ES2343294B1 - Composicion farmaceutica en forma solida que contiene isoflavonas, una sal de calcio y vitamina d3. - Google Patents
Composicion farmaceutica en forma solida que contiene isoflavonas, una sal de calcio y vitamina d3. Download PDFInfo
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Abstract
Composición farmacéutica en forma sólida que
contiene isoflavonas, una sal de calcio y vitamina D_{3}.
La presente invención se refiere a una nueva
composición farmacéutica en forma sólida que comprende cantidades
específicas de isoflavonas, iones calcio en forma de sal y vitamina
D_{3}. También se refiere a la utilización de dicha composición
para preparar polvos para suspensión oral, gránulos para suspensión
oral, comprimidos efervescentes y comprimidos dispersables.
Igualmente se refiere a los polvos para suspensión oral, gránulos
para suspensión oral, los comprimidos efervescentes y comprimidos
dispersables que se preparan con dicha composición. La composición
de la invención se emplea para la prevención y/o el tratamiento de
la osteoporosis en mujeres que se encuentran en etapas tempranas de
la menopausia y que pueden padecer síntomas leves o moderados
asociados a la menopausia debido a la reducción de los
estrógenos.
Description
Composición farmacéutica en forma sólida que
contiene isoflavonas, una sal de calcio y vitamina D_{3}.
La presente invención se refiere a una nueva
composición farmacéutica en forma sólida que contiene isoflavonas,
iones calcio en forma de sal y vitamina D_{3} para la prevención
y/o el tratamiento de la osteoporosis.
Según la FAO (Organización de las Naciones
Unidas para la Agricultura y la Alimentación), la osteoporosis es
una enfermedad crónica, actualmente muy común en las personas
mayores, sobre todo en mujeres, en los países industrializados. La
enfermedad se caracteriza por una excesiva desmineralización de los
huesos, lo cual se traduce en una disminución de la masa ósea y de
su resistencia mecánica, generando debilidad y fragilidad en los
huesos.
Los huesos son un tejido dinámico que
constantemente experimenta resorción y formación del mismo. La
formación de hueso supera a la resorción en niños en edad de
crecimiento, está en equilibrio en adultos sanos y está por detrás
de la resorción después de la menopausia y en personas ancianas.
En los países occidentales se ha reconocido que
la osteoporosis representa uno de los problemas de salud más
importantes que afecta a las mujeres y personas ancianas en general,
afectando significativamente las expectativas y la calidad de vida.
De hecho, la osteoporosis es la principal causa de fracturas óseas
en mujeres en edad postmenopáusica.
Existen varias alternativas para la prevención y
el tratamiento de la osteoporosis. La utilización de hormonas fue
una de las primeras que se emplearon, pero debido a las dudas sobre
su seguridad, y a la disponibilidad de otros fármacos, el papel del
tratamiento hormonal ha ido cambiando.
También se ha descrito el empleo de flúor para
aumentar la densidad ósea. Por ejemplo, en la solicitud de patente
PCT WO-A-03/055500 se describe una
composición farmacéutica oral en forma de comprimidos masticables,
granulados efervescentes o comprimidos efervescentes que contiene
una sal con iones fluoruro, vitamina D y calcio elemental en forma
de sal.
Entre los fármacos que se emplean para prevenir
la pérdida de masa ósea se pueden mencionar los bisfosfonatos (por
ejemplo alendronato o etidronato), calcitonina, que es una hormona
producida por la glándula tiroides que interviene en el metabolismo
del calcio y del fósforo, y moduladores selectivos de los receptores
de estrógenos (por ejemplo raloxifeno).
No obstante, se considera que unos de los
mejores tratamientos de la osteoporosis es la prevención. Así, una
ingesta adecuada de calcio y la práctica de ejercicio físico durante
la adolescencia y la juventud puede incrementar la masa ósea, lo
cual redunda en una reducción de la pérdida de masa ósea y en un
menor riesgo de fractura en años posteriores.
Es bien conocido también que el complemento de
la dieta con una combinación de calcio y vitamina D puede influir
positivamente en la remineralización de los huesos. El calcio es uno
de los principales minerales del cuerpo humano, encontrándose más
del 99% del mismo en los huesos, y su absorción se ve favorecida por
la presencia de vitamina D.
En los artículos Chapuy et al., N. Engl.
J. Med., 1992;327(23): 1637-1642, Chapuy
et al., BMJ, 1994;308:1081-1082,
Dawson-Hughes et al., N. Engl. J. Med.
1997;337:670-676, Chapuy et al., Osteoporos
Int. 2002;13:257-264 y Jackson et al., N.
Engl. J. Med. 2006;354;669-683 se describe que el
complemento de la dieta con vitamina D_{3} y calcio reduce el
riesgo de fracturas no vertebrales entre personas, de edad avanzada,
en particular entre mujeres.
En la solicitud de patente PCT
WO-A-92/19251 se describen
complementos nutricionales que incluyen la sal cálcica de una mezcla
de ácido cítrico y ácido málico y vitamina D. En una realización
preferente, el complemento también incluye un estrógeno.
En la solicitud de patente PCT
WO-A-96/09036 se describen
comprimidos para el tratamiento de la osteoporosis que comprenden
400 U.I. (unidades internacionales equivalentes a 10 \mug) de
vitamina D_{3} y 500 mg de iones calcio.
En los metaanálisis llevados a cabo por
Bischoff-Ferrari HA et al., con 9.820 sujetos
procedentes de siete ensayos clínicos, publicado en JAMA, 2005;
293(18): 2257-64 y por Boonen S. et
al., con 54.592 sujetos procedentes de nueve ensayos clínicos,
publicado en J. Clin. Endocrinol. Metab., 2007; 92(4):
1415-23, se concluye que una dosis de Vitamina D de
entre 700 y 800 UI/día, con o sin un suplemento de calcio, da como
resultado una reducción de un 26% del riesgo relativo de sufrir una
fractura de cadera y de un 23% de fracturas
no-vertebrales en comparación con el empleo de
calcio solo o placebo. Sin embargo, cuando se analiza el valor
terapéutico de la Vitamina D en combinación con calcio, o en caso
contrario sin la administración de calcio, se observa que solamente
la combinación de Vitamina D oral con calcio reduce el riesgo de
fracturas de cadera, siendo esta reducción del riesgo de fracturas
equivalente a un 25%, respecto al empleo de Vitamina D en
monoterapia.
En una revisión de Boonen et al., J.
Intern. Med., 2006, 259(6), 539-552, se
indica que el complemento con la combinación de calcio y vitamina D
es un componente esencial para el tratamiento de la osteoporosis.
También se hace referencia a que el cumplimiento de la prescripción
médica es fundamental para optimizar la eficacia clínica.
En el estado de la técnica también se describe
la administración de fitoestrógenos, por ejemplo isoflavonas, para
la prevención y/o el tratamiento de la osteoporosis.
En el artículo Potter et al., Am. J.
Clin. Nutr. 1998;68(suppl): 1375S-9S, se
describe que la administración diaria de 90 mg de isoflavonas
durante 24 semanas incrementa significativamente el contenido y la
densidad de la masa ósea en la columna lumbar de mujeres
postmenopáusicas.
En el artículo de Alekel et al., Am. J.
Clin. Nutr., 2000; 72(3): 844-52, se
describen los resultados de un ensayo realizado a lo largo de 24
semanas en mujeres perimenopáusicas y se concluye que la proteína de
soja rica en isoflavonas a una dosis diaria de 80,4 mg de
isoflavonas combinada con dosis bajas de calcio (160 mg) y Vitamina
D atenúa la pérdida de masa ósea en las vértebras lumbares de dichas
mujeres.
En los artículos publicados por Chen et
al., en J. Clin. Endocrinol. Metab., 2003; 88(10):
4740-7 y Menopause. 2004; 11(3):
246-254, se describe que la administración diaria a
mujeres postmenopáusicas de una combinación que contiene 80 mg de
isoflavonas de soja con dosis bajas de calcio (500 mg) y de vitamina
D_{3} (125 U.I.) incrementa la mineralización ósea tras 12 meses
de tratamiento, preferentemente en aquellas mujeres con niveles
bajos de masa ósea o que se encuentran en una etapa tardía de la
postmenopausia.
En el metaanálisis llevado a cabo por Ma et
al. con 608 sujetos de diez estudios clínicos, publicado en
Clin. Nutr., 2008; 27(1): 57-64, se concluye
que la administración de dosis superiores a 90 mg/día de isoflavonas
atenúa la pérdida de la masa ósea de la columna vertebral en mujeres
postmenopáusicas.
En el artículo de Morabito et al., J.
Bone Miner. Res., 2002; 17(10): 1904-12, se
describe que la administración diaria del fitoestrógeno genisteína a
dosis de 54 mg/día o de una terapia hormonal sustitutiva durante 1
año incrementa en ambos casos la densidad de la masa ósea en la
cadera y en la columna lumbar.
En el artículo de Marini et al., Ann.
Intern. Med., 2007; 146(12): 839-847, se
describe que el tratamiento de mujeres postmenopáusicas osteopénicas
con la combinación del fitoestrógeno genisteína a dosis de 54 mg más
dosis bajas de calcio (500 mg) y Vitamina D (400 U.I.) durante 2
años tiene efectos positivos sobre la densidad ósea de las
mismas.
En el artículo de Mucci et al., Minerva
Ginecol., 2006; 58(4): 323-334, se describe
una formulación para el tratamiento de síntomas menopáusicos
vasomotores que contiene isoflavonas de soja, lactobacilos, calcio,
vitamina D_{3}, magnesio y extracto de corteza de magnolia.
En la solicitud de patente PCT
WO-A-2007/021166 se describen
composiciones que contienen isoflavonas y que se emplean en el
tratamiento de los trastornos y síntomas fisiológicos
menopáusicos.
En la solicitud de patente europea
EP-A-1481676 se describen
composiciones farmacéuticas orales útiles para el tratamiento de
mujeres afectadas por trastornos menopáusicos. Dichas composiciones
contienen bacterias lácticas e isoflavonas de soja.
En la patente norteamericana US 5654011 se
describe un complemento dietético para mujeres postmenopáusicas que
contiene minerales (calcio, magnesio, boro, cobre, manganeso,
hierro, cromo y cinc), vitaminas (D, B_{12}, B_{6}, E y C) y que
además contiene fitoestrógenos.
En el artículo M. Kido, Clin. Calcium., 2005;
15(6): 1042-1044, se describe que la
osteoporosis se puede prevenir con una dieta apropiada y ejercicio
físico. Entre los suplementos dietéticos que pueden aumentar la
densidad ósea se encuentran el calcio, la vitamina D, la vitamina K
y las isoflavonas. También advierte que el uso combinado de
multivitaminas y multiminerales con calcio o vitamina D puede
conducir a una hipercalcemia y puede ser tóxico.
En la solicitud de patente europea
EP-A-0931549 se describe un
granulado instantáneo que contiene 500 mg de calcio, 400 U.I. de
vitamina D_{3} y 7,7 g de harina de soja, que corresponde a un
contenido de entre 15,4 y 23 mg de isoflavonas. Dicho granulado
contiene un agente tensioactivo para mejorar la humectabilidad de la
harina de soja y para conseguir una mejor suspensión del granulado
en agua antes de su administración.
A pesar de todo lo referido en el estado de la
técnica, sigue existiendo la necesidad de poder disponer de una
formulación farmacéutica que contenga una combinación apropiada de
isoflavonas, vitamina D_{3} y un compuesto de calcio para la
prevención y/o el tratamiento de la osteoporosis en mujeres que se
encuentran en una fase temprana de la menopausia, que evite el tener
que recurrir a varios productos para seguir el tratamiento médico
prescrito y que asegure un buen grado de cumplimiento al tratarse de
una tratamiento prolongado.
Por tanto, el objeto de la invención es una
composición farmacéutica en forma sólida que comprende isoflavonas,
iones calcio en forma de sal y vitamina D_{3}. También forma parte
del objeto de la invención la utilización de dicha composición
farmacéutica para la preparación de un polvo o granulado para
suspensión oral, de un comprimido efervescente y de un comprimido
dispersable.
Forma parte también del objeto de la invención
un polvo para suspensión oral que comprende dicha composición
farmacéutica.
Forma igualmente parte del objeto de la
invención un granulado para suspensión oral que comprende dicha
composición farmacéutica.
También forma parte del objeto de la invención
un comprimido efervescente que comprende dicha composición
farmacéutica.
Igualmente forma parte del objeto de la
invención un comprimido dispersable que comprende dicha composición
farmacéutica.
El objeto de la presente invención es una
composición farmacéutica sólida que comprende, por cada 500 a 2.000
mg de iones calcio en forma de sal,
- a)
- entre 40 y 120 mg de isoflavonas de soja y
- b)
- entre 600 y 1.200 U.I. de vitamina D_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
Los autores de esta invención han desarrollado
una composición farmacéutica en forma sólida con isoflavonas, un
compuesto de calcio y vitamina D_{3} para la prevención y/o el
tratamiento de la osteoporosis que puede emplearse para preparar
polvos o gránulos para suspensión oral, comprimidos efervescentes y
comprimidos dispersables, que evita el tener que recurrir a varios
productos para seguir el tratamiento médico prescrito, y que, con
ello, se asegura un buen grado de cumplimiento, en particular en el
caso de tratamientos prolongados.
Los iones calcio presentes en la composición
farmacéutica de la invención proceden de una sal. Las sales de
calcio que se emplean como fuente de iones calcio pueden ser
orgánicas o inorgánicas. Entre ellas se pueden mencionar por
ejemplo: carbonato de calcio, bicarbonato de calcio, cloruro de
calcio, fluoruro de calcio, fluorofosfato de calcio, fosfato de
calcio dibásico, fosfato de calcio monobásico, fosfato de calcio
tribásico, pirofosfato de calcio, sulfato de calcio, acetato de
calcio, propionato de calcio, glucarato de calcio, lactato de
calcio, dicitrato tricálcico, citrato monocálcico, gluconato de
calcio, glutamato de calcio, lactobionato de calcio, levulinato de
calcio, pantotenato de calcio, la sal hemicálcica del ácido
pantoténico, fenilpiruvato de calcio, ascorbato de calcio,
glucoheptonato de calcio, tartrato de calcio, malato de calcio y
glicerofosfato de calcio.
Preferentemente, la sal de calcio se selecciona
de entre el grupo consistente en carbonato de calcio, cloruro de
calcio, fosfato de calcio dibásico, fosfato de calcio monobásico,
fosfato de calcio tribásico, lactato de calcio, dicitrato
tricálcico, citrato monocálcico, gluconato de calcio y/o mezclas de
tales sales.
De forma especialmente preferente, la sal de
calcio se selecciona de entre el grupo consistente carbonato de
calcio, lactato de calcio, dicitrato tricálcico, gluconato de calcio
y/o mezclas de tales sales.
De forma particularmente preferente, la sal de
calcio es carbonato de calcio.
Las sales de calcio anteriormente mencionadas se
encuentran disponibles en el mercado y se pueden obtener, por
ejemplo, a través de las empresas Sigma Aldrich, Merck, Solvay
Österreich GmbH, Specialty Minerals, DMV, Particle Dinamics Inc.,
Società Generale per l'Industria della Magnesia S.p.A., J.M. Huber
Corporation, Omya SAS, Shanghai Dayu Biochemistry CO. Ltd., Magnesia
Gmbh. Rhodia Organic Fine Ltd, o JRS Pharma Ltd.
El contenido de sal de calcio presente en la
composición de la invención es tal que proporciona entre 500 y 2.000
mg de iones calcio, preferentemente entre 800 y 1.500 mg, en
especial entre 900 y 1.400 mg, y en particular entre 1.000 y 1.200
mg de iones calcio.
Así, por ejemplo en caso de emplear carbonato de
calcio, para proporcionar 500 mg de iones calcio es necesario
utilizar 1.250 mg de carbonato de calcio.
Las isoflavonas son compuestos polifenólicos que
se encuentran ampliamente distribuidas en el reino vegetal. Se han
descrito más de 700 de ellas. Sin embargo, las isoflavonas que
tienen efectos estrogénicos pertenecen a un pequeño subgrupo y son
casi exclusivamente de la familia de las leguminosas, denominándose
normalmente como "fitoestrógenos".
Las judías de soja constituyen la fuente de
isoflavonas estrogénicas más importante en la dieta de las
personas.
En la soja, las isoflavonas se encuentran
principalmente en forma de glicósidos, esto es, la molécula de
isoflavona está unida a una molécula de azúcar, principalmente
glucosa. Tras la ingestión de la soja, el resto azúcar de la
molécula es hidrolizado por la acción de los ácidos gástricos y por
la fermentación de las bacterias intestinales. De esta forma se
libera la isoflavona en forma de aglicón, que es absorbida y pasa al
flujo sanguíneo.
Entre los glicósidos de las isoflavonas de soja
se encuentran: genistina, daidzina y glicitina. Sus respectivos
aglicones se denominan genisteína, daidzeína y gliciteína.
Las isoflavonas de soja que figuran en la
composición de la invención pueden incorporarse a la misma en forma
de harina de soja, harina de soja desgrasada, polvo de proteína de
soja o sus mezclas. Sin embargo, resulta preferente utilizar un
extracto de isoflavonas de soja que contiene las isoflavonas en
forma de los glicósidos genistina, daidzina y glicitina.
En el mercado pueden encontrarse tales
extractos, por ejemplo bajo la denominación SOLGEN 40 (Soybean
isoflavone dry extract 40%) comercializado por la compañía Solbar
Plant Extracts Ltd. Dicho extracto contiene un 40% en peso de
isoflavonas de soja.
También se pueden incorporar las isoflavonas de
soja en forma de nanopartículas, por ejemplo tales como las
descritas en la solicitud de patente
WO-A-2007/000192.
La composición farmacéutica de la invención
contiene entre 40 y 120 mg de isoflavonas de soja por cada 500 a
2.000 mg de iones calcio en forma de sal, preferentemente entre 60 y
100 mg, con especial preferencia entre 70 y 90 mg y en particular
entre 75 y 85 mg.
Cantidades especialmente preferentes son: 80 mg
de isoflavonas de soja por cada 1.000 mg de iones calcio en forma de
sal y 80 mg de isoflavonas de soja por cada 1.200 mg de iones calcio
en forma de sal.
La vitamina D se asocia a la prevención del
raquitismo y es esencial para una adecuada absorción del calcio. La
vitamina D es una vitamina liposoluble que incluye diferentes formas
con estructura de esterol abierta. Los representantes más
importantes son: vitamina D_{2} (ergocalciferol) y vitamina
D_{3} (colecalciferol), aunque también se pueden mencionar la
vitamina D_{1} (compuesto molecular de ergocalciferol con
lumisterol en proporción 1:1), la vitamina D_{4}
(22-dihidroergocalciferol) y la vitamina D_{5}
(sitocalciferol).
En la composición farmacéutica de la invención,
la vitamina D_{3} se puede incorporar o bien como tal o bien en
forma de un concentrado en polvo. Por ejemplo, en el mercado está
disponible el producto Dry Vitamin D_{3} Type 100 CWS,
comercializado por la compañía DSM. Dicho producto es un concentrado
de colecalciferol en polvo que contiene, como excipientes,
dl-\alpha-tocoferol, aceite de
soja parcialmente hidrogenado, gelatina bovina hidrolizada, sacarosa
y almidón de maíz. El contenido en vitamina D_{3} de este
concentrado es de 100.000 U.I. por gramo de concentrado.
Alternativamente, también se puede incorporar la
vitamina D_{3} en forma de nanopartículas.
Con frecuencia, el contenido de vitamina D_{3}
se expresa en unidades internacionales (U.I), donde 1 U.I. equivale
a 0,025 \mug de vitamina D_{3}.
La composición farmacéutica de la invención
contiene entre 600 y 1.200 U.I. de vitamina D_{3} por cada 500 a
2.000 mg de iones calcio en forma de sal, preferentemente entre 700
y 1.000 U.I. y en especial entre 750 y 900 U.I. Los valores
especialmente preferentes son 800 U.I. por cada 1.000 mg de iones
calcio en forma de sal, 880 U.I. por cada 1.000 mg de iones calcio
en forma de sal, 800 U.I. por cada 1.200 mg de iones calcio en forma
de sal y 880 U.I. por cada 1.200 mg de iones calcio en forma de
sal.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
especialmente preferentes son aquellas que contienen las
combinaciones de iones calcio, isoflavonas de soja y vitamina
D_{3} que se muestran en las Tablas I a IV:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Forma parte también del objeto de la invención
la utilización de la composición de la invención para la preparación
de un polvo o granulado para suspensión oral, un comprimido
efervescente y un comprimido dispersable.
La composición farmacéutica de la invención es
útil para la prevención y/o el tratamiento de la osteoporosis en
mujeres que se encuentran en una etapa temprana de la menopausia y
que también pueden padecer síntomas vasomotores leves a moderados,
especialmente sofocos, debido a la falta de estrógenos.
Forma parte también del objeto de la invención
un polvo o granulado para suspensión oral que comprende una cantidad
terapéuticamente efectiva de la composición farmacéutica en forma
sólida de la invención y al menos un excipiente farmacéuticamente
aceptable. El polvo para suspensión oral es un producto pulverulento
finamente dividido destinado a ser suspendido en agua antes de ser
administrado. El gránulo para suspensión oral es un producto
pulverulento o un conjunto de agregados secos suficientemente
resistentes para su manejo destinado a ser suspendido en agua antes
de ser administrado. Dicho polvo o granulado puede prepararse
empleando métodos bien conocidos por el experto en la materia, por
ejemplo aquellos que figuran en manuales de tecnología farmacéutica
como "Remington The Science and Practice of Pharmacy", 20ª
edición, Lippincott, Williams & Wilkins, Filadelfia, 2000 [ISBN:
0-683-306472], Por ejemplo, y en el
caso del polvo para suspensión oral, se puede preparar mediante un
procedimiento que incluye el pesado de los componentes individuales
y la homogeneización de los mismos en un mezclador apropiado para la
mezcla en seco de productos sólidos. También se puede preparar
mediante granulación en húmedo, obteniéndose así el granulado para
suspensión oral. Una vez se ha obtenido un producto homogéneo, el
polvo o granulado para suspensión oral preferentemente se
acondiciona en forma de monodosis. Una monodosis puede consistir,
por ejemplo, en un sobre cerrado herméticamente que contiene la
cantidad de polvo para suspensión oral para preparar una suspensión
extemporánea. De este modo se facilita la dosificación correcta por
parte del paciente, ya que sabe que debe tomarse todo el contenido
del sobre. Los sobres pueden estar formados por una capa externa de
papel, una capa intermedia de aluminio y una capa interna de
polietileno o polietilenos modificados. Dichos sobres se pueden
preparar mediante procedimientos que se encuentran a disposición del
experto en la materia.
Entre los excipientes farmacéuticamente
aceptables que se pueden incluir en el polvo para suspensión oral se
encuentran agentes antiapelmazantes como sílice coloidal anhidra,
fosfato cálcico tribásico, trisilicato de magnesio, talco; agentes
lubrificantes como estearato de magnesio, estearato de calcio,
gliceril palmitoestearato, óxido de magnesio, benzoato de sodio,
lauril sulfato de sodio, estearil fumarato de sodio, ácido
esteárico, talco, behenato de glicerina; agentes suspensores como
goma xantana, goma guar, ácido algínico, bentonita, carbómeros,
carboximetilcelulosa sódica o cálcica, hidroxietilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropil
alginato, celulosa microcristalina o en polvo, sílice coloidal
anhidra, dextrinas, gelatinas, caolín, silicato alumínico magnésico,
maltitol, povidona, ésteres sorbitanos, tragacanto; agentes
aglutinantes como trisilicato de magnesio, celulosa, almidón, talco,
polivinipirrolidona, fosfato de calcio tribásico; agentes
dispersantes como hidroxipropilcelulosa de bajo grado de
sustitución, poloxámeros o ésteres de sorbitano; agentes
edulcorantes como aspartamo, manitol, sorbitol, sacarina de sodio,
ciclamato de sodio, sacarosa, dextrosa, fructosa, glucosa, inulina,
isomaltosa, lactitol, maltosa, maltol, manitol, sucralosa,
trehalosa, xilitol, taumatina; agentes aromatizantes y saborizantes,
y/o mezclas de los mismos.
Entre los excipientes farmacéuticamente
aceptables que se pueden incluir en el granulado para suspensión
oral se encuentran los mismos que para el polvo para suspensión
oral, pero utilizando un vehículo líquido para la aglutinación de
los componentes sólidos, por ejemplo agua purificada.
Preferentemente, el polvo o el granulado para
suspensión oral comprenden como excipientes manitol, sílice coloidal
anhidra, goma xantana e hidroxipropilcelulosa de bajo grado de
sustitución. En una realización especialmente preferente, el polvo o
el granulado para suspensión oral comprenden además un sistema
edulcorante y agentes aromatizantes. El vehículo líquido para la
aglutinación es la única diferencia sustancial entre ambas formas
farmacéuticas.
Una monodosis de polvo o granulado para
suspensión oral especialmente preferente comprende 1.000 mg de iones
calcio en forma de sal, 800 U.I. de vitamina D_{3}, 80 mg de
isoflavonas de soja, entre 420 y 500 mg de manitol, entre 50 y 70 mg
de sílice coloidal anhidra, entre 80 y 100 mg de goma xantana, entre
80 y 120 mg de hidroxipropilcelulosa de bajo grado de
sustitución.
Otra monodosis de polvo o granulado para
suspensión oral especialmente preferente comprende 1.000 mg de iones
calcio en forma de sal, 880 U.I. de vitamina D_{3}, 80 mg de
isoflavonas de soja, entre 420 y 500 mg de manitol, entre 50 y 70 mg
de sílice coloidal anhidra, entre 80 y 100 mg de goma xantana, entre
80 y 120 mg de hidroxipropilcelulosa de bajo grado de
sustitución.
Otra monodosis de polvo o granulado para
suspensión oral especialmente preferente comprende 1.200 mg de iones
calcio en forma de sal, 800 U.I. de vitamina D_{3}, 80 mg de
isoflavonas de soja, entre 420 y 500 mg de manitol, entre 50 y 70 mg
de sílice coloidal anhidra, entre 80 y 100 mg de goma xantana, entre
80 y 120 mg de hidroxipropilcelulosa de bajo grado de
sustitución.
Otra monodosis de polvo o granulado para
suspensión oral especialmente preferente comprende 1.200 mg de iones
calcio en forma de sal, 880 U.I. de vitamina D_{3}, 80 mg de
isoflavonas de soja, entre 420 y 500 mg de manitol, entre 50 y 70 mg
de sílice coloidal anhidra, entre 80 y 100 mg de goma xantana, entre
80 y 120 mg de hidroxipropilcelulosa de bajo grado de
sustitución.
En una realización especialmente preferente, el
sobre monodosis de polvo o granulado para suspensión comprende
además entre 10 y 14 mg de sacarina sódica y entre 20 y 100 mg de
agentes aromatizantes y saborizantes.
Las características
físico-químicas de los excipientes, así como el
nombre de los productos comerciales bajo los que se comercializan se
pueden encontrar en el libro de R.C. Rowe et al., Handbook of
Pharmaceutical Excipients, 4ª edición, Pharmaceutical Press,
Londres, 2003 [ISBN:
0-85369-472-9].
Forma parte también del objeto de la invención
un comprimido efervescente que comprende una cantidad
terapéuticamente efectiva de la composición farmacéutica en forma
sólida de la invención, un sistema generador de anhídrido carbónico
y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Además de la
composición de la invención, los comprimidos efervescentes incluyen
un sistema sólido para generar anhídrido carbónico, generalmente un
carbonato y/o un bicarbonato de metal alcalino, tal como bicarbonato
de sodio o de potasio, junto a un ácido orgánico o una sal ácida del
mismo, que reaccionan rápidamente en presencia de agua. Entre los
ácidos orgánicos se pueden mencionar: ácido cítrico, ácido
tartárico, ácido ascórbico, ácido málico, ácido fumárico y ácido
maleico. Preferentemente se emplea ácido cítrico.
En el comprimido efervescente se pueden incluir
además otros excipientes, por ejemplo agentes diluyentes como
lactosa, fosfato cálcico, sulfato cálcico, carboximetilcelulosa
cálcica, celulosa microcristalina o en polvo, acetato de celulosa,
dextratos, dextrinas, dextrosa, fructosa, palmitoestearato de
glicerina, caolín, lactitol, carbonato magnésico, óxido de magnesio,
maltitol, maltodextrinas, maltosa, polimetacrilatos, almidón
pregelatinizado, cloruro de sodio, almidón, sucrosa, sacarosa;
agentes aglutinantes como polivinilpirrolidona, trisilicato de
magnesio, celulosa, almidón, talco, fosfato calcio tribásico;
agentes edulcorantes como manitol, sorbitol, sacarina de sodio,
ciclamato de sodio, aspartamo, sacarosa, dextrosa, fructosa,
glucosa, inulina, isomaltosa, lactitol, maltosa, maltol, manitol,
sucralosa, trehalosa, xilitol, taumatina; agentes lubrificantes como
estearato de magnesio, estearato de calcio, gliceril
palmitoestearato, óxido de magnesio, benzoato de sodio, lauril
sulfato de sodio, estearil fumarato de sodio, ácido esteárico,
talco, behenato de glicerina, polietilenglicol; agentes
antiespumantes como emulsión de simeticona; vehículo para
aglutinación como agua purificada; agentes aromatizantes y
saborizantes, y/o mezclas de los mismos. Los excipientes se
seleccionan para conseguir un grado de friabilidad y dureza que sean
apropiados tanto para mantener la forma del comprimido durante todo
el período de fabricación y de validez del producto, como para
asegurar que se disgregan completamente en agua en el período de
tiempo establecido en las monografías vigentes para dicha forma
farmacéutica. Dicha selección es una tarea que lleva a cabo
habitualmente el experto en la materia.
Un comprimido efervescente especialmente
preferente comprende como excipientes ácido cítrico anhidro,
bicarbonato sódico, lactosa monohidrato, polivinilpirrolidona,
polietilenglicol 6000 y un agente antiespumante. En una realización
especialmente preferente, el comprimido efervescente comprende
además un sistema edulcorante y agentes aromatizantes y
saborizantes.
En una realización preferente, el comprimido
efervescente comprende, como sistema generador de anhídrido
carbónico, entre 3.000 y 5.000 mg de ácido cítrico anhidro y entre
200 y 300 mg de bicarbonato de sodio y entre 2.500 y 3.000 mg de
carbonato de calcio, en especial entre 3.500 y 4.500 mg de ácido
cítrico anhidro, y entre 220 y 280 mg de bicarbonato de sodio y
entre 2.500 y 3.000 mg de carbonato de calcio, y en particular entre
3.900 y 4.100 mg de ácido cítrico anhidro y entre 240 y 260 mg de
bicarbonato de sodio y entre 2.500 y 3.000 mg de carbonato de
calcio.
Un comprimido efervescente especialmente
preferente comprende 1.000 mg de iones calcio en forma de carbonato,
800 U.I. de vitamina D_{3}, 80 mg de isoflavonas de soja, entre
3.900 y 4.100 mg de ácido cítrico anhidro, entre 240 y 260 mg de
bicarbonato de sodio, entre 320 y 420 mg de lactosa monohidrato,
entre 10 y 20 mg de polivinilpirrolidona K25, entre 150 y 180 mg de
polietilenglicol 6000 y entre 0,5 y 5 mg de emulsión de simeticona
como agente antiespumante.
Otro comprimido efervescente especialmente
preferente comprende 1.000 mg de iones calcio en forma de carbonato,
880 U.I. de vitamina D_{3}, 80 mg de isoflavonas de soja, entre
3.900 y 4.100 mg de ácido cítrico anhidro, entre 240 y 260 mg de
bicarbonato de sodio, entre 320 y 420 mg de lactosa monohidrato,
entre 10 y 20 mg de polivinilpirrolidona K25, entre 150 y 180 mg de
polietilenglicol 6000 y entre 0,5 y 5 mg de emulsión de simeticona
como agente antiespumante.
Otro comprimido efervescente especialmente
preferente comprende 1.200 mg de iones calcio en forma de carbonato,
800 U.I. de vitamina D_{3}, 80 mg de isoflavonas de soja, entre
3.900 y 4.100 mg de ácido cítrico anhidro, entre 240 y 260 mg de
bicarbonato de sodio, entre 320 y 420 mg de lactosa monohidrato,
entre 10 y 20 mg de polivinilpirrolidona K25, entre 150 y 180 mg de
polietilenglicol 6000 y entre 0,5 y 5 mg de emulsión de simeticona
como agente antiespumante.
Otro comprimido efervescente especialmente
preferente comprende 1.200 mg de iones calcio en forma de carbonato,
880 U.I. de vitamina D_{3}, 80 mg de isoflavonas de soja, entre
3.900 y 4.100 mg de ácido cítrico anhidro, entre 240 y 260 mg de
bicarbonato de sodio, entre 320 y 420 mg de lactosa monohidrato,
entre 10 y 20 mg de polivinilpirrolidona K25, entre 150 y 180 mg de
polietilenglicol 6000 y entre 0,5 y 5 mg de emulsión de simeticona
como agente antiespumante.
En una realización especialmente preferente, el
comprimido efervescente comprende además entre 10 y 20 mg de
sacarina sódica, entre 50 y 75 mg de ciclamato sódico y entre 5 y 25
mg de agentes aromatizantes y saborizantes.
Las características
físico-químicas de los excipientes, así como el
nombre de los productos comerciales bajo los que se comercializan se
pueden encontrar en el libro "Handbook of Pharmaceutical
Excipients" ya mencionado.
Los comprimidos efervescentes se pueden fabricar
de acuerdo con procedimientos que son bien conocidos en el estado de
la técnica, tal como se describe en el libro de Remington ya
mencionado. Por ejemplo, se pueden preparar mediante un
procedimiento que incluye el pesado de los componentes, la
granulación de parte de los mismos de manera conjunta o separada en
uno o más granulados y su posterior homogeneización con el resto de
los componentes de la formulación en un mezclador adecuado para su
posterior compresión. También se puede preparar por mezcla seca de
los componentes de la formulación y compresión. Una vez obtenidos
unos comprimidos homogéneos, éstos se acondicionan preferentemente
en un material que los proteja de la luz y la humedad. Por ejemplo,
en tubo con tapón dotado de sistema desecante y cierre, o en blister
aluminio-aluminio o en blister de
PVC/Aclar-aluminio. Los tubos pueden estar formados
por polipropileno y los tapones por polietileno con gel blanco
desecante. Todos los componentes de los materiales de
acondicionamiento indicados se pueden preparar mediante
procedimientos que se encuentran a disposición del experto en la
materia.
Forma parte también del objeto de la invención
un comprimido dispersable, eventualmente recubierto, destinado a ser
dispersado en agua antes de su administración, dando lugar a una
dispersión homogénea que comprende una cantidad terapéuticamente
efectiva de la composición farmacéutica en forma sólida de la
invención, y un sistema disgregante. Dicho comprimido dispersable
puede prepararse empleando métodos bien conocidos por el experto en
la materia, por ejemplo aquellos que figuran en manuales de
tecnología farmacéutica como el libro de Remington ya mencionado.
Por ejemplo, se puede preparar mediante un procedimiento que incluye
el pesado de los componentes individuales y la homogeneización de
los mismos en un mezclador apropiado para la mezcla en seco de
productos sólidos. También se puede preparar mediante granulación en
húmedo. Una vez se ha obtenido un producto homogéneo, el polvo o
granulado se comprime dando lugar a los comprimidos dispersables,
los cuales se pueden acondicionar, por ejemplo, en blisteres de
PVC-aluminio, PVC/PVDC-Aluminio o
Aluminio-Aluminio. Además de una cantidad
terapéuticamente efectiva de la composición de la invención, los
comprimidos dispersables incluyen un sistema disgregante sólido que,
en contacto con el agua, provocan una rápida disgregación del
comprimido, generalmente un agente desintegrante tal como ácido
algínico, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa de bajo grado
de sustitución, celulosa microcristalina o en polvo, sílice coloidal
anhidra, croscarmelosa de sodio, crospovidona, silicato alumínico
magnésico, metilcelulosa, povidona, alginato sódico, almidón
glicolato de sodio, almidón o almidón pregelatinizado y/o mezclas de
los mismos. Además, en el comprimido dispersable se pueden incluir
otros excipientes, por ejemplo agentes diluyentes como lactosa,
fosfato cálcico, sulfato cálcico, carboximetilcelulosa cálcica,
celulosa microcristalina o en polvo, acetato de celulosa, dextratos,
dextrinas, dextrosa, fructosa, gliceril palmitoestearato, caolín,
lactitol, carbonato magnésico, óxido de magnesio, maltitol,
maltodextrinas, maltosa, polimetacrilatos, almidón pregelatinizado,
cloruro de sodio, almidón, sucrosa, sacarosa; agentes disgregantes,
agentes aglutinantes como polivinilpirrolidona, trisilicato de
magnesio, celulosa, almidón, talco, fosfato cálcico tribásico;
agentes edulcorantes como manitol, sorbitol, sacarina de sodio,
ciclamato de sodio, aspartato, sacarosa, dextrosa, fructosa,
glucosa, inulina, isomaltosa, lactitol, maltosa, maltol, manitol,
sucralosa, trehalosa, xilitol, taumatina; agentes lubrificantes como
estearato de magnesio, estearato de calcio, gliceril
palmitoestearato, óxido de magnesio, benzoato de sodio, lauril
sulfato de sodio, estearil fumarato de sodio, ácido esteárico,
talco, behenato de glicerina, polietilenglicol, agentes
aromatizantes y saborizantes, y/o mezclas de los mismos.
En el caso de comprimidos dispersables
recubiertos, además de los excipientes anteriormente mencionados
para los comprimidos dispersables, habría que incluir aquellos
relacionados con la formación del recubrimiento, que comprenden
polímeros formadores de película como hidroxipropilmetilcelulosa,
Eudragit®, Acetoftalato de celulosa, ftalatos de
hidroxipropilmetilcelulosa, acetoftalato de polivinilo, ácido
algínico y sus derivados, hidrogenoftlato de celulosa, etilcelulosa,
plastificantes como prolilenglicol, glicerina, triacetina,
polietilenglicol, monoglicéridos acetilados, ésteres de ftalato,
aceite de ricino, ésteres de ácido sebácico, siliconas, disolventes
como metanol, cloruro de metileno, isopropanol, acetona, agua
purificada, acetato de etilo, isopropanol, etanol y agentes
colorantes y/o mezclas de los mismos.
Los excipientes se seleccionan para conseguir un
grado de friabilidad y dureza que sean apropiados para mantener la
forma del comprimido durante todo el período de fabricación y de
validez del producto, así como unas características de disgregación
adecuadas. Dicha selección es una tarea que lleva a cabo
habitualmente el experto en la materia.
Un comprimido dispersable especialmente
preferente comprende, como excipientes, celulosa microcristalina,
almidón, almidón pregelatinizado, crospovidona y estearil fumarato
de sodio. En una realización especialmente preferente, el comprimido
dispersable comprende además un sistema edulcorante y agentes
aromatizantes y saborizantes.
Un comprimido dispersable especialmente
preferente comprende 1.000 mg de iones calcio en forma de sal, 800
U.I. de vitamina D_{3}, 80 mg de isoflavonas de soja, entre 860 y
1.050 mg de celulosa microcristalina, entre 840 y 1.030 mg de
almidón, entre 330 y 410 mg de almidón pregelatinizado, entre 360 y
400 mg de crospovidona y entre 41 y 51 mg de estearil fumarato de
sodio.
Otro comprimido dispersable especialmente
preferente comprende 1.200 mg de iones calcio en forma de sal, 800
U.I. de vitamina D_{3}, 80 mg de isoflavonas de soja, entre 860 y
1.050 mg de celulosa microcristalina, entre 840 y 1.030 mg de
almidón, entre 330 y 410 mg de almidón pregelatinizado, entre 360 y
400 mg de crospovidona y entre 41 y 51 mg de estearil fumarato de
sodio.
Otro comprimido dispersable especialmente
preferente comprende 1.000 mg de iones calcio en forma de sal, 880
U.I. de vitamina D_{3}, 80 mg de isoflavonas de soja, entre 860 y
1.050 mg de celulosa microcristalina, entre 840 y 1.030 mg de
almidón, entre 330 y 410 mg de almidón pregelatinizado, entre 360 y
400 mg de crospovidona y entre 41 y 51 mg de estearil fumarato de
sodio.
Otro comprimido dispersable especialmente
comprende 1.200 mg de iones calcio en forma de sal, 880 U.I. de
vitamina D_{3}, 80 mg de isoflavonas de soja, entre 860 y 1.050 mg
de celulosa microcristalina, entre 840 y 1.030 mg de almidón, entre
330 y 410 mg de almidón pregelatinizado, entre 360 y 400 mg de
crospovidona y entre 41 y 51 mg de estearil fumarato de sodio.
En una realización especialmente preferente, el
comprimido dispersable comprende además entre 10 y 20 mg de sacarina
sódica, entre 50 y 75 mg de ciclamato sódico y entre 5 y 25 mg de
agentes aromatizantes y saborizantes.
Las características
físico-químicas de los excipientes, así como el
nombre de los productos comerciales bajo los que se comercializan,
se pueden encontrar en el libro "Handbook of Pharmaceutical
Excipients" ya mencionado.
Independientemente de la forma farmacéutica
utilizada, para compensar las eventuales pérdidas de vitamina
D_{3}, bien sea durante la fabricación y/o bien durante el período
de validez de la composición de la invención, se puede
sobredosificar entre un 10% y un 20% durante el proceso de
fabricación.
Las composiciones de la invención en forma de
polvo o granulado para suspensión oral o de comprimido efervescente
o de comprimido dispersable contienen unas proporciones de iones
calcio en forma de sal, isoflavonas de soja y vitamina D_{3} que
son apropiadas para la prevención y/o el tratamiento de la
osteoporosis en mujeres que se encuentran en una fase temprana de la
menopausia.
Las isoflavonas de soja (genisteína y
daidzeína), conocidas como fitoestrógenos, actúan como moduladores
naturales selectivos de los receptores de estrógeno mediante unión
selectiva por los receptores beta- estrogénicos. Estos compuestos,
administrados con un complemento de calcio y vitamina D_{3}, se
comportan como coadyuvantes en la prevención y tratamiento de la
osteoporosis postmenopáusica, previniendo la pérdida de masa ósea
resultante de la deficiencia estrogénica y disminuyendo así el
riesgo de fracturas en mujeres postmenopáusicas. Adicionalmente, por
sus acciones moduladoras de estrógenos, las isoflavonas de soja
disminuyen los síntomas vasomotores del climaterio, especialmente
los sofocos y la sudoración nocturna.
La presentación en forma de sobre monodosis con
polvo o granulado para suspensión oral, de comprimido efervescente y
de comprimido dispersable aseguran el grado de cumplimiento por
parte del paciente en un tratamiento que se lleva a cabo durante
largos períodos de tiempo.
La composición de la invención presenta un
perfil de seguridad alto, ya que para los componentes de la misma no
se han descrito reacciones adversas serias o inesperadas al ser
empleados para la prevención y/o el tratamiento de la menopausia.
Por ejemplo, con relación a los iones calcio en forma de sal, según
el artículo de Dawson-Hughes et al. ya
mencionado, los efectos secundarios observados en ensayos clínicos
con carbonato de calcio son principalmente gastrointestinales e
incluyen diarrea, náuseas, dolor epigástrico y estreñimiento, y se
presentan con una frecuencia inferior al 1%. Con relación a la
vitamina D_{3}, hay que destacar que la principal fuente de la
misma es la exposición a la luz solar y que en un día se pueden
obtener hasta 250 \mug (10.000 U.I.) de vitamina D_{3},
sugiriendo que éste sería el límite fisiológico. Por tanto, la
administración diaria de 800 a 880 U.I. no causa efectos tóxicos. En
el artículo de R. Vieth, Am. J. Clin. Nut., 1999, 69,
842-856, se describe que la toxicidad debida a la
vitamina D_{3} en la que se observa hipercalcemia aparece a partir
de 1.000 \mug (40.000 U.I.). Con respecto a las isoflavonas de
soja, en el artículo de Munro et al., Nutr. Rev., 2003,
61(1), 1-33, se describe que es conocido que
han sido consumidas durante años como parte de las dietas ricas en
soja sin que se hayan producido informes sobre efectos adversos.
Los ejemplos que siguen a continuación sirven
para ilustrar la invención, pero no la limitan en modo alguno.
\vskip1.000000\baselineskip
En todos los ejemplos se han utilizado las
siguientes fuentes para cada uno de los ingredientes activos, sin
ser igualmente limitantes, tan solo para ilustrar la invención. Para
la incorporación del ión calcio se emplea la sal carbonato de calcio
en la que 3.000 mg de la misma equivalen a 1.200 mg de ión calcio.
Para la incorporación de la vitamina D_{3} se emplea un
concentrado de colecalciferol en forma de polvo, a razón de 100.000
U.I. por gramo de concentrado, que contiene como excipientes
dl-\alpha-tocoferol, aceite de
soja parcialmente hidrogenado, gelatina bovina hidrolizada, sacarosa
y almidón de maíz. Dicho producto se encuentra disponible en el
mercado bajo el nombre comercial Dry Vitamin D_{3} Type 100 CWS
comercializado por la compañía DSM. El extracto de isoflavonas de
soja contiene un 40% de isoflavonas. En el mercado se puede
encontrar bajo el nombre comercial SOLGEN 40 (Soybean isoflavone dry
extract 40%) comercializado por la compañía Solbar Plant Extracts
LTD.
El proceso para preparar la formulación en forma
de polvo para suspensión oral con una dosis de 1,0 g de iones calcio
en forma de sal, 800 U.I. de vitamina D_{3} y 80 mg de isoflavonas
de soja, incluyó el pesado de los componentes individuales, la
homogeneización en varias fases de los ingredientes en un mezclador
apropiado para el mezclado de productos sólidos y el llenado de los
sobres monodosis con 3,5 g de la formulación. En la Tabla V se
muestran los ingredientes empleados
La dosis diaria se encuentra en una única dosis
de polvo de 3,5 g, que está contenida en un sobre que consiste en
una capa externa de papel, una capa intermedia de aluminio y una
capa interna de polietileno. Dicho sobre se puede preparar de
acuerdo con el conocimiento técnico habitual sin necesidad de una
tecnología particular.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito
en el Ejemplo 1, se preparó una formulación en forma de polvo para
suspensión oral con 1,2 g de iones calcio en forma de sal, 800 U.I.
de vitamina D_{3} y 80 mg de isoflavonas de soja. Para ello se
emplearon 3.000 mg de carbonato de calcio (correspondientes a 1,2 g
de iones calcio), 9,6 mg de concentrado de colecalciferol en forma
de polvo (correspondientes a 960 U.I. de vitamina D_{3}) y 200 mg
de extracto de isoflavonas de soja (correspondientes a 80 mg de
isoflavonas). Las cantidades de los otros excipientes fueron las
mismas que en el Ejemplo 1. Una monodosis contiene 4,0 g del polvo
para suspensión oral obtenido.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito
en el Ejemplo 1, se preparó una formulación en forma de polvo para
suspensión oral con 1,0 g de iones calcio en forma de sal, 880 U.I.
de vitamina D_{3} y 80 mg de isoflavonas de soja. Para ello se
emplearon 2.500 mg de carbonato de calcio (correspondientes a 1,2 g
de calcio), 10,56 mg de concentrado de colecalciferol en forma de
polvo (correspondientes a 1.056 U.I. de vitamina D_{3}) y 200 mg
de extracto de isoflavonas de soja (correspondientes a 80 mg de
isoflavonas). Las cantidades de los otros excipientes fueron las
mismas que en el Ejemplo 1, con excepción del manitol, cuya cantidad
se redujo a 457,44 mg. Una monodosis contiene 3,5 g del polvo para
suspensión oral obtenido.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito
en el Ejemplo 1, se preparó una formulación en forma de polvo para
suspensión oral con 1,2 g de iones calcio en forma de sal, 880 U.I.
de vitamina D_{3} y 80 mg de isoflavonas de soja. Para ello se
emplearon 3.000 mg de carbonato de calcio (correspondientes a 1,2 g
de iones calcio), 10,56 mg de concentrado de colecalciferol en forma
de polvo (correspondientes a 1.056 U.I. de vitamina D_{3}) y 200
mg de extracto de isoflavonas de soja (correspondientes a 80 mg de
isoflavonas). Las cantidades de los otros excipientes fueron las
mismas que en el Ejemplo 1, con excepción del manitol, cuya cantidad
se redujo a 457,44 mg. Una monodosis contiene 4,0 g del polvo para
suspensión oral obtenido.
\vskip1.000000\baselineskip
El proceso para preparar la formulación en forma
de granulado para suspensión oral con una dosis de 1,0 g de iones
calcio en forma de sal, 800 U.I. de vitamina D_{3} y 80 mg de
isoflavonas de soja, incluyó el pesado de los componentes
individuales, la granulación húmeda de la sal de calcio y del
extracto de isoflavonas con una dispersión del concentrado de
colecalciferol en agua, la posterior homogeneización en varias fases
de dicho granulado con los otros ingredientes en un mezclador
apropiado para el mezclado de productos sólidos y el llenado de
sobres monodosis con 3,5 g de formulación. En la Tabla VI se
muestran los ingredientes empleados.
La dosis diaria se encuentra en una única dosis
de granulado de 3,5 g, que está contenida en un sobre que consiste
en una capa externa de papel, una capa intermedia de aluminio y una
capa interna de polietileno. Dichos sobre se pueden preparar de
acuerdo con el conocimiento técnico habitual sin necesidad de una
tecnología particular.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito
en el Ejemplo 5, se preparó una formulación en forma de granulado
para suspensión oral con 1,2 g de iones calcio en forma de sal, 800
U.I. de vitamina D_{3} y 80 mg de isoflavonas de soja. Para ello
se emplearon 3.000 mg de carbonato de calcio (correspondientes a 1,2
g de iones calcio), 9,6 mg de concentrado de colecalciferol en forma
de polvo (correspondientes a 960 U.I. de vitamina D_{3}) y 200 mg
de extracto de isoflavonas de soja (correspondientes a 80 mg de
isoflavonas). Las cantidades de los otros excipientes fueron las
mismas que en el Ejemplo 5. Una monodosis contiene 4,0 g del
granulado para suspensión oral obtenido.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito
en el Ejemplo 5, se preparó una formulación en forma de granulado
para suspensión oral con 1,0 g de iones calcio en forma de sal, 880
U.I. de vitamina D_{3} y 80 mg de isoflavonas de soja. Para ello
se emplearon 2.500 mg de carbonato de calcio (correspondientes a 1,2
g de calcio), 10,56 mg de concentrado de colecalciferol en forma de
polvo (correspondientes a 1.056 U.I. de vitamina D_{3}) y 200 mg
de extracto de isoflavonas de soja (correspondientes a 80 mg de
isoflavonas). Las cantidades de los otros excipientes fueron las
mismas que en el Ejemplo 5, con excepción del manitol, cuya cantidad
se redujo a 457,44 mg. Una monodosis contiene 3,5 g del granulado
para suspensión oral obtenido.
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito
en el Ejemplo 5, se preparó una formulación en forma de granulado
para suspensión oral con 1,2 g de iones calcio en forma de sal, 880
U.I. de vitamina D_{3} y 80 mg de isoflavonas de soja. Para ello
se emplearon 3.000 mg de carbonato de calcio (correspondientes a 1,2
g de iones calcio), 10,56 mg de concentrado de colecalciferol en
forma de polvo (correspondientes a 1.056 U.I. de vitamina D_{3}) y
200 mg de extracto de isoflavonas de soja (correspondientes a 80 mg
de isoflavonas). Las cantidades de los otros excipientes fueron las
mismas que en el Ejemplo 5, con excepción del manitol, cuya cantidad
se redujo a 457,44 mg. Una monodosis contiene 4,0 g del granulado
para suspensión oral obtenido.
El proceso para preparar la formulación en forma
de comprimido efervescente con una dosis de 1,0 g de iones de calcio
en forma de sal, 800 U.I. de vitamina D_{3} y 80 mg de isoflavonas
de soja incluyó el pesado de los componentes individuales, la
granulación alcohólica por una parte de la sal de calcio y del
extracto de isoflavonas con parte de excipientes y la emulsión de
simeticona, y por otra del concentrado de colecalciferol con una
solución alcohólica de povidona y otra parte de excipientes, la
posterior homogeneización en varias fases de dichos granulados con
los ingredientes restantes en un mezclador apropiado para el
mezclado de productos sólidos y la compresión a razón de 7,6 g por
comprimido. En la Tabla VII se muestran los ingredientes
empleados.
La dosis diaria se encuentra en una única dosis
de comprimido efervescente de 7,6 g que está contenido en un tubo de
polipropileno con tapón de polietileno dotado de gel blanco
desecante. Dichos tubo y tapón se pueden preparar de acuerdo con el
conocimiento técnico habitual sin necesidad de tecnología
particular.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito
en el Ejemplo 9, se prepararon comprimidos efervescentes con 1,2 g
de iones calcio en forma de sal, 800 U.I. de vitamina D_{3} y 80
mg de isoflavonas de soja. Para ello se emplearon 3.120 mg de
carbonato de calcio (quedando 1,2 g de iones calcio al final de la
fabricación), 9,2 mg de concentrado de colecalciferol en forma de
polvo (correspondientes a 920 U.I. de vitamina D_{3}) y 200 mg de
extracto de isoflavonas de soja (correspondientes a 80 mg de
isoflavonas). Las cantidades de los otros excipientes fueron las
mismas que en el Ejemplo 9. Cada comprimido pesa 8,1 g.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito
en el Ejemplo 9, se prepararon comprimidos efervescentes con 1,0 g
de iones calcio en forma de sal, 880 U.I. de vitamina D_{3} y 80
mg de isoflavonas de soja. Para ello se emplearon 2.600 mg de
carbonato de calcio (quedando 1,0 g de iones calcio al final de la
fabricación), 10,12 mg de concentrado de colecalciferol en forma de
polvo (correspondientes a 1.012 U.I. de vitamina D_{3}) y 200 mg
de extracto de isoflavonas de soja (correspondientes a 80 mg de
isoflavonas). Las cantidades de los otros excipientes fueron las
mismas que en el Ejemplo 9, con excepción de la lactosa monohidrato,
cuya cantidad se redujo a 377,1 mg. Cada comprimido pesa
7,6 g.
7,6 g.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito
en el Ejemplo 9, se prepararon comprimidos efervescentes con 1,2 g
de iones calcio en forma de sal, 880 U.I. de vitamina D_{3} y 80
mg de isoflavonas de soja. Para ello se emplearon 3.120 mg de
carbonato de calcio (quedando 1,2 g de iones calcio al final de la
fabricación), 10,12 mg de concentrado de colecalciferol en forma de
polvo (correspondientes a 1.012 U.I. de vitamina D_{3}) y 200 mg
de extracto de isoflavonas de soja (correspondientes a 80 mg de
isoflavonas). Las cantidades de los otros excipientes fueron las
mismas que en el Ejemplo 9, con excepción de la lactosa monohidrato,
cuya cantidad se redujo a 377,1 mg. Cada comprimido pesa
8,1 g.
8,1 g.
\vskip1.000000\baselineskip
El proceso para preparar la formulación en forma
de comprimido dispersable con una dosis de 1,0 g de iones calcio en
forma de sal, 800 U.I. de vitamina D_{3} y 80 mg de isoflavonas de
soja, incluyó el pesado de los componentes individuales, la
granulación húmeda de la sal de calcio y del extracto de isoflavonas
con una dispersión del concentrado de colecalciferol y una porción
del almidón en agua, la posterior homogeneización en varias fases de
dicho granulado con los otros ingredientes en un mezclador apropiado
para el mezclado de productos sólidos, y su compresión a razón de
5,5 g por comprimido. En la Tabla VIII se muestran los ingredientes
empleados.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
La dosis diaria se encuentra en un comprimido
dispersable de 5,5 g, que está contenida en un blister de
PVC/Aclar-Aluminio. Dichos componentes del blister
se pueden preparar de acuerdo con el conocimiento técnico habitual
sin necesidad de una tecnología particular.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito
en el Ejemplo 13, se preparó una formulación en forma de comprimido
dispersable con 1,2 g de iones calcio en forma de sal, 800 U.I. de
vitamina D_{3} y 80 mg de isoflavonas de soja. Para ello se
emplearon 3.000 mg de carbonato de calcio (correspondientes a 1,2 g
de iones calcio), 9,6 mg de concentrado de colecalciferol en forma
de polvo (correspondientes a 960 U.I. de vitamina D_{3}) y 200 mg
de extracto de isoflavonas de soja (correspondientes a 80 mg de
isoflavonas). Las cantidades de los otros excipientes fueron las
mismas que en el Ejemplo 13. Cada comprimido pesa 6,0 g.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito
en el Ejemplo 13, se preparó una formulación en forma de comprimido
dispersable con 1,0 g de iones calcio en forma de sal, 880 U.I. de
vitamina D_{3} y 80 mg de isoflavonas de soja. Para ello se
emplearon 2.500 mg de carbonato de calcio (correspondientes a 1,2 g
de calcio), 10,56 mg de concentrado de colecalciferol en forma de
polvo (correspondientes a 1.056 U.I. de vitamina D_{3}) y 200 mg
de extracto de isoflavonas de soja (correspondientes a 80 mg de
isoflavonas). Las cantidades de los otros excipientes fueron las
mismas que en el Ejemplo 13, con excepción de la celulosa
microcristalina, cuya cantidad se redujo a 953,44 mg. Cada
comprimido pesa 5,5 g.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito
en el Ejemplo 13, se preparó una formulación en forma de comprimido
dispersable con 1,2 g de iones calcio en forma de sal, 880 U.I. de
vitamina D_{3} y 80 mg de isoflavonas de soja. Para ello se
emplearon 3.000 mg de carbonato de calcio (correspondientes a 1,2 g
de iones calcio), 10,56 mg de concentrado de colecalciferol en forma
de polvo (correspondientes a 1.056 U.I. de vitamina D_{3}) y 200
mg de extracto de isoflavonas de soja (correspondientes a 80 mg de
isoflavonas). Las cantidades de los otros excipientes fueron las
mismas que en el Ejemplo 13, con excepción de la celulosa
microcristalina, cuya cantidad se redujo a 953,44 mg. Cada
comprimido pesa 6,0 g.
Claims (44)
1. Composición farmacéutica en forma sólida que
contiene isoflavonas, iones calcio en forma de sal y vitamina
D_{3} caracterizada porque comprende, por cada 500 a 2.000
mg de iones calcio en forma de sal,
- a)
- entre 40 y 120 mg de isoflavonas de soja, y
- b)
- entre 600 y 1.200 U.I. de vitamina D_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Composición según la reivindicación 1,
caracterizada porque la sal de calcio se selecciona de entre
el grupo consistente en carbonato de calcio, cloruro de calcio,
fosfato de calcio dibásico, fosfato de calcio monobásico, fosfato de
calcio tribásico, lactato de calcio, dicitrato tricálcico, citrato
monocálcico, gluconato de calcio y/o mezclas de tales sales.
3. Composición según la reivindicación 2,
caracterizada porque la sal de calcio se selecciona de entre
el grupo formado por carbonato de calcio, lactato de calcio,
dicitrato tricálcico, gluconato de calcio y/o mezclas de las
mismas.
mismas.
4. Composición según la reivindicación 3,
caracterizada porque la sal de calcio es carbonato de
calcio.
5. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque el contenido en
sal de calcio en la composición es tal que proporciona entre 800 y
1.500 mg de iones calcio.
6. Composición según la reivindicación 5,
caracterizada porque el contenido en sal de calcio en la
composición es tal que proporciona entre 900 y 1.400 mg de iones
calcio.
7. Composición según la reivindicación 6,
caracterizada porque el contenido en sal de calcio en la
composición es tal que proporciona entre 1.000 y 1.200 mg de iones
calcio.
8. Composición según la reivindicación 1,
caracterizada porque el contenido de isoflavonas de soja está
comprendido entre 60 y 100 mg.
9. Composición según la reivindicación 8,
caracterizada porque el contenido de isoflavonas de soja está
comprendido entre 70 y 90 mg.
10. Composición según la reivindicación 9,
caracterizada porque el contenido de isoflavonas de soja está
comprendido entre 75 y 85 mg.
11. Composición según la reivindicación 1,
caracterizada porque el contenido de vitamina D_{3} está
comprendido entre 700 y 1.000 U.I.
12. Composición según la reivindicación 11,
caracterizada porque el contenido de vitamina D_{3} está
comprendido entre 750 y 900 U.I.
13. Composición según la reivindicación 1,
caracterizada porque por cada 1.000 mg de iones calcio en
forma de sal contiene 80 mg de isoflavonas de soja y 800 U.I. de
vitamina D_{3}.
14. Composición según la reivindicación 1,
caracterizada porque por cada 1.000 mg de iones calcio en
forma de sal contiene 80 mg de isoflavonas de soja y 880 U.I. de
vitamina D_{3}.
15. Composición según la reivindicación 1,
caracterizada porque por cada 1.200 mg de iones calcio en
forma de sal contiene 80 mg de isoflavonas de soja y 800 U.I. de
vitamina D_{3}.
16. Composición según la reivindicación 1,
caracterizada porque por cada 1.200 mg de iones calcio en
forma de sal contiene 80 mg de isoflavonas de soja y 880 U.I. de
vitamina D_{3}.
17. Utilización de la composición farmacéutica
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para la preparación
de un polvo o granulado para suspensión oral.
18. Utilización de la composición farmacéutica
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para la preparación
de un comprimido efervescente.
19. Utilización de la composición farmacéutica
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para la preparación
de un comprimido dispersable.
\newpage
20. Polvo o granulado para suspensión oral
caracterizado porque comprende una cantidad terapéuticamente
efectiva de la composición farmacéutica según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 16 y al menos un excipiente farmacéuticamente
aceptable.
21. Polvo o granulado para suspensión oral según
la reivindicación 20, caracterizado porque además comprende
manitol, sílice coloidal anhidra, goma xantana e
hidroxipropilcelulosa de bajo grado de sustitución, como
excipientes.
22. Polvo o granulado para suspensión oral según
la reivindicación 21, caracterizado porque además comprende
un sistema edulcorante y agentes aromatizantes.
23. Polvo o granulado para suspensión oral según
cualquiera de las reivindicaciones 20 a 22, caracterizado
porque se acondiciona en forma de monodosis.
24. Polvo o granulado para suspensión oral según
la reivindicación 23, caracterizado porque la monodosis
comprende 1.000 mg de iones calcio en forma de sal, 800 U.I. de
vitamina D_{3}, 80 mg de isoflavonas de soja, entre 420 y 500 mg
de manitol, entre 50 y 70 mg de sílice coloidal anhidra, entre 80 y
100 mg de goma xantana, entre 80 y 120 mg de hidroxipropilcelulosa
de bajo grado de sustitución.
25. Polvo o granulado para suspensión oral según
la reivindicación 23, caracterizado porque la monodosis
comprende 1.000 mg de iones calcio en forma de sal, 880 U.I. de
vitamina D_{3}, 80 mg de isoflavonas de soja, entre 420 y 500 mg
de manitol, entre 50 y 70 mg de sílice coloidal anhidra, entre 80 y
100 mg de goma xantana, entre 80 y 120 mg de hidroxipropilcelulosa
de bajo grado de sustitución.
26. Polvo o granulado para suspensión oral según
la reivindicación 23, caracterizado porque la monodosis
comprende 1.200 mg de iones calcio en forma de sal, 800 U.I. de
vitamina D_{3}, 80 mg de isoflavonas de soja, entre 420 y 500 mg
de manitol, entre 50 y 70 mg de sílice coloidal anhidra, entre 80 y
100 mg de goma xantana, entre 80 y 120 mg de hidroxipropilcelulosa
de bajo grado de sustitución.
27. Polvo o granulado para suspensión oral según
la reivindicación 23, caracterizado porque la monodosis
comprende 1.200 mg de iones calcio en forma de sal, 880 U.I. de
vitamina D_{3}, 80 mg de isoflavonas de soja, entre 420 y 500 mg
de manitol, entre 50 y 70 mg de sílice coloidal anhidra, entre 80 y
100 mg de goma xantana, entre 80 y 120 mg de hidroxipropilcelulosa
de bajo grado de sustitución.
28. Polvo o granulado para suspensión oral según
cualquiera de las reivindicaciones 23 a 27, caracterizado
porque la monodosis comprende además entre 10 y 14 mg de sacarina
sódica y entre 20 y 100 mg de agentes aromatizantes.
29. Comprimido efervescente caracterizado
porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de la
composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1
a 16, un sistema generador de anhídrido carbónico y al menos un
excipiente farmacéuticamente aceptable.
30. Comprimido efervescente según la
reivindicación 29, caracterizado porque comprende ácido
cítrico anhidro, bicarbonato sódico, lactosa monohidrato,
polivinilpirrolidona, polietilenglicol 6000 y un agente
antiespumante, como excipientes.
31. Comprimido efervescente según la
reivindicación 30, caracterizado porque además comprende un
sistema edulcorante y agentes aromatizantes y saborizantes.
32. Comprimido efervescente según cualquiera de
las reivindicaciones 29 a 31, caracterizado porque comprende
1.000 mg de iones calcio en forma de carbonato, 800 U.I. de vitamina
D_{3}, 80 mg de isoflavonas de soja, entre 3.900 y 4.100 mg de
ácido cítrico anhidro, entre 240 y 260 mg de bicarbonato de sodio,
entre 320 y 420 mg de lactosa monohidrato, entre 10 y 20 mg de
polivinilpirrolidona K25, entre 150 y 180 mg de polietilenglicol
6000 y entre 0,5 y 5 mg de emulsión de simeticona.
33. Comprimido efervescente según cualquiera de
las reivindicaciones 29 a 31, caracterizado porque comprende
1.000 mg de iones calcio en forma de carbonato, 880 U.I. de vitamina
D_{3}, 80 mg de isoflavonas de soja, entre 3.900 y 4.100 mg de
ácido cítrico anhidro, entre 240 y 260 mg de bicarbonato de sodio,
entre 320 y 420 mg de lactosa monohidrato, entre 10 y 20 mg de
polivinilpirrolidona K25, entre 150 y 180 mg de polietilenglicol
6000 y entre 0,5 y 5 mg de emulsión de simeticona.
34. Comprimido efervescente según cualquiera de
las reivindicaciones 29 a 31, caracterizado porque comprende
1.200 mg de iones calcio en forma de carbonato, 800 U.I. de vitamina
D_{3}, 80 mg de isoflavonas de soja, entre 3.900 y 4.100 mg de
ácido cítrico anhidro, entre 240 y 260 mg de bicarbonato de sodio,
entre 320 y 420 mg de lactosa monohidrato, entre 10 y 20 mg de
polivinilpirrolidona K25, entre 150 y 180 mg de polietilenglicol
6000 y entre 0,5 y 5 mg de emulsión de simeticona.
35. Comprimido efervescente según cualquiera de
las reivindicaciones 29 a 31, caracterizado porque comprende
1.200 mg de iones calcio en forma de carbonato, 880 U.I. de vitamina
D_{3}, 80 mg de isoflavonas de soja, entre 3.900 y 4.100 mg de
ácido cítrico. anhidro, entre 240 y 260 mg de bicarbonato de sodio,
entre 320 y 420 mg de lactosa monohidrato, entre 10 y 20 mg de
polivinilpirrolidona K25, entre 150 y 180 mg de polietilenglicol
6000 y entre 0,5 y 5 mg de emulsión de simeticona.
36. Comprimido efervescente según cualquiera de
las reivindicaciones 32 a 35, caracterizado porque además
comprende entre 10 y 20 mg de sacarina sódica, entre 50 y 75 mg de
ciclamato sódico y entre 5 y 25 mg de agentes aromatizantes y
saborizantes.
37. Comprimido dispersable caracterizado
porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de la
composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1
a 16 y un sistema disgregante.
38. Comprimido dispersable según la
reivindicación 37, caracterizado porque comprende celulosa
microcristalina, almidón, almidón pregelatinizado, crospovidona y
estearil fumarato de sodio, como sistema disgregante.
39. Comprimido dispersable según la
reivindicación 38, caracterizado porque además comprende un
sistema edulcorante y agentes aromatizantes y saborizantes.
40. Comprimido dispersable según cualquiera de
las reivindicaciones 37 a 39, caracterizado porque comprende
1.000 mg de iones calcio en forma de sal, 800 U.I. de vitamina
D_{3}, 80 mg de isoflavonas de soja, entre 860 y 1.050 mg de
celulosa microcristalina, entre 840 y 1.030 mg de almidón, entre 330
y 410 mg de almidón pregelatinizado, entre 360 y 400 mg de
crospovidona y entre 41 y 51 mg de estearil fumarato de sodio.
41. Comprimido dispersable según cualquiera de
las reivindicaciones 37 a 39, caracterizado porque comprende
1.200 mg de iones calcio en forma de sal, 800 U.I. de vitamina
D_{3}, 80 mg de isoflavonas de soja, entre 860 y 1.050 mg de
celulosa microcristalina, entre 840 y 1.030 mg de almidón, entre 330
y 410 mg de almidón pregelatinizado, entre 360 y 400 mg de
crospovidona y entre 41 y 51 mg de estearil fumarato de sodio.
42. Comprimido dispersable según cualquiera de
las reivindicaciones 37 a 39, caracterizado porque comprende
1.000 mg de iones calcio en forma de sal, 880 U.I. de vitamina
D_{3}, 80 mg de isoflavonas de soja, entre 860 y 1.050 mg de
celulosa microcristalina, entre 840 y 1.030 mg de almidón, entre 330
y 410 mg de almidón pregelatinizado, entre 360 y 400 mg de
crospovidona y entre 41 y 51 mg de estearil fumarato de sodio.
43. Comprimido dispersable según cualquiera de
las reivindicaciones 37 a 39, caracterizado porque comprende
1.200 mg de iones calcio en forma de sal, 880 U.I. de vitamina
D_{3}, 80 mg de isoflavonas de soja, entre 860 y 1.050 mg de
celulosa microcristalina, entre 840 y 1.030 mg de almidón, entre 330
y 410 mg de almidón pregelatinizado, entre 360 y 400 mg de
crospovidona y entre 41 y 51 mg de estearil fumarato de sodio.
44. Comprimido dispersable según cualquiera de
las reivindicaciones 40 a 43, caracterizado porque además
comprende entre 10 y 20 mg de sacarina sódica, entre 50 y 75 mg de
ciclamato sódico y entre 5 y 25 mg de agentes aromatizantes y
saborizantes.
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---|---|---|---|
ES200802985A ES2343294B1 (es) | 2008-10-22 | 2008-10-22 | Composicion farmaceutica en forma solida que contiene isoflavonas, una sal de calcio y vitamina d3. |
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AU4573899A (en) * | 1998-06-19 | 2000-01-05 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Dietary supplement for post-menopausal women |
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-
2008
- 2008-10-22 ES ES200802985A patent/ES2343294B1/es active Active
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Atteritano M. et al. Effects of the phytoestrogen genistein on some predictors of cardiovascular risk in osteopenic, postmenopausal women: a two-year randomized, double-blind, placebo-controlled study. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 08.2007, Vol. 92, N$^{o}$ 8,páginas 3068-3075, doi: 10.1210/jc.2006-2295 (todo el documento). * |
Chen Y. et al. Soy isoflavones have a favorable effect on bone loss in chinese postmenopausal women with lower bone mass: a double-blind, randomized, controlled trial. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 10.2003, Vol. 88, N$^{o}$ 10 páginas 4740-4747, doi: 10.1210/jc.2003-030290 (todo el documento). * |
Marini H. et al. OPG and sRANKL serum concentrations in osteopenic, postmenopausal women after 2-year genistein administration. Journal of Bone and Mineral Research. 04.02.2008, Vol. 23, N$^{o}$ 5, páginas 715-720, doi: 10.1359/JBMR. 080201 (todo el documento). * |
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