ES2201460T3 - Preparacion solida estable que contiene vitamina d3 y fosfato tricalcico. - Google Patents
Preparacion solida estable que contiene vitamina d3 y fosfato tricalcico.Info
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Abstract
La invención se refiere a una preparación sólida estable que contiene vitamina D3 y fosfato tricálcico en el tratamiento de osteoporosis y de facturas del cuello femoral, deficiencias de vitamina D3 y/o calcio, así como enfermedad de Paget.
Description
Preparación sólida estable que contiene vitamina
D_{3} y fosfato tricálcico.
El objeto de la invención es una preparación
farmacéutica que contiene una combinación de una forma activa de
vitamina D_{3} y fosfato tricálcico.
Esta nueva preparación tiene una estabilidad
mejorada y se puede utilizar, por ejemplo para la prevención de la
osteoporosis, para el tratamiento de estados carenciales de
vitamina D_{3} y/o de calcio así como para la prevención de la
enfermedad de Paget.
Además, un objeto de la invención es una
preparación farmacéuticas, caracterizada porque se emplean de 100 a
1400 IU de una forma activa de vitamina D_{3} y de 1000 a 4500 mg
de fosfato tricálcico. De 1000 a 4500 mg de fosfato tricálcico
corresponden a 360 a 1640 mg de calcio. Con preferencia, se emplean
de 200 a 1200 IU, especialmente de 400 a 1000 IU de una forma activa
de vitamina D_{3}. Además, con preferencia se emplean de 1300 a
4000 mg de fosfato tricálcico, especialmente de 1600 a 3500 mg.
Además, un objeto de la invención es una
preparación farmacéutica, caracterizada porque se trata de una
preparación sólida en forma de polvo o de granulados.
Otro objeto de la invención es una preparación
farmacéutica, caracterizada porque se trata de una preparación
sólida para la administración oral una vez al día, rellena en
sobres o comprimidos.
Un objeto de la invención es también una
preparación farmacéuticas, caracterizada porque se trata de una
suspensión, que se fabrica a partir de polvos antes de la
ingestión.
La invención tenía el cometido de poner a
disposición nuevos medicamentos en forma de preparaciones
farmacéuticas, que poseen mejores propiedades que los medicamentos
conocidos, utilizados para los mismos fines.
Este cometido se ha solucionado a través del
hallazgo de la nueva preparación. De una manera sorprendente se ha
encontrado que se pueden procesar una forma activa de vitamina
D_{3} junto con fosfato tricálcico para obtener un preparado
combinado.
El fosfato tricálcico tiene la fórmula
Ca_{3}(PO_{4})_{2}.
Como formas activas de vitamina D_{3} se
prefieren aquellas formas activas de vitamina D_{3} en las que la
forma activa lleva un grupo hidroxilo en la posición 1\alpha, por
ejemplo 1\alpha-hidroxicolecalciferol, \alpha,
25-dihidroxicolecalciferol, 1\alpha,
24-dihidroxicolecalciferol, 1\alpha,
24,25-trihidroxicolecalciferol,
1\alpha-hidroxi-24-oxocolecalciferol,
1\alpha-25-dihidroxi-24-oxo-colecalciferol,
1\alpha,
25-dihidroxi-colecalciferol-26,23-lactona,
1\alpha,
25-dihidroxi-colecalciferol-26,23-peroxilactona
o
26,26,26,27,27,27-hexafluoro-1\alpha,
25-dihidroxicolecalciferol. Además, se prefieren,
por ejemplo 25-hidroxicolecalciferol,
24-hidroxicolecalciferol,
24-oxo-colecalciferol,
24,25-dihidroxicolecalciferol,
25-hidroxi-24-oxo-colecalciferol,
25-hidroxi
colecalciferol-26,23-lactona o
25-hidroxicolecalciferol-26,23-peroxilactona.
Se prefiere de una manera muy especial
1\alpha-hidroxicolecalciferol. Éste se llama
también simplemente vitamina D_{3} o colecalciferol.
En los documentos EP 0 413 828 y EP 0 702 954 se
mencionan ya preparados farmacéuticos, que contienen combinaciones
de vitamina D_{3} y sales de calcio.
En el documento EP 0 413 828 se reivindica una
preparación sólida farmacéutica de una forma activa de vitamina
D_{3}, que comprende una forma activa de vitamina D_{3}, que
está dispersada en un disolvente orgánico de excipientes fácilmente
solubles, y contiene una substancia básica. Entre las substancias
básicas no se menciona fosfato tricálcico.
La substancia básica sirve para la estabilización
de la vitamina D_{3}.
En el documento EP 0 702 954 se describe una
preparación farmacéutica que contiene una sal de calcio, vitamina D
y al menos un compuesto de boro, cobre o magnesio. En la
composición adecuada para el tratamiento de la osteoporosis pueden
estar contenidos de 1000 a 2500 mg de sal de calcio, que
corresponden a 400 a 1000 mg de calcio. No se menciona fosfato
tricálcico como sal de calcio. Los compuestos de boro o cobre
mencionados podrían conducir a efectos secundarios no deseados en
el caso de administración prolongada.
En la patente japonesa JP 05255095 se describe
una composición, que contiene un polvo microcristalino de fosfato
de calcio (hidroxilapatita o trifosfato de calcio) y, por ejemplo,
vitamina D_{3}. No obstante, el objeto está destinado a la
aplicación i.v. y a la aplicación en vasos sanguíneos.
\newpage
El documento WO 96/09036 A1 publica composiciones
que contienen vitamina D_{3} y carbonato de calcio, debiendo ser
substituible este último por trifosfato de calcio. El trifosfato de
calcio presenta la formula química
Ca_{5}(P_{3}O_{10})_{2} y no es idéntico al
fosfato tricálcico, que presenta la fórmula química
Ca_{3}(PO_{4})_{2}.
Chapuy M. C. y col. 1992 enseña la administración
de vitamina D_{3} y de fosfato tricálcico en diferentes formas de
administración presentes separadas entre sí, y en particular la
administración de vitamina D_{3} como pastillas y la
administración de fosfato tricálcico como suspensión.
Como fuente de calcio se conocen por el técnico a
partir del estado de la técnica gluconato de calcio, lactato de
calcio, citrato de calcio, fosfato de calcio dibásico y con
preferencia carbonato de calcio.
En comparación con el estado de la técnica, la
preparación según la invención presenta una estabilidad
sorprendente.
Los datos de la investigación de la estabilidad
están indicados en la Tabla I en el ejemplo de una carga.
En el documento EP 0 413 828 se publican los
resultados de ensayos de estabilidad en la página 5 en la Tabla
I.
De manera sorprendente, en oposición al documento
EP 0 413 828, la composición según la invención se puede preparar
sin la utilización de disolventes orgánicos, que tienen el objetivo
de desprenden substancias auxiliares adhesivas.
En comparación con el contenido de vitamina
D_{3} y del 91%, medido después de 40 días a 40ºC y 75% de
humedad relativa, descrito en el documento EP 0 413 828, página 5,
la composición según la invención presenta, sin embargo, en las
mismas condiciones de medición, después de 13 semanas, todavía un
contenido de vitamina D_{3} del 97%.
| Cargas Nº | Aspecto, olor, | Contenido de | Productos de | Contenido de | Contenido de | Valor-pH |
| 41/95 | sabor | colecalciferol | degradación | agua [%] | Ca [g] | |
| [I.U.] | colecalciferol | |||||
| Inicio | Cumple | 918 | 0,5% Tc. | 1,60 | 1,18 | 6,2 |
| 25ºC/60% | ||||||
| H. R. | ||||||
| 13 semanas | Cumple | 897 | 1% Ts. | 1,64 | 1,19 | 6,2 |
| 26 semanas | Cumple | 879 | 1,3% Ts. | 1,77 | 1,19 | 6,3 |
| 0,9% | ||||||
| 52 semanas | Cumple | 849 | 1,2% Tc. | 1,45 | 1,19 | 6,2 |
| 0,6% Ts. | ||||||
| 30ºC/60% | ||||||
| H. R. | ||||||
| 26 semanas | Cumple | 861 | 1,5% Tc. | 1,77 | 1,18 | 6,2 |
| 0,6% Ts. | ||||||
| 52 semanas | Cumple | 826 | 1,3% Tc. | 1,41 | 1,19 | 6,2 |
| 0,6% Ts. | ||||||
| 40ºC/75% | ||||||
| H. R. | ||||||
| 13 semanas | Cumple | 890 | u.N. | 1,72 | 1,19 | 6,1 |
| 26 semanas | Cumple | 757 | 0,6% Tc. | 1,82 | 1,19 | 6,2 |
| H.R. = Humedad relativa | ||||||
| u. N.: Por debajo del límite de detección | I. U.: Unidad Internacional | |||||
| Tc.: Transcolecalciferol | Ts.: Taquisterol |
Un objeto de la invención es también un
procedimiento para la producción de una preparación farmacéutica,
caracterizado porque se lleva una forma activa de vitamina D_{3}
y fosfato tricálcico junto con al menos una substancia portadora o
substancia adicional sólidas a través de mezcla a una forma de
dosificación adecuada.
Con preferencia, la forma activa de vitamina
D_{3} se emplea en forma de un concentrado sólido. Como
concentrados de colecalciferol se prefieren, por ejemplo, Duphasol
D_{3}-1000® dry stable o Vitamina D_{3} Typ 100
CWS®.
Como substancias portadoras y substancias
auxiliares (aglutinantes y/o elevadores de la viscosidad) se
contemplan, por ejemplo manitol, hidroxipropilcelulosa, lactosa,
polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, gelatinas, almidón,
celulosa cristalina, hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa,
carboximetilcelulosa, dextrina, lactosa, sorbitol, sacarosa, talco
(silicato de magnesio hidrato), caolín, carbonato de calcio
precipitado, cloruro sódico, óxido de titanio, goma arábiga y/o
goma de xantano.
Como agente regulador del flujo es adecuado, por
ejemplo, Aerosil.
Se pueden añadir otras substancias portadoras o
substancias auxiliares, como por ejemplo aglutinantes,
antioxidantes, colorantes, lubricantes, edulcorantes y/o
aromatizantes. Los antioxidantes preferidos son, por ejemplo,
butilhidroxitolueno (BHT), propilgalato, butilhidroxianisol (BHA),
lecitina, \alpha-tocoferol, hidroquinona, galato
de octilo, galato de dodecilo, galato de isoamilo, ácido
nordhidroguayalánico, resina de guayana,
\alpha-naftilamina, etilprotocetacuato, éster de
ácido esteárico-ácido ascórbico, palmitato de ácido ascórbico,
clorhidrato de cisteína, sal sódica del estearato del ácido
ascórbico, tioglicerol y tiosorbitol.
Como lubricantes se prefieren, por ejemplo,
talco, almidón, estearato de magnesio y de calcio, ácido bórico,
parafina, manteca de cacao, macrogol, leucina o benzoato
sódico.
Como edulcorantes se prefieren, por ejemplo,
aspartamo o sodio de sacarina, como aromatizantes se prefieren, por
ejemplo, aromas de limón o de naranja.
Como se indica en el Ejemplo 1, la etapa de
fabricación se caracteriza porque a pesar de los altos
requerimientos de uniformidad de la distribución de la substancia
activa (ver el Ejemplo 2; 20 \mug de colecalciferol en 4,1 g de
polvo por sobre) se realiza a través de simple mezcla y sin
granulación de pulverización, que es costosa y repercute en
perjuicio de la estabilidad.
La nueva preparación farmacéutica se puede
producir llevando una nueva forma de vitamina D_{3} y fosfato
tricálcico, junto con al menos una substancia portadora o
substancia auxiliar sólida, a una forma de dosificación adecuada.
Las preparaciones obtenidas de esta manera se pueden emplear como
medicamentos en la medicina humana o veterinaria, especialmente en
la prevención de la osteoporosis y de las fracturas de cuello del
fémur así como en el tratamiento de estados carenciales de vitamina
D_{3} y/o de calcio así como para la prevención de la enfermedad
de Paget. Como substancias portadoras se contemplan substancias
orgánicas o inorgánicas, que son adecuadas para la administración
oral y no reaccionan con los compuestos, por ejemplo gelatinas,
lecitina de soja, hidratos de carbono como lactosa, manitol o
almidón, estearato de magnesio, talco, celulosa. Para la
administración oral sirven especialmente comprimidos, grageas,
cápsulas, suspensiones o granulados o bien polvo, rellenos en
sobres para la utilización en suspensiones.
La dosificación una vez al día de vitamina
D_{3} y fosfato tricálcico está con preferencia entre
aproximadamente 200 y 1200 IU de vitamina D_{3} y entre 1200 y
4000 mg de fosfato tricálcico, especialmente entre aproximadamente
400 y 1000 IU de vitamina D_{3} y entre 1600 y 3500 mg de fosfato
tricálcico, muy especialmente entre aproximadamente 700 y 900 IU de
vitamina D_{3} y entre 3200 y 3500 mg de fosfato tricálcico. Se
prefiere la administración oral.
Las dosificaciones muy preferidas contienen 400
IU de vitamina D_{3} y 1650 mg de fosfato tricálcico, o bien la
cantidad duplicada, respectivamente, es decir, 800 IU de vitamina
D_{3} y 3300 mg de fosfato tricálcico.
Los ejemplos siguientes se refieren a la
producción y la composición de la preparación farmacéuticas según
la invención.
Se tamizaron concentrado de colecalciferol y
sorbita y se mezclaron entre sí en una mezcladora de tambor en el
transcurso de 30 minutos (mezcla a).
Se tamizaron fosfato tricálcico, sílice anhidra
coloidal, hidroxi propilmetilcelulosa, goma arábiga, gelatinas,
aspartamo y aroma de limón. A continuación se mezclaron entre sí
los componentes junto con la mezcla a en una mezcladora de tambor
en el transcurso de 30 minutos.
La mezcla se tamizó una vez más y a continuación
se mezcló de nuevo.
Como alternativa, la mezcla de todos los
componentes se puede realizar también en una mezcladora rápida.
Se tamizaron concentrado de colecalciferol y
lactosa y se mezclaron entre sí en una mezcladora de tambor en el
transcurso de 30 minutos (mezcla a).
Se tamizaron fosfato tricálcico, sílice anhidra
coloidal, hidroxi propilmetilcelulosa, goma arábiga, gelatinas,
aspartamo y aroma de naranja. A continuación se mezclaron entre sí
los componentes junto con la mezcla a en una mezcladora de tambor
en el transcurso de 30 minutos.
La mezcla se tamizó una vez más y a continuación
se mezcló de nuevo.
Como alternativa, la mezcla de todos los
componentes se puede realizar también en una mezcladora rápida.
Composición de un polvo, relleno en un sobre,
para una suspensión oral, que contenía 1,2 g de calcio y 20 \mug
de vitamina D_{3}.
| Concentrado de colecalciferol* | 8,0 mg |
| Sorbita | 227 \ \ mg |
| Fosfato tricálcico** | 3300,0 mg |
| Sílice anhidra coloidal | 130,0 mg |
| Hidroxipropilmetilcelulosa | 150,0 mg |
| Goma arábiga | 175,0 mg |
| Sal sódica de sacarina | 10,0 mg |
| Aroma de limón natural | 100,0 mg |
| 4100,0 mg | |
| * corresponde a 800 IU de colecalciferol | |
| ** corresponde a 1,2 g de calcio |
Composición de un polvo, relleno en un sobre,
para una suspensión oral, que contenía 0,6 g de calcio y 10 \mug
de vitamina D_{3}.
| Concentrado de colecalciferol* | 4,0 mg |
| Sorbita | 114,0 mg |
| Fosfato tricálcico** | 1650,0 mg |
| Sílice anhidra coloidal | 65,0 mg |
| Hidroxipropilmetilcelulosa | 75,0 mg |
| Goma de xantano | 87,0 mg |
| Sal sódica de sacarina | 5,0 mg |
| Aroma de limón natural | 50,0 mg |
| 2050,0 mg | |
| * corresponde a 400 IU de colecalciferol | |
| ** corresponde a 0,6 g de calcio |
Composición de una suspensión, que contenía 1,2 g
de calcio y 20 \mug de vitamina D_{3}.
| Concentrado de colecalciferol* | 8,0 mg |
| Sorbita | 227 \ \ mg |
| Fosfato tricálcico** | 3300,0 mg |
| Sílice anhidra coloidal | 130,0 mg |
| Hidroxipropilmetilcelulosa | 150,0 mg |
| Goma arábiga | 175,0 mg |
| Sal sódica de sacarina | 10,0 mg |
| Aroma de limón natural | 100,0 mg |
| Agua purificada | 10 \ \ ml |
| * corresponde a 800 IU de colecalciferol | |
| ** corresponde a 1,2 g de calcio |
Claims (7)
1. Preparación farmacéutica que contiene una
combinación de una forma activa de vitamina D_{3} y fosfato
tricálcico como substancias activas.
2. Preparación farmacéutica según la
reivindicación 1, caracterizada porque se emplean de 100 a
1400 IU de una forma activa de vitamina D_{3} y de 1000 a 4500 mg
de fosfato tricálcico.
3. Preparación farmacéutica según la
reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque se trata de una
preparación sólida en forma de polvo, comprimidos o granulados.
4. Preparación farmacéutica según la
reivindicación 1, 2 ó 3, caracterizada porque se trata de
una preparación sólida para la administración oral una vez al día,
rellena en sobres o comprimidos.
5. Preparación farmacéutica según la
reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque se trata de una
suspensión, que se prepara a partir de polvos antes de la
ingestión.
6. Procedimiento para la producción de una
preparación farmacéutica, caracterizado porque se lleva una
forma activa de vitamina D_{3} y fosfato tricálcico junto con al
menos una substancia portadora o substancia adicional sólidas a
través de mezcla a una forma de dosificación adecuada.
7. Utilización de una forma activa de vitamina
D_{3} así como de fosfato tricálcico para la producción de un
medicamento para la prevención de la osteoporosis, para el
tratamiento de estados carenciales de vitamina D_{3} y/o de
calcio así como para la prevención de la enfermedad de Paget.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| DE19710054A DE19710054A1 (de) | 1997-03-12 | 1997-03-12 | Pharmazeutische Zubereitung |
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|---|---|
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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