CZ322199A3

CZ322199A3 - Stabilní pevný prostředek obsahující vitamin D3 a trikalciumfosfát

Info

Publication number: CZ322199A3
Application number: CZ19993221A
Authority: CZ
Inventors: Achim SCHÄFFLER; Claudia Wildner
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1997-03-12
Filing date: 1998-03-04
Publication date: 2000-01-12
Also published as: NO994395L; PT969849E; AU730675B2; DE19710054A1; ZA982073B; WO1998040085A1; ATE245425T1; KR20000076042A; BR9808233A; CA2284183A1; DK0969849T3; EP0969849A1; JP2001515486A; HUP0002928A2; CN1249689A; CZ290991B6; AU6499798A; PL335644A1; HUP0002928A3; NO994395D0

Description

Stabilní pevný prostředek obsahující vitamin Ds a trikalciumfosfát

Oblast techniky

Vynález se týká stabilního pevného prostředku obsahujícícího vitamin D3 a trikalciumfosfát.

Podstata vynálezu

Farmaceutický prostředek podle vynálezu spočívá v tom, že obsahuje aktivní formu vitaminu D3 a trikalciumfosfát a je prost zbytků organických rozpouštědel.

Tento nový prostředek má zlepšenoou stálost a může ho být použito například k prevenci osteoporózy, k léčení nedostatečnosti vitaminu D3 a/nebo vápníku, k prevenci fraktur krčku stehenní kosti a k prevenci Pagetovy nemoci.

Vynález se dále týká farmaceutického prostředku, který obsahuje 100 až 1400 jednotek IJ aktivní formy vitaminu D3 a 1000 až 4500 mg trikalciumfosfátu. 1000 až 4500 trikalciumfosfátu odpovídá 360 až 1640 mg vápníku. S výhodou se používá 200 až 1200 IJ, obzvláště 400 až 1000 IJ aktivní formy vitaminu D3. Dále se s výhodou používá 1300 až 4000 mg trikalciumfosfátu, obzvláště 2600 až 3500 mg trikalciumfosfátu.

Vynález se dále týká pevného farmaceutického prostředku, ve formě prášku nebo granulátů.

Vynález se dále týká pevného farmaceutického prostředku, k orálnímu podávání jednou za den, plněného do sáčků nebo jako tablet.

• · · ·· ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · · · • · · · · ·· · · · · • · · · β · * · · · ·♦

Vynález se dále týká farmaceutického prostředku, ve formě suspense připravené z prášků před požitím.

úkolem vynálezu je poskytnout nová léčiva ve formě farmaceutických prostředků, která mají lepší vlastnosti než známá léčiva použitelná ke stejným účelům.

Tento úkol je vyřešen vynálezem nového prostředku. S překvapením se zjistilo, že aktivní forma vitaminu D3 může být spolu s trikalciumfosfátem zpracována na kombinovaný prostředek .

Trikalciumfosfát má vzorec Ca3(PO4)2

Jako aktivní formy vitaminu D3 jsou obzvlášt výhodné formy, ve kterých má aktivní forma hydroxylovou skupinu v la-poloze, například Ια-hydroxycholekalciferol, Ια-25-dihydroxycholekalciferol, Ια-24-dihydroxycholekalciferol, la-24,25 trihydroxycholekalciferol, la-hydroxy-24-oxocholekalciferol, la,25dihydroxy-24-oxocholekalciferol, la,25-dihydroxycholekalciferol,26,23-lakton, la,25-dihydroxycholekalciferol-26,23-peroxylakton, nebo 26,26,26,27,27,27-hexafluor-ία,25-dihydroxycholekalciferol. Dále jsou výhodné například 25-hydroxycholekalciferol, 24-hydroxycholekalciferol, 24-oxocholekalciferol, 2425-dihydroxycholekalciferol, 25-hydroxy-24-oxocholekalciferol, 25-hydroxycholekalciferol-26,23-lakton nebo 25-hydroxycholekalciferol-26,23-peroxylakton.

Obzvláště výhodným je Ια-hydroxycholekalciferol, který se také nazývá jednoduše vitamin D3 nebo cholekalciferol.

V evropském patentovém spise číslo EP 0 413828 a EP 0

702954 jsou vyjmenovány farmaceutické prostředky, které obsahují kombinaci vitaminu D3 a vápenatých solí. V evropském patentovém spise číslo EP 0 413828 je nárokována příprava aktiv• · • · • · » ♦ · · » · · · ··· 999 nich forem vitaminu D3, zahrnujících aktivní formu vitaminu D3, která je dispergována v excipientu snadno rozpustném v organickém rozpouštědle a obsahuje zásaditou látku. Mezi zásaditými látkami není trikalciumfosfát jmenován. Zásaditá látka slouží ke stabilizaci vitaminu D3.

V evropském patentovém spise číslo EP 0 702954 je popsán farmaceutický prostředek, který obsahuje vápenatou sůl, vitamin D a alespoň jednu sloučeninu bóru mědi nebo hořčíku. V prostředku hodícím se k léčení osteoporózy může být obsaženo 1000 až 2500 mg vápenaté soli, odpovídající 400 až 1000 mg vápníku. Trikalciumfosfát jako vápenatá sůl není jmenován. Uvedené sloučeniny bóru a mědi mohou při delším užívání vést k nežádoucím vedlejším účinkům.

V japonském patentovém spise číslo JP 05255095 je popsán prostředek, který obsahuje mikrokrystalický prášek fosforečnanu vápanatého (hydroxylapatit nebo kalciumtrifosfát) a například vitamin D3. Vynález je však zaměřen na i.v. aplikaci a na použití na cévy.

Jako zdroj vápníku jsou pracovníkům v oboru a ze stavu techniky známé přídavně kalciumglukonát, kalciumlaktát, kalciumcitrát, dibázický kalciumfosfát nebo s výhodou kalciumkarbonát.

V porovnání se stavem techniky vykazuje prostředek podle vynálezu překvapující stabilitu, údaje ze zkoumání stability jsou uvedeny v tabulce I na příkladu jedné šarže. V evropském patentovém spise číslo EO 0 413828 jsou výsledky testu stability na str. 5 v tabulce I.

S překvapením může být prostředek podle vynálezu na rozdíl od EP 0 413 828 vyroben bez použití organických rozpouštědel, jejichž účelem je rozpouštět lepivé pomocné látky.

• ·· ·· ·· ♦· ·· «· * · · · · φ · · φ · • φ φ φ φ φ φ φφφφ • Φ ΦΦΦ Φ ΦΦΦ · ··· ···

ΦΦΦΦΦ Φ · ·

ΦΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦ ·· ··

V porovnání k obsahu 91 % vitaminu Da měřeného po 30 dnech při teplotě 40 °C a při 75% relativní vlhkosti popsaném v patentovém spise EP 0 413 828 na str. 5, vykazuje prostředek podle vynálezu za stejných podmínek měření, avšak po 13 týdnech ještě obsah vitaminu D3 97 %.

Tabulka I

Stabilita šarže 41/95, vyrobené podle příkladu 2

šarže č.41/95	Vzhled vůně chut	Obsah cholekalciferolu [I.J.]	Produkty odbourání cholekalciferolu	Obsah vody [%]	Obsah Ca [cf]	Hodnota PH
Start <	odpovídá	918	0,5 % Tc	1,60	1,18	6,2
25°C/6O% rel. vlhkost
13 týdnů	odpovídá	897	1,0 % Ts.	1,64	1,19	6,2
26 týdnů	odpovídá	879	1,3 % Tc. 0,9 % Ts.	1,77	1,19	6,3
52 týdnů	odpovídá	849	1,2 % Tc. 0,6 % Ts.	1,45	1,19	6,2
3O°C/6O% 25^eC/6O% rel. vlhkost 26 týdnů	odpovídá	861	1,5% Tc. 0,6% Ts.	1,77	1,18	6,2
52 týdnů	odpovídá	826	1,3 %Tc. 0,6% Ts.	1,41	1,19	6,2
4O’C/75%
rel.
vlhkost
13 týdnů	odpovídá	890	u.N	1,72	1,19	6,1
26 týdnů	odpovídá	757	0,6% Tc.	1,82	1,19	6,2

• · β · • ·

9

9 9

9 99 · 9 9

9 9 9

999 999

9

u.N.: pod mezí průkaznosti

Tc.: transcholekalciferol

Ts.: tachysterol

I.J.: mezinárodní jednotka

Způsob výroby farmaceutického prostředku podle vynálezu spočívá v tom, že se aktivní forma vitaminu D3 a trikalciumfosfát společně s alespoň jedním pevným nosičem nebo pomocnou látkou uvedou mícháním na vhodnou dávkovači formu.

Přednost se dává aktivní formě vitaminu D3 ve formě pevného koncentrátu. Jako koncentrátů cholekalciferolu se dává přednost například Duphasolu D3-1000^R suchému stabilnímu nebo vitaminu D3 typ 100 CWS^R.

Jako nosiče a pomocné látky (pojivá a/nebo činidela zvyšujícího viskositu) přicházejí v úvahu například mannitol, hydroxypropylcelulóza, laktóza, polyvinylpyrrolidon, polyvinyl alkohol, želatina, škrob, krystalická celulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, ethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, dextrin, sorbitol, sacharóza, mastek (hydrát křemičitanu hořečnatého), kaolin, vysrážený uhličitan vápenatý, chlorid sodný, oxid titaničitý, arabská klovatina a/nebo xanthanový klovatina.

Jako prostředek upravující tekutost se hodí například aerosil.

Přidávat se dají další nosiče nebo pomocné látky, jako jsou například pojivá, antioxidanty, barviva, zvláčňovadla, sladidla a/nebo aromatické látky. Vhodnými antioxidanty jsou například butylhydroxytoluol (BHT), propylgallát, butylhydroxyanisol(BHA), lecitin, α-tokoferol, hydrochinon, oktylgallát, dodecylgallát, isoamylgallát, nordihydroguialanová kyselina, guaianová pryskyřice, α-naftylamin, ethylprotokathekuát, ester kyseliny askorbové-stearové, palmitát kyseliny askorbové, cys 99 «9 • 9 99 ·♦·· ····

999 999« ····

9 999 9 999« 999 999 • 9999 9 9 · • 99 99 ·· ·· ** ♦· teinhydrochlorid, sodná sůl stearátu kyseliny askorbové, thioglycerol nebo thiosorbitol.

Jako kluzné prostředky nebo mazadla se hodí především mastek, škrob, stearát hořečnatý nebo vápenatý, kyselina boritá, parafin, kakové máslo, macrogol, leucin nebo benzoát sodný.

Jako sladidla se s výhodou používá například aspartamu nebo sacharinu sodného, jako aromatizujících látek se používá například citrónového nebo pomerančového aroma.

Jak je uvedeno v příkladu 1, vyznačuje se příprava, přes vysoké nároky na rovnoměrnost rozdělení účinných látek (viz příklad 2; 20 pg cholekalciferolu v 4,1 g prášku na sáček) jednoduchým míšením a bez rozprašovací granulace, která je nákladově náročné a jako taková se projevuje škodlivě na stabilitu .

Nové prostředky podle vynálezu je možno vyrábět tím, že se aktivní forma vitaminu D3 a trikalciumfosfát, společně s pevným nosičem nebo pomocnou látkou uvádějí do vhodné dávkovači formy. Tak získaných prostředků je možno používat jako léčiv v humánní i ve veterinární medicíně, obzvláště k prevenci osteoporózy a fraktur krčku stehenní kosti i při léčeni stavů nedostatku vitaminu D3 a/nebo vápníku i k prevenci Pagetovy nemoci. Jako nosiče přicházejí v úvahu organické nebo anorganické látky, které se hodí k orálnímu podávání a nereagují se sloučeninami ze souboru zahrnujícího například želatinu, sojový leticin, uhlohydráty jako je laktóza, mannitol nebo škrob, stearát hořečnatý, mastek a celulóza. K orálnímu podávání slouží hlavně tablety, dražé, kapsle, suspense nebo granuláty, případně prášky plněné do sáčků k použití ve formě suspenzí.

Prostředky mohou obsahovat pomocné látky jako jsou kon7 * · · « # · ·· ·· «( * · « « ♦ « «· · ·«* »»«· »»»· « « « · · · »·· « *·* ··· »·»·· » » · a·· »· «» ·· ·· ·♦ zervační a stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, barviva a/nebo aromatické látky.

Denní dávka vitaminu D3 a trikalciumfosfátu je s výhodou 200 až 1200 IJ vitaminu D3 a 1200 až 4000 mg trikalciumfosfátu, výhodněji 400 až 1000 IJ vitaminu D3 a 1600 až 3500 mg trikalciumfosfátu a obzvláště 700 až 900 IJ vitaminu D3 a 3200 až 3500 mg trikalciumfosfátu. Přednost se dává orálnímu podání

Velmi výhodné dávky obsahují 400 až 1000 IJ vitaminu D3 a 1650 mg trikalciumfosfátu, případně dvojitO množství, tedy 800 IJ vitaminu Ds a 3300 mg trikalciumfosfátu.

účiiné látky nových farmaceutických prostředků se podávají s výhodou kombinovaně. Mohou se však podávat jednotlivě nebo po sobě.

Následující příklady se týkají výroby a složení farmaceutických prostředků podle vynálezu.

Příklady provedeni vynálezu

Příklad 1

Koncentrát cholekalciferolu a sorbitu se prošije a v bubnovém mísiči se 30 minut míchá (směs a). Nato se prošije trikalciumf osf át , koloidní bezvodý oxid křemičitý, hydroxypropylmethylcelulóza, arabská klovatina, želatina, aspartam a citrónové aroma, načež se složky se smísí a v bubnovém mísiči se míchají 30 minut.

Směs se ještě jednou prošije a pak ještě jednou míchá. Míšení složek je také možné provádět v rychlomísiči.

4 4

9 4

4 9

4«

4 9

9 4 4 4 ·· 44 44 44

4 4 4 4 4 «

4 4 4 4 4 4

4444 44« 444 * 4 4 • · ·» 4 4 ··

Příklad 2

Koncentrát cholekalciferolu a laktózy se prošije a v bubnovém mísiči se 30 minut míchá (směs a).

Nato se prošije trikalciumfosfát, koloidní bezvodý oxid křemičitý, hydroxypropylmethylcelulóza, arabská klovatina, želatina, aspartam a pomerančové aroma, načež se složky se smísí se směsí a) a v bubnovém mísiči míchají 30 minut.

Příklad 3

Práškovitý prostředek plněný do sáčků pro přípravu suspenze k orálnímu podání, obsahující 1,2 g vápníku a 20 pg vitaminu Da, má následující složení:

koncentrát cholekarcifenolu*	8,0	mg
sorbit	227,0	mg
trikalciumfosfát**	3300,0	mg
koloidní bezvodý oxid křemičitý	130,0	mg
hydroxypropylmethylcelulóza	150,0	mg
arabská klovatina	175,0	mg
sodná sůl sacharinu	10,0	mg
přírodní citrónové aroma	100,0	mg
	4100,0	mg

* odpovídá 800 IJ cholekalciferolu ** odpovídá 1,2 g vápníku

Příklad 4

Práškovitý prostředek plněný do sáčků pro přípravu suspenze k orálnímu podání, obsahující 0,6 g vápníku a 10 pg vitami9 · 4 · · · 4 * * 4 4 «44 4 4 · 4 4 4»4*

444 4444 4444

4 4 * « 444 · 444 444

4 · 4 · 4 4 4 • 4 4 44 * · «· *♦ 44 nu D3, má následující složení:

koncentrát cholekarcifenolu*	4,0	mg
sorbit	114,0	mg
trikalciumfosfát**	1650,0	mg
koloidní bezvodý oxid křemičitý	65,0	mg
hydroxypropylmethylcelulózu	75,0	mg
xanthanovou klovatinu	87,0	mg
sodnou sůl sacharinu	5,0	mg
přírodní citrónové aroma	50,0	mg
	2050,0	mg

* odpovídá 400 IJ cholekalciferolu ** odpovídá 0,6 g vápníku

Příklad 5

Suspenze, obsahující 1,2 g vápníku a 20 pg vitaminu D3, má následující složení:

koncentrát cholekarcifenolu*	8,0	mg
sorbit	227,0	mg
trikalciumfosfát**	3300,0	mg
koloidní bezvodý oxid křemičitý	130,0	mg
hydroxypropylmethylcelulózu	150,0	mg
arabskou klovatinu	175,0	mg
sodnou sůl sacharinu	10,0	mg
přírodní citrónové aroma	100,0	mg
čištěnou vodu	10,0	ml

* odpovídá 800 IJ cholekalciferolu ** odpovídá 1,2 g vápníku

Průmyslová využitelnost

Kombinace vitamin D3 a trikalciumfosfát pro výrobu farmaceutických prostředků k prevenci osteoporózy, k léčení nedostatečnosti vitaminu D3 a/nebo vápníku, k prevenci fraktur stehenní kosti a Pagetovy nemoci.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutický prostředek obsahující aktivní formu vitaminu D3 a trikalciumfosfát a prostý zbytků organických rozpouštědel .
2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje 100 až 1400 IJ aktivní formy vitaminu D3 a 1000 až 4500 mg trikalciumfosfátu.
3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že je ve formě prášku, tablet nebo granulátů.
4. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 až 3, v y z n ačující se tím, že je v pevné formě k orálnímu podání jednou za den a je plněný do sáčků nebo má formu tablet.
5. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že je ve formě suspenze, která se připraví před požitím z prášku.
6. Způsob výroby farmaceutického prostředku, vyznačující se tím, že se aktivní forma vitaminu D3 a trikalciumfosfát společně s alespoň jedním pevným nosičem nebo pomocnou látkou po smísením uvádějí na vhodnou dávkovači formu
7. Použití aktivní formy vitaminu D3 a trikalciumfosfátu k výrobě léčiv k prevenci osteoporózy, a k ošetřování stavů při nedostatku vitaminu D3 a/nebo vápníku a k prevenci Pagetovy nemoci.
8. Použití farmaceutického prostředku obsahujícího aktivní formu vitaminu D3 a trikalciumfosfátu k léčení chorob.