ES2192136B1 - Composiciones farmaceuticas para el tratamiento o prevencion de la osteoporosis. - Google Patents
Composiciones farmaceuticas para el tratamiento o prevencion de la osteoporosis.Info
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Abstract
Composiciones farmacéuticas para el tratamiento o prevención de la osteoporosis. Composición farmacéutica oral, en forma de comprimidos masticables, granulados efervescentes o comprimidos efervescentes, estable y con características técnicas y organolépticas mejoradas, conteniendo una sal de iones fluoruro, vitamina D y calcio elemental en forma de sal, junto a cantidades adecuadas de excipientes farmacéuticamente aceptables, útiles para el tratamiento o prevención de la osteoporosis u otras enfermedades óseas, caracterizadas por la pérdida de masa ósea.
Description
Composiciones farmacéuticas para el tratamiento o
prevención de la osteoporosis.
La presente invención se refiere a nuevas
composiciones farmacéuticas para el tratamiento o prevención de la
osteoporosis u otras enfermedades óseas caracterizadas por la
pérdida de masa ósea. Más particularmente, esta invención se refiere
a composiciones farmacéuticas orales, en forma de comprimidos
masticables, granulados efervescentes o comprimidos efervescentes
conteniendo una sal de iones fluoruro, vitamina D y calcio elemental
(en forma de sal) junto a cantidades adecuadas de excipientes
farmacéuticamente aceptables, útiles para el tratamiento o
prevención de la osteoporosis u otras enfermedades óseas
caracterizadas por la pérdida de masa ósea.
La osteoporosis es la alteración más común del
esqueleto, se define como la disminución de la masa ósea por unidad
de volumen en relación con la que se considera normal para una
determinada edad, sexo y raza, siendo normales la estructura
orgánica y el contenido mineral del hueso. La osteoporosis puede ser
secundaria (debido a diferentes patologías conocidas) y primaria o
idiopática, siendo en este caso de dos tipos diferentes: Tipo I
caracterizado por la pérdida de hueso trabecular y Tipo II
caracterizado por la pérdida de hueso cortical.
El mecanismo por el cual se produce la pérdida de
masa ósea en la osteoporosis idiopática, engloba un desequilibrio
entre formación y resorción, donde los osteoclastos son responsables
de la resorción ósea, proceso que es seguido por la formación de
masa ósea por los osteoblastos. La osteoporosis idiopática se
produce bien por un exceso de actividad de los osteoclastos, bien
por una disminución en la actividad de los osteoblastos.
El flúor es un conocido inductor de la
proliferación osteoblástica, siendo el fluoruro sódico (FNa) y el
monofluorofosfato sódico (MFP) las únicas sales clínicamente
aceptables.
Existen diversas teorías respecto al mecanismo de
acción por el cual el flúor favorece la formación de masa ósea,
siendo la más aceptada la propuesta por Lau KHW (Metabolism, 1989),
según la cual el flúor, a concentraciones mitogénicas, inhibe
selectivamente la actividad del enzima fosfotirosil fosfatasa en los
osteoblastos y estimula la proliferación de los mismos y la
formación ósea.
La solicitud de patente EP0455503 describe una
composición para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la
pérdida de masa ósea, conteniendo monofluorofosfato sódico y un
estrógeno.
En la solicitud PCT WO 97/16193 se describe una
composición farmacéutica para el tratamiento de la osteoporosis
conteniendo el compuesto
1\alpha-fluoro-25-hidroxi-16-ene-23-yne-26,27-hexafluorocolecalciferol.
El FNa es absorbido principalmente en el
estómago, pudiéndose absorber, aunque en menor cuantía, en el inicio
del intestino delgado; el FNa en el medio ácido del estómago se
transforma en ácido fluorhídrico, el cual es el causante de los
efectos lesivos, en forma de irritabilidad gástrica, causados por la
administración de FNa. Por otro lado el tiempo en el que se alcanza
la concentración máxima a nivel plasmático del fluoruro sódico es de
aproximadamente 0,56 h, lo cual indica la rápida absorción de este
principio activo. Además, el FNa es incompatible con compuestos de
Ca^{2+} ya que se produce la formación de fluoruro cálcico, el
cual es muy poco soluble, y por lo tanto disminuye la
biodisponibilidad de flúor y calcio. Como principal desventaja del
MFP, se puede citar el sabor salino amargo difícil de enmascarar,
aunque también es de destacar la inestabilidad química en solución a
pH inferior a 1.5, lo que se traduce en una hidrólisis del mismo a
fluoruro y ortofosfato.
El rango terapéutico óptimo de iones flúor es de
10 a 50 mg/día para un humano adulto. La dosis de MFP empleadas
normalmente en los estudios de biodisponibilidad equivalen a 13.2 mg
o 10.5 mg de flúor por comprimido. Lo recomendable es no administrar
más de 25 mg de fluoruro/día. Esta dosis se ha establecido en base a
que se ha observado que cuando se emplean dosis de 60 mg de FNa/día,
se produce un intercambio de calcio entre el hueso cortical a
trabecular y se produce la formación de un hueso anormal.
La utilización de calcio y vitamina D como
complemento en la terapia utilizada en el tratamiento de la
osteoporosis es ampliamente conocida. El calcio es el mineral
predominante en el hueso y su absorción se ve facilitada por la
presencia de vitamina D.
En la solicitud de patente WO 96/09036 se
describen combinaciones de vitamina D y carbonato cálcico para el
tratamiento de la osteoporosis.
En WO 92/19251 se describen suplementos
nutricionales conteniendo una sal cálcica y vitamina D, y
opcionalmente contiene un estrógeno.
La osteomalacia es uno de los problemas más
importantes de la administración de flúor a largo plazo, debido a
que la calcificación del hueso neoformado es deficiente, por lo que
aumenta su cristalinidad y disminuye su elasticidad. Por lo tanto,
se considera imprescindible la utilización de suplementos de calcio
y vitamina D con el fin de normalizar la mineralización ósea y
evitar la aparición de osteomalacia.
El término vitamina D, incluye vitamina D,
colecalciferol (D3), ergocalciferol (D2), y sus metabolitos
biológicamente activos y precursores. Estos promueven la absorción
intestinal del calcio, contribuyen a la regulación del calcio en
plasma por actuar en el proceso de formación y resorción y estimula
la reabsorción de calcio en el riñón.
La combinación de una pobre absorción
gastrointestinal de calcio y una ingesta deficiente del mismo,
aumenta el riesgo de un balance negativo de calcio en personas
mayores. Como consecuencia se incrementa la secreción de PTH la cual
estimula la resorción ósea. El suplemento de calcio disminuye los
niveles séricos de PTH, evitando una excesiva pérdida de masa ósea
asociada a la resorción.
La cantidad de calcio recomendada varía en
función de los autores y de la sal en que se encuentre. En pacientes
tratados con fluoruro sódico se emplea calcio elemental
(1000-1500 mg/día), carbonato, lactato o gluconato
cálcico (1000 mg de Ca^{2+}/día) y citrato cálcico (800 mg de
Ca^{2+}/día). Cuando el calcio se asocia a MFP, las sales más
utilizadas son carbonato cálcico (1000-1500 mg de
Ca^{2+}/día) y citrato y gluconato (500-1000 mg de
Ca^{2+}/día).
La vitamina D no debe administrarse en
concentraciones suprafisiológicas porque altera la función renal,
mientras que dosis excesivamente elevadas acentúan el riesgo de
fractura de estrés (en hueso cortical) por aumento de la resorción
ósea, mientras que dosis intermedias no incrementan la resorción en
pacientes tratados con flúor. Por lo tanto, las cantidades óptimas
de vitamina D en tratamiento junto con flúor oscila entre 200
U.I./día y 8000 U.I./día.
Si bien son conocidas composiciones farmacéuticas
de sales cálcicas con colecalciferol en forma de comprimidos
masticables, no ocurre así con composiciones farmacéuticas de sales
de flúor, debido a los problemas que el principio activo supone en
este tipo de formulación, así como a la compatibilidad
físico-química con el calcio.
Existe la necesidad de disponer de una asociación
vitamínico-cálcica-iones flúor que
comprenda en una sola y misma forma farmacéutica, una dosificación
relativa óptima de vitamina D, calcio y flúor para el tratamiento de
la osteoporosis o enfermedades relacionadas con la pérdida de masa
ósea, mejorando de este modo la comodidad y el cumplimiento por
parte del paciente, así como disminuyendo los efectos secundarios
gastrointestinales y los relacionados con una anormal mineralización
del hueso u osteomalacia fruto del tratamiento con flúor a largo
plazo.
Las formas farmacéuticas orales como los
granulados efervescentes, comprimidos para masticar y comprimidos
efervescentes representan las fórmulas más adecuadas para asegurar
un mayor grado de cumplimiento por parte del paciente, especialmente
en aquellos que presentan dificultades para tragar o personas de
edad avanzada, al tiempo que presentan unas ventajas evidentes
respecto a otras formas farmacéuticas en cuanto a la comodidad para
el paciente.
Son objeto de la presente invención composiciones
farmacéuticas orales, en forma de granulados efervescentes,
comprimidos masticables y comprimidos efervescentes, que contienen
como principios activos iones fluoruro, calcio elemental y vitamina
D, junto a cantidades adecuadas de excipientes farmacéuticamente
aceptables.
Cuando la composición farmacéutica objeto de la
presente invención se presenta en forma de granulado efervescente,
éste granulado se suele acondicionar en sobres de características
técnicas adecuadas para tal fin, consiguiéndose de este modo
optimizar la presentación de la misma y asegurar la dosificación
correcta por parte del paciente.
El proporcionar formas farmacéuticas de una buena
palatabilidad representa un gran problema cuando utilizamos formas
farmacéuticas orales efervescentes o masticables y donde un
principio activo tiene un sabor desagradable (como es el caso del
monofluorofosfato sódico o fluoruro sódico) y otro, la sal cálcica,
se incorpora en una cantidad muy importante en la formulación y
tiene, también, malas características de palatabilidad.
Además deben tenerse en cuenta otros factores
adicionales propios de la formulación en forma de comprimidos
masticables como son el buen sabor sin regusto amargo, sabor no
empalagoso, buena masticabilidad, ausencia de gominosidad para
evitar pegarse a los dientes o dentaduras, adecuados valores de
friabilidad y dureza.
La presente invención resuelve los problemas
anteriormente mencionados de palatabilidad, características técnicas
y estabilidad, al proporcionar una nueva composición farmacéutica
oral, que comprende:
- -
- entre 100 U.I. y 4000 U.I. de vitamina D;
- -
- entre 500 y 600 mg de calcio elemental;
- -
- entre 2 y 15 mg de iones fluoruro;
- -
- entre 0.1 y 1% de un edulcorante de sabor intenso seleccionado entre el grupo formado por aspartamo, sacarina sódica, ciclamato sódico, acesulfamo potásico y sus mezclas;
junto a cantidades adecuadas de otros excipientes
farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento
para la prevención o tratamiento de la osteoporosis u otras
enfermedades óseas caracterizadas por la pérdida de masa
ósea.
En una realización preferida, los iones fluoruro
provienen de una sal de fluoruro seleccionada entre el fluoruro
sódico, el monofluorofosfato sódico y sus mezclas.
Cuando la sal de fluoruro seleccionada es el
fluoruro sódico, se deberá realizar una tratamiento tecnológico
adecuado para evitar el contacto físico entre el calcio liberado por
la sal cálcica y el flúor liberado por el fluoruro sódico, puesto
que se produciría la formación de fluoruro cálcico, el cual es muy
poco soluble, y por lo tanto disminuiría la biodisponibilidad de
flúor y calcio.
Puesto que es conocido en el estado del arte que
el flúor puede ser absorbido en el intestino, y con el fin de evitar
la irritación de la mucosa gástrica que produce el fluoruro sódico,
y su rápida absorción, la cual produce unos picos plasmáticos de
iones fluoruro que desencadenan complicaciones reumáticas como la
fluorosis, se hace más adecuado recurrir a un recubrimiento
gastrorresistente del fluoruro sódico, mediante el empleo de un
material que module su liberación retrasándola en el tiempo de
manera suficiente como para evitar la formación del fluoruro
cálcico. La liberación sostenida del FNa debe cumplir con las
premisas de retrasar suficientemente en el tiempo la liberación del
principio activo, con el fin de evitar la coexistencia de iones
fluoruro e iones calcio lo cual provocaría la formación de la sal
insoluble fluoruro cálcico, disminuyendo de este modo la
biodisponibilidad de ambos, y además deberá permitir una liberación
sostenida de modo que se eviten picos plasmáticos de iones fluoruro
que excedan los niveles tóxicos para éstos.
Por lo que el empleo de cualquier material
adecuado para la liberación sostenida de principios activos, es
adecuado para el recubrimiento del FNa.
En una realización preferida de la presente
invención el material utilizado para el recubrimiento del FNa se
selecciona entre el grupo formado por derivados de celulosa,
polímeros acrílicos metacrílicos, behenato de glicerilo y sus
mezclas.
En una realización más preferida, el derivado de
celulosa se selecciona entre el grupo formado por etilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y
metilcelulosa.
En una realización aún más preferida el material
utilizado para el recubrimiento del FNa es etilcelulosa.
En otra realización preferida de la presente
invención, la sal de iones fluoruro utilizada es el
monofluorofosfato sódico.
La sal cálcica preferida en la presente invención
se selecciona entre el carbonato de calcio, el pidolato de calcio,
el lactato de calcio, el citrato de calcio, el gluconato de calcio,
el cloruro de calcio, el glucoheptonato de calcio, el glicerofosfato
de calcio, el fosfato de calcio y sus mezclas.
En una realización preferida, la sal cálcica
utilizada se selecciona entre el grupo formado por carbonato de
calcio, gluconato de calcio, lactato de calcio, citrato de calcio y
sus mezclas.
En una realización aún más preferida, la sal
cálcica utilizada es carbonato de calcio.
Opcionalmente la sal cálcica puede estar
granulada previamente con maltodextrinas o con almidón
pregelatinizado para favorecer la granulación de la misma, de modo
que se consigue una materia prima con características de flujo y
compresibilidad adecuadas.
Las composiciones farmacéuticas orales de la
presente invención están formuladas en forma de granulados
efervescentes, comprimidos efervescentes o comprimidos para
masticar.
En una realización preferida, dicha composición
farmacéutica está formulada en forma de comprimido para masticar y
contiene entre 10 y 200 mg de ácido cítrico.
Las formulaciones efervescentes, generalmente
incluyen un agente capaz de liberar CO_{2}, como carbonatos o
bicarbonatos de metales alcalinos, junto con un agente que induce la
liberación del CO_{2}, como ácidos orgánicos o sus sales ácidas,
los cuales están presentes en forma sólida y pueden estar formulados
con los principios activos y otros excipientes en forma de gránulos
o comprimidos, sin una prematura liberación de CO_{2}. Son
preferidos ácidos orgánicos como el ácido tartárico, ácido málico,
ácido fumárico, ácido succínico, ácido ascórbico, ácido maleico o
ácido cítrico.
En una realización preferida, dicha composición
farmacéutica está formulada en forma de granulado o comprimido
efervescente y contiene entre 100 y 400 mg de un carbonato o
bicarbonato de metal alcalino y entre 200 y 500 mg de un ácido
orgánico o su sal ácida.
En una realización aún más preferida, dicha
composición farmacéutica efervescente, contiene entre 100 y 400 mg
de bicarbonato sódico y entre 200 y 500 mg de ácido cítrico.
La presencia del edulcorante, acompañada por el
aromatizante, permite el enmascaramiento del sabor amargo del
monofluorofosfato o fluoruro sódico, de forma que resulta
perfectamente adecuado para la formulación oral, ya sea como
comprimidos masticables o bien como granulados o comprimidos
efervescentes. Los edulcorantes aportan un sabor dulce, sensación
agradable y refrescante a la boca debido a que poseen un calor de
disolución negativo. Su presencia en la formulación, cuando se trata
de comprimidos, ha de cumplir con las premisas de no disminuir la
compresibilidad de la mezcla y permitir una reproducibilidad de la
horquilla de resistencia a la rotura, parámetro crítico en el caso
de los comprimidos.
En una realización preferida, la composición
contiene además una cantidad adecuada de edulcorante de sabor poco
intenso que se selecciona entre 1 y 30% del peso de la composición,
de uno o varios edulcorantes seleccionados entre el grupo formado
por sorbitol, manitol, xilitol, fructosa, maltosa, maltitol,
lactitol, y sus mezclas; opcionalmente acompañada de una cantidad
adecuada de aromatizante, donde la cantidad adecuada de aromatizante
se selecciona entre 0.01 y 1% del peso de la composición de uno o
varios aromas seleccionados entre el grupo formado por esencia de
naranja, limón, fresa, esencias de frutas del bosque, menta y
anís.
Además del edulcorante y aromatizante, es
necesario la presencia de otros excipientes farmacéuticamente
aceptables, siendo preferidos excipientes con características
disgregantes y aglutinantes con lo que se consigue dar la
consistencia adecuada al comprimido, siendo éstos del tipo
crospovidona, croscarmelosa y derivados de celulosa.
En una realización preferida, el excipiente
disgregante-aglutinante es un derivado de celulosa.
En una realización aún más preferida, el derivado de celulosa es
hidroxipropilcelulosa.
La presencia del ácido cítrico, contribuye al
enmascaramiento del sabor amargo del monofluorofosfato sódico o
fluoruro sódico, al tiempo que actúa como disgregante efervescente
ya que la saliva activa la disgregación por efervescencia en
contacto con la sal cálcica. En el caso de formulaciones
efervescentes, la presencia del ácido cítrico favorece la liberación
de CO_{2} por parte del carbonato o bicarbonato de metal alcalino
presente en la formulación, consiguiendo de este modo el efecto de
efervescencia deseado.
Las composiciones de la presente invención
resultan sorprendentemente estables durante largos períodos de
tiempo, al tiempo que se favorece la compatibilidad
físico-química del mismo, puesto que se ha podido
constatar que la sal cálcica en contacto con el monofluorofosfato en
un medio ácido similar al jugo gástrico, actúa como medio tamponante
evitando la hidrólisis del monofluorofosfato a fluoruro y
ortofosfato, minimizando por tanto la irritación gástrica por parte
del fluoruro y la formación de la sal insoluble F_{2}Ca, lo cual
supondría una disminución de la biodisponibilidad de los principios
activos flúor y calcio.
Los resultados son similares cuando utilizamos
FNa como fuente de iones fluoruro, puesto que además del efecto
tamponante de la sal cálcica se ha constatado que la granulación
previa del FNa con el material gastrorresistente, obteniéndose de
este modo una liberación sostenida del principio activo, permite
conseguir que se prolongue en el tiempo la liberación de los iones
fluoruro; de este modo, se evita que éstos reaccionen con los iones
calcio, liberados de forma inmediata en el medio ácido propio del
jugo gástrico, y que son absorbidos principalmente en el duodeno,
por lo que se minimiza la formación de la sal insoluble F_{2}Ca,
evitándose una disminución de la biodisponibilidad de los principios
activos flúor y calcio.
Cuando la forma farmacéutica es un comprimido
(bien para masticar, bien efervescente), éste deberá cumplir ciertas
características técnicas propias de este tipo de formulación, como
son la dureza y la friabilidad del comprimido. Para lo cual se han
seleccionado excipientes que garanticen mantener el parámetro de
dureza constante durante el tiempo. Se han empleado excipientes no
higroscópicos, no sólo para evitar la tendencia del comprimido a
disminuir su dureza durante el tiempo, sino también porque podrían
afectar drásticamente a la estabilidad de uno de los principios
activos, la vitamina D. De igual forma, se han evitado el uso de
excipientes que pierden humedad con el tiempo para evitar un
incremento de la dureza de los comprimidos.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención (en el caso de formularse como comprimidos para masticar)
presentan características técnicas adecuadas (bajos valores de
friabilidad y dureza), a pesar de la limitación que representa la
cantidad de los excipientes que se pueden aditivar a la composición,
dado que ya solo la cantidad de los principios activos representa en
torno al 50-70% de la totalidad de la misma.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención (en el caso de formularse como comprimidos para masticar),
presentan valores de friabilidad incluso inferiores a los que
generalmente se indican para este tipo de formas farmacéuticas (en
torno al 34%).
La invención se ilustra con los siguientes
ejemplos no limitativos:
El siguiente ensayo ilustra la compatibilidad de
formulación de dos de los tres principios activos en una misma forma
farmacéutica sin que exista ningún tipo de incompatibilidad en el
tracto gastrointestinal.
Se tiene en cuenta dos de los tres principios
activos, la sal cálcica y la sal de iones fluoruro, en este caso el
monofluorofosfato sódico, ya que la vitamina D es insoluble en
medios acuosos, empleándose cantidades en la misma proporción que la
utilizada en las formulaciones descritas en la presente memoria
(muestras problema).
El medio gástrico tiene un pH aproximado de 1.16,
por lo que se prepara una solución con ese pH a 37ºC, las muestras
se mantienen con una leve agitación durante dos horas, tiempo que
dura en condiciones normales la digestión gástrica. Como control
(blanco) se utilizan muestras de monofluorofosfato sódico.
Por medio de un electrodo selectivo de iones
flúor, se cuantifica la valor inicial de fluoruro libre y
posteriormente se fuerza la hidrólisis, con el fin de liberar los
iones flúor por completo y poder cuantificar el total.
Los resultados obtenidos para el ensayo con
monofluorofosfato sódico, se recogen en la tabla I.
| Muestra | % Recup. | % Recup. | pH inicial |
| (Antes de hidrólisis) | (Después de hidrólisis) | ||
| Blanco 1 | 7,51% | 97,7% | 0,86 |
| Blanco 2 | 8,40% | 98,4% | 0,89 |
| Problema 1 | 2,61% | 94,14% | 5,60 |
| Problema 2 | 3,28% | 97,93% | 6,27 |
Como muestran los resultados, a pH gástrico y
durante 2 horas (tiempo estimado de duración de la digestión
gástrica), sólo se recupera un 7,96% \pm 0,63 para el blanco y un
2,95% \pm 0,47 para el problema, por lo que se deduce que a ese pH
el monofluorofosfato sódico no se hidroliza apenas, por lo que no se
libera el ion fluoruro en cuantía importante que es el que
reaccionaría con el Ca^{2+} para formar la sal insoluble
CaF_{2}. Por otra parte, el hecho de que en la muestra problema se
obtengan valores más bajos de recuperación respecto al blanco, es
debido al pH de la solución tras las dos horas, lo cual indica que
la sal cálcica presente en la muestra actúa como un agente
tamponante.
Siguiendo la técnica general para la preparación
de comprimidos masticables por compresión directa, se prepararon
comprimidos de los principios activos anteriormente citados con las
composiciones indicadas (cantidades U.I. para vitamina D y en
miligramos para el resto de componentes por cada comprimido), con
características técnicas adecuadas y que obtuvieron buena aceptación
organoléptica en ensayos con voluntarios sanos:
| Colecalciferol | 400 |
| Sorbitol | 400.00 |
| Aspartamo | 10.00 |
| L-HPC | 200.00 |
| Monofluorofosfáto sódico | 100.00 |
| CaCO_{3} 90% MD | 1666.67 |
| Ac. Cítrico | 50.00 |
| Estearato magnésico | 24.00 |
| Esencia frutas del bosque | 2.50 |
Resistencia a la rotura del comprimido 10 kp,
friabilidad (% según farmacopea) 0.99%, friabilidad por rozamiento
0.19%
Siguiendo la técnica general para la preparación
de comprimidos masticables por compresión directa, se prepararon
comprimidos de los principios activos anteriormente citados con las
composiciones indicadas (cantidades U.I. para vitamina D y en
miligramos para el resto de componentes por cada comprimido), con
características técnicas adecuadas y que obtuvieron buena aceptación
organoléptica en ensayos con voluntarios sanos:
| Colecalciferol | 400 |
| Sorbitol | 100.00 |
| Aspartamo | 10.00 |
| L-HPC | 200.00 |
| Monofluorofosfáto sódico | 100.00 |
| CaCO_{3} 95% MD | 1580.00 |
| Ac. Cítrico | 75.00 |
| Estearato magnésico | 24.00 |
| Esencia de naranja | 2.09 |
Resistencia a la rotura del comprimido 7.3 kp,
friabilidad (% según farmacopea) 2.67%, friabilidad por rozamiento
0.79%
Siguiendo la técnica general para la preparación
de comprimidos masticables por compresión directa, se prepararon
comprimidos de los principios activos anteriormente citados con las
composiciones indicadas (cantidades U.I. para vitamina D y en
miligramos para el resto de componentes por cada comprimido), con
características técnicas adecuadas y que obtuvieron buena aceptación
organoléptica en ensayos con voluntarios sanos:
| Colecalciferol | 800 |
| Sorbitol | 400.00 |
| Aspartamo | 10.00 |
| L-HPC | 200.00 |
| Monofluorofosfáto sódico | 100.00 |
| CaCO_{3} 90% MD | 1666.67 |
| Ac. Cítrico | 50.00 |
| Estearato magnésico | 24.00 |
| Esencia frutas del bosque | 2.50 |
Siguiendo la técnica general para la preparación
de comprimidos masticables por compresión directa, se prepararon
comprimidos de los principios activos anteriormente citados con las
composiciones indicadas (cantidades U.I. para vitamina D y en
miligramos para el resto de componentes por cada comprimido), con
características técnicas adecuadas y que obtuvieron buena aceptación
organoléptica en ensayos con voluntarios sanos:
| Colecalciferol | 400 |
| Sorbitol | 200.00 |
| Aspartamo | 10.00 |
| L-HPC | 200.00 |
| Monofluorofosfáto sódico | 100.00 |
| CaCO_{3} 90% MD | 1666.67 |
| Ac. Cítrico | 25.00 |
| Estearato magnésico | 24.00 |
| Esencias de naranja | 2.00 |
Resistencia a la rotura del comprimido 10.02 kp,
friabilidad (% según farmacopea) 0.60%, friabilidad por rozamiento
0.20%
Siguiendo la técnica general para la preparación
de comprimidos masticables por compresión directa, se prepararon
comprimidos de los principios activos anteriormente citados con las
composiciones indicadas (cantidades U.I. para vitamina D y en
miligramos para el resto de componentes por cada comprimido), con
características técnicas adecuadas y que obtuvieron buena aceptación
organoléptica en ensayos con voluntarios sanos:
| Colecalciferol | 400 |
| Sorbitol | 500.00 |
| Aspartamo | 5.00 |
| Sacarina | 5.00 |
| Lactosa monohidratada | 67.00 |
| Croscarmelosa sodica | 30.00 |
| Monofluorofosfáto sódico | 100.00 |
| CaCO_{3} 90% MD | 1666.67 |
| Estearato magnésico | 50.00 |
| Esencia naranja | 2.30 |
Resistencia a la rotura del comprimido 11.70 kp,
friabilidad por rozamiento 0.84%
Siguiendo la técnica general para la preparación
de comprimidos masticables por compresión directa, se prepararon
comprimidos de los principios activos anteriormente citados con las
composiciones indicadas (cantidades U.I. para vitamina D y en
miligramos para el resto de componentes por cada comprimido), con
características técnicas adecuadas y que obtuvieron buena aceptación
organoléptica en ensayos con voluntarios sanos:
| Colecalciferol | 400 |
| Sorbitol | 500.00 |
| Aspartamo | 5.00 |
| Sacarina | 5.00 |
| Lactosa monohidratada | 67.00 |
| Croscarmelosa sodica | 30.00 |
| Monofluorofosfáto sódico | 75.00 |
| CaCO_{3} 90% MD | 1666.67 |
| Estearato magnésico | 50.00 |
| Esencia de fresa | 2.30 |
Siguiendo la técnica general para la preparación
de comprimidos efervescentes, se prepararon comprimidos de los
principios activos anteriormente citados con las composiciones
indicadas (cantidades U.I. para vitamina D y en miligramos para el
resto de componentes por cada comprimido), que obtuvieron buena
aceptación organoléptica en ensayos con voluntarios sanos:
\newpage
| Citrato cálcico | 2280.00 |
| Carbonato cálcico | 300.00 |
| Monofluorofosfato sódico | 100.00 |
| Colecalciferol | 400 |
| Sacarina | 15.00 |
| Bicarbonato sódico | 200.00 |
| Ácido cítrico anhidro | 400.00 |
| Silicona antiespumante | 3.20 |
| Polietilenglicol 4000 | 30.00 |
| Aroma de naranja | 10.00 |
Siguiendo la técnica general para la preparación
de este tipo de formulación, se prepararon composiciones
farmacéuticas en forma de gránulos efervescentes de los principios
activos anteriormente citados con las composiciones indicadas
(cantidades U.I. para vitamina D y en miligramos para el resto de
componentes por forma farmacéutica), que obtuvieron buena aceptación
organoléptica en ensayos con voluntarios sanos:
| Lactato gluconato cálcico | 2948.00 |
| Carbonato cálcico | 300.00 |
| Monofluorofosfato sódico | 100.00 |
| Colecalciferol | 400 |
| Sacarina | 15.00 |
| Bicarbonato sódico | 200.00 |
| Ácido cítrico monohidratado | 435.00 |
| Silicona antiespumante | 3.20 |
| Aroma de naranja | 10.00 |
Siguiendo la técnica general para la preparación
de comprimidos efervescentes, se prepararon comprimidos de los
principios activos anteriormente citados con las composiciones
indicadas (cantidades U.I. para vitamina D y en miligramos para el
resto de componentes por cada comprimido), que obtuvieron buena
aceptación organoléptica en ensayos con voluntarios sanos. El
fluoruro sódico fue tratado previamente con etilcelulosa con el fin
de incorporarlo a la fórmula final dotado de un recubrimiento
gastrorresistente.
| Citrato cálcico | 2280.00 |
| Carbonato cálcico | 300.00 |
| Fluoruro sódico | 21.05 |
| Colecalciferol | 400 |
| Sacarina | 15.00 |
| Bicarbonato sódico | 200.00 |
| Ácido cítrico anhidro | 400.00 |
| Silicona antiespumante | 3.20 |
| Polietilenglicol 4000 | 30.00 |
| Etilcelulosa | 2.11 |
| Aroma de limón | 10.00 |
Siguiendo la técnica general para la preparación
de este tipo de formulación, se prepararon composiciones
farmacéuticas en forma de gránulos efervescentes de los principios
activos anteriormente citados con las composiciones indicadas
(cantidades U.I. para vitamina D y en miligramos para el resto de
componentes por forma farmacéutica), que obtuvieron buena aceptación
organoléptica en ensayos con voluntarios sanos.
El fluoruro sódico fue tratado previamente con
etilcelulosa con el fin de incorporarlo a la fórmula final dotado de
un recubrimiento gastrorresistente.
| Lactato gluconato cálcico | 2948.00 |
| Carbonato cálcico | 300.00 |
| Floruro sódico | 21.05 |
| Sacarina | 15.00 |
| Bicarbonato sódico | 200.00 |
| Ácido cítrico monohidratado | 435.00 |
| Silicona antiespumante | 3.20 |
| Etilcelulosa | 2.11 |
| Aroma de naranja | 10.00 |
Siguiendo la técnica general para la preparación
de comprimidos masticables por compresión directa, se prepararon
comprimidos de los principios activos anteriormente citados con las
composiciones indicadas (cantidades U.I. para vitamina D y en
miligramos para el resto de componentes por cada comprimido), con
características técnicas adecuadas y que obtuvieron buena aceptación
organoléptica en ensayos con voluntarios sanos.
El fluoruro sódico fue tratado previamente con
etilcelulosa con el fin de incorporarlo a la fórmula final dotado de
un recubrimiento gastrorresistente.
| Colecalciferol | 400 |
| Sorbitol | 400.00 |
| Aspartamo | 10.00 |
| L-HPC | 200.00 |
| Ácido cítrico anhidro | 50.00 |
| Fluoruro sódico | 21.05 |
| CaCO_{3} 90% MD | 1666.67 |
| Etilcelulosa | 2.11 |
| Estearato magnésico | 24.00 |
| Esencia de frutas del bosque | 2.50 |
Siguiendo la técnica general para la preparación
de comprimidos masticables por compresión directa, se prepararon
comprimidos de los principios activos anteriormente citados con las
composiciones indicadas (cantidades U.I. para vitamina D y en
miligramos para el resto de componentes por cada comprimido), con
características técnicas adecuadas y que obtuvieron buena aceptación
organoléptica en ensayos con voluntarios sanos.
El fluoruro sódico fue tratado previamente con
etilcelulosa con el fin de incorporarlo a la fórmula final dotado de
un recubrimiento gastrorresistente.
\newpage
| Colecalciferol | 400 |
| Sorbitol | 400.00 |
| Aspartamo | 10.00 |
| Croscarmelosa sódica | 30.00 |
| Ácido cítrico anhídro | 50.00 |
| Fluoruro sódico | 25.00 |
| CaCO_{3} 90% MD | 1666.67 |
| L-HPC | 125.00 |
| Etilcelulosa | 2.50 |
| Estearato magnésico | 24.00 |
| Esencia de limón | 1.23 |
Resistencia a la rotura del comprimido 13.00 kp,
friabilidad (% según farmacopea) 0.90%, friabilidad por rozamiento
0.47%
Siguiendo la técnica general para la preparación
de comprimidos masticables por compresión directa, se prepararon
comprimidos de los principios activos anteriormente citados con las
composiciones indicadas (cantidades U.I. para vitamina D y en
miligramos para el resto de componentes por cada comprimido), con
características técnicas adecuadas y que obtuvieron buena aceptación
organoléptica en ensayos con voluntarios sanos.
El fluoruro sódico fue tratado previamente con
etilcelulosa con el fin de incorporarlo a la fórmula final dotado de
un recubrimiento gastrorresistente.
| Colecalciferol | 400 |
| Xilitol | 400.00 |
| Aspartamo | 10.00 |
| Fluoruro sódico | 25.00 |
| Fosfato cálcico | 1547.50 |
| L-HPC | 200.00 |
| Etilcelulosa | 3.75 |
| Estearato magnésico | 24.00 |
| Esencia de naranja | 2.09 |
Resistencia a la rotura del comprimido 9.25 kp,
friabilidad (% según farmacopea) 1.02%, friabilidad por rozamiento
0.63%
Siguiendo la técnica general para la preparación
de comprimidos masticables por compresión directa, se prepararon
comprimidos de los principios activos anteriormente citados con las
composiciones indicadas (cantidades U.I. para vitamina D y en
miligramos para el resto de componentes por cada comprimido), con
características técnicas adecuadas y que obtuvieron buena aceptación
organoléptica en ensayos con voluntarios sanos.
El fluoruro sódico fue tratado previamente con
etilcelulosa con el fin de incorporarlo a la fórmula final dotado de
un recubrimiento gastrorresistente.
\newpage
| Carbonato cálcico 90% MD | 1666.67 |
| Fluoruro sódico | 25.00 |
| Colecalciferol | 400 |
| Fructosa | 300.00 |
| L-HPC | 150.00 |
| Sorbitol | 100.00 |
| Croscarmelosa sódica | 30.00 |
| Aspartamo | 5.00 |
| Sacarina | 5.00 |
| Etilcelulosa | 2.50 |
| Ácido esteárico | 24.00 |
| Esencia frutas bosque | 2.09 |
Resistencia a la rotura del comprimido 9.75 kp,
friabilidad (% según farmacopea) 0.97%, friabilidad por rozamiento
0.56%
Siguiendo la técnica general para la preparación
de comprimidos masticables por compresión directa, se prepararon
comprimidos de los principios activos anteriormente citados con las
composiciones indicadas (cantidades U.I. para vitamina D y en
miligramos para el resto de componentes por cada comprimido), con
características técnicas adecuadas y que obtuvieron buena aceptación
organoléptica en ensayos con voluntarios sanos.
El fluoruro sódico fue tratado previamente con
Eudragit RS 100® con el fin de incorporarlo a la fórmula final
dotado de un recubrimiento gastrorresistente.
| Fosfato cálcico | 1547.5 |
| Colecalciferol | 400 |
| Xilitol | 400.00 |
| Aspartamo | 5.00 |
| Sacarina | 5.00 |
| L-HPC | 200.00 |
| Fluoruro sódico | 25.00 |
| Eudragit | 2.50 |
| Estearato magnésico | 24.00 |
| Esencia de naranja | 2.09 |
Resistencia a la rotura del comprimido 13.50 kp,
friabilidad (% según farmacopea) 0.80%, friabilidad por rozamiento
0.32%
Siguiendo la técnica general para la preparación
de comprimidos masticables por compresión directa, se prepararon
comprimidos de los principios activos anteriormente citados con las
composiciones indicadas (cantidades U.I. para vitamina D y en
miligramos para el resto de componentes por cada comprimido), con
características técnicas adecuadas y que obtuvieron buena aceptación
organoléptica en ensayos con voluntarios sanos.
El fluoruro sódico fue tratado previamente con
etilcelulosa con el fin de incorporarlo a la fórmula final dotado de
un recubrimiento gastrorresistente.
\newpage
| CaCO_{3} 90 MD | 1666.67 |
| Fluoruro sódico | 25.00 |
| Colecalciferol | 800 |
| Fructosa | 300.00 |
| L-HPC | 150.00 |
| Sorbitol | 100.00 |
| Croscarmelosa sódica | 30.00 |
| Aspartamo | 5.00 |
| Sacarina | 5.00 |
| Etilcelulosa | 2.50 |
| Estearato de magnesio | 24.00 |
| Esencia frutas bosque | 2.09 |
Resistencia a la rotura del comprimido 13.25 kp,
friabilidad (% según farmacopea) 0.78%, friabilidad por rozamiento
0.37%
Siguiendo la técnica general para la preparación
de comprimidos masticables por compresión directa, se prepararon
comprimidos de los principios activos anteriormente citados con las
composiciones indicadas (cantidades U.I. para vitamina D y en
miligramos para el resto de componentes por cada comprimido), con
características técnicas adecuadas y que obtuvieron buena aceptación
organoléptica en ensayos con voluntarios sanos.
El fluoruro sódico fue tratado previamente con
etilcelulosa con el fin de incorporarlo a la fórmula final dotado de
un recubrimiento gastrorresistente.
| Fosfato cálcico | 1547.50 |
| Colecalciferol | 800 |
| Manitol | 400.00 |
| Aspartamo | 10.00 |
| L-HPC | 200.00 |
| Fluoruro sódico | 25.00 |
| Etilcelulosa | 2.50 |
| Estearato magnésico | 24.00 |
| Esencia de naranja | 2.09 |
Resistencia a la rotura del comprimido 9.50 kp,
friabilidad (% según farmacopea) 1.03%, friabilidad por rozamiento
0.71%
Siguiendo la técnica general para la preparación
de comprimidos efervescentes, se prepararon comprimidos de los
principios activos anteriormente citados con las composiciones
indicadas (cantidades U.I. para vitamina D y en miligramos para el
resto de componentes por cada comprimido), que obtuvieron buena
aceptación organoléptica en ensayos con voluntarios sanos.
El fluoruro sódico fue tratado previamente con
Eudragit RS 100® con el fin de incorporarlo a la fórmula final
dotado de un recubrimiento gastrorresistente.
\newpage
| Lactato cálcico | 3266.63 |
| Fluoruro sódico | 25.00 |
| Colecalciferol | 400 |
| Acesulfamo potásico | 30.00 |
| Bicarbonato sódico | 200.00 |
| Ácido cítrico anhidro | 300.00 |
| Ácido tartárico | 100.00 |
| Silicona antiespumante | 3.20 |
| Polietilenglicol 6000 | 30.00 |
| Aroma naranja | 3.00 |
| Eudragit RS 100® | 2.50 |
Siguiendo la técnica general para la preparación
de comprimidos efervescentes, se prepararon comprimidos de los
principios activos anteriormente citados con las composiciones
indicadas (cantidades U.I. para vitamina D y en miligramos para el
resto de componentes por cada comprimido), que obtuvieron buena
aceptación organoléptica en ensayos con voluntarios sanos.
El fluoruro sódico fue tratado previamente con
Eudragit RS 100® con el fin de incorporarlo a la fórmula final
dotado de un recubrimiento gastrorresistente.
| Lactato cálcico | 3266.63 |
| Fluoruro sódico | 25.00 |
| Colecalciferol | 800 |
| Acesulfamo potásico | 30.00 |
| Bicarbonato sódico | 200.00 |
| Ácido cítrico anhidro | 300.00 |
| Ácido ascórbico | 100.00 |
| Silicona antiespumante | 3.20 |
| Polietilenglicol 6000 | 30.00 |
| Aroma naranja | 3.00 |
| Eudragit RS 100® | 2.50 |
Siguiendo la técnica general para la preparación
de comprimidos efervescentes, se prepararon comprimidos de los
principios activos anteriormente citados con las composiciones
indicadas (cantidades U.I. para vitamina D y en miligramos para el
resto de componentes por cada comprimido), que obtuvieron buena
aceptación organoléptica en ensayos con voluntarios sanos.
El fluoruro sódico fue tratado previamente con
etilcelulosa con el fin de incorporarlo a la fórmula final dotado de
un recubrimiento gastrorresistente.
| Lactato gluconato cálcico | 2948.00 |
| Carbonato cálcico | 300.00 |
| Fluoruro sódico | 21.05 |
| Colecalciferol | 400 |
| Sacarina | 25.00 |
| Bicarbonato sódico | 200.00 |
| Ácido cítrico monohidratado | 435.00 |
| Silicona antiespumante | 3.20 |
| Etilcelulosa | 3.75 |
| Aroma lima limón | 7.50 |
Siguiendo la técnica general para la preparación
de comprimidos efervescentes, se prepararon comprimidos de los
principios activos anteriormente citados con las composiciones
indicadas (cantidades U.I. para vitamina D y en miligramos para el
resto de componentes por cada comprimido), que obtuvieron buena
aceptación organoléptica en ensayos con voluntarios sanos.
El fluoruro sódico fue tratado previamente con
Eudragit RS 100® con el fin de incorporarlo a la fórmula final
dotado de un recubrimiento gastrorresistente.
| Lactato gluconato cálcico | 4645.14 |
| Fluoruro sódico | 25.00 |
| Colecalciferol | 400 |
| Sacarina | 15.00 |
| Aspartamo | 15.00 |
| Bicarbonato sódico | 200.00 |
| Ácido cítrico monohidratado | 435.00 |
| Silicona antiespumante | 3.20 |
| Aroma naranja | 7.00 |
| Eudragit RS 100® | 2.50 |
Claims (21)
1. Composición farmacéutica oral, estable y con
características técnicas y organolépticas mejoradas,
caracterizada porque comprende:
- -
- entre 100 U.I. y 4000 U.I de vitamina D;
- -
- entre 500 y 600 mg de calcio elemental;
- -
- entre 2 y 15 mg de iones fluoruro provenientes de una sal de fluoruro seleccionada del grupo formado por fluoruro sódico granulado previamente con un material gastrorresistente, monofluorofosfato sódico y sus mezclas;
- -
- entre 0.1 y 1% de un edulcorante de sabor intenso seleccionado entre el grupo formado por aspartamo, sacarina sódica, ciclamato sódico, acesulfamo potásico y sus mezclas.
2. Composición según la reivindicación anterior,
caracterizada porque el material utilizado para la
granulación del fluoruro sódico se selecciona entre el grupo
formado por derivados de celulosa, polímeros acrílicos
metacrílicos, behenato de glicerilo y sus mezclas.
3. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el
material utilizado para la granulación del fluoruro sódico es
etilcelulosa.
4. Composición según la reivindicación 1,
caracterizada porque el calcio elemental proviene de una sal
de calcio elegida entre el grupo formado por carbonato de calcio,
pidolato de calcio, lactato de calcio, citrato de calcio, gluconato
de calcio, cloruro de calcio, glucoheptonato de calcio, fosfato de
calcio, glicerofosfato de calcio, y sus mezclas.
5. Composición según la reivindicación anterior,
caracterizada porque la sal cálcica utilizada se selecciona
entre el grupo formado por carbonato de calcio, gluconato de
calcio, lactato de calcio, citrato de calcio y sus mezclas.
6. Composición según las reivindicaciones 4 ó 5,
caracterizada porque la sal cálcica utilizada es carbonato
de calcio.
7. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 4 a 6, caracterizada porque la sal cálcica
se ha granulado previamente con un aglutinante seleccionado entre
el grupo formado por maltodextrinas y almidón pregelatinizado.
8. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizada porque además
comprende entre 0.01 y 1% del peso de la composición, de uno o
varios aromas seleccionados entre el grupo formado por esencia de
naranja, limón, fresa, esencias de frutas del bosque, menta y
anís.
9. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizada porque además
comprende entre 1 y 30% del peso de la composición de un
edulcorante de sabor poco intenso.
10. Composición según la reivindicación 9,
caracterizada porque el edulcorante de sabor poco intenso se
selecciona entre el grupo formado por sorbitol, manitol, xilitol,
fructosa, maltosa, maltitol, lactitol, y sus mezclas.
11.Composición según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizada porque además
comprende entre 1 y 12% del peso total de la composición, de un
excipiente con características disgregantes y aglutinantes
seleccionado entre el grupo formado por crospovidona, croscarmelosa
y derivados de celulosa.
12. Composición según la reivindicación 11,
caracterizada porque el derivado de celulosa es
hidroxipropilcelulosa.
13. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizada porque contiene
además ácido cítrico.
14. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque contiene además
uno o varios agentes liberadores de CO_{2} seleccionados entre
el grupo formado por carbonatos de metales alcalinos o bicarbonatos
de metales alcalinos, junto con un agente inductor de la liberación
del CO_{2} por el anterior, seleccionado entre el grupo formado
por ácidos orgánicos, sales ácidas de ácidos orgánicos y sus
mezclas.
15. Composición según la reivindicación 14,
caracterizada porque contiene entre 100 y 400 mg de un
carbonato o bicarbonato de metal alcalino y entre 200 y 500 mg de
un ácido orgánico o su sal ácida.
16. Composición según las reivindicaciones 14 ó
15, caracterizada porque el agente liberador de CO_{2} es
bicarbonato sódico.
\newpage
17. Composición según las reivindicaciones 14 a
16, caracterizada porque el agente inductor de la liberación
de CO_{2} se selecciona entre el grupo formado por ácido
tartárico, ácido málico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido
ascórbico, ácido maleico, ácido cítrico, sales ácidas de los
anteriores y sus mezclas.
18. Composición según las reivindicaciones 14 a
17, caracterizada porque el agente inductor de la
liberación de CO_{2} es ácido cítrico.
19. Composición según las reivindicaciones 14 a
18, caracterizada porque contiene entre 100 y 400 mg de
bicarbonato sódico y entre 200 y 500 mg de ácido cítrico.
20. Composición farmacéutica oral, en forma de
comprimidos masticables, granulados efervescentes o comprimidos
efervescentes, estable y con características técnicas y
organolépticas mejoradas, que comprende:
- -
- entre 100 U.I. y 4000 U.I de vitamina D;
- -
- entre 500 y 600 mg de calcio elemental;
- -
- entre 75 y 100 mg de monofluorofosfato sódico;
- -
- entre 0.1 y 1% de un edulcorante de sabor intenso seleccionado entre el grupo formado por aspartamo, sacarina sódica, ciclamato sódico y sus mezclas.
21. Composición según la reivindicación 20, para
su uso en la preparación de un medicamento para el tratamiento o
prevención de la osteoporosis u otras enfermedades óseas
caracterizadas por la pérdida de masa ósea.
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| ES200200017A ES2192136B1 (es) | 2002-01-04 | 2002-01-04 | Composiciones farmaceuticas para el tratamiento o prevencion de la osteoporosis. |
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|---|---|---|---|
| ES200200017A Expired - Fee Related ES2192136B1 (es) | 2002-01-04 | 2002-01-04 | Composiciones farmaceuticas para el tratamiento o prevencion de la osteoporosis. |
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