CN1374839A - 柠檬酸钙钾组合物和生产方法 - Google Patents

柠檬酸钙钾组合物和生产方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1374839A
CN1374839A CN00810443A CN00810443A CN1374839A CN 1374839 A CN1374839 A CN 1374839A CN 00810443 A CN00810443 A CN 00810443A CN 00810443 A CN00810443 A CN 00810443A CN 1374839 A CN1374839 A CN 1374839A
Authority
CN
China
Prior art keywords
calcium
composition
potassium
subject
citric acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN00810443A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1162096C (zh
Inventor
C·Y·C·帕克
G·亚里克山德里迪斯
N·B·沃尔斯多夫
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
University of Texas System
Mission Pharmacal Co
Original Assignee
University of Texas System
Mission Pharmacal Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by University of Texas System, Mission Pharmacal Co filed Critical University of Texas System
Publication of CN1374839A publication Critical patent/CN1374839A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1162096C publication Critical patent/CN1162096C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/16—Inorganic salts, minerals or trace elements
    • A23L33/165—Complexes or chelates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

给出了一种适用作食物增补剂以提供钾、钙和柠檬酸的组合物,以及生产所述组合物的方法,还有应用所述组合物作为食物增补剂的方法。所述组合物的施用通过提供生物可利用的钙并且同时送递碱负荷而对抗与衰老或绝经相关的骨损失。此外,所述组合物的施用可产生大为增大的尿柠檬酸,它对抗肾石形成。

Description

柠檬酸钙钾组合物和生产方法
背景技术
通常以食物助剂摄取矿物质成分，或者作为涉及具体医疗问题的治疗制剂，或者作为一般的营养增补剂。适用的食物增补剂是以固体或液体形式口服的柠檬酸钙的单元剂量(美国专利Nos.4,772,467、4,814,177和4,851,221；每一件专利都并入本文作参考)。口服柠檬酸钙作为营养增补剂既适当地增大了尿钙含量，又提供了生物可利用的钙。通过适当增大尿中柠檬酸的含量，柠檬酸钙的施用对抗钙肾石病(即，含钙肾石的形成)。此外，当以柠檬酸钙施用时，比以碳酸钙形式施用更容易吸收钙，即，柠檬酸钙的施用提供更易被生物利用的钙。改良的钙吸收能更有效的治疗钙缺乏病况(例如骨质疏松症)。
骨质疏松症是一种这样的病况：其中，受疾病侵袭的人的骨头日益变成多孔性、易碎和遭受破裂，是由于钙和其它矿物质成分的损失-这是老年人(特别是经绝后的妇女)中的常见现象。骨损失还可能与种种其它情况相关，包括由长期类固醇治疗引起的那些和某些内分泌障碍。如果不对抗，骨质疏松症或骨损失可能导致脊柱、髋骨和长骨的破裂。
阻止骨破坏的某些药物可能有助于避免经绝后骨质疏松症的恶化。发现这些药物中最有效的是一类叫做“二膦酸酯”的合成化合物。业已证实，阿仑膦酸酯(alendronate，4-氨基-1-羟基亚丁基-1，1-二膦酸)(它获得食品与药物管理局(FDA)认可而用于治疗骨质疏松症)产生瞬时的脊柱和髋骨密度的增大，以及减少脊柱破裂。然而，不知道阿仑膦酸酯的长期效果如何，而且它可能引起食管溃疡。已证实了雌激素替换疗法在对抗经绝后骨质疏松症方面的效果。但是，雌激素可能增大乳腺癌的危险性，如果间歇地施给孕酮(这是通常推荐的)，还可引起不适的副作用(例如阴道出血)。雌激素类似物可能克服雌激素的某些副作用，但引起其它副作用，例如潮热和血凝块。
摄食钙有效地提供更安全和更自然的避免经绝后骨质疏松症的方法。FDA和国立卫生研究院都赞同适当摄取钙作为对抗绝经的妇女以及老年男人和妇女中出现的骨损失的方法。
钙在对抗骨损失中的作用是由于它抑制甲状旁腺激素(PTH)分泌的能力，甲状旁腺激素是一种刺激骨的吸收或破坏的激素[例如，参见McKane，WR等，1996，临床内分泌学与代谢杂质(J.Clin.Endocrin.&Metab.)，81：1699～1703]。此外，钙通过提供骨的基本成分而保证适当的矿化作用。人体中钙的平均重量百分数约为1.4％，而人体中大约99％的钙见于骨骼结构中。按照这些事实，用钙增补食物可能是预防和治疗骨质疏松症以及同其它病理(例如，慢性致腹泻综合征)相关的骨损失的一个重要环节。用钙增补食物还可能是治疗其它病况(包括甲状旁腺功能减退、肾性骨营养不良、高血压和慢性肾衰竭中的磷酸盐积累)。
然而，提供钙的食物增补剂的应用具有局限性。例如，每天从增补剂摄食吸收的钙量随时间倾向于降低[例如，参见Sakaee等，1994，泌尿学杂质(J.Urology)，152：324～27]。此外，摄食另外的钙可能促进含钙肾石的形成。这样的肾石形成(即，钙肾石病)可能在高钙尿症患者中特别高，尤其是当因为从胃肠(GI)道吸收过多的钙引起的高钙尿症(如吸收性高钙尿症)时。
施用食物钙增补剂时，其中的化学形式对于它们提供生物可利用的钙的能力与它们促进肾石形成的倾向很重要。如前所述，当口服呈柠檬酸钙形式的钙时，钙吸收量大于施用呈碳酸钙形式的钙[例如，参见Harvey等，1994，美国营养学会志(J.Am.Coll.of Nutr.)，9(6)：583～587；Dawson-Hughes等，1990，新英格兰医学杂志(N.Eng.J.Med.)，223：878～83]。当施用呈柠檬酸钙形式的钙时，不但钙是生物更容易利用的，而且施用柠檬酸钙还具有温和的柠檬酸尿作用(citraturic effect)。施用呈柠檬酸钙形式的钙适当地增大了尿柠檬酸的含量，它延缓了肾石的形成(Harvey等，1985，临床内分泌学与代谢杂质，61：1223～25)。
但是，非柠檬酸钙的增补剂具有更大的柠檬酸尿作用，这些增补剂包括(按效果递增的次序)：碳酸氢钾、柠檬酸钾和柠檬酸钾镁。美国专利Nos.4,895,980、4,985,593、5,219,889和5,432,200(将每一件都并入本文作参考)涉及柠檬酸钾镁的组合物以及制备和应用柠檬酸钾镁的方法。
在比较柠檬酸钾和碳酸氢钾的柠檬酸尿作用的研究中，证实了柠檬酸钾比相当量的碳酸氢钾产生更显著的柠檬酸尿含量(Sakhaee，K.等，1992，泌尿学杂质，147：975～976)。虽然柠檬酸钾的柠檬酸尿作用主要基于它的送递碱负荷，但它的柠檬酸尿作用还由体内代谢中逸出的吸收柠檬酸盐的肾分泌引起。所以，口服碳酸氢钾(因为它也送递碱负荷)也具有柠檬酸尿作用，但小于柠檬酸钾的作用。
送递碱负荷不但是一种引起柠檬酸尿作用的机制，而且它还反映了对抗骨损失的另外机制(Sebastian A.等，1990，新英格兰医学杂志，330：1776～1781)。所以，例如可以施用柠檬酸钙不但提供柠檬酸尿作用以对抗肾石的形成，而且通过送递碱负荷独立地对抗骨损失。送递碱负荷对抗骨损失，部分地是通过补偿骨骼源提供抗食物依赖性酸产生的累积缓冲效果(Sebastian A.等，1990，新英格兰医学杂志，330：1776～1781)。年龄相关性骨质量的减小似乎至少部分是由于这种累积缓冲效果的缘故。在经绝后的妇女中，例如，以足以送递碱负荷的剂量口服碳酸氢钾改良了钙和磷的平衡，并且似乎既减少骨吸收又增大骨形成的速率。作为另一个实施例，口服碳酸氢钾(但显然不是碳酸氢钠)还在健康人中减少尿钙分泌和改良钙平衡[Lemann等，1989，国际肾脏学(Kidney Int′l)，35：688～695]。
对比碳酸氢钾与碳酸氢钠的钙平衡效果，表明单独的钾(与碳酸氢根无关)可能引起尿钙分泌的减少。因此，虽然初步就性质上来说，这些结果说明了，钾自身的补给可能通过减少尿钙分泌而具有对抗肾石形成的作用。
人们认识到，基本上由钙和柠檬酸构成的食物增补剂的应用既提供钙又作为辅助益处送递少量或适中水平的碱负荷(美国专利No.4,851,221，前文已并入作参考)。然而，由于通过食物增补剂(例如柠檬酸钙)送递的碱负荷水平通常与吸收的阳离子有关，而且由于从食物增补剂(例如柠檬酸钙)吸收钙阳离子可能较少，所以，通过基本上由钙和柠檬酸构成的食物增补剂送递的碱负荷相对地很适中。此外，由于钙阳离子的吸收可能随时间减少，所以，通过基本上由钙和柠檬酸构成的食物增补剂送递的碱负荷水平也可能随时间减少。
一种包含呈单一盐的柠檬酸钾镁的矿物质组合物(具有镁比钾比柠檬酸分别为1∶4∶2的摩尔比)适用作食物增补剂，它克服镁和钾的一定的肾损失，并且增大电解质的尿分泌(美国专利Nos.4,895,980、4,985,593、5,219,889和5,432,200，前文已将每一件都并入作参考)。虽然包含呈单一盐的柠檬酸钾镁的矿物质组合物送递作为食物增补剂的显著水平的碱负荷，但它不是钙源。此外，虽然所述矿物质组合物提供镁，但是，镁既不抑制PTH的分泌，又不保证骨的适当矿化。通常，镁不是钙的生理替代物。希望一种这样的矿物质组合物：它适合作为食物增补剂施用，同时提供生物可利用的钙并且送递比一般水平更高的碱负荷，又对抗肾石形成。
本发明涉及一种包含作为单一化合物的高堆积密度柠檬酸钙钾的组合物，其中，所述单一化合物中的钾比钙比柠檬酸摩尔比分别是1∶1∶1或4∶1∶2。本发明还涉及生产呈固体形式、具有约0.8g/cc～约1.3g/cc堆积密度的组合物的方法，以及应用所述组合物作为食物增补剂例如对抗骨损失同时避免肾石形成的方法。
                     缩写词DPD：脱氧吡啶啉FDA：食品与药物管理局GF：肾小球滤液GI：胃肠道meq：毫当量mmol：毫摩尔PCC：柠檬酸钙钾PTH：甲状旁腺激素
                             本发明公开
本发明提供了包含作为单一化合物的高堆积密度柠檬酸钙钾(PCC)组合物，生产这些PCC组合物的方法，以及应用它们以对抗例如骨损失而避免肾石形成的方法。除了减轻钙缺乏病况之外，施用这些PCC组合物还送递比一般水平更高的碱负荷。结果，既需要钙又需要碱负荷的患者可以只服用一种增补剂而不是两种(即，一种提供钙，而另一种送递碱负荷)。因此，对于既需要钙又需要碱负荷的患者，包含作为单一化合物的高堆积密度PCC的组合物生物利用率就患者顺应性来说特别有益。
本文报道的生理研究阐明了，PCC组合物作为食物增补剂的施用，在提供生物可利用的钙的时候，同时以大于适中水平的水平送递碱负荷，所述适中水平就是通过基本上由钙和柠檬酸构成的食物增补剂(其中，通过施用任一种增补剂提供相当量的钙)送递的水平。施用PCC组合物时的尿pH显著增大证明了这种水平碱负荷的送递。尿pH的增大还证明了一种方法，通过该方法施用PCC组合物可对抗肾石形成。生理研究进一步阐明了，PCC组合物的施用意外地提供了意义深远的柠檬酸尿作用。
所以，PCC组合物的施用通过增大尿pH和通过提供意外地意义深远的柠檬酸尿作用以及至少可能地通过提供钾代替钠而对抗肾石形成。因此，在赋予的其它优点中，本发明的实施方案对抗骨损失(通过既提供钙又送递比一般水平更高的碱负荷)和肾石形成(通过增大尿pH，提供意外地意义深远的柠檬酸尿作用，以及提供钾而不是钠)。
通过既提供钙(例如，以每天0.5～2.0g钙的剂量)又送递比一般水平更高的碱负荷(而同时对抗肾石形成)，增补了本发明的实施方案的食物可成为预防和治疗下列病况的重要环节：骨质疏松症，以及与其它病理学相关的骨损失，例如，慢性致腹泻综合症、骨软化症、佝偻病和肾性骨营养不良。通过提供钙(例如，以每天0.5～2.0g钙的剂量)(而同时对抗肾石形成)，增补了本发明的实施方案的食物还可适用于治疗可能需要增补钙的食物的其它医疗病况，包括甲状旁腺功能减退症、高血压和慢性肾衰竭中的磷酸盐积累。通过提供钾(例如，以每天20～60毫当量(meq)钾的剂量)，增补了本发明的实施方案的食物还可适用于对抗某些钾缺乏病况。
具体地说，本发明提供了一种适用作食物增补剂以提供钾、钙和柠檬酸的组合物，所述组合物包含作为单一化合物的高堆积密度柠檬酸钙钾，其中，单一化合物中的钾比钙比柠檬酸的摩尔比是1∶1∶1。本文应用的“高堆积密度”表示这一堆积密度，即，对于PCC组合物的固体形式(粒状或粉末形式)来说，在轻拍用于测定固体形式的体积的容器(例如，有刻度的量筒)而使固体形式在容器内沉降之后，密度是约0.8g/cc～约1.3g/cc。在一个相关的实施方案中，本发明提供了堆积密度在约0.9g/cc～约1.3g/cc或者更优选在约0.9g/cc～约1.1g/cc范围内的组合物。本发明一个相关的实施方案提供了呈单元剂型的组合物，它在每单元剂量中提供约5meq钾、约10meq钙和约15meq柠檬酸。
本发明另一方面提供了一种适用作食物增补剂以提供钾、钙和柠檬酸的组合物，所述组合物包含作为单一化合物的高堆积密度柠檬酸钙钾，其中，单一化合物中的钾比钙比柠檬酸的摩尔比分别是4∶1∶2。在一个相关的实施方案中，本发明提供了堆积密度在约0.9g/cc～约1.3g/cc或者更优选在约0.9g/cc～约1.1g/cc范围内的组合物。本发明一个相关的实施方案提供了呈单元剂型的组合物，它在每单元剂量中提供约10meq钾、约5meq钙和约15meq柠檬酸。
在一个相关的实施方案中，本发明还提供了这样的组合物，即，它包含作为单一化合物的高堆积密度柠檬酸钙钾并且具有小于约5wt％的含湿量，其中，单一化合物中的钾比钙比柠檬酸的摩尔比分别是1∶1∶1或4∶1∶2。
本发明相关的实施方案提供了一种这样的组合物，即，它包含具有化学式KCa(OOCCH2COHCOOCH2COO)的作为单一化合物的高堆积密度柠檬酸钙钾，而本发明的其它实施方案则提供了一种这样的组合物，即，它包含具有化学式K4Ca(OOCCH2COHCOOCH2COO)2的作为单一化合物的高堆积密度柠檬酸钙钾。
根据取代原子之间共享的电子分布而定，连接柠檬酸钙钾单一化合物中的钾、钙和柠檬酸部分的化学键可在一定的共价键性质到离子性之间变化，不论作为单一化合物的高堆积密度柠檬酸钙钾具有分别是1∶1∶1(或者具有化学式KCa(OOCCH2COHCOOCH2COO))还是4∶1∶2(或者具有化学式K4Ca(OOCCH2COHCOOCH2COO)2)的单一化合物中钾比钙比柠檬酸的摩尔比。具体地说，虽然钾和柠檬酸部分之间的结合可能大致是离子性的，但钙和柠檬酸部分之间的结合可能涉及螯合络合物的形成，可认为它包含通过配位共价性形成的键。在固体形式中，高堆积密度柠檬酸钙钾作为单一化合物分别存在1∶1∶1或4∶1∶2的摩尔比。然而，在水溶液中溶解时(例如，在消化PCC组合物后与胃液接触时)，预计它被电离成钾离子、钙离子和柠檬酸离子(或柠檬酸钙络合物离子)。所以，假定它的电离能力，这种作为单一化合物的高堆积密度柠檬酸钙钾也可描述为呈单一盐的高堆积密度柠檬酸钙钾，其中，该单一盐是无机复盐。
另一方面，本发明提供了生产具有小于约5wt％的含水率的组合物的方法，所述组合物包含作为单一化合物的高堆积密度柠檬酸钙钾，其中，单一化合物中的钾、钙和柠檬酸呈1∶1∶1的摩尔比，本方法包括如下步骤：将柠檬酸、一种钙化合物和水混合从而形成第一种混合物，其中，柠檬酸和钙呈大约1∶1的摩尔比；添加一种钾化合物而形成第二种混合物，其中，钾和柠檬酸呈大约1∶1的摩尔比，并且第二种混合物具有约10wt％～约75wt％的含水率；接着干燥和研磨所述第二种混合物至小于约5wt％的含水率而生产所述组合物。在另一个实施方案中，本发明还提供了一种方法，其中，通过该方法生产的组合物具有约0.9g/cc～约1.1g/cc的堆积密度。在其它实施方案中，本发明还提供了通过这样的方法生产的组合物。在进一步的实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中，第二种混合物具有约10wt％～约25wt％的含水率。在进一步的实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中，所述钙化合物选自下组物质：氧化钙、碳酸钙、氢氧化钙及其混合物。在另外的实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中，所述钾化合物选自下组物质：碳酸钾、氢氧化钾、碳酸氢钾及其混合物。
在相关的方面，本发明提供了一种生产具有小于约5wt％的含水率的组合物的方法，所述组合物包含作为单一化合物的高堆积密度柠檬酸钙钾，其中，单一化合物中的钾、钙和柠檬酸分别呈4∶1∶2的摩尔比，所述方法包括如下步骤：将柠檬酸、一种钙化合物和水混合从而形成第一种混合物，其中，柠檬酸和钙呈大约分别为2∶1的摩尔比；添加一种钾化合物而形成第二种混合物，其中，钾和柠檬酸呈大约分别为2∶1的摩尔比，并且第二种混合物具有约10wt％～约75wt％的含水率；接着干燥和研磨所述第二种混合物至小于约5wt％的含水率而生产所述组合物。在另一个实施方案中，本发明还提供了一种方法，其中，通过该方法生产的组合物具有约0.9g/cc～约1.1g/cc的堆积密度。在其它实施方案中，本发明还提供了通过这样的方法生产的组合物。在进一步的实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中，第二种混合物具有约10wt％～约25wt％的含水率。在进一步的实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中，所述钙化合物选自下组物质：氧化钙、碳酸钙、氢氧化钙及其混合物。在另外的实施方案中，本发明提供了这样的方法，其中，所述钾化合物选自下组物质：碳酸钾、氢氧化钾、碳酸氢钾及其混合物。
本发明还提供了一种提供钾、钙和柠檬酸的方法，以及一种对需要它的受实验者送递比一般水平更高的碱负荷的方法，还有一种对抗骨损失的方法与一种对抗需要它的受实验者中骨质疏松症的方法，在一些实施方案中，这样的方法包括如下步骤：对受实验者施用一种作为食物增补剂的组合物，它包含作为单一化合物的高堆积密度柠檬酸钙钾，其中，单一化合物中钾比钙比柠檬酸的摩尔比分别是1∶1∶1或4∶1∶2。需要任何这类方法的受实验者可能是对肾石形成敏感的受实验者。
从下文对其优选的实施方案的描述以及从权利要求将明白本发明的其它特征和优点。按长期的专利法惯例，用于本申请(包括权利要求)时，术语“一”表示“一个或多个”。
                     对附图的简要描述
如下附图构成本说明书的一部分，包括它们是为了进一步阐述本发明的某些方面。通过参考这些附图的一幅或多幅，与本文给出的具体实施方案的详细描述结合，可以更好的理解本发明。
在附图中，PCC组合物或柠檬酸钙(ULTRADENSE CITRACAL®)的处理(与安慰剂比较)的显著差异水平被表示如下：
*(p＜0.05)；
**(p＜0.01)；以及
+(p＜0.001)。用线条对不同处理表示如下：
PCC组合物(●-●)；
柠檬酸钙(△-△)；以及
安慰剂(■-■)。下文的实施例7详细描述了处理方法。
图1，PCC组合物、柠檬酸钙和安慰剂对血清钙(mg/dl)的效果。
图2，PCC组合物、柠檬酸钙和安慰剂对尿钙(mg/dl GF)的效果。
图3，PCC组合物、柠檬酸钙和安慰剂对血清PTH(pg/ml)的效果。
图4，PCC组合物、柠檬酸钙和安慰剂对尿DPD(mmol/4hr)的效果。
图5，PCC组合物、柠檬酸钙和安慰剂对尿铵(meq/4hr)的效果。
图6，PCC组合物、柠檬酸钙和安慰剂对尿pH的效果。
图7，PCC组合物、柠檬酸钙和安慰剂对尿柠檬酸(mg/4hr)的效果。
                 对优选的实施方案的详细描述
本发明提供了包含作为单一化合物的高堆积密度PCC的组合物。作为单一化合物的高堆积密度PCC是通过将化学计算量的柠檬酸、钙化合物和钾化合物反应而合成的。一个反应(其中，将等摩尔量的钾、钙和柠檬酸络合成单一化合物)可表示如下：
可是不想受理论的束缚，这种单一化合物可能的结构式是：
Figure A0081044300151
一个反应(其中，将摩尔比分别为4∶1∶2的钾、钙和柠檬酸络合成单一化合物)可表示如下：
可是不想受理论的束缚，这种单一化合物可能的结构式是：
Figure A0081044300152
任一个反应优选通过这样引发：将钙化合物缓慢添加到水和柠檬酸的混合物中，接着往反应混合物中缓慢通入钾化合物。
按本发明一个优选的实施方案，所述钙化合物选自下组物质：碳酸钙、氧化钙、氢氧化钙及其混合物。从成本角度考虑，氧化钙是优选的钙化合物，不过，碳酸钙的应用将提供对反应混合物温度更好的控制。
所述钾化合物优选选自下组物质：碳酸钾、氢氧化钾、碳酸氢钾及其混合物。碳酸钾因其成本低而通常是优选的。
在搅拌下将柠檬酸与水混合，随后依序将钙化合物和钾化合物与柠檬酸混合而产生稠密、水合的第二种混合物。该稠密、水合的第二种混合物可能初始特征是一种粘稠的“糊料”，它包含分别呈约1∶1∶1或约4∶1∶2摩尔比(取决于所用反应化合物的摩尔量)的钾、钙和柠檬酸。
在钙化合物和钾化合物的添加过程中，希望通过控制化合物添加速度而将混合物的温度控制在约10℃～约70℃。反应混合物优选的温度范围是约15℃～约60℃，最优选的温度范围是约20℃～约50℃。
所述水合的第二种混合物优选具有约15wt％～约25wt％的含湿量。如果含湿量降到低于约10wt％，反应就可能不完全。虽然含湿量大于约25wt％(例如，50wt％或75wt％或更大)的水合的第二种混合物可被用来生产块状的或粒状的组合物，但需要更多时间和/或能量来降低混合物的含湿量，混合物保持糊状稠度达更长的时间。对于应用更长时间和/或更多能量来降低第二种混合物含湿量的需要在经济上是不利的。
随后优选将水合的第二种混合物在螺条混合机中掺和成由颗粒和块构成的颗粒物质。然后干燥该物质并研磨而产生PCC组合物的松散形式(即，颗粒状PCC组合物)，它具有直径为约1/16英寸(即，约0.16cm)的最大粒径，并且具有在约0wt％～约5wt％范围内的含湿量。这样产生的粒状形式具有的堆积密度(每单位总体积的颗粒重量或质量)在约0.8g/cc～约1.3g/cc、优选约0.9g/cc～约1.3g/cc、最优选约0.9g/cc～约1.1g/cc范围内。所述粒状形式(进行了或未进行进一步的研磨和筛分)提供了适合生产呈单元剂型的PCC组合物的药物上可接受的材料。该粒状形式是生产PCC组合物片剂或其它口服形式的优选的前体。它代表提供钾、钙和柠檬酸以及送递比一般水平更高的碱负荷的稠密源。此外，该粒状形式可用合适的压片装置压榨。
PCC组合物的片剂形式是通过添加和掺和松散的PCC组合物，润滑剂(例如，硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸锌、滑石粉、矿物油等)，以及蜡质材料(例如，加洛巴蜡或聚乙二醇)而生产的。在某些实施方案中，还往掺合物中添加了成粒剂(例如，乙基纤维素、聚维酮、聚乙二醇、紫胶、甲基纤维素等)。在某些实施方案中还可包含增香剂(例如，乙基香兰素)以提供令人愉快的芳香。就本公开来说，制药技术中已知的药物上可接受的压片粘合剂、润滑剂、崩解剂、载体和赋形剂可用于生产本发明的片剂和其它固体形式[例如，参见Remington：制药科学与实践(The Science and Practice ofPharmacy)，Gennaro，AR(编辑)，1995，Mack Publ.Co.，Easton，PA，p.1615，并入本文作参考]。然后，将生成的组合物进料通过多站压片机(multiple-station tablet press)。可应用下列多站压片机：例如，Manesty Mark 345站压机、Fette 45站压机、或Manesty旋转压机-37站压机，但是，PCC组合物片剂的成型不限于这些压机。
PCC组合物优选的片剂包含呈1∶1∶1摩尔比的、作为单一化合物的高堆积密度柠檬酸钙钾，优选包含约13.4wt％钾、约13.7wt％钙和约64.7wt％柠檬酸，其它的是约8.2wt％润滑剂、蜡质材料、成粒剂、压片粘合剂、崩解剂、载体、赋形剂或其它添加剂。PCC组合物优选的片剂包含分别呈4∶1∶2摩尔比的、作为单一化合物的高堆积密度柠檬酸钙钾，优选包含约25.0wt％钾、约6.4wt％钙和约60.4wt％柠檬酸，其它的是约8.2wt％润滑剂、蜡质材料、成粒剂、压片粘合剂、崩解剂、载体、赋形剂或其它添加剂。
就本发明的公开来说，可通过相关的制药领域中技术人员熟知的压片-涂布法进行进一步加工以在物理上和美观上改善PCC组合物的片剂。例如，可添加薄膜涂层以保护片剂成分以防湿气、氧或光；或者掩饰任何不希望的风味或外观。合适的涂饰剂包含纤维素、羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸纤维素、甲基丙烯酸共聚物、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、糖、二氧化钛、滑石粉和紫胶。可应用肠溶包衣，以及用于识别的着色剂，还有(如果需要的话)，可用蜡质成分(例如，加洛巴蜡)抛光固体形式。就本公开来说，涂布方法是本领域技术人员已知的常规制药盘式涂布法。
在本发明一个优选的实施方案中，PCC组合物是一种包含呈1∶1∶1摩尔比的、作为单一化合物的高堆积密度柠檬酸钙钾的组合物。在该优选的实施方案一个实施例中，PCC组合物是一种有效的送递系统，从每片PCC片剂(约1.34g总重量，包含润滑剂、蜡质材料、成粒剂、粘合剂、崩解剂、载体、赋形剂、涂饰材料等)输送5meq钾(约195mg)、10meq钙(约200mg)和15meq柠檬酸(约945mg)。在另一个优选的实施方案中，PCC组合物是一种包含呈分别为4∶1∶2摩尔比的、作为单一化合物的高堆积密度柠檬酸钙钾的组合物。在该优选的实施方案一个实施例中，PCC组合物是一种有效的送递系统，从每片PCC片剂(约1.44g总重量，包含润滑剂、蜡质材料、成粒剂、粘合剂、崩解剂、载体、赋形剂、涂饰材料等)输送10meq钾(约391mg)、5meq钙(约100mg)和15meq柠檬酸(约945mg)。
PCC组合物可作为增补剂呈片剂或其它固体形式被直接口服，或者间接地在溶于液体而形成饮料形式后服用。适合口服的固体形式包括：片剂、锭剂、可咀嚼的片、颗粒、散装粉末等，以及包含颗粒或粉末的胶囊。
本文应用的术语：“送递碱负荷的”组合物表示这种组合物，即，它送递供通过胃肠道吸收的、不降解的无机阳离子(不过，阴离子可被代谢)。本文应用的术语：碱负荷的“一般水平”表示施用基本上由钙和柠檬酸构成的增补剂(例如，下文实施例7的柠檬酸钙增补剂)时送递的碱负荷水平。
在施用PCC组合物或基本上由钙和柠檬酸构成的增补剂时送递的碱负荷水平涉及通过胃肠道吸收的阳离子。由于钾离子比钙离子更容易通过胃肠道吸收，所以，通过PCC组合物送递的碱负荷水平大于碱负荷的一般水平，其中，由送递碱负荷的一般水平的柠檬酸钙增补剂提供的钙含量与PCC组合物提供的钙含量大致相同。换言之，PCC组合物的施用送递比一般水平更高的碱负荷。
本文应用的术语：通过PCC组合物“送递比一般水平更高”的碱负荷表示送递的碱负荷水平大于通过基本上由钙和柠檬酸构成的增补剂送递的碱负荷水平，其中，由送递碱负荷的一般水平的柠檬酸钙增补剂提供的钙含量与PCC组合物提供的钙含量大致相同。
送递的碱负荷水平是通过尿电解质的分析测定的。通过尿电解质(具体地说，是尿的不燃性阴离子和尿的不燃性阳离子)的分析测定碱负荷与通过食品和粪便电解质的分析测定碱负荷(Oh，MS，1989，国际肾脏学，36：915～17)密切相关。从尿的不燃性阳离子含量减去尿的不燃性阴离子含量获得净碱吸收值。当从PCC组合物提供的净碱吸收值减去基本上由钙和柠檬酸构成的增补剂提供的净碱吸收值而产生正值时，此时，对比的增补剂中施用的钙量是大致相同的。如正值所示，相应于PCC组合物送递的碱负荷水平是比碱负荷的一般水平更高的水平。下文的实施例7中描述的“钙负荷”测试提供了测定净碱吸收值的含义。
测定尿铵的含量变化也可被用来指示送递的碱负荷水平。尿铵的下降与送递碱负荷相关。此外，测定尿pH水平的变化也可被用来指示送递的碱负荷水平。尿pH的增大与送递碱负荷相关。测定尿铵的含量变化和/或尿pH水平的变化还可被用来阐述相应于通过施用作为食物增补剂的PCC组合物送递的碱负荷水平比碱负荷的一般水平更高。下文实施例7中描述的“钙负荷”测试还提供了关于测定尿铵和/或尿pH的水平变化的含义。下文实施例7中的试验方案描述了本文应用的“增大尿pH”和“增大尿柠檬酸”。
本文应用的“干燥和研磨所述第二种混合物至小于约5wt％的含水率而生产组合物”包括这一含义，即，在干燥包含水和作为单一化合物的高堆积密度柠檬酸钙钾(不论具有分别为1∶1∶1还是4∶1∶2的钾比钙比柠檬酸的摩尔比)的第二种混合物直至小于约5wt％的含水率的过程中，研磨的中间固体形式可能具有大于或小于约5wt％的含水率。在此含义下，可能研磨具有大于约5wt％的含水率的中间固体形式，进一步干燥形成的颗粒至小于约5wt％的含水率。此外，在此含义下，可能研磨具有小于约5wt％的含水率的中间固体形式，有必要或不必另外干燥形成的颗粒而生产具有小于约5wt％的含水率的PCC组合物样品，这取决于研磨前中间固体形式中含水率的分布。
此外，应区别“堆积密度”与单纯的“密度”。本文应用的“堆积密度”表示每单位轻拍的粒状或粉末形式的总体积所含粒状或粉末形式的PCC组合物重量或质量。轻拍的总体积是轻拍盛有粒状或粉末形式的PCC组合物的容器(例如，有刻度的量筒)而使PCC组合物颗粒沉降以后，粒状或粉末形式的PCC组合物中颗粒(粒状或粉末状)本身的体积加颗粒之间的空隙体积之和。再者，本文应用的“高堆积密度”表示就这样轻拍的粒状或粉末形式的PCC组合物来说约0.8g/cc～约1.3g/cc的堆积密度。
本文应用的“施用一种组合物”或“施用该组合物”表示对对象直接施用呈片剂或其它固体形式的PCC组合物或者将固体形式的PCC组合物溶于液体后作为饮料间接施用。通常，口服这样的组合物以致对象接受有益的矿物质增补。对象可以是人或是非人的动物对象。需要这样的组合物的对象可能纯粹是或者另外还是对肾石形成敏感的。固定对人对象施用的PCC组合物的靶剂量，以致对象每天接受约0.5克～约2.0克钙。另一方面，例如，基于动物的体重调节对非人的动物对象施用这种组合物的靶剂量。
本文应用的“单元剂型”表示一种片剂或其它固体形式的组合物，它包含作为单一化合物的高堆积密度柠檬酸钙钾-分别呈1∶1∶1或4∶1∶2的摩尔比-适合作为例如锭剂、可咀嚼的片剂或者含粒状或粉末形式的胶囊(或一满匙的量度)施用。每个“单元剂量”可以被直接呈片剂或其它固体形式施用或者将片剂或其它固体形式的组合物(它包含作为单一化合物的高堆积密度柠檬酸钙钾-分别呈1∶1∶1或4∶1∶2的摩尔比)溶于液体后作为饮料间接施用。优选经口施用。
包括了如下实施例以阐述本发明优选的实施方案。本领域技术人员应懂得，如下实施例中公开的技术代表本发明人发现的在本发明的实施中起良好作用的技术，所以可看作构成它的实际操作的优选方式。然而，本领域技术人员根据本公开应懂得，同时又可对公开的具体技术进行修改而可获得相似的结果但不偏离本发明的精神和范围。
                          实施例1
              PCC组合物(1∶1∶1的摩尔比)的片剂
在一个大烧杯中充分混合柠檬酸(120g，0.625摩尔)粉末和水(30g)。在迅速搅拌下添加氧化钙(35.0g，0.624摩尔)。以大致四等分引入碳酸钾(43.2g，0.313摩尔)粉末，每份的添加是在二氧化碳(CO2)的释放减慢或停止后进行的。添加水(10g)而完成反应。干燥后，将物料筛分，测得堆积密度稍大于1.1g/cc。堆积密度是通过Archimedean方法测定的。借助于粘合剂和润滑剂将该稠密的粒状形式PCC组合物(1∶1∶1的摩尔比)进行压片。生产了提供5meq钾(约195mg)、10meq钙(约200mg)和15meq柠檬酸(约945mg)的PCC组合物(1∶1∶1的摩尔比)片剂。
还大规模生产了PCC组合物(1∶1∶1的摩尔比)片剂。将柠檬酸(48.03kg，250摩尔)粉末和水(10kg)置于Colton 3 cu.ft.螺条混合机中并掺和两分钟。在继续混合下以大致三等分相隔三分钟添加氧化钙(14.02kg，250摩尔)。在继续混合下以大致三等分相隔五分钟添加碳酸钾(17.3kg，125摩尔)。添加水(10kg)而完成反应。继续混合2～5分钟。将形成的粒状物料置于浅盘上，在150°F(66℃)干燥六小时。将干燥的产品筛分，测定它的堆积密度约为1.1g/cc。是应用装备了3162AA筛的Fitzmill Model No.6研磨机进行筛分的。
在干燥的粒状形式PCC组合物(1∶1∶1的摩尔比)中补加1.0wt％硬脂酸镁和10wt％加洛巴蜡。然后在多站压片机中将组合物压片而形成PCC组合物(1∶1∶1的摩尔比)片剂，每片提供至少约195mg钾、200mg钙和945mg柠檬酸。可应用例如下列多站压片机：Colton#216-16站压机、Vector#247-41站压机或Manesty旋转压机-37站压机。这样获得的片可能是最终产品或者可被进一步加工。
就本发明的公开来说，可通过相关的制药领域中技术人员熟知的压片-涂布法进行进一步加工以在物理上和美观上改善这些片剂。例如，将包含羟丙基甲基纤维素、二氧化钛和滑石粉的涂饰剂涂到这些片剂上。通过常规制药的盘式涂布法进行该涂布操作。
                        实施例2
         应用碳酸钙生产的PCC组合物(1∶1∶1的摩尔比)
用碳酸钙(25.03kg，250摩尔)代替氧化钙，按照实施例1关于大规模生产的操作。生产了一种粒状PCC组合物，它包含1∶1∶1摩尔比的PCC并且具有约1.05g/cc的堆积密度。
                      实施例3
     应用氢氧化钙生产的PCC组合物(1∶1∶1的摩尔比)
用氢氧化钙(18.52kg，250摩尔)代替氧化钙，按照实施例1关于大规模生产的操作。生产了一种粒状PCC组合物，它包含1∶1∶1摩尔比的PCC并且具有约1.05g/cc的堆积密度。
                     实施例4
      应用碳酸氢钾生产的PCC组合物(1∶1∶1的摩尔比)
用碳酸氢钾代替碳酸钾，按照实施例1、2和3的操作。但是，由于一摩尔碳酸氢钾中的钾摩尔量是一摩尔碳酸钾中的钾摩尔量的一半，所以，应用的碳酸氢钾摩尔量(250摩尔，或25.03kg)是实施例1、2和3中应用的碳酸氢钾摩尔量(125摩尔)的两倍。生产了一种粒状PCC组合物，它包含1∶1∶1摩尔比的PCC并且具有约1.05g/cc的堆积密度。
                        实施例5
         应用氢氧化钾生产的PCC组合物(1∶1∶1的摩尔比)
用氢氧化钾代替碳酸钾，按照实施例1、2和3的操作。但是，由于一摩尔氢氧化钾中的钾摩尔量是一摩尔碳酸钾中的钾摩尔量的一半，所以，应用的氢氧化钾摩尔量(250摩尔，或14.03kg)是实施例1、2和3中应用的碳酸氢钾摩尔量(125摩尔)的两倍。生产了一种粒状PCC组合物，它包含1∶1∶1摩尔比的PCC并且具有约1.05g/cc的堆积密度。
                           实施例6
                  PCC组合物(4∶1∶2的摩尔比)
在一个大烧杯中充分混合柠檬酸(120g，0.625摩尔)粉末和水(30g)。在迅速搅拌下添加氧化钙(17.5g，0.312摩尔)。以大致四等分引入碳酸钾(86.4g，0.625摩尔)粉末，每份的添加是在CO2的释放减慢或停止后进行的。添加水(10g)而完成反应。干燥后，将物料筛分，测得堆积密度为0.9g/cc～1.3g/cc。堆积密度是通过Archimedean方法测定的。借助于粘合剂和润滑剂将该稠密的粒状形式PCC组合物(它包含分别呈4∶1∶2的摩尔比的高堆积密度PCC)进行压片。生产了提供10meq钾(约391mg)、5meq(约100mg)钙和15meq(约945mg)柠檬酸的片剂。
还大规模生产了PCC组合物(4∶1∶2的摩尔比)的片剂。将柠檬酸(24.01kg，125摩尔)粉末和水(5kg)置于Colton 3 cu.ft.螺条混合机中并掺和两分钟。在继续混合下以大致三等分相隔三分钟添加氧化钙(3.51kg，62.5摩尔)。在继续混合下以大致三等分相隔五分钟添加碳酸钾(17.28kg，125摩尔)。添加水(5kg)而完成反应。继续混合2～5分钟。将形成的粒状物料置于浅盘上，在150°F(66℃)干燥六小时。应用装备了3162AA筛的Fitzmill Model No.6研磨机将干燥的产品筛分。
还可应用前述大规模操作，用碳酸钙(6.26kg，62.5摩尔)或氢氧化钙(4.63kg，62.5摩尔)代替氧化钙生产了PCC组合物(4∶1∶2的摩尔比)。同样，可应用前述大规模操作，用碳酸氢钾(25.0kg，250摩尔)或氢氧化钾(14.03kg，250摩尔)代替碳酸钾生产PCC组合物(4∶1∶2的摩尔比)。
在干燥的粒状组合物(它包含作为单一化合物、分别呈4∶1∶2的摩尔比的高堆积密度PCC)中补加1.0wt％硬脂酸镁和10wt％加洛巴蜡。然后在多站压片机中将组合物压片而形成PCC组合物(4∶1∶2的摩尔比)片剂，每片提供约391mg钾、约100mg钙和约945mg柠檬酸。可应用例如下列多站压片机：Colton#216-16站压机、Vector#247-41站压机或Manesty旋转压机-37站压机。这样获得的片剂可能是最终产品或者可被进一步加工。如前文关于PCC组合物(1∶1∶1的摩尔比)的实施例中所示，就本发明的公开来说，可通过相关的制药领域中技术人员熟知的压片-涂布法进行进一步加工以在物理上和美观上改善这些片剂。
                             实施例7
             将PCC组合物与柠檬酸钙比较的生理研究
本实施例提供了生理研究，其中，让六名志愿者的每一位口服呈PCC组合物(1∶1∶1的摩尔比)片剂或柠檬酸钙片剂形式的500mg钙。施用的柠檬酸钙是致密的柠檬酸钙片剂形式(即，ULTRADENSETMCITRACAL®，它包含摩尔比分别为3∶2的钙比柠檬酸的柠檬酸钙)，如美国专利No.4,814,177中所述(前文并入作参考)。志愿者的特征是生理上“正常的”。以随机次序对每名对象进行三个阶段的研究，每个阶段相应于独立的“钙负荷”测试。在一次试验中，禁食一夜后，让每位对象口服PCC组合物(1∶1∶1的摩尔比)片剂，该片剂提供500mg(25meq)钙、12.5meq钾和37.5meq柠檬酸(即，PCC组合物片剂提供各为12.5毫摩尔的钾、钙和柠檬酸)。在独立的试验中，还对每位对象施用柠檬酸钙片剂(提供500mg(即25meq)钙和25meq柠檬酸)或者安慰剂(只含赋形剂)。在每次施用或负荷(load)之前，采集两小时禁食的尿样(对比)。每次负荷后四小时，再次采集尿样(试验)。就在负荷之前(对比)和负荷后四小时(试验)取静脉血样。
为了测定血清钙(图1)和血清甲状旁腺激素(PTH)(图3)的含量，直接测定了就在施用之前(对比)和施用处理后四小时(试验)获得的静脉血样。对于血清钙和血清PTH含量来说，测定值分别以每分升中的毫克数(mg/dl)和每毫升中的皮克数(pg/ml)的单位表示。
测定尿样的肌酸酐，以及钙、脱氧吡啶啉(DPD)、铵、pH和柠檬酸。尿钙(图2)含量是直接从两小时禁食后的尿(对比)和从施用处理四小时后采集的尿(试验)测定的；以每分升肾小球滤液中的毫克数(mg/dl GF)为单位表示测定值。pH的测定值(图6)与体积无关。以每四小时毫摩尔数(mmol/4hr)表示尿DPD(图4)含量；以每四小时毫当量数(meq/4hr)为单位表示尿铵(图5)含量；而尿柠檬酸(图7)含量则以每四小时毫克数(mg/4hr)为单位表示。从两小时禁食后的尿和从施用处理四小时后采集的尿(试验)进行测定。为了估测以mmol/4hr(DPD)、meq/4hr(铵)或mg/4hr(柠檬酸)单位表示的尿DPD、铵和柠檬酸的对比值，将从两小时禁食后的尿测定的值乘以2而获得四小时对比值。应用从施用处理四小时后采集的尿样测定值(没有调节)作为试验值。
血清钙(图1)和尿钙(图2)的含量在施用安慰剂后没有明显变化，但在施用PCC组合物和柠檬酸钙后增大了。施用PCC组合物或柠檬酸钙比施用安慰剂获得显著更高的试验值，但在PCC组合物和柠檬酸钙的施用之间血清钙含量的试验值没有显著不同。所以，施用500mg呈PCC组合物片剂或柠檬酸钙片剂形式的钙显著增大了从对象的胃肠道吸收的钙量。
施用安慰剂后，血清PTH的含量(图3)保持基本恒定，但施用PCC组合物或柠檬酸钙以后减小了。施用PCC组合物或柠檬酸钙比施用安慰剂获得显著更低的血清PTH试验值，但在PCC组合物和柠檬酸钙的施用之间的试验值没有显著不同。所以，证实PCC组合物在抑制PTH分泌方面和柠檬酸钙同样有效，于是，有望在抑制骨破坏方面有效。
施用PCC组合物或柠檬酸钙以后，尿DPD(图4)含量(骨破坏的标志)确实减小了。然而，与施用安慰剂获得的那些值相比，施用PCC组合物或柠檬酸钙获得的尿DPD试验值没有显著减小。
施用PCC组合物、柠檬酸钙或安慰剂以后，尿铵(图5)含量减小不显著。施用PCC组合物获得的尿铵试验值低于施用安慰剂所获得的那些值，但施用柠檬酸钙获得的试验值则不然。和这些趋势一致，但就统计显著性来说，施用PCC组合物显著增大了尿pH(图6)，但是施用柠檬酸钙或安慰剂都没有显著增大。施用PCC组合物获得的尿pH试验值显著高于施用安慰剂获得的那些值，但施用柠檬酸钙获得的那些值则不然。所以，尿pH试验值表明，在负荷后四小时期间，PCC组合物的施用送递了碱负荷，但柠檬酸钙的施用则没有。更具体地说，通过施用PCC组合物比柠檬酸钙的施用保证尿pH更大的净增加，说明了PCC组合物的施用送递了比一般水平更大的碱负荷。
施用PCC组合物也引起尿柠檬酸(图7)含量的显著增大，但施用柠檬酸钙或安慰剂却没有。施用PCC组合物获得的尿柠檬酸试验值显著大于施用安慰剂获得的那些值，但柠檬酸钙的施用获得的那些值则没有。所以，在负荷后四小时期间，PCC组合物的施用增大了尿柠檬酸分泌量，但柠檬酸钙的施用则没有。PCC组合物的施用有可能通过提供体内代谢中排泄的柠檬酸和通过送递比一般水平更大的碱负荷而增大尿柠檬酸分泌量。然而，就柠檬酸钾来说，PCC组合物意义深远的柠檬酸尿作用可能主要是由于它的送递碱负荷的缘故。
                    实施例8
              食物增补和处理方法
鉴别了从PCC组合物或酒精混合的组合物的食物增补受益的对象。例如，应用诊断标志(例如，对象的年龄、性别、骨密度、骨折的历史或类固醇治疗的经历)鉴别了对骨质疏松症或骨损失的发作敏感的人(或非人的动物)对象，或者已遭受了骨质疏松症或骨损失的对象。这种对象还应当被鉴定为可能从增补了PCC组合物的食物受益。同样，还鉴定了患有或容易患除骨质疏松症之外的病况(其中，钙的施用可能是治疗性的)的人(或非人的动物)对象，所述病况包括甲状旁腺功能减退症、肾性骨营养不良、高血压、慢性致腹泻综合征中的骨损失、骨软化症、佝偻病和慢性肾衰竭中的磷酸盐积累。还应当作为可能从增补了PCC组合物的食物受益而鉴定这种人(或非人的动物)对象。
对需要它的人对象施用PCC组合物，以致对象接受有益的矿物质增补(例如，每天约0.5克～约2.0克钙)。通常，一片PCC组合物(1∶1∶1的摩尔比)含200mg钙，所以，人对象应当每天消化2～10片。一片PCC组合物(4∶1∶2的摩尔比)通常含100mg钙，所以，人对象应当每天消化5～20片。优选经口施用，并且可直接通过消化固体形式(例如片剂)进行施用或者通过饮用液体(其中，固体形式-例如片剂已被溶解了)间接施用。
就本公开来说，对非人的动物对象施用PCC组合物是应用可从兽医处获得的施药方法进行的。
对对象施用PCC组合物提供了钙，同时送递了比一般水平更高的碱负荷。后者还通过尿pH的增大证实了。送递的碱负荷有助于避免例如骨质疏松症或骨损失的发作，和/或有助于对抗已患上的骨质疏松症或骨损失(例如，在经绝后的妇女或老年人中)。PCC组合物作为食物增补剂的施用还通过保证尿pH和柠檬酸尿作用的增大以及至少可能通过提供钾而不是钠减小了肾石病(即，肾石形成)的危害。

Claims (50)

1.一种适用作食物增补剂以提供钾、钙和柠檬酸的组合物，所述组合物包含作为单一化合物的高堆积密度柠檬酸钙钾，其中，单一化合物中的钾、钙和柠檬酸呈1∶1∶1的摩尔比。
2.权利要求1的组合物，其中，所述组合物具有约0.9g/cc～约1.3g/cc的堆积密度。
3.权利要求1的组合物，其中，所述组合物具有约0.9g/cc～约1.1g/cc的堆积密度。
4.权利要求1的组合物，其中，所述组合物呈单元剂型以便送递每单元剂量中约5meq钾、约10meq钙和约15meq柠檬酸。
5.一种适用作食物增补剂以提供钾、钙和柠檬酸的组合物，所述组合物包含作为单一化合物的高堆积密度柠檬酸钙钾，其中，单一化合物中的钾、钙和柠檬酸分别呈4∶1∶2的摩尔比。
6.权利要求5的组合物，其中，所述组合物具有约0.9g/cc～约1.3g/cc的堆积密度。
7.权利要求5的组合物，其中，所述组合物具有约0.9g/cc～约1.1g/cc的堆积密度。
8.权利要求5的组合物，其中，所述组合物呈单元剂型以便送递每单元剂量中约10meq钾、约5meq钙和约15meq柠檬酸。
9.权利要求1的组合物，其中，所述组合物的含湿量小于约5wt％。
10.权利要求5的组合物，其中，所述组合物的含湿量小于约5wt％。
11.一种组合物，它包含具有化学式KCa(OOCCH2COHCOOCH2COO)的作为单一化合物的高堆积密度柠檬酸钙钾。
12.一种组合物，它包含具有化学式K4Ca(OOCCH2COHCOOCH2COO)2的作为单一化合物的高堆积密度柠檬酸钙钾。
13.一种生产具有小于约5wt％含湿量的组合物的方法，所述组合物包含作为单一化合物的高堆积密度柠檬酸钙钾，其中，单一化合物中的钾、钙和柠檬酸呈1∶1∶1的摩尔比，所述方法包括如下步骤：
将柠檬酸、一种钙化合物和水混合从而形成第一种混合物，其中，柠檬酸和钙呈大约1∶1的摩尔比；
添加一种钾化合物而形成第二种混合物，其中，钾和柠檬酸呈
    大约1∶1的摩尔比，并且第二种混合物具有约10wt％～约
    75wt％的含水率；接着
干燥和研磨所述第二种混合物至小于约5wt％的含水率而生产
    所述组合物。
14.权利要求13的方法，其中，所述组合物具有约0.9g/cc～约1.1g/cc的堆积密度。
15.一种通过权利要求13的方法生产的组合物。
16.一种通过权利要求14的方法生产的组合物。
17.一种生产具有小于约5wt％含湿量的组合物的方法，所述组合物包含作为单一化合物的高堆积密度柠檬酸钙钾，其中，单一化合物中的钾、钙和柠檬酸分别呈4∶1∶2的摩尔比，所述方法包括如下步骤：
将柠檬酸、一种钙化合物和水混合从而形成第一种混合物，其
    中，柠檬酸和钙呈大约分别为2∶1的摩尔比；
添加一种钾化合物而形成第二种混合物，其中，钾和柠檬酸呈
    大约分别为2∶1的摩尔比，并且第二种混合物具有约10wt
    ％～约75wt％的含水率；接着
干燥和研磨所述第二种混合物至小于约5wt％的含水率而生产
    所述组合物。
18.权利要求17的方法，其中，所述组合物具有约0.9g/cc～约1.1g/cc的堆积密度。
19.一种通过权利要求17的方法生产的组合物。
20.一种通过权利要求18的方法生产的组合物。
21.权利要求13的方法，其中，所述第二种混合物具有约10wt％～约25wt％的含水率。
22.权利要求21的方法，其中，所述钙化合物选自下组物质：氧化钙、碳酸钙、氢氧化钙及其混合物。
23.权利要求22的方法，其中，所述钙化合物是氧化钙。
24.权利要求22的方法，其中，所述钙化合物是碳酸钙。
25.权利要求22的方法，其中，所述钙化合物是氢氧化钙。
26.权利要求21的方法，其中，所述钾化合物选自下组物质：碳酸钾、氢氧化钾、碳酸氢钾及其混合物。
27.权利要求26的方法，其中，所述钾化合物是碳酸钾。
28.权利要求17的方法，其中，所述第二种混合物具有约10wt％～约25wt％的含水率。
29.权利要求28的方法，其中，所述钙化合物选自下组物质：氧化钙、碳酸钙、氢氧化钙及其混合物。
30.权利要求29的方法，其中，所述钙化合物是氧化钙。
31.权利要求29的方法，其中，所述钙化合物是碳酸钙。
32.权利要求29的方法，其中，所述钙化合物是氢氧化钙。
33.权利要求28的方法，其中，所述钾化合物选自下组物质：碳酸钾、氢氧化钾、碳酸氢钾及其混合物。
34.权利要求33的方法，其中，所述钾化合物是碳酸钾。
35.一种对需要的对象提供钾、钙和柠檬酸的方法，该方法包括对对象施用权利要求1的组合物这一步骤。
36.一种对需要的对象提供钾、钙和柠檬酸的方法，该方法包括对对象施用权利要求5的组合物这一步骤。
37.一种对需要它的对象送递比一般水平更高的碱负荷的方法，该方法包括对对象施用权利要求1的组合物这一步骤。
38.一种对需要它的对象送递比一般水平更高的碱负荷的方法，该方法包括对对象施用权利要求5的组合物这一步骤。
39.一种对抗需要它的对象中的骨质疏松症的方法，该方法包括对对象施用权利要求1的组合物这一步骤。
40.一种对抗需要它的对象中的骨质疏松症的方法，该方法包括对对象施用权利要求5的组合物这一步骤。
41.一种对抗需要它的对象中的骨损失的方法，该方法包括对对象施用权利要求1的组合物这一步骤。
42.一种对抗需要它的对象中的骨损失的方法，该方法包括对对象施用权利要求5的组合物这一步骤。
43.权利要求1的组合物在生产对需要的对象提供钾、钙和柠檬酸的治疗用药剂方面的应用。
44.权利要求5的组合物在生产对需要的对象提供钾、钙和柠檬酸的治疗用药剂方面的应用。
45.权利要求1的组合物在生产对需要它的对象送递比一般水平更高的碱负荷的治疗用药剂方面的应用。
46.权利要求5的组合物在生产对需要它的对象送递比一般水平更高的碱负荷的治疗用药剂方面的应用。
47.权利要求1的组合物在生产为需要它的对象对抗骨质疏松症的治疗用药剂方面的应用。
48.权利要求5的组合物在生产为需要它的对象对抗骨质疏松症的治疗用药剂方面的应用。
49.权利要求1的组合物在生产为需要它的对象对抗骨损失的治疗用药剂方面的应用。
50.权利要求5的组合物在生产为需要它的对象对抗骨损失的治疗用药剂方面的应用。
CNB008104433A 1999-07-19 2000-07-19 柠檬酸钙钾组合物和生产方法 Expired - Fee Related CN1162096C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/356,649 1999-07-19
US09/356,649 US6287607B2 (en) 1999-07-19 1999-07-19 Potassium calcium citrate compositions and methods therefor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1374839A true CN1374839A (zh) 2002-10-16
CN1162096C CN1162096C (zh) 2004-08-18

Family

ID=23402339

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB008104433A Expired - Fee Related CN1162096C (zh) 1999-07-19 2000-07-19 柠檬酸钙钾组合物和生产方法

Country Status (9)

Country Link
US (1) US6287607B2 (zh)
EP (1) EP1406516A1 (zh)
JP (1) JP2003504384A (zh)
CN (1) CN1162096C (zh)
AU (1) AU7136700A (zh)
CA (1) CA2376017C (zh)
HK (1) HK1048922A1 (zh)
MX (1) MXPA01013412A (zh)
WO (1) WO2001005250A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110087646A (zh) * 2016-09-08 2019-08-02 格利康科技集团有限责任公司 单体双金属羟基柠檬酸化合物及其制备和使用方法

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040048925A1 (en) * 2002-09-09 2004-03-11 Wiley David B. Composition and method for enhancing the bioavailability of calcium and magnesium in dietary supplements and food additives
US20040106678A1 (en) * 2002-09-17 2004-06-03 Dobbins Thomas A Compositions for the parenteral administration of calcium and magnesium
US7198653B2 (en) 2003-07-31 2007-04-03 Delavau Llc Calcium carbonate granulation
US20070077314A1 (en) * 2005-07-15 2007-04-05 Pak Charles Y C Powder mix of potassium calcium citrate for the treatment of kidney stones and osteoporosis
WO2007035760A1 (en) * 2005-09-20 2007-03-29 Board Of Regents, The University Of Texas System Enhanced solubility of preformed calcium citrate by adding citric acid
WO2007051309A1 (en) * 2005-11-04 2007-05-10 Alternate Energy Corporation Process for preparing a metallic salt and recovering hydrogen gas
IL174477A (en) * 2006-03-22 2011-03-31 Gadot Biochemical Ind Ltd Calcium enrichment compositions and methods of production thereof
US9138414B1 (en) 2006-09-15 2015-09-22 Delavau Llc Calcium supplement having enhanced absorption
US10251909B2 (en) * 2007-02-09 2019-04-09 Board Of Regents, The University Of Texas System Potassium-magnesium citrate as a surrogate of the DASH diet in managing hypertension
EP2072046A1 (de) * 2007-12-21 2009-06-24 K.F. Prof. Dr. Kopp Verwendung einer hydrocarbonathaltigen Zubereitung zur Prävention oder Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Diabetes, Osteoporose und chronischem Nierenversagen
IL191876A (en) * 2008-06-02 2013-12-31 Gadot Biochemical Ind Ltd Potassium magnesium citrate, a process for its preparation and use
EP2389078A4 (en) * 2009-01-22 2012-10-31 Mission Pharma Co DOUBLE CATION AND DOUBLE ANION COORDINATION COMPLEXES
US8829020B2 (en) 2009-07-16 2014-09-09 Mallinckrodt Llc Compounds and compositions for use in phototherapy and in treatment of ocular neovascular disease and cancers
DE102010043318A1 (de) 2010-11-03 2012-05-03 Klaus F. Kopp Calciumcarbonat enthaltende Zusammensetzung
US11273140B2 (en) 2013-06-06 2022-03-15 Stefanie A. Seixas-Mikelus Juice beverage for prevention and treatment of renal stones
US10285961B2 (en) 2014-02-06 2019-05-14 University Of Houston System Organic acids as agents to dissolve calcium minerals in pathological calcification and uses thereof

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4851221A (en) 1985-02-19 1989-07-25 Mission Pharmacal Company Liquid calcium supplementation from readily soluble mixtures of calcium compound and citric acid
US4772467A (en) 1985-02-19 1988-09-20 Board Of Regents, U T Systems Osteoporosis inhibition by dietary calcium supplementation
US4814177A (en) 1986-03-18 1989-03-21 Board Of Regents, University Of Texas System Ultradense and more soluble and bioavailable preparations of calcium citrate
US4985593A (en) 1988-01-05 1991-01-15 Mission Pharmacal Company, Inc. Magnesium potassium citrate
US4895980A (en) 1988-01-05 1990-01-23 Mission Pharmacal Company, Inc. Method of manufacturing magnesium potassium citrate
US5219889A (en) 1988-01-05 1993-06-15 The University Of Texas System Dietary supplementation with potassium magnesium citrate
US5075499A (en) 1988-11-21 1991-12-24 Board Of Regents, The University Of Texas System Calcium supplementation by dicalcium citrate-lactate
US5204134A (en) 1989-01-13 1993-04-20 Immuno Path Profile, Inc. Hypoallergenic milk products from natural and/or synthetic components and process of making
US5213838A (en) 1991-01-23 1993-05-25 Morris Sheikh Sodium-free salt substitute containing citrates and method for producing the same
ATE176662T1 (de) * 1994-03-23 1999-02-15 Madaus Ag Calcium-alkalicitratverbindungen und deren verwendung als arzneimittel
IL115241A (en) 1994-09-26 2000-08-31 American Cyanamid Co Calcium dietary supplement
US5928691A (en) 1997-05-01 1999-07-27 Nestec S.A. Calcium complex and a process of making a food fortified with calcium
US6036985A (en) 1998-04-03 2000-03-14 Nestec S.A. Calcium complex and food fortified therewith

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110087646A (zh) * 2016-09-08 2019-08-02 格利康科技集团有限责任公司 单体双金属羟基柠檬酸化合物及其制备和使用方法

Also Published As

Publication number Publication date
AU7136700A (en) 2001-02-05
EP1406516A1 (en) 2004-04-14
JP2003504384A (ja) 2003-02-04
CA2376017A1 (en) 2001-01-25
MXPA01013412A (es) 2003-09-04
HK1048922A1 (en) 2003-04-25
US20010003002A1 (en) 2001-06-07
US6287607B2 (en) 2001-09-11
WO2001005250A1 (en) 2001-01-25
CA2376017C (en) 2012-01-10
CN1162096C (zh) 2004-08-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1162096C (zh) 柠檬酸钙钾组合物和生产方法
JP5049589B2 (ja) ストロンチウム塩含有の放出制御組成物
KR101497003B1 (ko) 인산염 흡착제
US5075499A (en) Calcium supplementation by dicalcium citrate-lactate
EP1768748B2 (en) Compositions comprising strontium and vitamin d and uses thereof
JP3933702B2 (ja) 胃切除術後のミネラル補給用組成物
CZ17621U1 (cs) Farmaceutický prostredek zahrnující slouceniny lanthanu
US20100098774A1 (en) Composition comprising crustacean gastrolith components and its use
WO2010008976A2 (en) Combined calcium, magnesium and vitamin d supplements
JP5419298B2 (ja) 骨粗鬆症の予防及び回復のためのカルシウム、マグネシウム、亜鉛、ビタミンｄ３を含む調剤
EP0304987B1 (en) Novel calcium supplements
KR20060056975A (ko) 뼈 성장 촉진방법
US6441041B1 (en) (-)-hydroxycitric acid for the prevention of osteoporosis
JP3712732B2 (ja) 骨形成の疾患に作用する剤
WO2015001329A1 (en) Chewable tablet
US20040048925A1 (en) Composition and method for enhancing the bioavailability of calcium and magnesium in dietary supplements and food additives
JPH03120257A (ja) 骨形成促進剤
WO2009087652A2 (en) Pharmaceutical compositions of calcitriol and mineral supplements
US20040220266A1 (en) Composition and method for enhancing the bioavailability of calcium and magnesium in dietary supplements and food additives
JP3662016B2 (ja) 便秘及び便秘に伴う症状の予防及び／又は治療のための医薬
JPH0840975A (ja) カルシウム−アルカリ金属クエン酸塩化合物、その製法及びこれを含有する医薬品
JP5463011B2 (ja) 透析患者用栄養補助剤
JP2020029404A (ja) 腸溶性組成物及びその製造方法
Clouatre et al. hydroxycitric acid for the prevention of osteoporosis
WO1996028166A1 (fr) Remede contre l'osteoporose et accelerateur d'osteogenese

Legal Events

Date Code Title Description
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1048922

Country of ref document: HK

C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee