JP2003504384A - クエン酸カリウムカルシウム組成物および製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 カリウム、カルシウム、およびクエン酸を提供する栄養補給物としての組成物、および前記組成物の製造方法を提供する。前記組成物の投与は、生体有効カルシウム、および同時にアルカリ負荷を提供することにより、加齢または閉経に関連する骨損失を阻害する。さらに、前記組成物の投与は尿クエン酸の実質的な増加を引き起こし、その結果腎結石形成を阻害する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 背景技術 無機質組成物は普通、特定の医学的問題に関する治療用製剤、または一般的な
栄養補給物のいずれかの栄養補助として摂取する。固体または液体の形状で経口
投与するクエン酸カルシウムの投与量単位（米国特許第４，７７２，４６７号、
４，８１４，１７７号および４，８５１，２２１号；それぞれの特許は参照とし
て本明細書に援用する）は、有用な栄養補給物のひとつである。栄養補給物とし
てのクエン酸カルシウムの経口投与は、尿クエン酸レベルを適度に増加させ、生
体に利用可能なカルシウムを提供する。クエン酸カルシウムは、尿クエン酸レベ
ルの適度な増加によりカルシウム腎石症（すなわち、カルシウム含有腎結石の形
成）を阻害する。さらに、カルシウムは炭酸カルシウムとしてよりもクエン酸カ
ルシウムとして投与すると吸収されやすく、すなわち、クエン酸カルシウムの投
与は生体内利用度の高いカルシウムを提供する。カルシウムの吸収が改善される
と、骨粗鬆症のようなカルシウム欠乏状態をより効果的に治療できる。

【０００２】 骨粗鬆症−カルシウムおよびその他の無機質成分損失のために患者の骨が次第
に多孔質で、脆弱になり、そして骨折しやすくなる状態−は普通老人、特に閉経
後の婦人に見られる。また、骨損失は長期ステロイド療法およびいくつかの内分
泌疾患により引き起こされるものを含む、様々な状態と関連している。治療しな
ければ、骨粗鬆症または骨損失は脊椎、股関節、および長骨の骨折を招く。

【０００３】 骨破壊を阻害するいくつかの薬物は、閉経後の骨粗鬆症進行の阻害を促進する
。これらの薬物のうち最も強力なものは、ビスホスホネートと呼ばれる合成化合
物のクラスの中に見られる。米国食品医薬品局（FDA）により認可されている骨
粗鬆症治療のためのアレンドロネート（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン
−１，１−ビスホスホン酸）は脊椎骨折を減らすだけでなく、脊椎および股関節
骨密度の一時的な増大を引き起こすことが示されている。しかし、アレンドロネ
ートの長期作用については未知であり、食道潰瘍を引き起こしうる。エストロゲ
ン補充療法は閉経後の骨粗鬆症の阻害に効果的であることが知られている。しか
し、普通勧告されるようにエストロゲンはプロゲステロンと間欠的に投与すると
、乳がんのリスクを高めるかもしれず、性器出血のような不快な副作用を引き起
こすかもしれない。エストロゲン類似体はエストロゲンの副作用のいくつかに打
ち勝つかもしれないが、上半身熱感および血栓のような上記以外の副作用を引き
起こす。

【０００４】 カルシウムの摂取は閉経後の骨粗鬆症を防ぐ、より安全で自然な方法を潜在的
に提供する。ＦＤＡおよび米国国立衛生研究所は、婦人の閉経に伴って、および
男性および女性ともに加齢に伴って起こる骨損失を阻害する方法としてカルシウ
ムの十分な摂取を推奨している。

【０００５】 骨損失を阻害するカルシウムの作用は、骨吸収または破壊を刺激するホルモン
である副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）に対する分泌抑制能のためであるとされてい
る（たとえば、ＭｃＫａｎｅ，ＷＲ ｅｔ ａｌ．，１９９６，Ｊ．Ｃｌｉｎ．
Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．＆ Ｍｅｔａｂ．８１：１６９９−１７０３を参照されたい
）。さらに、カルシウムは骨の必須成分を提供することにより、骨を十分に無機
化する。ヒト体内カルシウムの平均重量パーセントは約１．４で、ヒト体内カル
シウムの約９９パーセントは骨格構造中に見られる。これらの事実と一致して、
カルシウムによる栄養の補充は、慢性下痢症候群のような他の病理学に関連した
骨損失だけでなく、骨粗鬆症の予防および治療の重要な要素となることができる
。カルシウムによる栄養の補給は、副甲状腺機能低下症、腎性骨ジストロフィー
、高血圧、および慢性腎不全におけるリン酸塩の蓄積を含む他の状態を治療する
ための重要な要素でもあるらしい。

【０００６】 しかし、カルシウムを提供する栄養補給物の使用には制限がある。たとえば、
毎日摂取する補給剤から吸収されるカルシウムの量は、時間と共に低下する傾向
がある（たとえば、Ｓａｋａｅｅ ｅｔ ａｌ．，１９９４，Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇ
ｙ１５２：３２４−２７を参照されたい）。さらに、付加的なカルシウムの摂取
はカルシウム含有腎結石の形成を促進する。高カルシウム尿患者が、特に消化（
ＧＩ）管からの過剰なカルシウム吸収のため高カルシウム尿になる（吸収性高カ
ルシウム尿）場合に、そのような腎結石形成のリスクが特に高い。

【０００７】 カルシウム栄養補給物を投与する化学的形状は、腎結石形成を促進する性向だ
けでなく、生体利用可能性カルシウムを提供する能力にとって重要である。以前
から知られているように、カルシウムをクエン酸カルシウムとして経口投与する
場合、カルシウムを炭酸カルシウムとして投与する場合よりカルシウム吸収が大
きい（たとえば、Ｈａｒｖｅｙ ｅｔ ａｌ．，１９９０，Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ
．ｏｆ Ｎｕｔｒ．，９（６）：５８３−５８７；Ｄａｗｓｏｎ−Ｈｕｇｈｅｓ
ｅｔ ａｌ．，１９９０，Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．２２３：８７８−８３を
参照されたい）。クエン酸カルシウムとして投与する場合、カルシウムは生体内
利用度がより高いだけでなく、クエン酸カルシウムはまた穏やかなクエン酸尿作
用を持つ。クエン酸カルシウムとしてカルシウムを投与すると、尿クエン酸レベ
ルが適度に増加し、腎結石形成を遅延させる（Ｈａｒｖｅｙ ｅｔ ａｌ．，１
９８５，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．＆Ｍｅｔａｂ．６１：１２２３−２
５）。

【０００８】 しかし、効力が弱い順から挙げると、炭酸水素カリウム、クエン酸カリウム、
およびクエン酸マグネシウムカリウムを含む、クエン酸カルシウム以外の補給物
はより大きなクエン酸尿作用を持つ。米国特許第４，８９５，９８０号、４，９
８５，５９３号、５，２１９，８８９号、および５，４３２，２００号（それぞ
れを参照として本明細書に援用する）は、クエン酸マグネシウムカリウムを製造
および使用する方法だけでなく、その組成物に関する。

【０００９】 クエン酸カリウムおよび炭酸水素カリウムのクエン酸尿作用を比較する研究に
おいて、クエン酸カリウムは等量の炭酸水素カリウムより高い尿クエン酸レベル
を生ずることが示されている（Ｓａｋｈａｅｅ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．，１９９２，
Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ，１４７：９７５−９７６）。クエン酸カリウムのクエン酸
尿作用は大部分そのアルカリ負荷送達のためであったが、そのクエン酸尿作用は
また、ｉｎ ｖｉｖｏ代謝を逃れる吸収クエン酸の腎排出によりもたらされた。
したがって、炭酸水素カリウムもアルカリ負荷を送達したため経口投与するとク
エン酸尿作用を持ったが、その作用はクエン酸カリウムより低かった。

【００１０】 アルカリ負荷送達はクエン酸尿作用を誘発する機序だけでなく、骨損失を阻害
する付加的な機序も表す（Ｓｅｂａｓｔｉａｎ Ａ．ｅｔ ａｌ．，１９９４，
Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３３０：１７７６−１７８１）。したがって、たと
えばクエン酸カリウムは腎結石の形成を阻害するクエン酸尿作用を提供するだけ
でなく、独立してアルカリ負荷送達により骨損失も阻害する。アルカリ負荷送達
は、骨格供給源が栄養依存的酸産生に反して提供する累積的緩衝作用を部分的に
代償することにより、骨損失を阻害する（Ｓｅｂａｓｔｉａｎ Ａ．ｅｔ ａｌ
．，１９９４，Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３３０：１７７６−１７８１）。骨
質量の年齢に関連した減少は、少なくとも部分的にこの累積的緩衝作用に由来す
るらしい。閉経後の婦人において、たとえば、アルカリ負荷送達に十分な投与量
で炭酸水素カリウムを経口投与するとカルシウムとリンのバランスを改善し、骨
吸収減少および骨形成速度増大を共に起こすと考えられる。別の例として、炭酸
水素カリウムの経口投与はまた、健康な男性における尿カルシウム排出を減少さ
せ、カルシウムバランスを改善するが、炭酸水素ナトリウムにはそれらの作用が
見られない（Ｌｅｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，１９８９，Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ′
ｌ ３５：６８８−６９５）。

【００１１】 炭酸水素カリウムのカルシウム−バランス作用と炭酸水素ナトリウムの前記作
用とを対比すると、炭酸水素とは独立して、カリウムのみが尿カルシウム排出減
少を引き起こすのかもしれない。したがって、本質的に予備的であるが、これら
の結果はカリウムそのものの供給が尿カルシウム排出を減少させることにより腎
結石形成阻害に役割を果たすことを示唆する。

【００１２】 本質的にカルシウムおよびクエン酸からなる栄養補給物の使用は、カルシウム
を提供し、付随的利益として、少ないか、または適度なレベルのアルカリ負荷を
送達することが認められている（先に参照として本明細書に援用した米国特許第
４，８５１，２２１号）。しかし、クエン酸カルシウムのような栄養補給物によ
り送達されるアルカリ負荷レベルは一般に吸収されるカチオンレベルと関連し、
そしてクエン酸カルシウムのような栄養補給物からのカルシウムカチオンの吸収
は比較的少ないと考えられることから、本質的にカルシウムおよびクエン酸から
なる栄養補給物により送達されるアルカリ負荷レベルは相対的にはかなり適度で
ある。さらに、カルシウムカチオンの吸収は時間が経つに連れて低下するであろ
うから、本質的にカルシウムおよびクエン酸からなる栄養補給物により送達され
るアルカリ負荷レベルも時間が経つに連れて低下するであろう。

【００１３】 単一塩中にクエン酸マグネシウムカリウムを含む無機質組成物（マグネシウム
対カリウム対クエン酸のモル比がそれぞれ１：４：２である）は電解質の尿排出
を増加させるためだけでなく、マグネシウムおよびカリウムのある程度の腎損失
に打ち勝つための栄養補給物として有用である（米国特許第４，８９５，９８０
号、４，９８５，５９３号、５，２１９，８８９号、および５，４３２，２００
号；それぞれを参照として本明細書に援用する）。単一塩中に栄養補給物として
クエン酸マグネシウムカリウムを含む無機質組成物は有意なレベルのアルカリ負
荷を送達するが、前記組成物はカルシウム供給源ではない。さらに、前記無機質
組成物はマグネシウムを供給するが、マグネシウムはＰＴＨ分泌抑制も、骨の十
分な無機化もしない。一般に、マグネシウムはカルシウムの生理学的代替物では
ない。腎結石形成を阻害すると同時に、生体有効なカルシウムを提供し、適度レ
ベル以上のアルカリ負荷を送達する栄養補給物として投与できる無機質組成物が
所望される。

【００１４】 本発明は単一化合物として高かさ密度のカリウムカルシウムクエン酸を含む組
成物に関し、ここで前記単一化合物中のカリウム対カルシウム対クエン酸のモル
比はそれぞれ、１：１：１，または４：１：２である。本発明はまた、たとえば
、腎結石形成を阻害すると同時に、骨損失を阻害する栄養補給物として前記組成
物使用する方法だけでなく、約０．８ｇ／ｃｃから約１．３ｇ／ｃｃまでのかさ
密度を持つ固形の形状で前記組成物を製造するための方法に関する。 略語 ＤＰＤ ：デオキシピリジノリン ＦＤＡ ：食品医薬品局 ＧＦ ：糸球体濾液 ＧＩ ：胃腸 ｍｅｑ ：ミリ等量 ｍｍｏｌ：ミリモル ＰＣＣ ：クエン酸カリウムカルシウム ＰＴＨ ：副甲状腺 発明の要約 本発明は単一化合物として高かさ密度のカリウムカルシウムクエン酸（ＰＣＣ
）を含む組成物、これらのＰＣＣ組成物を製造する方法、および、たとえば、腎
結石形成を阻害すると同時に骨損失を阻害する栄養補給物として前記組成物を使
用する方法を提供する。これらのＰＣＣ組成物の投与は、カルシウム欠乏状態を
軽減することに加え、適度レベル以上のアルカリ負荷を送達する。結果として、
カルシウムおよびアルカリ負荷が必要な患者は２種類（すなわち、カルシウムを
提供する１種類およびアルカリ負荷を送達する別の種類）よりむしろ１種類の補
給物を摂取することができる。したがって、カルシウムおよびアルカリ負荷が必
要な患者にとって、単一化合物として高かさ密度のＰＣＣを含む組成物の生体内
利用度は患者の服薬遵守（ｃｏｍｐｌｉａｎｃｅ）の観点から特に有益である。

【００１５】 本明細書で報告する生理学的検討は、栄養補給物としてのＰＣＣ組成物の投与
が生体有効カルシウムを提供すると同時に、本質的にカルシウムおよびクエン酸
からなる栄養補給物（当量のカルシウムがいずれかの補給物の投与により提供さ
れる）により送達される適度レベル以上のアルカリ負荷を送達することを示唆す
る。ＰＣＣ組成物の投与による尿ｐＨの有意な上昇は、前記レベルのアルカリ負
荷送達の証拠となる。尿ｐＨの上昇は、ＰＣＣ組成物の投与が腎結石形成を阻害
する手段であることも示す。生理学的検討はさらに、ＰＣＣ組成物の投与が思い
がけなく強いクエン酸尿作用を提供することを示唆する。

【００１６】 したがって、ＰＣＣ組成物の投与は、少なくとも潜在的に、ナトリウムの代わ
りにカリウムを提供するだけでなく、尿ｐＨの上昇および思いがけなく強いクエ
ン酸尿作用により腎結石形成を阻害する。したがって、提供される他の利点の中
で、本発明の態様は骨損失を阻害（カルシウムの提供および適度以上のアルカリ
負荷の送達により）し、そして腎結石形成を阻害（尿ｐＨの上昇、思いがけなく
強いクエン酸尿効果の提供およびナトリウムの代わりにカリウムを提供すること
により）する。

【００１７】 本発明の態様による栄養補給は、カルシウムの提供（たとえば、０．５−２．
０ｇカルシウム／日の用量）および適度レベル以上のアルカリ負荷の送達（同時
に腎結石形成を阻害）の両方により、慢性下痢症候群、骨軟化症、くる病、およ
び腎性骨ジストロフィーのような他の病因論と関連する骨損失だけでなく、骨粗
鬆症を予防し治療する重要な要素であることができる。本発明の態様による栄養
補給は、カルシウムの提供（たとえば、０．５−２．０ｇカルシウム／日の用量
）（同時に腎結石形成阻害）により、カルシウムによる栄養補給を所望する他の
医学的状態（副甲状腺機能低下症、高血圧、および慢性腎不全によるリン酸塩蓄
積を含む）を治療できることを示してもよい。本発明の態様の栄養補給は、カリ
ウム（たとえば、２０−６０ミリ当量（ｍｅｑ）カリウム／日の用量）を提供す
ることにより、いくつかのカリウム欠乏状態を阻害するために有用であってもよ
い。

【００１８】 とりわけ、本発明はカリウム、カルシウム、およびクエン酸を提供する栄養補
給物として役に立つ組成物を提供し、前記組成物は高かさ密度のカリウムカルシ
ウムクエン酸を単一化合物として含み、但しカリウム対カルシウム対クエン酸の
モル比は１：１：１である。本明細書で使用する「高かさ密度（ｈｉｇｈ ｂｕ
ｌｋ ｄｅｎｓｉｔｙ）」は、固体の形状の容積を測定するために使用する容器
（たとえば、目盛り付きシリンダー）を軽く叩いて容器内の固体の形状を沈ませ
た後の、ＰＣＣ組成物の固体の形状（たとえば、粒状または粉末状）で約０．８
ｇ／ｃｃから約１．３ｇ／ｃｃまでのかさ密度を意味する。関連する態様におい
て、本発明は約０．９ｇ／ｃｃから約１．３ｇ／ｃｃまで、または、より好まし
くは、約０．９ｇ／ｃｃから約１．１ｇ／ｃｃまでの範囲のかさ密度を持つ組成
物を提供する。本発明の関連する態様は、各投与単位中に約５ｍｅｑのカリウム
、約１０ｍｅｑのカルシウム、および約１５ｍｅｑのクエン酸を提供する単位投
与剤型中の組成物を提供する。

【００１９】 本発明の他の側面は、カリウム、カルシウム、およびクエン酸を提供する栄養
補給物として役に立つ組成物を提供し、前記組成物は高かさ密度のカリウムカル
シウムクエン酸を単一化合物として含み、但しカリウム対カルシウム対クエン酸
のモル比はそれぞれ４：１：２である。関連する態様において、本発明は約０．
９ｇ／ｃｃから約１．３ｇ／ｃｃまで、または、より好ましくは、約０．９ｇ／
ｃｃから約１．１ｇ／ｃｃまでの範囲のかさ密度を持つ組成物を提供する。本発
明の関連する態様は、各投与単位中に約１０ｍｅｑのカリウム、約５ｍｅｑのカ
ルシウム、および約１５ｍｅｑのクエン酸を提供する単位投与剤型中の組成物を
提供する。

【００２０】 関連する態様において、単一化合物中のカリウム対カルシウム対クエン酸のモ
ル比がそれぞれ１：１：１，または４：１：２のいずれかである、単一化合物と
しての高かさ密度のカリウムカルシウムクエン酸を含み、約５％より少ない含水
量を持つ組成物も本発明により提供される。

【００２１】 本発明の関連する態様は、化学式ＫＣａ（ＯＯＣＣＨ₂ＣＯＨＣＯＯＣＨ₂ＣＯ
Ｏ）を持つ単一化合物として高かさ密度のクエン酸カリウムカルシウムを含む組
成物を提供し、一方本発明の他の態様は化学式Ｋ₄Ｃａ（ＯＯＣＣＨ₂ＣＯＨＣＯ
ＯＣＨ₂ＣＯＯ）₂を持つ単一化合物としての高かさ密度のクエン酸カリウムカル
シウムを含む組成物を提供する。

【００２２】 単一化合物としての高かさ密度のクエン酸カリウムカルシウムが、それぞれ１
：１：１（もしくは化学式ＫＣａ（ＯＯＣＣＨ₂ＣＯＨＣＯＯＣＨ₂ＣＯＯ），ま
たは４：１：２（もしくは化学式Ｋ₄Ｃａ（ＯＯＣＣＨ₂ＣＯＨＣＯＯＣＨ₂ＣＯ
Ｏ）₂を持つ）のカリウム対カルシウム対クエン酸のいずれのモル比を持つこと
にかかわらず、置換基原子間で分担する電子の分布に依存して、クエン酸カリウ
ムカルシウムの単一化合物中のカリウム、カルシウム、およびクエン酸部分を結
合する化学結合は、本質的に多少共有結合性であることと本質的に大部分イオン
結合性であることの間で変化してよい。とりわけ、カリウムとクエン酸部分の結
合は本質的に大部分イオン結合性であってよいが、カルシウムとクエン酸部分の
結合は、配位共有結合により形成される結合を含むと考えることができるキレー
ト複合体の形成を含んでよい。固体の形状において、高かさ密度の酸カリウムカ
ルシウムクエン酸は、モル比がそれぞれ１：１：１、または４：１：２の単一化
合物である。しかし、水溶液に溶解するとき（たとえば、ＰＣＣ組成物の摂取後
の胃液との接触）は、主にカリウムイオン、カルシウムイオン、およびクエン酸
イオン（またはクエン酸カルシウム複合体のイオン）にイオン化していると予想
される。したがって、そのイオン化能力を仮定すれば、単一化合物のようなその
ように高い密度のカリウムカルシウムクエン酸も単一塩中の高かさ密度のカリウ
ムカルシウムクエン酸として記載してよく、その際単一塩は２つの成分からなる
無機塩である。

【００２３】 別の側面において、本発明は約５％より少ない含水量を持つ組成物を製造する
方法を提供し、前記組成物は単一化合物として高かさ密度のクエン酸カリウムカ
ルシウムを含み、ここで単一化合物中のカリウム、カルシウム、およびクエン酸
は１：１：１のモル比であり、前記方法は以下の工程を含む：クエン酸とカルシ
ウムが約１：１のモル比である第１混合物を形成するためにクエン酸、カルシウ
ム化合物、および水を混合し；カリウムとクエン酸が約１：１のモル比であり、
そして第２混合物が約１０重量パーセントおよび約７５重量パーセントの間の含
水量を持つ前記第２混合物を形成するためにカリウム化合物を添加し；そして前
記組成物を製造するために約５重量パーセントより少ない含水量へ前記第２混合
物を乾燥および粉砕する。別の態様において、本発明は、そのような方法により
製造した組成物が約０．９ｇ／ｃｃから約１．１ｇ／ｃｃの間のかさ密度を持つ
方法も提供する。他の態様において、そのような方法により製造した組成物も本
発明により提供される。別の態様において、本発明は第２混合物が約１０重量パ
ーセントおよび約２５重量パーセントの間の含水量を持つような方法を提供する
。別の態様において、本発明はカルシウム化合物が酸化カルシウム、炭酸カルシ
ウム、水酸化カルシウム、およびそれらの混合物からなる群から選択されるよう
な方法を提供する。別の態様において、本発明はカリウム化合物が炭酸カリウム
、水酸化カリウム、炭酸水素カリウム、およびそれらの混合物からなる群から選
択されるような方法を提供する。

【００２４】 関連する側面において、本発明は含水量が約５重量パーセントより少ない組成
物を製造する方法であって、前記組成物は単一化合物として高かさ密度のクエン
酸カリウムカルシウムを含み、上記単一化合物中のカリウム、カルシウム、およ
びクエン酸のモル比がそれぞれ４：１：２であり、前記方法は以下の工程を含む
：クエン酸とカルシウムがそれぞれ約２：１のモル比である第１混合物を形成す
るためにクエン酸、カルシウム化合物、および水を混合し；カリウムとクエン酸
がそれぞれ約２：１のモル比であり、そして第２混合物が約１０重量パーセント
および約７５重量パーセントの間の含水量を持つ、前記第２混合物を形成するた
めにカリウム化合物を添加し；そして前記組成物を製造するために約５重量パー
セントより少ない含水量へ前記第２混合物を乾燥および粉砕する。別の態様にお
いて、本発明は前記方法により製造する組成物が約０．９ｇ／ｃｃから１．１ｇ
／ｃｃの間のかさ密度を持つ方法も提供する。他の態様において、前記方法によ
り製造する組成物も本発明により提供する。別の態様において、第２化合物が約
１０重量パーセントおよび約２５重量パーセントの間の含水量を持つような方法
を提供する。別の態様において、本発明はカルシウム化合物が酸化カルシウム、
炭酸カルシウム、水酸化カルシウム、およびそれらの混合物からなる群から選択
されるような方法を提供する。別の態様において、本発明はカリウム化合物が炭
酸カリウム、水酸化カリウム、炭酸水素カリウム、およびそれらの混合物からな
る群から選択される前記方法を提供する。

【００２５】 骨損失を阻害する方法、および骨粗鬆症を阻害する方法がそれらを必要とする
患者におけるように、カリウム、カルシウム、およびクエン酸をそれを必要とす
る患者に提供する方法、および適度レベル以上のアルカリ負荷をそれを必要とす
る患者に送達する方法も本発明により提供され、いくつかの態様において、その
ような方法は単一化合物中のカリウム対カルシウム対クエン酸のモル比がそれぞ
れ１：１：１，または４：１：２である、前記単一化合物として高かさ密度のク
エン酸カリウムカルシウムを含む組成物を前記患者に栄養補給物として投与する
工程を含む。そのような方法の何れかが必要な患者は、腎結石形成に感受性が高
い患者であってよい。

【００２６】 本発明の他の特徴および利点はその好ましい態様の以下の説明、および特許請
求の範囲から明らかとなる。積年の特許法の慣例に従い、特許請求の範囲を含む
この出願で使用する場合、「ａ」および「ａｎ」という用語は「１以上」を意味
する。

【００２７】 好ましい態様の詳細な説明 本発明は、単一化合物として高かさ密度のＰＣＣを含む組成物を提供する。単
一化合物としての高かさ密度ＰＣＣはクエン酸、カルシウム化合物、およびカリ
ウム化合物の化学量論的量を反応させることにより合成する。等モル量のカリウ
ム、カルシウム、およびクエン酸が単一化合物として複合体を形成する反応は、
以下のように表すことができる：

【００２８】

【化１】

【００２９】 理論に束縛されることは望まないが、前記単一化合物の適当な構造式は：

【００３０】

【化２】

【００３１】 である。 それぞれ４：２：１のモル比のカリウム、カルシウム、およびクエン酸のモル
量が単一化合物として複合体を形成している反応は以下のように表すことができ
る：

【００３２】

【化３】

【００３３】 理論に束縛されることは望まないが、前記単一化合物の適当な構造式は：

【００３４】

【化４】

【００３５】 である。 いずれの反応も好ましくは水およびクエン酸の混合物に前記カルシウム化合物を
ゆっくり添加することにより開始し、続いて反応混合物に前記カリウム化合物を
ゆっくり導入する。

【００３６】 本発明の好ましい態様にしたがって、前記カルシウム化合物は炭酸カルシウム
、酸化カルシウム、水酸化カルシウム、およびそれらの混合物からなる群から選
択される。酸化カルシウムは経費の点から好ましいカルシウム化合物であるが、
炭酸カルシウムの使用は反応混合物の温度全体の良好な管理を提供することにな
る。

【００３７】 前記カリウム化合物は、好ましくは炭酸カリウム、水酸化カリウム、炭酸水素
カリウム、およびそれらの混合物からなる群から選択される。炭酸カリウムは一
般に、経費が低いことから好ましい。

【００３８】 クエン酸および水は攪拌により混合し、続いてカルシウム化合物およびカリウ
ム化合物をクエン酸と混合して、濃密な水和した第２混合物を製造する。この濃
密な水和した第２混合物は、最初のうちは、使用する反応混合物のモル量に依存
して、カリウム、カルシウム、およびクエン酸をそれぞれモル比で約１：１：１
，または約４：２：１含む濃縮した「スラッシュ（ｓｌｕｓｈ）」であると特徴
付けることができる。

【００３９】 前記カルシウムまたはカリウム化合物の添加中、混合物の温度は化合物の添加
速度を管理することにより、約１０℃および約７０℃の間に管理することが望ま
しい。反応混合物の好ましい温度範囲は約１５℃から約６０℃の間であり、もっ
とも好ましい温度範囲は約２０℃から約５０℃である。

【００４０】 水和した第２混合物は好ましくは約１５重量パーセントから約２５重量パーセ
ントの間の含水量を持つ。もし含水量が約１０重量パーセント以下に低下すると
、反応はおそらく不完全になる。約２５重量パーセント以上の含水量（たとえば
、５０または７５重量パーセント以上）を持つ水和した第２混合物をバルク状、
または粒状の組成物を製造するために使用してもよいが、より長い期間、前記混
合物がペースト状粘度を保ちながら混合物の含水量を低下させるためには、より
多くの時間および／またはエネルギーが必要である。第２混合物の含水量を低下
させるためにより多くの時間および／またはエネルギーを使用することは、経済
的に不利益である。

【００４１】 前記の水和した第２混合物はその後、好ましくはリボンミキサーで混合して、
顆粒および塊からなる粒状塊にする。次に、前記の塊をＰＣＣ組成物、すなわち
直径約１／１６インチ（すなわち約０．１６ｃｍ）の最大粒子サイズを持ち、約
０重量パーセントおよび約５重量パーセントの範囲の含水量を持つ粒状ＰＣＣ組
成物のバルク形状を製造するために乾燥し、粉砕する。前記のように製造した粒
状の形状は、約０．８ｇ／ｃｃから約１．３ｇ／ｃｃ、好ましくは約０．９ｇ／
ｃｃから約１．３ｇ／ｃｃ、そしてもっとも好ましくは約０．９ｇ／ｃｃから約
１．１ｇ／ｃｃの範囲のかさ密度（顆粒の総容積ごとの重量または質量）を持つ
。前記の粒状の形状は、さらに粉砕およびサイズ処理するか、または処理せずに
、単位投与剤型中のＰＣＣ組成物の製造に適した薬剤的に受容できる材料を提供
する。前記の粒状の形状は、ＰＣＣ組成物の錠剤、または他の経口投与のための
形状の製造に好ましい前駆体である。それは適度レベル以上のアルカリ負荷を送
達するだけでなく、カリウム、カルシウム、およびクエン酸を提供するための濃
密な供給源を表す。さらに、粒状の形状は適切な打錠機により圧縮可能である。

【００４２】 ＰＣＣ組成物の錠剤の形状は、バルクＰＣＣ組成物、ステアリン酸、ステアリ
ン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、タルク、鉱物
油などのような潤滑剤、およびカルナウバろう、またはポリエチレングリコール
のようなワックス材料を続けて加え、混合することにより製造する。いくつかの
態様においては、エチルセルロース、ポビドン、ポリエチレングリコール、セラ
ック、メチルセルロースなどの造粒剤も加えて混合する。いくつかの態様におい
ては、快い芳香を提供するためにエチルバニリンのような芳香増強剤を含んでよ
い。本開示の観点において、薬剤的技術分野で既知の、薬剤的に受容できる錠剤
結合剤、潤滑剤、崩壊剤、キャリア、および賦形剤を本発明の錠剤または、他の
固形の形状の製造に使用できる（たとえば、参照として本明細書に援用したＲｅ
ｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ
Ｐｈａｒｍａｃｙ、Ｇｅｎｎａｒｏ，ＡＲ（編），１９９５，Ｍａｃｋ Ｐｕ
ｂｌ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，ｐ．１６１５を参照されたい）。次に、得
られた組成物はマルチステーション（ｍｕｌｔｉ−ｓｔａｔｉｏｎ）錠剤プレス
に送り込む。たとえば、Ｍａｎｅｓｔｙ Ｍａｒｋ ３４５ステーションプレス
、Ｆｅｔｔｅ ４５ステーションプレス、またはＭａｎｅｓｔｙ ｒｏｔｏｐｒ
ｅｓｓ−３７ステーションプレスのようなマルチステーション錠剤プレスを使用
することができるが、ＰＣＣ組成物の錠剤の形成はそのようなプレスに限定され
ない。

【００４３】 １：１：１のモル比の単一化合物として高かさ密度のカリウムカルシウムクエ
ン酸を含むＰＣＣ組成物の好ましい錠剤は、好ましくは約１３．４重量パーセン
トのカリウム、約１３．７重量パーセントのカルシウム、および約６４．７重量
パーセントのクエン酸を含み、残りの約８．２重量パーセントは潤滑剤、ワック
ス材料、造粒剤、錠剤結合剤、崩壊剤、キャリア、賦形剤、または他の添加剤で
ある。それぞれ４：１：２のモル比の単一化合物として高かさ密度のカリウムカ
ルシウムクエン酸を含むＰＣＣ組成物の好ましい錠剤は、好ましくは約２５．０
重量パーセントのカリウム、約６．４重量パーセントのカルシウム、および約６
０．４重量パーセントのクエン酸を含み、残りの約８．２重量パーセントは潤滑
剤、ワックス材料、造粒剤、錠剤結合剤、崩壊剤、キャリア、賦形剤、または他
の添加剤である。

【００４４】 ＰＣＣ組成物の錠剤を物理的および美的に改良するためのそれ以上の処理は本
開示の観点から、適切な薬剤的技術分野の当業者に既知の錠剤被覆法により行う
ことができる。たとえば、錠剤成分を湿度、酸素、または光から保護するため、
または望ましくない味や外観を隠すためにフィルムコーティングを加えてよい。
適切なコーティング剤は、セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
フタル酸セルロース、メタクリルコポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビ
ニルピロリドン（ＰＶＰ）、糖、二酸化チタン、タルク、およびセラックを含む
。識別のための着色剤だけでなく、腸溶コーティングを使用してよく、そして、
所望ならば、カルナウバろうのようなろう製の組成物で光沢をだしてもよい。被
覆法は、本開示の観点から当業者に既知の慣用の薬剤的な汎用被覆技術による。

【００４５】 本発明の好ましい態様において、前記ＰＣＣ組成物は１：１：１のモル比の単
一化合物として高かさ密度のクエン酸カリウムカルシウムを含む組成物である。
この好ましい態様の例において、前記ＰＣＣ組成物は各ＰＣＣ錠（潤沢剤、ワッ
クス材料、造粒剤、結合剤、崩壊剤、キャリア、賦形剤、被覆材料などを除いて
全部で約１．３４ｇ）から、５ｍｅｑのカリウム（約１９５ｍｇ）、１０ｍｅｑ
のカルシウム（約２００ｍｇ）、および１５ｍｅｑのクエン酸（約９４５ｍｇ）
を生ずる有効な送達系である。本発明の他の好ましい態様において、前記ＰＣＣ
組成物は４：１：２のモル比の単一化合物として高かさ密度のカリウムカルシウ
ムクエン酸を含む組成物である。この好ましい態様の例において、前記ＰＣＣ組
成物は各ＰＣＣ錠（潤沢剤、ワックス材料、造粒剤、結合剤、崩壊剤、キャリア
、賦形剤、被覆材料などを除いて全部で約１．４４ｇ）から、１０ｍｅｑのカリ
ウム（約３９１ｍｇ）、５ｍｅｑのカルシウム（約１００ｍｇ）、および１５ｍ
ｅｑのクエン酸（約９４５ｍｇ）を生ずる有効な送達系である。

【００４６】 ＰＣＣ組成物は錠剤または他の固形の形状において補給物として直接、または
飲料の形状にするために液体に溶解した後間接的に経口投与してもよい。経口投
与に適した固形の形状は、顆粒または粉末を含むカプセルだけでなく、錠剤、ト
ローチ剤、咀嚼剤、顆粒剤、混合散剤などを含む。

【００４７】 本明細書で使用する「アルカリ負荷を送達する」組成物とは、前記組成物が分
解されない（アニオンは代謝されるが）消化管無機質カチオンを消化管から吸収
されるように送達することを意味する。本明細書で使用するアルカリ負荷の「適
度なレベル」とは、本質的にカルシウムおよびクエン酸からなる補給物（たとえ
ば、以下の実施例７のカルシウム−クエン酸補給物）を投与するときに送達され
るアルカリ負荷のレベルを意味する。

【００４８】 ＰＣＣ組成物、または本質的にカルシウムおよびクエン酸からなる補給物の投
与時に送達されるアルカリ負荷のレベルは、消化管から吸収されるカチオンと相
関する。カリウムカチオンはカルシウムカチオンより容易に消化管から吸収され
るため、ＰＣＣ組成物により送達されるアルカリ負荷のレベルはアルカリ負荷の
適度なレベルよりも高く、アルカリ負荷の適度なレベルを送達するカルシウム−
クエン酸補給物により提供されるカルシウム量は、ＰＣＣ組成物により提供され
るカルシウム量にほぼ等しい。言い換えると、ＰＣＣ組成物の投与は適度レベル
以上のアルカリ負荷を送達する。

【００４９】 本明細書で使用する、ＰＣＣ組成物によるアルカリ負荷の「適度レベル以上を
送達する」とは本質的にカルシウムおよびクエン酸からなる補給物により送達さ
れるアルカリ負荷の「適度レベル」より多いアルカリ負荷のレベルを送達するこ
とを意味し、アルカリ負荷の適度レベルを送達するカルシウム−クエン酸補給物
により提供されるカルシウム量は、ＰＣＣ組成物により提供されるカルシウム量
にほぼ等しい。

【００５０】 送達されるアルカリ負荷のレベルは、尿電解質の分析により測定する。尿電解
質の分析によるアルカリ負荷の測定（特に、尿の非−可燃性アニオンおよび尿の
非−可燃性カチオン）は、食物および糞便の電解質の分析によるアルカリ負荷の
測定と密接に関連する（Ｏｈ，ＭＳ，１９８９，Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ′ｌ ３
６：９１５−１７）。尿の非−可燃性カチオンのレベルから尿の非−可燃性アニ
オンのレベルを引くと正味のアルカリ吸収値が得られる。本質的にカルシウムお
よびクエン酸からなる補給物により提供される正味のアルカリ吸収値をＰＣＣ組
成物により提供される正味のアルカリ吸収値から引くと正の値となり、比較した
補給物中の投与したカルシウム量はほぼ同じである。正の値が示すように、ＰＣ
Ｃ組成物により送達されるアルカリ負荷のレベルに相当するアルカリ負荷レベル
は、適度レベル以上のアルカリ負荷である。以下の実施例７で説明する「カルシ
ウム負荷」試験は正味のアルカリ吸収値を測定するための環境を提供する。

【００５１】 尿アンモニウムレベルの変化の測定を、送達されるアルカリ負荷のレベルを示
すために使用してもよい。尿アンモニウムの減少はアルカリ負荷の送達と関連す
る。さらに、尿ｐＨレベルの変化の測定を送達されるアルカリ負荷のレベルを示
すために使用してもよい。尿ｐＨの上昇は送達するアルカリ負荷と関連する。尿
アンモニウムおよび／または尿ｐＨレベルの変化の測定は、ＰＣＣ組成物の栄養
補給物としての投与により送達されるアルカリ負荷のレベルに相当するものが適
度レベル以上のアルカリ負荷であることを示すために使用してよい。以下の実施
例７で説明する「カルシウム負荷」試験も、尿アンモニウムおよび／または尿ｐ
Ｈレベル変化測定のための環境を提供する。本明細書で使用する「尿ｐＨの上昇
」および「尿クエン酸の上昇」については、以下の実施例７に従った実験プロト
コールにより説明する。

【００５２】 本明細書で使用する、「組成物を製造するために約５重量パーセントより少な
い含水量に前記第２混合物を乾燥し、粉砕する」とは、水と単一化合物としての
高かさ密度のクエン酸カリウムカルシウムを含む第２混合物（カリウム対カルシ
ウム対クエン酸のモル比がそれぞれ１：１：１または４：１：２のいずれかであ
る）の約５重量パーセントより少ない含水量への乾燥において、粉砕される中間
の固体の形状が約５重量パーセントより多いか、または少ない含水量を持ってい
てよいことを意味する。この意味において、約５重量パーセントより多い含水量
を持つ中間の固体の形状を粉砕して、得られた顆粒をさらに約５重量パーセント
以下の含水量に乾燥してもよい。さらに、この意味において、粉砕する前の中間
の固体の形状の含水量の分布に依存して、約５重量パーセント以下の含水量をも
つ固体の形状を粉砕し、約５重量パーセント以下の含水量を持つＰＣＣ組成物の
サンプルを製造するために必要であるか、または必要でない、得られた顆粒の付
加的な乾燥をしてもよい。

【００５３】 さらに、「かさ密度（ｂｕｌｋ ｄｅｎｓｉｔｙ）」は、単純な「密度」と区
別しなければならない。本明細書で使用する「かさ密度」は、粒状または粉末状
の形状の叩いた（ｔａｐｐｅｄ）総容積毎のＰＣＣ組成物の粒状または粉末状の
形状の重量または質量を表す。叩いた総容積は、ＰＣＣ組成物の粒状または粉末
状の形状が入っている容器（たとえば、目盛り付きシリンダー）をＰＣＣ組成物
の粒子を沈ませるために叩いた後の、ＰＣＣ組成物の粒状または粉末状の形状の
粒子（顆粒または粉末）自体の容積と粒子間の隙間の容積との合計である。さら
に、本明細書で使用する「高かさ密度」とはＰＣＣ組成物のそのように叩いた粒
状または粉末状の形状が約０．８ｇ／ｃｃから約１．３ｇ／ｃｃであるかさ密度
を意味する。

【００５４】 本明細書で使用する、「組成物の投与」または「前記組成物の投与」とは、錠
剤もしくは他の固体の形状で直接、または液体にＰＣＣ組成物の固体の形状を溶
解した後、飲料として間接的にＰＣＣ組成物を患者に投与することを意味する。
一般に、そのような組成物は患者が有益な無機質補給を受けられるように経口的
に投与する。患者はヒトまたはヒトでない動物の患者であってよい。そのような
組成物が必要な患者は単に、または付加的に腎結石形成に感受性が高い患者であ
ろう。ヒト患者にＰＣＣ組成物を投与するための標的投与量は、たとえば、患者
が毎日約０．５グラムから約２．０グラムのカルシウムを受け取ることができる
ように設定する。一方、ヒトでない動物の患者にそのような組成物を投与するた
めの標的投与量は、たとえば動物の体重に基づいて調節する。

【００５５】 本明細書で使用する「単位投与剤型」とは、−それぞれ１：１：１，または４
：１：２のモル比で−粒状または粉末状の形状を含むたとえば、１トローチ剤、
１咀嚼剤、または１カプセル剤（もしくはスプーン１杯の尺度）のような投与に
適した単一化合物としての高かさ密度のカリウムカルシウムクエン酸を含む、１
錠剤または他の型の固体の形状の組成物を意味する。各「投与単位」は、錠剤も
しくは他の固体の形状で直接、または−それぞれ１：１：１，または４：１：２
のモル比で−単一化合物としての高かさ密度のカリウムカルシウムクエン酸を含
む錠剤または他の固体の形状の組成物を液体に溶解した後、飲料として間接的に
投与してもよい。投与は好ましくは経口である。

【００５６】 以下の実施例により本発明の好ましい態様を説明する。当業者は以下の実施例
で開示する技術が、本発明を適切に実施するために本発明者が発見した技術を表
し、したがってその実施のための好ましい態様を構成すると見なせることを認め
るべきである。しかし、当業者は本開示の観点から、開示される具体的な技術を
変更することはできるが、本発明者の意図および範囲から逸脱することなく、類
似または同様の結果が得られることを認めるべきである。

【００５７】 実施例１ ＰＣＣ組成物の錠剤（１：１：１モル比） クエン酸（１２０ｇ、０．６２５ｍｏｌｅｓ）粉末および水（３０ｇ）を大ビ
ーカー中で完全に混合した。酸化カルシウム（３５．０ｇ、０．６２４ｍｏｌｅ
ｓ）を素早く攪拌しながら添加した。炭酸カリウム（４３．２ｇ、０．３１３ｍ
ｏｌｅｓ）粉末をほぼ等しい４部分にわけ、二酸化炭素（ＣＯ₂）発生が穏やか
になるか、または止んだ後に各部分を添加した。水（１０ｇ）を加えて反応を完
了した。乾燥後、材料を大きさにしたがって分類し、１．１ｇ／ｃｃより高いか
さ密度を持つことが見いだされた。かさ密度はアルキメデス法により測定した。
前記の濃密なＰＣＣ組成物（１：１：１のモル比）の粒状の形状を結合剤および
潤滑剤を加えて、圧縮打錠した。５ｍｅｑのカリウム（約１９５ｍｇ）、１０ｍ
ｅｑのカルシウム（約２００ｍｇ）、および１５ｍｅｑのクエン酸（約９４５ｍ
ｇ）を提供するＰＣＣ組成物（１：１：１のモル比）の錠剤を製造した。

【００５８】 ＰＣＣ組成物（１：１：１のモル比）の錠剤も大規模に製造した。クエン酸（
４８．０３ｋｇ、２５０ｍｏｌｅｓ）粉末、および水（１０ｋｇ）をＣｏｌｔｏ
ｎ３ｃｕ．ｆｔリボンミキサーにいれ、２分間混合した。酸化カルシウム（１４
．０２ｋｇ、２５０ｍｏｌｅｓ）を３つのほぼ等しい部分に分けて、連続的な混
合とは別に３分間かけて添加した。炭酸カリウム（１７．３ｋｇ、１２５ｍｏｌ
ｅｓ）を３つのほぼ等しい部分に分けて、連続的な混合とは別に５分間かけて添
加した。水（１０ｋｇ）を加え、反応を完了させる。混合は２−５分間継続した
。得られた粒状の材料をトレイに置き、華氏１５０°（６６℃）で６時間乾燥し
た。乾燥した生成物を大きさにしたがって分類し、測定したかさ密度は約１．１
ｇ／ｃｃであった。大きさの分類は、３１６２ＡＡスクリーンを備えたＦｉｔｚ
ｍｉｌ Ｍｏｄｅｌ Ｎｏ．６ミルを使用して行った。

【００５９】 ＰＣＣ組成物（１：１：１のモル比）の乾燥した粒状の形状に、１．０重量パ
ーセントのステアリン酸マグネシウム、および１０重量パーセントのカルナウバ
ろうを添加した。前記組成物を、それぞれ少なくとも約１９５ｍｇのカリウム、
２００mgのカルシウム、および９４５mgのクエン酸を提供するＰＣＣ組成物（１
：１：１のモル比）の錠剤を形成するために、マルチステーション錠剤プレスで
錠剤にした。たとえば、Ｃｏｌｔｏｎ＃２１６−１６ステーションプレス、Ｖｅ
ｃｔｏｒ＃２４７−４１ステーションプレス、またはＭａｎｅｓｔｙ ｒｏｔｏ
ｐｒｅｓｓ−３７ステーションプレスのようなマルチステーション錠剤プレスを
使用することができる。そのようにして得られた錠剤は最終産物であってもよく
、またはさらに処理してもよい。

【００６０】 これらの錠剤を物理的におよび美的に改良するためのさらなる処理を、本開示
の観点から適切な薬剤的技術分野の当業者に既知の錠剤被覆法により、行っても
よい。たとえば、これらの錠剤にヒドロキシプロピルメチルセルロース、二酸化
チタン、およびタルクを含む被覆をしてもよい。前記被覆法は慣用の薬剤的汎用
被覆技術により行った。

【００６１】 実施例２ 炭酸カルシウムを使用して製造したＰＣＣ組成物（１：１：１のモル比） 酸化カルシウムを炭酸カルシウム（２５．０３ｋｇ、２５０ｍｏｌｅｓ）に置
き換えて、大規模製造のための実施例１の方法に従った。１：１：１のモル比の
ＰＣＣを含み、約１．０５ｇ／ｃｃのかさ密度を含む、顆粒状のＰＣＣ組成物を
製造した。

【００６２】 実施例３ 水酸化カルシウムを使用して製造したＰＣＣ組成物（１：１：１のモル比） 酸化カルシウムを水酸化カルシウム（１８．５２ｋｇ、２５０ｍｏｌｅｓ）に
置き換えて、大規模製造のための実施例１の方法に従った。１：１：１のモル比
のＰＣＣを含み、約１．０５ｇ／ｃｃのかさ密度を含む、顆粒状のＰＣＣ組成物
を製造した。

【００６３】 実施例４ 炭酸水素カリウムを使用して製造したＰＣＣ組成物（１：１：１のモル比） 炭酸カリウムのかわりに炭酸水素カリウムを使用して、実施例１、２、および
３の方法に従う。しかし、１モルの炭酸水素カリウム中のカリウムのモル量は１
モルの炭酸カリウム中のカリウムのモル量の半分であるため、使用する炭酸水素
カリウムのモル量（２５０ｍｏｌｅｓ、または２５．０３ｋｇ）は実施例１、２
、および３で使用する炭酸カリウムのモル量（１２５ｍｏｌｅｓ）の２倍である
。１：１：１のモル比のＰＣＣを含み、約１．０５ｇ／ｃｃのかさ密度を含む、
顆粒状のＰＣＣ組成物が製造される。

【００６４】 実施例５ 水酸化カリウムを使用して製造したＰＣＣ組成物（１：１：１のモル比） 炭酸カリウムのかわりに水酸化カリウムを使用して、実施例１、２、および３
の方法に従う。しかし、１モルの水酸化カリウム中のカリウムのモル量は１モル
の炭酸カリウム中のカリウムのモル量の半分であるため、使用する水酸化カリウ
ムのモル量（２５０ｍｏｌｅｓ、または１４．０３ｋｇ）は実施例１、２、およ
び３で使用する炭酸カリウムのモル量（１２５ｍｏｌｅｓ）の２倍である。１：
１：１のモル比のＰＣＣを含み、約１．０５ｇ／ｃｃのかさ密度を含む、顆粒状
のＰＣＣ組成物が製造される。

【００６５】 実施例６ ＰＣＣ組成物（４：１：２のモル比） クエン酸（１２０ｇ、０．６２５ｍｏｌｅｓ）粉末および水（３０ｇ）を大ビ
ーカー中で完全に混合する。酸化カルシウム（１７．５ｇ、０．３１２ｍｏｌｅ
ｓ）を素早く攪拌しながら添加する。炭酸カリウム（８６．４ｇ、０．６２５ｍ
ｏｌｅｓ）粉末をほぼ等しい４部分にわけ、二酸化炭素（ＣＯ₂）発生が穏やか
になるか、または止んだ後に各部分を添加する。水（１０ｇ）を加えて反応を完
了する。乾燥後、材料を大きさにしたがって分類し、０．９および１．３ｇ／ｃ
ｃの間のかさ密度を持つことがわかる。かさ密度はアルキメデス法により測定す
る。それぞれ４：１：２のモル比の高かさ密度ＰＣＣを含むＰＣＣ組成物の前記
の濃密な粒状の形状を結合剤および潤滑剤を加えて、圧縮打錠し、１０ｍｅｑの
カリウム（約３９１ｍｇ）、５ｍｅｑのカルシウム（約１００ｍｇ）、および１
５ｍｅｑのクエン酸（約９４５ｍｇ）を提供するＰＣＣ組成物（１：１：１のモ
ル比）の錠剤が製造される。

【００６６】 ＰＣＣ組成物（４：１：２のモル比）の錠剤を大規模に製造してもよい。クエ
ン酸（２４．０１ｋｇ、１２５ｍｏｌｅｓ）粉末、および水（５ｋｇ）をＣｏｌ
ｔｏｎ３ｃｕ．ｆｔリボンミキサーにいれ、２分間混合する。酸化カルシウム（
３．５１ｋｇ、６２．５ｍｏｌｅｓ）を３つのほぼ等しい部分に分けて、連続的
な混合とは別に３分間かけて添加する。炭酸カリウム（１７．２８ｋｇ、１２５
ｍｏｌｅｓ）を３つのほぼ等しい部分に分けて、連続的な混合とは別に５分間か
けて添加する。水（５ｋｇ）を加え、反応を完了させる。混合は２−５分間継続
する。得られた粒状の材料をトレイに置き、華氏１５０°（６６℃）で６時間乾
燥した。乾燥した生成物を３１６２ＡＡスクリーンを備えたＦｉｔｚｍｉｌ Ｍ
ｏｄｅｌ Ｎｏ．６ミルを使用して大きさにしたがって分類する。

【００６７】 酸化カルシウムによる前記の大規模法を使用して、炭酸カルシウム（６．２６
ｋｇ、６２．５ｍｏｌｅｓ）または水酸化カルシウム（４．６３ｋｇ、６２．５
ｍｏｌｅｓ）に置き変えて、ＰＣＣ組成物（４：１：２のモル比）を製造しても
よい。同様に、炭酸カリウムによる前記の大規模法を使用して、炭酸水素カリウ
ム（２５．０ｋｇ、２５０ｍｏｌｅｓ）または水酸化カリウム（１４．０３ｋｇ
、２５０ｍｏｌｅｓ）に置き変えて、ＰＣＣ組成物（４：１：２のモル比）を製
造してよい。

【００６８】 それぞれ４：１：２のモル比の単一化合物として高かさ密度のＰＣＣを含む乾
燥した組成物に、１．０重量パーセントのステアリン酸マグネシウム、および１
０重量パーセントのカルナウバろうを添加する。得られた組成物は、次に、各錠
剤が約３９１ｍｇのカリウム、１００mgのカルシウム、および９４５mgのクエン
酸を提供するＰＣＣ組成物（４：１：２のモル比）の錠剤を形成するために、マ
ルチステーション錠剤プレスで錠剤にする。たとえばＣｏｌｔｏｎ＃２１６−１
６ステーションプレス、Ｖｅｃｔｏｒ＃２４７−４１ステーションプレス、また
はＭａｎｅｓｔｙ ｒｏｔｏｐｒｅｓｓ−３７ステーションプレスのようなマル
チステーション錠剤プレスを使用してよい。そのようにして得られた錠剤は最終
産物であってよく、またはさらに処理してもよい。これらの錠剤を物理的におよ
び美的に改良するためのさらなる処理を、ＰＣＣ組成物（１：１：１のモル比）
のための実施例で述べたように、本開示の観点から適切な薬剤的技術分野の当業
者に既知の錠剤被覆法により行ってよい。

【００６９】 実施例７ ＰＣＣ組成物をクエン酸カルシウムと比較した生理学的研究 本実施例は、５００ｍｇのカルシウムをＰＣＣ組成物（１：１：１のモル比）
の錠剤、またはクエン酸カルシウムの錠剤の形状で経口的に６人のボランティア
のそれぞれに投与した生理学的研究を提供する。クエン酸カルシウムは米国特許
第４，８１４，１７７（先に参照として援用した）に記載の、クエン酸カルシウ
ムの高密度錠剤の形状（すなわち、カルシウム対クエン酸のモル比がそれぞれ３
：２であるクエン酸カルシウムを含む、ＵＬＴＲＡＤＥＮＳＥ（登録商標）ＣＩ
ＴＲＡＣＡＬ（登録商標））を投与した。前記ボランティアは生理学的に「正常
」であった。各被験者には無作為の順番で３相の試験を行い、各相は異なる「カ
ルシウム負荷」試験に対応した。１試験では、５００ｍｇ（２５ｍｅｑ）のカル
シウム、１２．５ｍｅｑのカリウム、および３７．５ｍｅｑのクエン酸を提供す
るＰＣＣ組成物（１：１：１のモル比）の錠剤を一晩絶食後の各被験者に経口投
与した。別の試験では、クエン酸カルシウムの錠剤（５００mg、すなわち２５ｍ
ｅｑのカルシウムおよび２５ｍｅｑのクエン酸を提供する）、またはプラセボ（
賦形剤のみを含む）も各被験者に投与した。各投与または負荷の前に、２時間の
絶食尿試料（対照）を回収した。各負荷４時間後に、尿試料（試験）を再び回収
した。負荷直前（対照）および４時間後（試験）に静脈血試料を採取した。

【００７０】 血清中カルシウム（図１）および血清中副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）（図３）
のレベルを測定するために、処置投与直前（対照）および４時間後（試験）に得
た静脈血試料を直接測定した。測定値は、それぞれ、血清中カルシウムおよび血
清中ＰＴＨレベルをデシリットル毎のミリグラム（ｍｇ／ｄｌ）およびミリリッ
トル毎のピコグラム（ｐｇ／ｍｌ）の単位で表した。

【００７１】 尿試料では、カルシウム、デオキシピリヂノリン（ＤＰＤ）、アンモニウム、
ｐＨ、およびクエン酸だけでなく、クレアチニンも測定した。尿中カルシウム（
図２）レベルは、２時間絶食尿（対照）および処理投与４時間後に回収した尿（
試験）から直接測定し；測定値はデシリットル糸球体ろ液毎のミリグラムの単位
（ｍｇ／ｄｌＧＦ）で表した。ｐＨの測定値（図６）と容積は独立している。尿
ＤＰＤ（図４）レベルは４時間毎のミリモル（ｍｍｏｌ／４時間）として表し；
尿アンモニウム（図５）レベルは４時間ごとのミリ当量の単位で表し（ｍｅｑ／
４時間）；そして尿クエン酸（図７）レベルは４時間毎のミリグラム（ｍｇ／４
時間）として表した。測定値は２時間絶食尿から、および処理投与４時間後に回
収した尿（試験）から得た。ｍｍｏｌ／４時間（ＤＰＤ）、ｍｅｑ／４時間（ア
ンモニウム）、またはｍｇ／４時間（クエン酸）の単位の尿ＤＰＤ、アンモニウ
ム、およびクエン酸の対照値を推定するために、２時間絶食尿から測定した値を
２倍して４時間対照値を得た。処理投与４時間後に回収した尿試料の測定値を実
験値として、調整せずに使用した。

【００７２】 血清中カルシウム（図１）および尿中カルシウム（図２）のレベルは、プラセ
ボ投与後には明らかな変化は見られないが、ＰＣＣ組成物およびクエン酸カルシ
ウムの投与後には上昇した。ＰＣＣ組成物およびクエン酸カルシウムの投与時は
プラセボ投与時に比べ、著しく高い実験値が得られたが、ＰＣＣ組成物およびク
エン酸カルシウム投与間の血清中カルシウムレベルの実験値には有意な差が見ら
れなかった。したがって、ＰＣＣ組成物の錠剤、またはクエン酸カルシウムの錠
剤のいずれかの形状での５００ｍｇのカルシウムの投与により、被験者の消化管
から吸収されるカルシウムの量が著しく増加した。

【００７３】 血清中ＰＴＨ（図３）のレベルはプラセボ投与後には実質上一定であったが、
ＰＣＣ組成物またはクエン酸カルシウムのいずれかの投与後には減少した。プラ
セボ投与時よりＰＣＣ組成物またはクエン酸カルシウムの投与時に、著しく低い
血清中ＰＴＨの実験値が得られたが、ＰＣＣ組成物およびクエン酸カルシウム投
与間の実験値に有意な差は見られなかった。したがって、ＰＣＣ組成物はＰＴＨ
分泌阻害において、クエン酸カルシウムと同程度に効果的であることを示し、そ
れにより骨破壊阻害に効果的であると期待されるであろう。

【００７４】 骨破壊のマーカーである、尿ＤＰＤ（図４）のレベルはＰＣＣ組成物またはク
エン酸カルシウムのいずれかの投与後に減少した。しかし、ＰＣＣ組成物または
クエン酸カルシウムのいずれかの投与時に得られた尿ＤＰＤの実験値は、プラセ
ボ投与時に得られたそれらの値に比べ、有意に減少しなかった。

【００７５】 尿中アンモニウム（図５）のレベルはＰＣＣ組成物、クエン酸カルシウム、ま
たはプラセボ投与時に、有意ではないが減少した。ＰＣＣ組成物の投与時に得ら
れた尿アンモニウムの実験値はプラセボ投与時に得られた値より低かったが、ク
エン酸カルシウム投与時に得られた値は低くなかった。これらの傾向と一致して
、しかし統計的意義に関して、尿ｐＨ（図６）はＰＣＣ組成物投与時に有意に上
昇したが、クエン酸カルシウムまたはプラセボのいずれかの投与時には上昇しな
かった。ＰＣＣ組成物の投与時に得られた尿ｐＨの実験値はプラセボ投与時に得
られた値より有意に高かったが、クエン酸カルシウム投与時に得られた値は高く
なかった。したがって、尿ｐＨの実験値は、負荷後４時間の間、ＰＣＣ組成物の
投与はアルカリ負荷を送達するが、クエン酸カルシウムの投与はそれを送達しな
いことを示唆した。より具体的には、クエン酸カルシウム投与に比べたＰＣＣ組
成物の投与による尿ｐＨのより大きい正味の上昇が、ＰＣＣ組成物の投与による
適度レベル以上のアルカリ負荷の送達を示唆した。

【００７６】 尿中クエン酸（図７）のレベルはＰＣＣ組成物の投与時に著しく上昇したが、
クエン酸カルシウム、またはプラセボのいずれかの投与時には上昇しなかった。
ＰＣＣ組成物の投与時に得られた尿クエン酸の実験値はプラセボ投与時に得られ
た値より有意に大きかったが、クエン酸カルシウム投与時に得られた値は大きく
なかった。したがって、負荷後４時間の間、ＰＣＣ組成物の投与は尿クエン酸排
出を促進するが、クエン酸カルシウムの投与は排出を促進しないことを示唆した
。ＰＣＣ組成物の投与は、ｉｎ ｖｉｖｏ代謝を逃れたクエン酸を提供し、適度
レベル以上のアルカリ負荷を送達することにより、おそらく尿クエン酸の排出を
促進する。しかし、クエン酸カリウムに関しては、ＰＣＣ組成物の重要なクエン
酸尿作用はおそらく、おもにそのアルカリ負荷送達のためである。

【００７７】 実施例８ 栄養補給および治療法 ＰＣＣ組成物、またはアルコール混合組成物を含む栄養補給から利益を得る被
験者を同定する。たとえば、骨粗鬆症または骨損失の発生に感受性の高いヒト（
またはヒト以外の動物）被験者、またはすでに骨粗鬆症または骨損失に罹患して
いる患者は、たとえば、被験者の年齢、性、骨密度、骨折歴、またはステロイド
療法の経験などの診断指標を使用して同定する。そのような被験者は潜在的にＰ
ＣＣ組成物を含む栄養補給から利益を得られるとも同定されるであろう。同様に
、副甲状腺機能低下症、腎性骨ジストロフィー、高血圧、慢性下痢症候群におけ
る骨損失、骨軟化、くる病、および慢性腎不全における燐酸塩蓄積を含む、カル
シウム投与が治療的である、骨粗鬆症以外の状態を持つか、またはそれらに感受
性が高いヒト（またはヒトでない動物）被験者が同定される。また、そのような
ヒト（またはヒトでない動物）被験者も潜在的にＰＣＣ組成物を含む栄養補給か
ら利益を得られると同定されるであろう。

【００７８】 ＰＣＣ組成物はその投与が必要なヒト被験者に、被験者がたとえば、毎日約０
．５グラムから約２．０グラムカルシウムの有益な無機質補充を受けるように投
与する。一般に、ＰＣＣ組成物（１：１：１のモル比）の錠剤は２００ｍｇカル
シウムを含み、したがってヒト被験者は２から１０錠を毎日摂取するであろう。
ＰＣＣ組成物（４：１：２のモル比）の錠剤は一般に１００ｍｇカルシウムを含
み、したがってヒト被験者は５から２０錠を毎日摂取するであろう。投与は好ま
しくは経口であり、錠剤のような固体の形状の摂取により直接、または錠剤のよ
うな固体の形状を溶解した液体を飲むことにより間接的に、のいずれかにより行
うことができる。

【００７９】 ヒトでない動物被験者へのＰＣＣ組成物の投与は、本開示の観点から、獣医学
による投与技術を使用して行う。 被験者へのＰＣＣ組成物の投与は、カルシウムを提供し、同時に適度レベル以
上のアルカリ負荷を送達する。後者は尿ｐＨの上昇により証明される。送達され
るアルカリ負荷は、たとえば、骨粗鬆症または骨損失の発生の阻害に役立ち、お
よび／またはすでに罹患している骨粗鬆症または骨損失の治療に役立つ（たとえ
ば、閉経後の婦人、または老年の男性）。また、栄養補給物としてのＰＣＣ組成
物の投与は、少なくとも潜在的にナトリウムの代わりにカリウムを提供すること
だけでなく、尿ｐＨの上昇およびクエン酸尿作用により腎石症（すなわち、腎結
石形成）のリスクを減少させる。

【図面の簡単な説明】

以下の図面は本明細書の一部を形成し、本発明のいくつかの態様をさらに説明
することを含む。本発明は、本発明で提示した具体的な態様の詳細な説明と組み
合わせて、１以上のこれらの図面を参照することにより、よりよく理解できる。 前記図面において、ＰＣＣ組成物またはクエン酸カルシウム（ＵＬＴＲＡＤＥ
ＮＳＥ ＣＩＴＲＡＣＡＬ（登録商標）対プラセボの処置の有意差レベルは以下
のように表す：^* （ｐ＜０．０５）；^** （ｐ＜０．０１）；および †（ｐ＜０．００１）。 異なる処置のリストは以下のように表す： ＰＣＣ組成物（黒丸−黒丸）； クエン酸カルシウム（白三角−白三角）；および プラセボ（黒四角−黒四角）。 本発明の方法論については、以下の実施例７において説明する。

【図１】 血清中カルシウム（ｍｇ／ｄｌ）に対するＰＣＣ組成物、クエン酸カ
ルシウム、およびプラセボの作用。

【図２】 尿カルシウム（ｍｇ／ｄｌＧＦ）に対するＰＣＣ組成物、クエン酸カ
ルシウム、およびプラセボの作用。

【図３】 血清中ＰＴＨ（ｐｇ／ｍｌ）に対するＰＣＣ組成物、クエン酸カルシ
ウム、およびプラセボの作用。

【図４】 尿ＤＰＤ（ｍｍｏｌ／４時間）に対するＰＣＣ組成物、クエン酸カル
シウム、およびプラセボの作用。

【図５】 尿アンモニウム（ｍｅｑ／４時間）に対するＰＣＣ組成物、クエン酸
カルシウム、およびプラセボの作用。

【図６】 尿ｐＨに対するＰＣＣ組成物、クエン酸カルシウム、およびプラセボ
の作用。

【図７】 尿クエン酸（ｍｇ／４時間）に対するＰＣＣ組成物、クエン酸カルシ
ウム、およびプラセボの作用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 19/08 Ａ６１Ｐ 19/08 19/10 19/10 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 アレクサンドリデス，ジョージ アメリカ合衆国テキサス州78230，サン・ アントニオ，シャヴァノ・ダウンズ 13827 (72)発明者 ワルスドルフ，ニール・ビー アメリカ合衆国テキサス州78230，サン・ アントニオ，ドリームランド・ドライブ 11111 Ｆターム(参考） 4B018 MD02 MD04 MD09 ME05 ME14 4C206 AA01 AA02 DA34 KA12 MA01 MA04 NA05 NA06 ZA96 ZA97 ZC21

Claims (50)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 カリウム、カルシウム、およびクエン酸を提供する栄養補給物
   として有用な組成物であって、単一化合物中のカリウム、カルシウム、およびク
   エン酸のモル比が１：１：１である、単一化合物としての高かさ密度のクエン酸
   カリウムカルシウムを含む前記組成物。
2. 【請求項２】 約０．９ｇ／ｃｃから約１．３ｇ／ｃｃの範囲のかさ密度を持
   つ請求項１に記載の組成物。
3. 【請求項３】 約０．９ｇ／ｃｃから約１．１ｇ／ｃｃの範囲のかさ密度を持
   つ請求項１に記載の組成物。
4. 【請求項４】 各投与単位中の約５ｍ等量カリウム、約１０ｍ等量カルシウム
   、および約１５ｍ等量クエン酸を送達するための単位剤型中の請求項１に記載の
   組成物。
5. 【請求項５】 カリウム、カルシウム、およびクエン酸を提供する栄養補給物
   として有用な組成物であって、単一化合物中のカリウム、カルシウム、およびク
   エン酸のモル比がそれぞれ４：１：２である、前記単一化合物として高かさ密度
   のクエン酸カリウムカルシウムを含む前記組成物。
6. 【請求項６】 約０．９ｇ／ｃｃから約１．３ｇ／ｃｃの範囲のかさ密度を持
   つ請求項５に記載の組成物。
7. 【請求項７】 約０．９ｇ／ｃｃから約１．１ｇ／ｃｃの範囲のかさ密度を持
   つ請求項５に記載の組成物。
8. 【請求項８】 各投与単位中の約５ｍ等量カリウム、約１０ｍ等量カルシウム
   、および約１５ｍ等量クエン酸を送達するための単位剤型中の請求項５に記載の
   組成物。
9. 【請求項９】 含水量が約５重量パーセントより少ない請求項１に記載の組成
   物。
10. 【請求項１０】 含水量が約５重量パーセントより少ない請求項５に記載の組
    成物。
11. 【請求項１１】 化学式ＫＣａ（ＯＯＣＣＨ₂ＣＯＨＣＯＯＣＨ₂ＣＯＯ）を持
    つ単一化合物としての高かさ密度のクエン酸カリウムカルシウムを含む組成物。
12. 【請求項１２】 化学式Ｋ₄Ｃａ（ＯＯＣＣＨ₂ＣＯＨＣＯＯＣＨ₂ＣＯＯ）₂を
    持つ単一化合物としての高かさ密度のクエン酸カリウムカルシウムを含む組成物
    。
13. 【請求項１３】 含水量が約５重量パーセントより少ない組成物を製造する方
    法であって、前記組成物は単一化合物中のカリウム、カルシウム、およびクエン
    酸のモル比が１：１：１であり、前記単一化合物として高かさ密度のクエン酸カ
    リウムカルシウムを含み、以下の工程を含む前記方法： クエン酸とカルシウムが約１：１のモル比である第１混合物を形成するために
    クエン酸、カルシウム化合物、および水を混合し； カリウムとクエン酸が約１：１のモル比であり、そして第２混合物が約１０重
    量パーセントおよび約７５重量パーセントの間の含水量を持つ前記第２混合物を
    形成するためにカリウム化合物を添加し；そして 前記組成物を製造するために約５重量パーセントより少ない含水量へ第２混合
    物を乾燥して粉砕する。
14. 【請求項１４】 前記組成物が約０．９ｇ／ｃｃから約１．１ｇ／ｃｃの範囲
    のかさ密度を持つ請求項１３に記載の方法。
15. 【請求項１５】 請求項１３の方法により製造する組成物。
16. 【請求項１６】 請求項１４の方法により製造する組成物。
17. 【請求項１７】 含水量が約５重量パーセントより少ない組成物を製造する方
    法であって、前記組成物は単一化合物中のカリウム、カルシウム、およびクエン
    酸のモル比がそれぞれ４：１：２であり、前記単一化合物として高かさ密度のク
    エン酸カリウムカルシウムを含み、以下の工程を含む前記方法： クエン酸とカルシウムがそれぞれ約２：１のモル比である第１混合物を形成す
    るためにクエン酸、カルシウム化合物、および水を混合し； カリウムとクエン酸がそれぞれ約２：１のモル比であり、そして第２混合物が
    約１０重量パーセントおよび約７５重量パーセントの間の含水量を持つ前記第２
    混合物を形成するためにカリウム化合物を添加し；そして 前記組成物を製造するために約５重量パーセントより少ない含水量へ前記第２
    混合物を乾燥して粉砕する。
18. 【請求項１８】 約０．９ｇ／ｃｃから１．１ｇ／ｃｃの範囲のかさ密度を持
    つ請求項１７に記載の方法。
19. 【請求項１９】 請求項１７の方法により製造する組成物。
20. 【請求項２０】 請求項１８の方法により製造する組成物。
21. 【請求項２１】 第２混合物が約１０重量パーセントおよび約２５重量パーセ
    ントの間の含水量を持つ請求項１３に記載の方法。
22. 【請求項２２】 カルシウム化合物が酸化カルシウム、炭酸カルシウム、水酸
    化カルシウム、およびそれらの混合物からなる群から選択される請求項２１に記
    載の方法。
23. 【請求項２３】 カルシウム化合物が酸化カルシウムである請求項２２に記載
    の方法。
24. 【請求項２４】 カルシウム化合物が炭酸カルシウムである請求項２２に記載
    の方法。
25. 【請求項２５】 カルシウム化合物が水酸化カルシウムである請求項２２に記
    載の方法。
26. 【請求項２６】 カリウム化合物が炭酸カリウム、水酸化カリウム、炭酸水素
    カリウム、およびそれらの混合物からなる群から選択される請求項２１に記載の
    方法。
27. 【請求項２７】 カリウム化合物が炭酸カリウムである請求項２６に記載の方
    法。
28. 【請求項２８】 第２混合物が約１０重量パーセントおよび約２５重量パーセ
    ントの間の含水量を持つ請求項２８に記載の方法。
29. 【請求項２９】 カルシウム化合物が酸化カルシウム、炭酸カルシウム、水酸
    化カルシウム、およびそれらの混合物からなる群から選択される請求項２８に記
    載の方法。
30. 【請求項３０】 カルシウム化合物が酸化カルシウムである請求項２９に記載
    の方法。
31. 【請求項３１】 カルシウム化合物が炭酸カルシウムである請求項２９に記載
    の方法。
32. 【請求項３２】 カルシウム化合物が水酸化カルシウムである請求項２９に記
    載の方法。
33. 【請求項３３】 カリウム化合物が炭酸カリウム、水酸化カリウム、炭酸水素
    カリウム、およびそれらの混合物からなる群から選択される請求項２８に記載の
    方法。
34. 【請求項３４】 カリウム化合物が炭酸カリウムである請求項３３に記載の方
    法。
35. 【請求項３５】 カリウム、カルシウム、およびクエン酸が必要な患者にそれ
    らを提供するための方法であって、前記患者に請求項１に記載の組成物を投与す
    る工程を含む前記方法。
36. 【請求項３６】 カリウム、カルシウム、およびクエン酸が必要な患者にそれ
    らを提供するための方法であって、前記患者に請求項５に記載の組成物を投与す
    る工程を含む前記方法。
37. 【請求項３７】 適度レベル以上のアルカリ負荷が必要な患者にそれを送達す
    るための方法であって、前記患者に請求項１に記載の組成物を投与する工程を含
    む前記方法。
38. 【請求項３８】 適度以上のアルカリ負荷が必要な患者にそれを送達するため
    の方法であって、前記患者に請求項５に記載の組成物を投与する工程を含む前記
    方法。
39. 【請求項３９】 骨粗鬆症の治療が必要な患者におけるかかる疾患の治療法で
    あって、前記患者に請求項１に記載の組成物を投与することを含む前記方法。
40. 【請求項４０】 骨粗鬆症の治療が必要な患者におけるかかる疾患の治療法で
    あって、前記患者に請求項５に記載の組成物を投与することを含む前記方法。
41. 【請求項４１】 骨損失の治療が必要な患者におけるかかる疾患の治療法であ
    って、前記患者に請求項１に記載の組成物を投与することを含む前記方法。
42. 【請求項４２】 骨損失の治療が必要な患者におけるかかる疾患の治療法であ
    って、前記患者に請求項５に記載の組成物を投与することを含む前記方法。
43. 【請求項４３】 カリウム、カルシウム、およびクエン酸が必要な患者にそれ
    らを提供する治療的使用に適した医薬品製造のための、請求項１に記載の組成物
    の使用。
44. 【請求項４４】 カリウム、カルシウム、およびクエン酸が必要な患者にそれ
    らを提供する治療的使用に適した医薬品製造のための、請求項５に記載の組成物
    の使用。
45. 【請求項４５】 適度レベル以上のアルカリ負荷が必要な患者にそのような負
    荷を送達する治療的使用に適した医薬品製造のための請求項１に記載の組成物の
    使用。
46. 【請求項４６】 適度レベル以上のアルカリ負荷が必要な患者にそのような負
    荷を送達する治療的使用に適した医薬品製造のための請求項５に記載の組成物の
    使用。
47. 【請求項４７】 骨粗鬆症の治療が必要な患者におけるかかる疾患の治療的使
    用に適した医薬品製造のための、請求項１に記載の組成物の使用。
48. 【請求項４８】 骨粗鬆症の治療が必要な患者におけるかかる疾患用の医薬品
    製造のための、請求項５に記載の組成物の使用。
49. 【請求項４９】 骨損失の治療が必要な患者におけるかかる疾患用の医薬品製
    造のための、請求項１に記載の組成物の使用。
50. 【請求項５０】 骨損失の治療が必要な患者におけるかかる疾患用の医薬品製
    造のための、請求項５に記載の組成物の使用。