent Gmbh Geschmacksverbesserung von Arzneimittelwirkstoffen
AU733032C (en) 1996-06-14 2002-01-03 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Intraorally rapidly disintegrable tablet
JPH10108647A (ja) * 1996-10-08 1998-04-28 Meiji Seika Kaisha Ltd 胃切除術後患者用ミネラル補給材
FR2762217B1 (fr) 1997-04-16 2000-09-29 Besins Iscovesco Lab Preparation solide vitamino-calcique, son procede d'obtention et son utilisation
ITFI970184A1 (it) 1997-07-30 1999-01-30 Menarini Farma Ind Composizioni farmaceutiche contenenti vitamina d e calcio,loro preparazione ed uso terapeutico
CA2301292A1 (en) * 1997-08-15 1999-02-25 The Procter & Gamble Company Antacid composition
AU9022098A (en) * 1997-08-20 1999-03-08 Fuisz Technologies Ltd. Process for improving flow and compression of tableting compositions
AU743109B2 (en) * 1998-07-15 2002-01-17 Asahi Kasei Kabushiki Kaisha Excipient
GB9825033D0 (en) 1998-11-13 1999-01-13 Nycomed Pharma As Process
DE19927537A1 (de) 1999-06-16 2000-12-21 Merck Patent Gmbh Sprühtrocknungsanlage und Verfahren zu ihrer Verwendung
GB0003782D0 (en) 2000-02-17 2000-04-05 Dumex Ltd As Process
DK1126017T3 (da) 2000-02-18 2006-02-06 Glatt Ingtech Gmbh Fremgangsmåde til fremstilling af höjeffektive vaskemidler og komponenter i höjeffektive vaskemidler
AR028064A1 (es) 2000-05-03 2003-04-23 Omnia Fertilizer Ltd Metodo para producir granulos de nitrato de calcio
JP2001316249A (ja) 2000-05-11 2001-11-13 Lion Corp 錠剤型医薬組成物
DE10046541A1 (de) * 2000-09-19 2002-03-28 Knoll Ag Mechanisch stabile darreichungsformen, enthaltend Ubichinone
CA2440365A1 (en) 2001-03-06 2002-09-12 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Use of a spray-dried powder comprising a sugar alcohol
CA2440361A1 (en) 2001-03-06 2002-09-12 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Intraorally rapidly disintegrable preparation
ES2192136B1 (es) 2002-01-04 2005-03-16 Italfarmaco, S.A. Composiciones farmaceuticas para el tratamiento o prevencion de la osteoporosis.
DE20216314U1 (de) 2002-10-22 2003-12-04 Dhw Deutsche Hydrierwerke Gmbh Rodleben Sprühgetrockneter Xylitol und aus diesem hergestellte Komprimate
US20060068004A1 (en) * 2004-09-28 2006-03-30 Aum Nutrapharm Inc. Buccal delivery of sea cucumber tablets

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998052541A1 (en) * 1997-05-20 1998-11-26 Warner-Lambert Company Fast-dissolving tablets and methods of their manufacture by direct compression
US6475510B1 (en) * 1997-12-19 2002-11-05 Smithkline Beecham Corporation Process for manufacturing bite-dispersion tablets
WO2005115342A1 (en) * 2004-05-24 2005-12-08 Nycomed Pharma As Particulate comprising a calcium-containing compound and a sugar alcohol

Also Published As

Publication number Publication date
HK1129304A1 (en) 2009-11-27
AU2006322452A1 (en) 2007-06-14
JP2009518321A (ja) 2009-05-07
UA92052C2 (ru) 2010-09-27
AU2006322452B2 (en) 2012-07-12
NO20082906L (no) 2008-07-01
US20090275540A1 (en) 2009-11-05
EP1962806A1 (en) 2008-09-03
DE602006016641D1 (de) 2010-10-14
CN101365426B (zh) 2012-08-08
CN101365426A (zh) 2009-02-11
CA2631821A1 (en) 2007-06-14
US8906411B2 (en) 2014-12-09
CA2631821C (en) 2014-03-11
EA200870006A1 (ru) 2009-12-30
WO2007065440A1 (en) 2007-06-14
JP5420907B2 (ja) 2014-02-19
CN102872157A (zh) 2013-01-16
EP1962806B1 (en) 2010-09-01
JP2014051506A (ja) 2014-03-20
ATE479426T1 (de) 2010-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100898970B1 (ko) 칼슘-함유 화합물 및 당알코올을 포함하는 입상체
JP5224820B2 (ja) カルシウム含有化合物を含む組成物の溶融造粒
EA011931B1 (ru) Жевательная таблетка, таблетка для рассасывания и таблетка для глотания, содержащая кальцийсодержащее соединение в качестве активного вещества
EP1845950A2 (en) Fast wet-massing method for the preparation of calcium-containing compositions
KR101807318B1 (ko) 개량된 용출 안정성을 지닌 탄산칼슘 정제
EA015035B1 (ru) Предварительно уплотненные кальцийсодержащие композиции

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU