JPH02237927A - 安定な活性型ビタミンｄ類組成物およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｃ発明の目的コ （産業上の利用分野） 本発明は新規な活性型ビタミンＤ類組成物及びその製造
方法に関する。

（従来の技術） 近年、強いビタミンＤ様生物活性を有する活性型ビタミ
ンＤ類、例えば１α−ヒドロキシコレ力ルシフエロール
等が開発ざれ、ビタミンＤ代謝障害に起因する種々の疾
患、例えばくる病、骨軟化症等への適用が注目ざれてい
る。これらの活性型ビタミンＤ類は生物活性が極めて強
いので１回の投与量が微量であり、そのため製剤中の含
量の均一性や安定性が特に要求ざれる。しかしながら、
この活性型ビタミンＤ類は熱，光に対して不安定であり
、空気に対しても酸化ざれやすい性質を有するので、こ
れまでにその製剤化には種々の試みがなされてきた。

現在実施ざれている活性型ビタミンＤ類の製剤化の方法
は、主として軟カプセル製剤であり、例えば活性型ビタ
ミンＤ類をトリグリセライド等の油性基剤に溶解して油
性溶液とし、これを軟カプセル化して経口投与用製剤と
する方法等がある。

しかしながら、軟カプセルは保存環境により、軟化，変
形，付着しやずく、また吸湿性が高いため防腐剤等を添
加しないと微生物の汚染を｛８きや寸い。ざらにその製
造工程も煩雑であり、また軟カプセル剤自体一製剤当り
の含０′ψが必ずしも正確ではないという難点もあって
、活性型ビタンミＤ類のように投与伍がｍ醋な薬剤の場
合には問題がある。

一方、固形製剤についても種々の試みがなされている。

例えば結晶セルロース，デンプン，カゼイン等有機溶媒
に対して難溶性の賦形剤を内層とし、これに活性型ビタ
ミンＤ３類ｄ″３よび有機溶媒に対（ノて易溶性の賦形
剤とを外層として形成せしめたもの（特開＋１，？５９
−１　５５３０９号公報）、ポリビニルピロリドンと水
｝ｄ性高分子化合物（メチルセルロース等）との混合物
に活性型ビタミンＤ類等の水難溶性桑物を実質的に非結
晶状に分散せしめた組成物よりなるもの（特開昭５９−
４２３１３号公報）等が報告ざれている。

しかしながら、これらの製剤化はいずれも活性型ビタミ
ンＤ類を有機溶媒に溶解する必要があり、有機溶媒は揮
発性であるのでこれを取扱う製剤作業環境は好ましいも
のとはいえない。

（発明が解決しようとずる課題） 本発明は上記状況に鑑みてなされたもので、熱，光（こ
対して安定で、さらに成分含量が均＝一な活性型じタン
ミＤ類の固体状の組成物を提供することを目的と（ノ、
また揮発性物質である有機溶媒を使用することなく上記
組成物を製造する方法を捉供することを目的とずるもの
である。

［発明の構成］ （課題を解決するための手段および作用）上記目的を達
成するために鋭意研究の結宋、活性聖ビタミンＤ類の組
成物にｃｌ５いて、アルブミン非変性性で活性型ビタミ
ンＤ類可溶性でロつ水分散性である媒体中に、活性型ビ
タミンＤ類を可｝容化せしめ、得られた活性型ビタミン
Ｄ類含有媒体とアルブミンとを水性媒体中にて混和しッ
、その後凍結乾燥することによって、活性型ビタミンＤ
類が均質に含有され、しかも熱，光に対して安定である
組成物を調製できることを兄出しノ本発明に到達した。

すなわち、本発明は ａ）アル１ミン非変性性，活性型ビタミンＤ類可溶性お
よび水分散性を具備した媒体、 ｂ）活性型ビタミンＤ類、 Ｃ）アルブミン及び ｄ）水性媒体 を含有する混合物の凍結乾燥物であることを特徴とする
活性型ビタミンＤ類安定化組成物に関し、またアルブミ
ン非変性性、活性型ビタミンＤ類可溶性および水分散性
を具備した媒体中に活性型ビタミンＤ類を可溶化せしめ
、得られた活性型ビタミンＤ類含右媒体を）７ルブミン
と共（こ水ｉ生媒体中に混和し、これを凍結乾燥するこ
とを特徴とする活性型ビタミンＤ項安定化組成物の製造
方法に関する。

本発明で使用されるアルブミン非変性性、活性型ビタミ
ンＤ類可溶性および水分散性を具（！寸る媒体としては
、例えばトＩＬＢ７−１８の界面活性剤上たは低分子量
のポリエチレングリニ］一ルがあり、これらの１種又は
それ以上の組み合せが用いられる。ＨＬＢ７〜１８の界
面活性剤を具体的に例示すると、ソルどタンモノラウレ
−１・（商品名　Ｓｐａｎ２０；アトラス礼装Ｓ　ＨＬ
Ｂ　８．６＞　．ボリオキシエチレンソルビタンモノラ
ウレ−１−（商品名Ｔｗｅｅｎ　２０　：アトラス社Ｍ
　：　ＨＬＢ　１６．７　）　，ポリオキシエヂレンソ
ルビタンモノオレ−１ヘ（商晶名Ｔｗｅｅロ８０：アト
ラス社製：ＨＩ　Ｂ　１５．０　＞，ポリオキシエチレ
ンンルビタンモノパルミテ−１〜（商品名　Ｔｗｅｅｎ
　４０　；アトラス社Ｍ　；　ＨＬＢ　１５．６　）　
，ボリオキシエチレンラウリルエーテル（商品名Ｂｒ＋
Ｊ３５　　；　ＩＣＩ社製：ＨＬＢ　１６．９　）等を
あげることかでき、自体が固体状のＨＬＢ７〜１８の界
面活性剤を用いる場合には、他の液体状のｌ−Ｉ　Ｌ　
８７〜１８の界面活性剤又は低分子母のポリエチレング
リコールを混合して用いればよい。低分子量のボリエチ
レングリコールとしては、平均分子鼠２００〜４００の
ポリエチレングリコールがおり、具体的に例示すれば、
ボリエチレングリコール４００（商品名；局方品　■第
一商店社製；平均分子量４００）等が挙げられる。

活性型ビタミンＤ類としては、例えば１α−ヒドロキシ
コレ力ルシフエロール（１α−ＯＨＤ３）、２５−ヒド
ロキシコレカノレシフエロールク２５一ＯＨ［）３　）
　、２４−ヒドロキシコレカノレシフエローノレ（２４
−ＯＨＤ３　）　、１α，２５−ヒドロキシコレカノレ
シフエロール（１α，　２５−（ＯＨ）２　Ｄ３　）　
、１α，２４−ジヒドロキシコレカノレシフエローノレ
（１α，２４（０旧２Ｄ３）、１α，　２４２５−トリ
ヒドロキシコレカノレシフエ口ーノレ（１α，　２４．
　２５（Ｏｉｌ）３　Ｄ３　）、２４−オキソコレ力ル
シフエロール、１α−ヒドロキシ−２４−オキンコレ力
ルシフエロール、２５−ヒドロキシ−２４−オキソコレ
カノレシフエローノレ、１α，２５−ジヒドロキシー２
４−オキソコレ力ルシフエロール、２５−ヒドロキシコ
レ力ルシフエロール−２６．　２３−ラクトン、１α，
２５−ジヒドロキシコレカノレシフェローノレー２６．
　２３−ラクトン、２５−ヒドロキシコレ力ルシフエロ
ーノレ−２６．　２５−パーオキシラクトン、１α，２
５−ジヒドロキシコレカノレシフエロール−２６．　２
３−パーオキシラクトン、２６，２６，　２６，　２７
，　２７．　２７−へキサフルオロ−２５−ヒドロキシ
コレ力ルシフェロール、２６，　２６．　２Ｂ，　２７
，２７．　２７−へキサフルオ口−１α，２５−ジヒド
ロキシコレカノレシフエローｌレ、２４（Ｓ）　−２６
．　２６．　２６．２７，　２７．　２７−へキサフル
オ口−１α，　２４．　２５−トリヒドロキシコレ力ル
シフエロール、１α，２５−ジヒドロキシ−２６．　２
６，　２６，　２７，　２７，　２７−へキサフルオロ
−２４−オキソコレカノレシフエローノレ、２５ヒドロ
キシエノレゴ力ルシフエローノレ、１α，２５一ジヒド
ロキシエルゴ力ルシフエロール等が挙げられる。

アルブミンとしては、卵白アルブミン，乳アルブミン，
牛血清アルブミン，ヒト血清アルブミン等が挙げられる
。

水性媒体としては、精製水，局方常水，水又は医学的に
許容ざれる水溶性塩を含む水溶液が挙げられ、医学的に
許容ざれる水溶性塩としては、塩化ナトリウム，炭酸ナ
トリウム，リン酸一ナトリウム，リン酸二ナトリウム等
が挙げられる。

本発明の組成物は、例えば上記の如きアルブミン非変性
性、活性型ビタミンＤ類可溶性および水分散性を具備す
る媒体中に、活性型ビタミンＤ類を可溶化せしめ、得ら
れた活性型ビタミンＤ類含有媒体をアルブミンと共に上
記の如き水性媒体中に混和し、これを凍結乾燥せしめた
ものでおる。

更に好ましい本発明の態様としては、上記の水性媒体中
にて活性型ビタミンＤ類含有媒体と７ルブミンを混和す
る工程において、更に高分子量ポリエチレングリコール
を添加することが挙げられる。高分子量ポリエチレング
リコールとしては、分子ｆｉ　１，０００〜６，０００
のものであり、具体的に例示すれば、ポリエチレングリ
コール４０００　　（平均分子ｉ　４０００　　和光Ｍ
Ａ薬社製），ポリエチレングリコール６０００　（平均
分子量６０００　　和光純薬社製）が挙げられる。

アルブミン非変性性、活性型ビタミンＤ類可溶性および
水分散性を具備する媒体の量は、活性型ビタミンＤ類１
重母部に対して、好ましくは１〜１０　０００重量部、
更に好ましくは５００〜ｉ　，　ｏｏｏ重量部である。

また、アルブミンの」は、活性型ビタミンＤ類１重量部
に対して、好ましくは１〜１００，０００重母部、更に
好ましくは５００〜５０，　０００重量部でおる。更に
、水性媒体の量は、前記の活性型ビタミンＤ類含有媒体
とアルブミンとを分散せしめるのに必要な量でおればよ
く、好ましくは該活性型ビタミンＤ類含有媒体１重量部
に対し１０〜５，０００重母部である。

更に好ましい態様として添加する高分子量ポリエチレン
グリコールは、上記３要件を具備する媒体１重は部に対
し、，１〜１０重量部、好ましくは１〜２重量部である
。

本発明の活性型ビタミンＤ類安定化組成物は例えば以下
の如くして製造ずることができる。

まず、アルブミン非変性性、活性型ビタミンＤ類可溶性
及び水分散性を具備“りる媒体中に、活性型ビタミンＤ
類を溶解せしめる。次いでこの溶液を水性媒体中に、通
常室温〜４Ｇ’Ｃ，好ましくは１０〜２０℃の範囲で、
通常３０分〜１２０分の間攪拌し分散せしめる。次いで
これにアルブミンを加え、室温へ−３０℃、好ましくは
１０〜２０℃、通常３０分〜１８０分の間攪拌し、得ら
れた混和溶液を−５０℃〜−２０℃にて凍結させた後、
減圧下、２４時間以上、好ましくは４８時間以上かけ常
温まで昇温せ（ノめる凍結乾燥をして水分含量を０．５
　ヘ−１．０％以下とすると本発明の組成物が１ｑられ
る。

上記の如き方法によれば、薬理活性物質である活性型ビ
タミンＤ類が安定で薬物含最も均一な組成物が得られる
。また製造工程も極めて効率的である。

かくして得られる組成物は、そのまま或いは必要に応じ
て他の成分、例えば公知の賦形剤、潤沢剤、結合剤、着
色剤、抗酸化剤、矯味矯臭剤等を混合して、薬剤とする
ことができる。賦形剤としては、例えばデンプン，結晶
セルロース，デキストリン，乳糖，マンニ１〜−ル，ソ
ルビ１〜−ル，無水リン酸カルシウム等が挙げられる。

滑沢剤としては、例えばタルク，ステアリン酸，ステア
リン酸の塩，ワックス等が挙げられる。結合剤としては
、例えばデンプン，７′キストリン，１ヘラカン１〜，
ぜラチーン，ポリビニル１ごロリドン，ヒドロキシブ口
ピルセルロース，ポリビニルアルコール等が挙げられる
。着色剤としては、例えばサンセッ１ヘイ工日一の如き
タール系色素等が挙げられる。抗酸化剤としては例えば
ブヂルヒドロキシトルエン（Ｂｌ−ＩＴ），没食子酸ブ
ロビル，プチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）．レシ
チン，α一ト］フエロール９ヒドロキノン，アスコルビ
ン酸，没食子酸オクヂル，没食子酸ドデシル等が挙げら
れる。

矯味矯臭剤としては、例えばクエン酸，フマール酸，メ
ントール，カンキツ香料等が挙げられる。

製剤の形態としては、錠剤，散剤，顆粒剤，カプセル剤
等の経口投与用製剤等が挙げられる。

（実施例） 以下、本発明を実施例により更に詳細に説明１る。

実施例１ １ｃｘ−ＯＨビタミンＤ３　　（　Ｉ　ＣＸ一〇ＨＤ３
　）　１ｍｇをポリソルベート８００．５９に溶解し、
次いでこれを２０（７！の水に均一に分散せしめた。こ
れに卵白アルブミン４．５ｇを加え溶解した後、凍結乾
燥を行い、均一な１α−ＯＨＤ３のアルブミン５　，　
０００倍敗を１７だ。対照品として、１α−ＯＨＤ３の
Ｄ−マン二１ヘールｓ，ｏｏｏ倍敗を用いた。このｂの
は１αＯＨＤ３　１ｆｆｉｇをエタノール２０Ｉｄ！ニ
溶解し、これニＤ一マンニトール５ｇを加え、エタノー
ルを減圧留去し乾燥して得た。

上記の本発明品と対照品を各々別々に透明ガラス瓶に入
れ、蛍光灯下１５，０００ルクス，２４時間放置し、１
α−ＯＨＤ３の残存率を測定した。残存率の測定は、１
α−ＯＨＤ３として８ｕｇ含有する量の組成物を秤取し
、これに２０％エタノール／イソオクタン１ＩＪＪｌを
添加して５分間振とう（ノた後、ミリポア製Ｍ「−ＧＶ
にて冫戸過し、その５μｐをチャージして、次の条件で
行なった。

カラム： シリカゲル６０　，　４．６φＸ２５０＃，室温移動層
： 塩化メチレン］一エタノール−９７：３，流速　１　ｄ
／ｖｎ 検出： ＵＶ，２５４．，　　感度　Ａｂｓ　＝　０．１６結果
を第１表に記す。この表から明らかなように、本発明品
の組成物の方が光に対してはるかに安定であることがわ
かる。

第　　１　　　表 実施例２ １α，２５−（Ｏｉｌ）２Ｄ３　　　１ｍＦＩをポｌ，
Ｊ　Ｉヂレンクリ］一ル４００　　０．　５　’；ｌに
｝ｄ解し、次いでこれを予めポリエチレングリコール４
０００　　０．５　ｇを溶解した水２００ｍに均一に分
散せしめた。これに卵白アルブミン９ｇを溶解した後凍
結乾燥を行ない、１α，２５−（０旧２　Ｄ３の７ルブ
ミン１０，０００倍敗を得た。

この組成物を蛍光灯下１５，０００ルクス，２４時間放
置し、１α，　２５−（ＯＨ）２　Ｄ３の残存率を測定
した。

対照品として、１α，２５−（０旧２　Ｄ３のＤ−マン
ニトール１０，　０００倍敗を用いた。この対照品は１
α，２５−（ＯＨ）２　Ｄ３　　１ｍｇをエタノール２
０ｍｌに溶解し、これにＤ−マンニトール１０ｇを加え
、エタノールを減圧留去し乾燥して得た。

本発明組成物と対照品を各々別々に透明ガラス瓶に入れ
、蛍光灯下に放置したときの１α，２５−（ＯＨ）２　
Ｄ３残存率を第２表に記したが、本発明品組成物の方が
はるかに光に対して安定であることがわかる。

第　　２　　表 実施例３ １α−ＯＨＤ３　　　’ｌｍｙをポリソルベート２０　
　０．５９に溶解し、次いでこれを予めポリエチレング
リコール４０００　　０．５ｇを溶解した水２００ｒｎ
１に均一に分散せしめた。これに卵白アルブミン４．５
ｇを加え溶解した後、凍結乾燥を行ない、１α−０’Ｈ
　［）　３のアルブミン５，０００倍敗を得た。この組
成物を６５゜Ｃに置き、１α−ＯＨＤ３の熱安定性を測
定した。

対照品として１α−ＯＨＤ３のＤ−マンニトール５，０
００倍敗を用いた。この対照品は１α一〇Ｈ［）３１ｍ
ｇをエタノール２０ｍｌに溶解し、これにＤ−マンニト
ール５９＠懸濁した後エタノールを減圧留去し、乾燥し
て得た。

水発明組成物と対照品を６５℃に保存した時の１α−Ｏ
Ｈ［）３の残存率を測定したが、第３表より明らかなよ
うに、対照品は急激に含量が低下したのに対し、本発明
組成物は熱安定性に優れていた。

（以下　余白》 第　　３　　表 実施例４ １ａ−Ｏｔ！［）３　　１ｍｇにＴｗｅｅｎ８０　　０
．　５　ｇを添加して溶解し、次いでこれを蒸留水２０
（７に分散し、更に卵白アルブミン９，５Ｊを溶解した
後凍結乾燥し、１α−ＯｔｌＤ３のアルブミン１０，　
０００倍敗を得た。

別に１α−ＯＨ［）３　　１ｍｇにＴｗｅｅｎ８０　　
０．　５　ｇを添加し溶解し、次いでこれを蒸留水２０
０ｒｄｌに分散し、更にボリエチレングリコール４００
０　　０．５　（ｊを加え、攪拌し、ざらに卵白アルブ
ミン９ｇを溶解した後、凍結乾燥を行なうことにより１
α−Ｏｆ｛［）３のアルブミン１０，　０００倍敗を得
た。

１α−ＯＨ［）３の均一性を測定した時、前者はＣＶ＝
　１．９％、後者は１．５％であった。

異なる部位２０箇所より１００ｍｙづつサンプリングし
、各々の１α−ＯＨ［）３の含量をトＩＰＬｃにより測
定した。

Ｘ塵里互 １α−０１−ＩＤ３　　１ｍｇをソルビタンモノラウレ
ート０．５ｇに溶解し、次いでこれを５００ｒｒ１ｌの
水に均一に分散せしめた。これに牛血清アルブミン４，
５９を加え、溶解した後凍結乾燥を行ない、均一な１α
−ＯＨ［）３のアルブミン５，０００倍敗を得た。この
組成物２５ｇとＤ−マンニトール４４５ｇおよびコーン
スターチ３５２．５　ｇを流動層により６０℃の気流中
にて混合しながら、予めコーンスターチ２２．５９と精
製水３７５ｄとを９０℃にて糊化した俊５０℃に冷却し
た液を、毎分３７．　５ｄの割合で噴霧し、次いで９０
℃の気流中にて水分４．５〜５．５％となるように乾燥
した。得られた乾燥物を２０メッシュにて整粒し、これ
にステアリン酸マグネシウム５ｇを混合した後、ロータ
リー式打錠機にて厚さ約２．６＃ＩＩ，直径約８Ｍｒ１
，重量約１７０ｍｌの白色錠剤を得た。

この錠剤は、１錠中に１α一０８１）３１μグを含イ〕
゛するものである。

Ｘ廉員遺 ｌ　ａ，　２５ｉ０Ｈ）２　Ｄ３　　１ｍｇをポリオキ
シエチレンラウリノレエーテノレの５０％ボリ−丁チ１
ノングリ］一ル４００溶液に溶解し、次いでこれを２０
０ｍｌｌの水に均一に分散せしめた。これに人而清アル
１ミン９．５ｇを加え溶解した後、凍結乾燥を行ない均
一な１α，　２５−（ＯＨ）２　Ｄ３のアルブミンｉｏ
，　ｏｏｏ倍散を得た。

この組成物と精製白糖とをコーンスターチを結合剤とし
て湿式造粒し、下記の組成を持つ顆粒剤とした。

１ｇ中組成　　本発明物　　　　　１ｏｍｇ精製白糖　
　　　９７０ｍｇ コーンスターチ　　２０ｍク ［発明の効果］ 以上説明しｌ；：ように、本発明の組成物は活性へ｝Ｊ
ビタミンＤ類を均−に分散して含有しており、かつ光，
熱に対する安定性がよい。したがって、この組成物を用
い、適当な賦形剤、結合へＦｌ．ｉｉｉｌ’Ｊｔ熱９潰
沢剤などを添加し７て製剤化すれば、成分含量の均＝−
・な、かつ光，熱に対して安定な活性型ビタミン［）煩
の固体化製剤、例えば錠剤，顆粒剤２カゾ廿ル剤などが
得られる。

（　８７３３　）代理人　弁理士　猪　服　祥　晃（ば
か　１名） 手続補正書（自発） ２．４．０９ 平成　　年　　月　　日

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）ａ）アルブミン非変性性、活性型ビタミンＤ類可
   溶性および水分散性を具備した媒体、 ｂ）活性型ビタミンＤ類、 ｃ）アルブミン及び ｄ）水性媒体 を含有する混合物の凍結乾燥物であることを特徴とする
   活性型ビタミンＤ類安定化組成物。
2. （２）アルブミン非変性性、活性型ビタミンＤ類可溶性
   および水分散性を具備した媒体が、ＨＬＢ７〜１８の界
   面活性剤または低分子量のポリエチレングリコールから
   なる群より選ばれる１種または２種以上の組み合せから
   なる媒体である請求項１項記載の組成物。
3. （３）アルブミン非変性性、活性型ビタミンＤ類可溶性
   および水分散性を具備した媒体中に活性型ビタミンＤ類
   を可溶化せしめ、得られた活性型ビタミンＤ類含有媒体
   をアルブミンと共に水性媒体中に混和し、これを凍結乾
   燥することを特徴とする活性型ビタミンＤ類安定化組成
   物の製造方法。