JP2974734B2 - 安定な活性型ビタミンｄ▲下３▼類製剤 - Google Patents
安定な活性型ビタミンｄ▲下３▼類製剤Info
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Description
【発明の詳細な説明】 「産業上の利用分野」 本発明は活性型ビタミンD3類を含有する安定な製剤に
関する。
関する。
「従来技術・発明が解決しようとする課題」 １α−ヒドロキシビタミンD3、１α,25−ジヒドロキ
シビタミンD3などの活性型ビタミンD3は、腸管からのカ
ルシウムの吸収を促進し、骨形成を促すことにより、慢
性腎不全、副甲状腺機能低下症、ビタミンＤ抵抗性クル
病、骨軟化症における骨代謝異常の改善や骨粗鬆症の治
療に極めて有効な薬物として用いられている。
シビタミンD3などの活性型ビタミンD3は、腸管からのカ
ルシウムの吸収を促進し、骨形成を促すことにより、慢
性腎不全、副甲状腺機能低下症、ビタミンＤ抵抗性クル
病、骨軟化症における骨代謝異常の改善や骨粗鬆症の治
療に極めて有効な薬物として用いられている。
これらのビタミンD3類はいずれも熱、光、酸素に対し
て不安定であり、また１回の投与量も極めて少ないた
め、その製剤については安定性、含量の均一性の考慮が
要求される。このため経口製剤においては、正常の倍散
にすると分散性が悪くなる恐れがあるので、含量の均一
性を向上させるため本薬物を動植物性の油性基剤に溶解
し、安定化剤を添加して製した油性液剤や、それを充填
した軟カプセル剤などの剤形で臨床の場に供給されてき
た。
て不安定であり、また１回の投与量も極めて少ないた
め、その製剤については安定性、含量の均一性の考慮が
要求される。このため経口製剤においては、正常の倍散
にすると分散性が悪くなる恐れがあるので、含量の均一
性を向上させるため本薬物を動植物性の油性基剤に溶解
し、安定化剤を添加して製した油性液剤や、それを充填
した軟カプセル剤などの剤形で臨床の場に供給されてき
た。
しかし油性液剤についてみると、未熟児や乳幼児に対
しては、製剤中の動植物性油に由来する不快な味のため
に服用が困難となる例があり、また薬局で調剤される場
合でも、他剤と配合できないという不便さが見られてき
た。一方軟カプセル剤についてみても、分割不可能なた
め投与量の調整ができないこと、幼児や老人でカプセル
剤が飲みにくいという患者がいることなどの使用性にお
ける欠点を有している。このため従来の製剤に代わる使
用性の良い製剤が望まれていた。そこで活性型ビタミン
D3類を各種賦形剤や添加剤を用いて造粒剤や錠剤に製し
てみたが、製造時に含量低下が生じたり、加温条件下の
安定性を調べると短期間で分解が見られ、安定性の良い
製剤を造るのは困難であった。
しては、製剤中の動植物性油に由来する不快な味のため
に服用が困難となる例があり、また薬局で調剤される場
合でも、他剤と配合できないという不便さが見られてき
た。一方軟カプセル剤についてみても、分割不可能なた
め投与量の調整ができないこと、幼児や老人でカプセル
剤が飲みにくいという患者がいることなどの使用性にお
ける欠点を有している。このため従来の製剤に代わる使
用性の良い製剤が望まれていた。そこで活性型ビタミン
D3類を各種賦形剤や添加剤を用いて造粒剤や錠剤に製し
てみたが、製造時に含量低下が生じたり、加温条件下の
安定性を調べると短期間で分解が見られ、安定性の良い
製剤を造るのは困難であった。
活性型ビタミンD3類の安定化を図る方法として、特公
昭63−60007号公報には有機溶媒に難溶性の賦形剤から
なる内層に、有機溶媒に易溶性の賦形剤と活性型ビタミ
ンD3類からなる外層を形成させる方法が記載されてい
る。例えば活性型ビタミンD3とポリビニルピロリドンを
エタノール中に溶解せしめ、これに結晶セルロースを加
えて撹拌混合し、しかる後エタノールを減圧留去して組
成物を得ている。しかしこの方法においては有機溶媒の
みを用い、さらにこれを留去しなければならず、生産規
模の製造においては溶媒の処理が問題にならざるを得な
い。
昭63−60007号公報には有機溶媒に難溶性の賦形剤から
なる内層に、有機溶媒に易溶性の賦形剤と活性型ビタミ
ンD3類からなる外層を形成させる方法が記載されてい
る。例えば活性型ビタミンD3とポリビニルピロリドンを
エタノール中に溶解せしめ、これに結晶セルロースを加
えて撹拌混合し、しかる後エタノールを減圧留去して組
成物を得ている。しかしこの方法においては有機溶媒の
みを用い、さらにこれを留去しなければならず、生産規
模の製造においては溶媒の処理が問題にならざるを得な
い。
また、特開昭62−17号公報には、中性アミノ酸および
塩基性アミノ酸の中から選んだアミノ酸を添加して、活
性型ビタミンD3類を安定化させているが、他の賦形剤を
加えて湿式法で造粒剤とする場合の例は記載されていな
い。
塩基性アミノ酸の中から選んだアミノ酸を添加して、活
性型ビタミンD3類を安定化させているが、他の賦形剤を
加えて湿式法で造粒剤とする場合の例は記載されていな
い。
「課題を解決するための手段」 本発明者らはこれらの事情に鑑み、活性型ビタミンD3
類を安定化し、またその含量も均一で、さらに製造上問
題がない活性型ビタミンD3類製剤について鋭意研究した
結果、製剤の構造において、ゼラチンと同一相中に活性
型ビタミンD3を含有せしめることにより、著しく安定性
が向上し、また上記の目的も達成できることを見出し、
本発明に至った。
類を安定化し、またその含量も均一で、さらに製造上問
題がない活性型ビタミンD3類製剤について鋭意研究した
結果、製剤の構造において、ゼラチンと同一相中に活性
型ビタミンD3を含有せしめることにより、著しく安定性
が向上し、また上記の目的も達成できることを見出し、
本発明に至った。
さらに検討を重ねたところ、ゼラチンと同一相にアミ
ノ酸を添加せしめた製剤は、アミノ酸のみを添加した活
性型ビタミンD3類製剤より、活性型ビタミンD3類の安定
性をさらに向上させることを見出した。
ノ酸を添加せしめた製剤は、アミノ酸のみを添加した活
性型ビタミンD3類製剤より、活性型ビタミンD3類の安定
性をさらに向上させることを見出した。
本発明における活性型ビタミンD3類としては、１α−
ヒドロキシビタミンD3、１α,24−ジヒドロキシビタミ
ンD3、１α,25−ジヒドロキシビタミンD3、１α,24,25
−トリヒドロキシビタミンD3、22−オキサ−１α,25−
ジヒドロキシビタミンD3、24−ヒドロキシビタミンD3、
25−ヒドロキシビタミンD3などが挙げられる。
ヒドロキシビタミンD3、１α,24−ジヒドロキシビタミ
ンD3、１α,25−ジヒドロキシビタミンD3、１α,24,25
−トリヒドロキシビタミンD3、22−オキサ−１α,25−
ジヒドロキシビタミンD3、24−ヒドロキシビタミンD3、
25−ヒドロキシビタミンD3などが挙げられる。
本発明に用いられるアミノ酸としては、アラニン、バ
リン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、
ロイシン、イソロイシン、グリシン、セリンなどの中性
アミノ酸およびリジン、アルギニン、ヒスチジンの塩基
性アミノ酸などが挙げられる。
リン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、
ロイシン、イソロイシン、グリシン、セリンなどの中性
アミノ酸およびリジン、アルギニン、ヒスチジンの塩基
性アミノ酸などが挙げられる。
本発明の製剤は、製剤の構造において、ゼラチン中も
しくはゼラチンの存在する相中に、活性型ビタミンD3類
を分散または溶解せしめたものである。またさらにこの
相中に、アミノ酸を添加せしめたものである。この相中
では活性型ビタミンD3類は均一に分散または溶解してい
るのが好ましい。
しくはゼラチンの存在する相中に、活性型ビタミンD3類
を分散または溶解せしめたものである。またさらにこの
相中に、アミノ酸を添加せしめたものである。この相中
では活性型ビタミンD3類は均一に分散または溶解してい
るのが好ましい。
本発明の製剤中のゼラチンの量は、活性型ビタミンD3
類に対して、好ましくは１〜100,000倍量、特に好まし
くは100〜50,000倍量である。またアミノ酸の添加量は
活性型ビタミンD3類に対して、好ましくは１〜100,000
倍量、特に好ましくは10〜50,000倍量である。
類に対して、好ましくは１〜100,000倍量、特に好まし
くは100〜50,000倍量である。またアミノ酸の添加量は
活性型ビタミンD3類に対して、好ましくは１〜100,000
倍量、特に好ましくは10〜50,000倍量である。
本発明を実施するには、まずゼラチンの水溶液中に、
適当な非イオン性界面活性剤を加えて活性型ビタミンD3
類を可溶化せしめた液を製する。もしくは活性型ビタミ
ンD3類を、水と相溶性のある有機溶媒に溶解し、これを
ゼラチン水溶液に混合して、活性型ビタミンD3類を溶解
または分散させた液を製する。ここで用いる、水と相溶
性のある有機溶媒としては、エタノール、メタノールな
どのアルコール系溶媒が挙げられる。これらの中でもエ
タノールが特に好ましい。またゼラチン水溶液に対する
有機溶媒の混合比は、1000:1〜1:1が好ましい。アミノ
酸は、ゼラチン水溶液に溶解して添加する。
適当な非イオン性界面活性剤を加えて活性型ビタミンD3
類を可溶化せしめた液を製する。もしくは活性型ビタミ
ンD3類を、水と相溶性のある有機溶媒に溶解し、これを
ゼラチン水溶液に混合して、活性型ビタミンD3類を溶解
または分散させた液を製する。ここで用いる、水と相溶
性のある有機溶媒としては、エタノール、メタノールな
どのアルコール系溶媒が挙げられる。これらの中でもエ
タノールが特に好ましい。またゼラチン水溶液に対する
有機溶媒の混合比は、1000:1〜1:1が好ましい。アミノ
酸は、ゼラチン水溶液に溶解して添加する。
次に液体製剤を製するには、上記の液に、医薬品の製
造に用いるpH調節剤、等張化剤、保存剤、無痛化剤、緩
衝剤、矯味剤など、活性型ビタミンD3類に影響のないも
のを必要に応じて添加し、通常の注射剤、シロップ剤な
どの製法にて製する。
造に用いるpH調節剤、等張化剤、保存剤、無痛化剤、緩
衝剤、矯味剤など、活性型ビタミンD3類に影響のないも
のを必要に応じて添加し、通常の注射剤、シロップ剤な
どの製法にて製する。
また固形製剤を製するには、上記の液に、医薬品の製
造に用いる賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味剤などを添加
し、混和したのち、通常の造粒、乾燥などの方法を行
い、顆粒剤、散剤などに製する。さらにこれを通常の方
法により、錠剤、カプセル剤などに製することができ
る。
造に用いる賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味剤などを添加
し、混和したのち、通常の造粒、乾燥などの方法を行
い、顆粒剤、散剤などに製する。さらにこれを通常の方
法により、錠剤、カプセル剤などに製することができ
る。
以下、本発明の優れた効果について、実施例を挙げて
説明するが、本発明はこれによって制限されるものでは
ない。
説明するが、本発明はこれによって制限されるものでは
ない。
「実施例」 実施例１ １α−ヒドロキシビタミンD3を1ml中に200μｇ含有す
るエタノール溶液0.5mlに、10％ポリオキシエチレン硬
化ヒマシ油誘導体（ニッコールHCO−60;日光ケミカルズ
社製）注射用水溶液40mlとゼラチン10mgを添加し、撹拌
溶解しながら注射用水で200mlとした。メンブランフィ
ルターで濾過したのち、アルゴンガスを通して、茶アン
プルに4mlずつ充填し、熔封した。110℃30分間滅菌し
て、注射剤を得た。対照としてゼラチンを添加しない試
料を、同様の操作で製した。
るエタノール溶液0.5mlに、10％ポリオキシエチレン硬
化ヒマシ油誘導体（ニッコールHCO−60;日光ケミカルズ
社製）注射用水溶液40mlとゼラチン10mgを添加し、撹拌
溶解しながら注射用水で200mlとした。メンブランフィ
ルターで濾過したのち、アルゴンガスを通して、茶アン
プルに4mlずつ充填し、熔封した。110℃30分間滅菌し
て、注射剤を得た。対照としてゼラチンを添加しない試
料を、同様の操作で製した。
これらの製剤を60℃に保存し、経時的な１α−ヒドロ
キシビタミンD3の保存率をHPLCで定量して調べた。
キシビタミンD3の保存率をHPLCで定量して調べた。
第１表には保存前の試料の１α−ヒドロキシビタミン
D3の含量値を100とした残存率を示した。これより明ら
かなように、本発明の製剤では１α−ヒドロキシビタミ
ンD3は極めて安定であることがわかる。
D3の含量値を100とした残存率を示した。これより明ら
かなように、本発明の製剤では１α−ヒドロキシビタミ
ンD3は極めて安定であることがわかる。
実施例２ １α,25−ジヒドロキシビタミンD3を1ml中に100μｇ
含有するエタノール溶液4mlに、ポリオキシエチレン硬
化ヒマシ油誘導体（ニッコールHCO−60;日光ケミカルズ
社製）120mg、リジン120mgおよびゼラチン20mgを添加
し、撹拌溶解しながら精製水で800mlとした。メンブラ
ンフィルターで濾過したのち、アルゴンガスを通して、
ガラス瓶に20mlずつ充填し、施栓した。110℃30分間滅
菌して水剤を得た。リジンを除いて同様に製した試料、
さらに対照としてゼラチンおよびリジンを除いて同様に
製した試料を用いた。
含有するエタノール溶液4mlに、ポリオキシエチレン硬
化ヒマシ油誘導体（ニッコールHCO−60;日光ケミカルズ
社製）120mg、リジン120mgおよびゼラチン20mgを添加
し、撹拌溶解しながら精製水で800mlとした。メンブラ
ンフィルターで濾過したのち、アルゴンガスを通して、
ガラス瓶に20mlずつ充填し、施栓した。110℃30分間滅
菌して水剤を得た。リジンを除いて同様に製した試料、
さらに対照としてゼラチンおよびリジンを除いて同様に
製した試料を用いた。
これらの製剤を60℃に７日間保存し、１α,25−ジヒ
ドロキシビタミンD3の残存率をHPLCで定量して調べた。
ドロキシビタミンD3の残存率をHPLCで定量して調べた。
第２表には保存前の試料の１α,25−ジヒドロキシビ
タミンD3の含量値を100とした残存率を示した。これよ
り明らかなように、本発明の製剤では１α,25−ジヒド
ロキシビタミンD3は極めて安定であることがわかる。
タミンD3の含量値を100とした残存率を示した。これよ
り明らかなように、本発明の製剤では１α,25−ジヒド
ロキシビタミンD3は極めて安定であることがわかる。
実施例３ ゼラチン15gとアルギニン20gを精製水60ml中に加温し
ながら撹拌溶解し、１α−ヒドロキシビタミンD3500μ
ｇをエタノール40mlに溶解したものと混和した。これと
マンニトール944gを用いて流動層造粒を行い、散剤を得
た。対照として、ゼラチンの代わりにヒドロキシプロピ
ルセルロース（HPC−L;日本曹達社製）6gを用いて同様
に製した試料、さらにゼラチンおよびアルギニンを除い
て同様に製した試料を用いた。
ながら撹拌溶解し、１α−ヒドロキシビタミンD3500μ
ｇをエタノール40mlに溶解したものと混和した。これと
マンニトール944gを用いて流動層造粒を行い、散剤を得
た。対照として、ゼラチンの代わりにヒドロキシプロピ
ルセルロース（HPC−L;日本曹達社製）6gを用いて同様
に製した試料、さらにゼラチンおよびアルギニンを除い
て同様に製した試料を用いた。
これらの製剤を60℃に７日間保存し、１α−ヒドロキ
シビタミンD3の残存率をHPLCで定量して調べた。
シビタミンD3の残存率をHPLCで定量して調べた。
第３表には保存前の試料の１α−ヒドロキシビタミン
D3の含量値を100とした残存率を示した。これより明ら
かなように、本発明の製剤では１α−ヒドロキシビタミ
ンD3は極めて安定であることがわかる。
D3の含量値を100とした残存率を示した。これより明ら
かなように、本発明の製剤では１α−ヒドロキシビタミ
ンD3は極めて安定であることがわかる。
実施例４ ゼラチン15gとアルギニン20gを精製水70ml中に加温し
ながら撹拌溶解し、22−オキサ−１α,25−ヒドロキシ
ビタミンD340mgをエタノール30mlに溶解したものと混和
した。これに無水乳糖893gおよび低置換度ヒドロキシプ
ロピルセルロース（Ｌ−HPC;信越化学社製）50gに加
え、練合、破砕造粒した後、通気乾燥を行った。これに
ステアリン酸マグネシウム1gを加え、直径5mm、１錠50m
gの錠剤に製した。アルギニンを除いて同様に製した試
料、さらに対照としてゼラチンおよびアルギニンを除い
て同様に製した試料を用いた。
ながら撹拌溶解し、22−オキサ−１α,25−ヒドロキシ
ビタミンD340mgをエタノール30mlに溶解したものと混和
した。これに無水乳糖893gおよび低置換度ヒドロキシプ
ロピルセルロース（Ｌ−HPC;信越化学社製）50gに加
え、練合、破砕造粒した後、通気乾燥を行った。これに
ステアリン酸マグネシウム1gを加え、直径5mm、１錠50m
gの錠剤に製した。アルギニンを除いて同様に製した試
料、さらに対照としてゼラチンおよびアルギニンを除い
て同様に製した試料を用いた。
これらの製剤を、40℃、相対湿度75％下で７日間保存
し、22−オキサ−１α,25−ジヒドロキシビタミンD3の
残存率をHPLCで定量して調べた。
し、22−オキサ−１α,25−ジヒドロキシビタミンD3の
残存率をHPLCで定量して調べた。
第４表には保存前の試料の22−オキサ−１α,25−ジ
ヒドロキシビタミンD3の含量値を100とした残存率を示
した。これより明らかなように、本発明の製剤では22−
オキサ−１α,25−ジヒドロキシビタミンD3は極めて安
定であることがわかる。
ヒドロキシビタミンD3の含量値を100とした残存率を示
した。これより明らかなように、本発明の製剤では22−
オキサ−１α,25−ジヒドロキシビタミンD3は極めて安
定であることがわかる。
実施例５ ゼラチン30gとアラニン40gを精製水120ml中に加温し
ながら撹拌溶解し、１α,24−ジヒドロキシビタミンD34
00μｇをエタノール80mlに溶解したものと混和した。こ
れとマンニトール1760gおよびトウモロコシデンプン100
gを用いて練合、押出造粒した後、真空乾燥を行い、顆
粒剤を得た。対照として、ゼラチンの代わりにヒドロキ
シプロピルセルロース（HPC−L:日本曹達社製）12gを用
いて同様に製した試料、さらにゼラチンおよびアラニン
を除いて同様に製した試料を用いた。
ながら撹拌溶解し、１α,24−ジヒドロキシビタミンD34
00μｇをエタノール80mlに溶解したものと混和した。こ
れとマンニトール1760gおよびトウモロコシデンプン100
gを用いて練合、押出造粒した後、真空乾燥を行い、顆
粒剤を得た。対照として、ゼラチンの代わりにヒドロキ
シプロピルセルロース（HPC−L:日本曹達社製）12gを用
いて同様に製した試料、さらにゼラチンおよびアラニン
を除いて同様に製した試料を用いた。
これらの製剤を60℃に７日間保存し、１α,24−ジヒ
ドロキシビタミンD3の残存率をHPLCで定量して調べた。
ドロキシビタミンD3の残存率をHPLCで定量して調べた。
第５表には保存前の試料の１α,24−ジヒドロキシビ
タミンD3の含量値を100とした残存率を示した。これよ
り明らかなように、本発明の製剤では１α,24−ジヒド
ロキシビタミンD3は極めて安定であることがわかる。
タミンD3の含量値を100とした残存率を示した。これよ
り明らかなように、本発明の製剤では１α,24−ジヒド
ロキシビタミンD3は極めて安定であることがわかる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 31/59 A61K 47/42 A61K 47/18 ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (8)
- 【請求項１】ゼラチンと同一相中に活性型ビタミンD3類
を含有する製剤。 - 【請求項２】同一相中にアミノ酸を添加せしめた特許請
求の範囲第１項記載の製剤。 - 【請求項３】活性型ビタミンD3類が１α−ヒドロキシビ
タミンD3、１α,24−ジヒドロキシビタミンD3、１α,25
−ジヒドロキシビタミンD3、１α,24,25−トリヒドロキ
シビタミンD3、22−オキサ−１α,25−ジヒドロキシビ
タミンD3、24−ヒドロキシビタミンD3、25−ヒドロキシ
ビタミンD3の中から選ばれたものである特許請求の範囲
第１項記載の製剤。 - 【請求項４】アミノ酸がアラニン、バリン、プロリン、
フェニルアラニン、トリプトファン、ロイシン、イソロ
イシン、グリシン、セリンなどの中性アミノ酸およびリ
ジン、アルギニン、ヒスチジンなどの塩基性アミノ酸の
中から選ばれた少なくとも１種である特許請求の範囲第
２項記載の製剤。 - 【請求項５】活性型ビタミンD3類が１α−ヒドロキシビ
タミンD3、１α,24−ジヒドロキシビタミンD3、１α,25
−ジヒドロキシビタミンD3、１α,24,25−トリヒドロキ
シビタミンD3、22−オキサ−１α,25−ジヒドロキシビ
タミンD3、24−ヒドロキシビタミンD3、25−ヒドロキシ
ビタミンD3の中から選ばれたものである特許請求の範囲
第２項又は第４項記載の製剤。 - 【請求項６】同一相中に水と相溶性のある有機溶媒を含
有する特許請求の範囲第１項〜第５項のいずれか１項記
載の製剤。 - 【請求項７】水と相溶性のある有機溶媒がアルコール系
である特許請求の範囲第６項記載の製剤。 - 【請求項８】水と相溶性のある有機溶媒がエタノールで
ある特許請求の範囲第７項記載の製剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2184530A JP2974734B2 (ja) | 1990-07-12 | 1990-07-12 | 安定な活性型ビタミンｄ▲下３▼類製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2184530A JP2974734B2 (ja) | 1990-07-12 | 1990-07-12 | 安定な活性型ビタミンｄ▲下３▼類製剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0474123A JPH0474123A (ja) | 1992-03-09 |
| JP2974734B2 true JP2974734B2 (ja) | 1999-11-10 |
Family
ID=16154814
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2184530A Expired - Lifetime JP2974734B2 (ja) | 1990-07-12 | 1990-07-12 | 安定な活性型ビタミンｄ▲下３▼類製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2974734B2 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL103224A (en) * | 1992-09-18 | 1998-08-16 | Teva Pharma | Stabilized pharmaceutical compositions containing derivatives of vitamins d2 and d3 |
| WO2015119183A1 (ja) * | 2014-02-05 | 2015-08-13 | 協和発酵キリン株式会社 | 活性型ビタミンｄ３またはその誘導体を含有する液剤 |
| JP7034595B2 (ja) * | 2016-03-23 | 2022-03-14 | 株式会社ファンケル | ビタミンｄ３安定化組成物 |
| JP6952468B2 (ja) * | 2017-01-31 | 2021-10-20 | 中外製薬株式会社 | ビタミンｄ化合物を含有する水性医薬組成物 |
-
1990
- 1990-07-12 JP JP2184530A patent/JP2974734B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0474123A (ja) | 1992-03-09 |
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