JP2001515486A - ビタミンｄ３及びトリカルシウムフォスフェートを含有する安定な固形製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、骨粗鬆症及び大腿骨の頸部の骨折、ビタミンD₃及び／又はカルシウム欠乏並びにページェット病の治療のためのビタミンD₃及びトリカルシウムフォスフェートを含む、安定な固形製剤に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 ビタミンD₃及びトリカルシウムフォスフェートを含有する安定な固形製剤 本発明は、ビタミンD₃及びトリカルシウムフォスフェートの活性形態(active form)を含み、かつ有機溶媒残滓のない新規な医薬製剤に関する。 この新規な製剤は、改善された安定性を有し、例えば骨粗鬆症の予防、ビタミ ンD₃及び／又はカルシウム欠乏状態の治療、大腿骨頸部の骨折の予防及びページ ェット病の予防のためにも使用することができる。 本発明はさらにまた、ビタミンD₃の活性形態100〜1400IU及びトリカルシウム フォスフェート1000〜4500mgが用いられていることを特徴とする、医薬製剤に関 する。トリカルシウムホスフェート1000〜4500mgは、カルシウム360〜1640mgに 相当する。好ましくはビタミンD₃の活性形態200〜1200IU、特に400〜1000IUが使 用される。さらに、好ましくはトリカルシウムフォスフェート1300〜4000mg、特 に1600〜3500mgが使用される。 さらにまた本発明は、パウダー又は顆粒状の固形製剤であることを特徴とする 、医薬製剤に関する。 さらに本発明は、1日1回の経口投与のための固形製剤であり、散剤又は錠剤に 調剤されていることを特徴とする、医薬製剤に関する。 また本発明は、服用前にパウダーから調製される懸濁液であることを特徴とす る、医薬製剤にも関する。 本発明は、同一目的に使用することができる既知の薬剤よりも良好な特性を有 する、医薬製剤の形態において新規な薬剤を入手可能にするという目的に基づい ている。 この目的は、新規な製剤の発見により達成された。驚くべきことに、ビタミン D₃の活性形態は、複合製剤を得るために、トリカルシウムフォスフェートと共に 調製することができることが発見された。 トリカルシウムフォスフェートは、式Ca₃(PO₄)₂を有する。 ビタミンD₃の活性形態として、活性なビタミンD₃形態は、特に好ましくは、例 え ば1α-ヒドロキシコレカルシフェロール、1α,25-ジヒドロキシコレカルシフェ ロール、1α,24-ジヒドロキシコレカルシフェロール、1α,24,25-トリヒドロキ シコレカルシフェロール、1α-ヒドロキシ-24-オキソコレカルシフェロール、1 α,25-ジヒドロキシ-24-オキソコレカルシフェロール、1α,25-ジヒドロキシコ レカルシフェロール-26,23-ラクトン、1α,25-ジヒドロキシコレカルシフェロー ル-26,23-パーオキシラクトン又は26,26,26,27,27,27-ヘキサフルオロ-1α,25- ジヒドロキシコレカルシフェロールのような1α-位置でのヒドロキシ基を有する 活性形態である。また、好ましくは例えば25-ヒドロキシコレカルシフェロール 、24-ヒドロキシコレカルシフェロール、24-オキソコレカルシフェロール、24,2 5-ジヒドロキシコレカルシフェロール、25-ヒドロキシ-24-オキソコレカルシフ ェロール、25-ヒドロキシコレカルシフェロール-26,23-ラクトン又は25-ヒドロ キシコレカルシフェロール-26,23-パーオキシラクトンである。 格別に特に好ましくは、1α-ヒドロキシコレカルシフェロールである。これは ビタミンD₃又はコレカルシフェロールとも単純に呼ばれる。 EP 0 413 828及びEP 0 702 954は、ビタミンD₃及びカルシウム塩の組み合わせ を含む医薬製剤をすでに述べている。EP 0 413 828は、有機溶媒中でかなり可溶 で、そして基本物質を含む、賦形剤に分散させたビタミンD₃の活性形態を含んで いる、ビタミンD₃の活性形態の医薬固形製剤を請求している。基本物質について 、トリカルシウムフォスフェートは述べられていない。基本物質は、ビタミンD₃ の安定化のために使用される。 EP 0 702 954は、カルシウム塩、ビタミンD及びボロン、銅又はマグネシウム 化合物を少なくとも1つを含む医薬製剤を記載している。それは、骨粗鬆症治療 のために好適な組成物として、カルシウム400〜1000mgに相当するカルシウム塩1 000〜2500mgを含むことができる。トリカルシウムフォスフェートは、カルシウ ム塩として述べられていない。比較的長時間の使用では、述べられているボロン 及び銅化合物は、望ましくない副作用を導いてしまう。 日本国特許JP 0 525 509は、カルシウムフォスフェート(ハイドロキシアパタ イト又はカルシウムトリフォスフェート)の微結晶粉末及び、例えばビタミンD₃ を含む組成物を記載している。しかしながら、これは静脈投与及び血管での使用 に終わ っている。 カルシウム源として、さらにカルシウムグルコネート、ラクテート又はシトレ ート、2塩基カルシウムフォスフェート又は好ましくはカルシウムカーボネート が、先行技術から当業者に知られている。 先行技術と比較して、本発明による製剤は、驚くべき安定性を有する。安定性 試験のデータは、一群の例により表Iに示されている。EP 0 413 828は、5頁の表 I中に安定性試験の結果を開示している。 驚くべきことに、EP 0 413 828と比較して、接着性補助剤を溶解する目的を有 する有機溶媒を使用することなく、本発明の組成物を調製することが可能である 。 EP 0 413 828の5頁に記載されている、40℃及び75％相対湿度で30日後に測定 された91％のビタミンD₃量と比較して、同一測定条件下での本発明による組成物 は、しかしながら13週後でもまだ97％のビタミンD₃量を有している。 表I 例2と同様に調製された群41/95の安定性u.d.:測定限界以下 Tc.:変性-コレカルシフェロール Ts.:タキステロール I.U.:国際単位 また本発明は、混合により固形賦形剤又は助剤と一緒になって、ビタミンD₃及 びトリカルシウムフォスフェートの活性形態が好適用量であることを特徴とする 、医薬製剤の製造のための方法にも関する。 好ましくは、ビタミンD₃の活性形態は、固形濃縮物の形態で使用される。好適 な 可能な賦形剤及び助剤(結合剤及び増粘剤)は、例えばマンニトール、ヒドロキ シプロピルセルロース、ラクトース、ポリビニルピロリジン、ポリビニルアルコ ール、ゼラチン、デンプン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロ ース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロール、デキストリン、ラクト ース、ソルビトール、シュクロース、タルク(マグネシウムシリケートハイドレ ート)、カオリン、沈殿カルシウムカーボネート、塩化ナトリウム、酸化チタニ ウム、アラビアガム及び／又はキサンガムである。 好適な流動性制御剤は、例えばエアロジル(aerosil)である。 例えば、結合剤、抗酸化剤、着色料、潤滑剤、甘味料及び／又は香味料のよう なさらなる賦形剤又は助剤を添加することができる。好適な抗酸化剤は、例えば ブチルヒドロキシトルエン(BHT)、プロピルガレート、ブチルヒドロキシアニソ ール(BHA)、レシチン、α-トコフェロール、ヒドロキノン、オクチルガレート、 ドデシルガレート、イソアミルガレート、ノルジヒドログアイアレチン酸(nordi hydroguaiaretic acid)、ガラナガム、α-ナフチルアミン、エチルプロトカテキ ュー、アスコルビン酸-ステアリン酸エステル、アスコルビン酸パルミテート、 システインヒドロクロライド、アスコルビルステアレートのナトリウム塩、チオ グリセロール又はチオソルビトールである。好適な滑剤又は潤滑剤は、例えばタ ルク、デンプン、マグネシウム及びカルシウムステアレート、ホウ酸、パラフィ ン、ココアバター、マクロゴール(macrogol)、ロイシン又はナトリウムベンゾエ ートである。好適な甘味料は、例えばアスパルテーム又はサッカリンナトリウム であり、好適な香味料は、例えばレモン又はオレンジエッセンスである。 例1で述べられているように、製造プロセスは、活性化合物の分布の均一性に 対する高いニーズ(例2を参照されたい；一袋あたり粉末4.1g中、コレカルシフェ ロ ール20μg)にもかかわらず、単純な混合だけで、コストを高騰させ、安定性に悪 影響を与えるスプレイ顆粒化することなく達成されることを特徴とする。 新規な医薬製剤は、固形賦形剤又は助剤少なくとも1つと一緒になって、好適 な用量でビタミンD₃及びトリカルシウムフォスフェートの活性形態を使用するこ とにより製造することができる。したがって、得られた製剤はヒト医薬又は獣医 薬として、特に骨粗鬆症及び大腿骨頸部の骨折の予防、そしてビタミンD₃及び／ 又はカルシウム欠乏状態の治療並びにページェット病の予防に使用することがで きる。担体物質は、経口投与に適し、かつ化合物と反応しない、例えばゼラチン 、大豆レシチン、ラクトース、マンニトール又はデンプンのような炭水化物、マ グネシウムステアレート、タルク、セルロースのような有機又は無機物質である 。経口投与のためには、特に錠剤、被覆錠、カプセル、懸濁液又は使用時に懸濁 液に顆粒又はパウダー一袋を分散させたものが使用される。製剤は、保存料、安 定剤及び／又は保湿剤、乳化剤、着色料及び／又は香味剤のような助剤を含むこ とができる。 ビタミンD₃及びトリカルシウムフォスフェートの1日当たりの単一用量は、好 ましくはビタミンD₃約200〜1200IU及びトリカルシウムフォスフェート約1200〜4 000mg、特にビタミンD₃約400〜1000IU及びトリカルシウムフォスフェート約1600 〜3500mg、格別に好ましくはビタミンD₃約700〜900IU及びトリカルシウムフォス フェート約3200〜3500mgである。経口投与が好適である。 格別に好ましい用量は、ビタミンD₃を400IU及びトリカルシウムフォスフェー ト1650mg、又はそれぞれの場合の倍量、すなわちビタミンD₃を800IUとトリカル シウムフォスフェート3300mgを含む。 新規医薬製剤の成分は、好ましくは投与時に結合される。しかしながら、それ らは同時に又は連続的に、それぞれ投与することもできる。 以下の例は、本発明による医薬製剤の製造及び組成に関する：例1： 濃縮コレカルシフェロール及びソルビトールをふるいにかけ、そして互いにド ラムミキサー中で30分間混合する(混合物a)。 トリカルシウムフォスフェート、コロイド状無水シリカ、ヒドロキシプロピル メチルセルロース、アラビアガム、ゼラチン、アスパルテーム及びレモンエッセ ンスをふるいにかける。そして成分を、混合物aと一緒にドラムミキサー中で30 分間互いに混合する。 混合物をもう一度ふるいにかけ、そしてもう一度混合する。 かわりに、全ての成分の混合をハイスピードミキサー中で行うこともできる。例2： 濃縮コレカルシフェロール及びラクトースをふるいにかけ、そして互いにドラ ムミキサー中で30分間混合する(混合物a)。 トリカルシウムフォスフェート、コロイド状無水シリカ、ヒドロキシプロピル メチルセルロース、アラビアガム、ゼラチン、アスパルテーム及びオレンジエッ センスをふるいにかける。そして成分を、混合物aと一緒にドラムミキサー中で3 ０分間互いに混合する。 混合物をもう一度ふるいにかけ、そしてもう一度混合する。 かわりに、全ての成分の混合をハイスピードミキサー中で行うこともできる。例3： カルシウム1.2g及びビタミンD₃20μgを含有する経口懸濁液用に、パウダーの 成分を小袋中に調剤する： ^★コレカルシフェロール800IU相当^★★ カルシウム1.2g相当例4： カルシウム0.6g及びビタミンD₃10μgを含有する経口懸濁液用に、パウダーの 成分を小袋中に調剤する： ^★コレカルシフェロール400IU相当^★★ カルシウム0.6g相当例5： カルシウム1.2g及びビタミンD₃20μgを含有する懸濁液の成分： 濃縮コレカルシフェロール^★ 8.0mg ソルビトール 227mg トリカルシウムフォスフェート^★★ 3300.0mg コロイド状無水シリカ 130.0mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 150.0mg キサンガム 175.0mg サッカリンナトリウム塩 10.0mg ナチュラルレモンエッセンス 100.0mg 精製水 10ml^★ コレカルシフェロール800IU相当^★★ カルシウム1.2g相当

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ｗ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 1. ビタミンD₃及びトリカルシウムフォスフェートの活性形態を含み、そして有 機溶媒残滓のない医薬製剤。 2. ビタミンD₃の活性形態100〜1400IU及びトリカルシウムフォスフェート1000 〜4500mgが使用されていることを特徴とする、請求項1に記載の医薬製剤。 3. パウダー、錠剤又は顆粒状の固形製剤であることを特徴とする、請求項1又 は2に記載の医薬製剤。 4. 1日1回の経口投与のための固形製剤であり、散剤又は錠剤に調剤されている ことを特徴とする、請求項1、2又は3に記載の医薬製剤。 5. 服用前にパウダーから調製される懸濁液であることを特徴とする、請求項1 又は2に記載の医薬製剤。 6. 医薬製剤の製造のための方法であって、ビタミンD₃及びトリカルシウムフォ スフェートの活性形態が、混合により、固形の賦形剤又は助剤の少なくとも1つ と一緒になって、好適な投与形態にされることを特徴とする、前記方法。 7. 骨粗鬆症の予防、ビタミンD₃及び／又はカルシウム欠乏状態の治療及びペー ジェット病の予防のための薬剤の製造のための、ビタミンD₃及びトリカルシウム フォスフェートの活性形態の使用。 8. 病気の抑制のためのビタミンD₃及びトリカルシウムフォスフェートの活性形 態を含む医薬製剤の使用。