CZ17621U1

CZ17621U1 - Farmaceutický prostredek zahrnující slouceniny lanthanu

Info

Publication number: CZ17621U1
Application number: CZ200718525U
Authority: CZ
Inventors: Christine Ferdinando@Josesphine; Paul Haslam@Robert; Anna Trespidi@Laura
Original assignee: Shire Holdings Ag
Priority date: 2003-08-26
Filing date: 2004-08-26
Publication date: 2007-06-25
Also published as: HUE024906T2; EP2133084A2; PL2792363T3; ES2343354T3; PT1660104E; BRPI0413394A; EP1660104A4; EP2133084A3; EP2133084B1; IS2893B; ES2478258T3; CY1118211T1; EP2172205A1; PT2133084E; DK200600252U4; CN1871018B; EA012798B1; JP4896719B2; PL1660104T3; JP2010248247A

Description

Farmaceutický prostředek zahrnující sloučeniny Íanthanu

Oblast techniky

Předmětné technické řešení se týká žv v kate 1 ného prostředku obsahujícího lanthan, který zahrnuje farmaceuticky účinné množství sloučeniny íanthanu a alespoň jeden žvýkatelný farmaceuticky přijatelný excipient.

Dosavadní stav techniky

Hyperfosfatemie je specifický problém postihující pacienty s chronickou renální insuficiencí, kteří používají dialyzační zařízení, a přibližně 70% pacientů s terminální fází renálního onemocnění (ESRD). Tento stav může vést k vážným problémům s kostmi a metastatické kaleifikaci hlavních orgánů a je spojen vysokou mírou morbidity a mortality. Běžná dialýza pri snižováni hladin fosforečnanu v krvi selhává, takže jeho hladina se s časem zvyšuje. Zvýšené hladiny fosforečnanu se léčí kombinováním dietních omezení a podávání činidel vázajících fosforečnan.

Dalším problémem postihujícím pacienty s chronickou renální insuficiencí je sekundární hvperparatyreóza. U pacientů s chronickou renální insuficiencí je tedy rovněž důležité zabránit vzniku a léčit sekundární hyperparatyreózu.

Některé formy uhličitanu lanthanitého se používají pro léčbu hyperfosfatemie u pacientů s ledvinovým selháním (viz například dokument JP 1876384). Patent spojených států amerických číslo US 5 968 976 popisuje přípravu a použití farmaceutické kompozice na bázi některých hydrátů uhličitanu lanthanitého pro léčení hyperfosfatemie.

Podstata technického řešeni

Díky svým problémům s ledvinami potřebují pacienti s terminální fází renálního onemocnění nebo s chronickým onemocněním ledvin omezit příjem tekutin. Proto existuje poptávka po takovém farmaceutickém prostředku na bázi sloučeniny Íanthanu, který by se mohl užívat bez tekutiny nebo jen pomocí omezeného množství tekutiny. Dále existuje poptávka po žvýkatelném prostředku. Dále existuje poptávka po prostředku, který je pro pacienta ebutný/polykatelný, a to zejména za co podmínek, kdy se podává v maximální možné míře suchý. Existuje rovněž poptávka po prostředku, jenž je lisovatelný do tablet.

Předmětné technické řešení se týká žvý kate 1 ného farmaceutického prostředku na bázi Íanthanu, který' zahrnuje:

a) farmaceuticky účinné množství sloučeniny íanthanu; a

b) alespoň jeden žvýkatelný, farmaceuticky přijatelný excipient.

Předmětné technické řešení se týká chutného/polykatelného farmaceutického prostředku na bázi Íanthanu, který zahrnuje:

a) farmaceuticky účinné množství sloučeniny íanthanu; a

b) alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient, přičemž tento prostředek je chutný/polykatelný pro savce, jako jsou například lidé. kočky, psi atd.

Předmětné technické řešení se týká rozptýlí tel né ho farmaceutického prostředku na bázi íanthanu, který' zahrnuje:

a) farmaceuticky účinně množství sloučeniny Íanthanu; a

b) alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient.

Dále sc toto technické řešení týká regulace hyperfosfatemie u pacienta, při které se podává terapeuticky účinné množství sloučeniny íanthanu, jež je obsažena v chutném/polykatelném prostředku.

Dále se toto technické řešení týká regulace hyperfosfatemie u pacienta, při kterém sc podává terapeuticky účinné množství sloučeniny lanthanu, jež je obsažena ve žvýkatelném prostředku.

Dále se toto technické řešení týká regulace hyperfosfatemie u pacienta, při kterém se podává terapeuticky účinné množství sloučeniny lanthanu, jež je obsažena v rozptýlíte lnem prostředku.

? Předmětem technického řešení je farmaceutický prostředek ve formě tablety nebo prášku, který zahrnuje farmaceuticky účinné množství sloučeniny lanthanu, jenž je vyroben způsobem zahrnujícím tyto stupně:

a) suché smísení sloučeniny lanthanu a alespoň jednoho farmaceuticky přijatelného excipíentů v mísící. za vzniku směsi a:

ío b) lisování této smési do tablet nebo plnění výsledné směsi do vhodného zásobníku.

Předmětem technického řešení je farmaceutický prostředek ve formě tablety nebo prášku, který zahrnuje farmaceuticky účinné množství sloučeniny lanthanu, jenž je vyroben způsobem zahrnujícím tyto stupně:

a) suché smísení sloučeniny lanthanu a alespoň jednoho farmaceuticky přijatelného excipíentů v mísiěi, za vzniku směsi; nebo

b) suché smísení sloučeniny lanthanu a excipíentů. slisování výsledné směsi do hrudkovitého materiálu nebo zhutňování vzniklé směsi válcem, za vzniku pásu a rozemletí připraveného materiálu na volně svpatelnou směs; a

c) lisování směsi do tablet nebo její plnění do vhodného zásobníku.

Předmětné technické řešení se týká farmaceutického prostředku ve formě tablety nebo prášku zahrnujícího farmaceuticky účinné množství sloučeniny lanthanu, který je vyroben způsobem, jenž zahrnuje stupeň lisování uvedené sloučeniny lanthanu za vzniku hrudkovitého materiálu nebo její válcové zhutňování do podoby pásového materiálu a stupeň mletí připraveného materiálu na volně sypatelný materiál s následným smícháním s excipienty a lisováním vzniklé směsi do tablet nebo plněním vzniklé směsi do vhodného zásobníku.

Ve výhodném aspektu je uvedený prostředek rovněž žvýkatelný a/nebo rozptýlitelný a/nebo chutný/polykatelný a uhličitan lanthanitý je použit v požadované hydratované formě.

Předmětné technické řešení se týká farmaceutického prostředku ve formě žvýkatelné tablety zahrnující farmaceuticky účinné množství sloučeniny lanthanu, který'je vyroben způsobem, jenž .to zahrnuje následující stupně:

a) suché smíchání sloučeniny lanthanu a alespoň jednoho farmaceuticky přijatelného excipíentů v mtsiči za vzniku směsi; a

b) lisování uvedené směsi do tablet.

foto technické souvisí rovněž se způsobem přípravy prostředku na bázi sloučeniny lanthanu, který zahrnuje stupeň suchého smíchání sloučeniny lanthanu a alespoň jednoho farmaceuticky přijatelného excipicntu v mísiči za vzniku směsi.

Předmětné technické řešení souvisí rovněž s farmaceutickým prostředkem ve formě tablety zahrnující farmaceuticky účinné množství sloučeniny lanthanu. který jc vyroben způsobem, jenž zahrnuje následující stupně:

το a) suché smíchání sloučeniny lanthanu a alespoň jednoho farmaceuticky přijatelného excipíentů v mísiči za vzniku smési; a

b) lisování uvedené smési do tablet.

Předmětné technické řešení souvisí rovněž se způsobem přípravy prostředku podle tohoto technického řešení. Je třeba poznamenat, že hydratační stav sloučeniny lanthanu, jež je přítomna v prostředku podle tohoto technického řešení, je relevantní vzhledem k biologickým vlastnostem daného produktu. Jc proto žádoucí, aby byl udržován stabilní stav hvdratace dané sloučeniny lanthanu. Tak například, pokud jc výchozí sloučeninou lanthanu uhličitan lanthanitý, jak je definovaný v tomto textu, je žádoucí udržovat úroveň hvdratace konstantní během celé dobv trvání

C2 17621 Ul přípravy daného prostředku. lato skutečnost představuje další úkol, který je třeba splnit, aby byly získány tableta nebo prášek přijatelné pro pacienta. Na tomto místě je důležité zmínit, že některé sloučeniny lanthanu, jako je uhličitan lanthanitý, mají velmi špatnou sypatelnost. lato velmi špatná sypatelnost rovněž představuje problém při přípravě prostředků s vysokým obsahem s léčiva, jako je tomu v případě uhličitanu lanthanitého. u kterých je třeba zároveň zachovat takovou velikost dávkové jednotky, která je pro pacienta přijatelná a která je polykatelná. V případě léčiv, která mají konkrétní hydratační stav, není vždy vhodné používat granulací pomocí vody nebo rozpouštědel s následným sušením, protože tento postup může ovlivnit hydratační stav uvedeného léčiva. V některých případech je pro zlepšení sypateínosti možné použít jiné postupy, ío jako je zhutňování pomocí válce/h rudko ván í/m let í/1 i so vání. Pokud není použití sekvence zhutňování pomocí válee/hrudkování/mletí/lisování vhodné, je pro vytvoření tablet možné použít přímé lisování. Opět, pokud má dané léčivo špatnou sypatelnost a je použito ve vysoké dávce, může být přímé lisování obtížné právě díky uvedené špatné sypateínosti. Pokud je léčivo použito v nízké dávce (například v dávce 100 mg/tabletu nebo nižší), je možné použít za účelem zmírnění pro15 blémů se sypateínosti vyšší podíl excipientů, avšak v případě uhličitanu lanthanitého, kdy je léčivo přítomno ve velkém množství, musí být množství excipientů omezeno, aby bylo zajištěno, Že vzniklá tableta bude mít vhodnou velikost, Proto existuje poptávka po způsobu formulování, který by umožňoval udržení hydratačního stavu sloučeniny lanthanu v požadovaném rozmezí. V dalším provedení nevyžaduje uvedený způsob použití stupně granulace za mokra. V dalším pro20 vedení uvedený způsob formulování související s předmětným technickým řešením nezahrnuje stupeň sušení.

V jednom provedení má předmětné technické řešení souvislost s léčením hyperfosfatemie u pacientů se selháním ledvin, včetně pacientů používajících dialýzu a pacientů s terminální fází renálního onemocnění (ESRD). přičemž při tomto léčení se podává terapeuticky účinné množství sloučeniny lanthanu.

V jednom provedení má předmětné technické řešení souvislost s léčením chronického onemocnění ledvin, při kterém se pacientovi podává terapeuticky účinné množství sloučeniny lanthanu.

V dalším provedení má předmětné technické řešení souvislost s regulací hyperthyreózy u pacienta s chronickou ledvinovou insuficicneí, při které se pacientovi podává terapeuticky účinné množství sloučeniny lanthanu, výhodné potom uhličitanu lanthanitého.

V dalším provedení má předmětné technické řešení souvislost s regulací hyperparathyreózy u pacienta s chronickou ledvinovou insuficiencí, při které se pacientovi podává terapeuticky účinné množství sloučeniny lanthanu, výhodně potom uhličitanu lanthanitého.

V dalším provedení se sloučenina lanthanu podává v uvedeném prostředku tak. že plazmatické hladiny lanthanu jsou nízké, např. alespoň prakticky takové, jaké jsou poskytované při střední koncentrační křivce, kde C_nux, T„_lilx a AUC jsou výhodné menší než 1,5 ng/ml po dobu přibližné !2 hodin, respektive menší než 50 ng.hod/ml, a to pro dávku 3 gramů denně (např. pro podávání 1 gramu třikrát denně), což jsou hladiny dosahované podle dřívějšího stavu techniky. Ve výhodnějším provedení se podává taková dávka, že hodnoty C„_ulx a AUC jsou menší než 1,1 ng/ml,

4o respektive menší než 32 ng.hod/ml. přičemž v nejvýhodnějším provedení jsou C_max a AUC menší než 0.5 ng/ml, respektive 20 ng.hod/ml. Hodnoty T_max nejsou velikostí dávky v podstatě vůbec ovlivněny a hodnoty C_max a AUC se mění lineárně s velikostí dávky. Všechny tyto parametry mají v tomto textu svůj běžný význam.

V dalším provedení má předmětné technické řešení souvislost s léčením hyperfosfatemie u pacit5 entů, kteří takovéto léčení potřebují, přičemž se těmto pacientům podává prostředek podle tohoto technického řešení obsahující uhličitan lanthanitý.

Skupina výhodných sloučenin lanthanu zahrnuje uhličitan lanthanitý. Výraz uhličitan lanthanitý zahrnuje všechny formy uhličitanu lanthanitého.

Ve výhodném provedení se toto technické řešení týká uhličitanu lanthanitého obecného vzorce:

* r V*íl 1

La>(C 0?)3.xH?0 kde x má hodnotu od 3 do 8. od 3 do 7. od 3 do 6, výhodně od 3 do 5, výhodněji od 3 do 4. výhodněji od 3 do 4,5, výhodně od 4 do 5. nej výhodněji 3,4, nej výhodněji má x průměrnou hodnotu 4; pro přípravu léčiva pro léčbu hyperfosfatcmie podáváním do gastrointestinálního traktu;

viz například patent Spojených států amerických US 5 968 976, jehož obsah je zde zahrnut formou odkazu. Úroveň hydratace sloučeniny lanthanu se může měřit metodami, které jsou v daném oboru dobře známé, jako je termická analýza (TGA).

V jednom aspektu jsou excipienty použité v prostředku podle tohoto technického řešení vhodné pro podávání pacientům s poruchou funkce ledvin, V dalším aspektu skupina uvedených excipito entů zahrnuje ředidla, pojivá a lubrikační/kluzná činidla. Je zřejmé, že se do uvedeného prostředku mohou přidávat i další činidla, jako jsou dezintegrační činidlo, barviva. chuťové pří sady/sladidla.

Uvedená ředidla mohou být vybraná ze skupiny zahrnující dextráty, kukuřičný sirup, oligosacharid, isomaltooligosacharid, glukosu, lycasin, xylitol, laktitol, erythritol. mannitol. isomaltosu, i? polydextrosu, dextrin, škrob, fruktosu, xylitol, maltodextrin, maltitol, isomalt, laktosu, sorbitol, mikrokrystalickou celulosu (jako je avicel), ředidla-pojiva na bázi sacharosy (jako je Nutab, DiPac nebo Sugartab), cukrářský cukr, dihydrát síranu vápenatého, trihydrát mléčnanu vápenatého, hydrolyzované škroby (jako je Emdex nebo Celutab), dextrosu (jako je Cerelosa), inositol, hydrolyzované cereální pevné látky (jako jsou Maltrony nebo Mor-Rex), amylosu a glycin.

Uvedená ředidla mohou být vybraná ze skupiny zahrnující dextráty, škrob, laktosu, mannitol, sorbitol, mikrokrystalickou celulosu (jako je avicel), ředidla-pojiva na bázi sacharosy (jako je Nutab, Di-Pac nebo Sugartab), cukrářský cukr, dihydrát síranu vápenatého, trihydrát mléčnanu vápenatého, hydrolyzované škroby (jako je Emdex nebo Celutab), dextrosu (jako je Cerelosa), inositol, hydrolyzované cereální pevné látky (jako jsou Maltrony nebo Mor-Rex), amylosu a glycin.

V dalším provedení mohou býl uvedená ředidla vybraná ze skupiny zahrnující dextráty. škrob, laktosu, mannitol, sorbitol, mikrokrystalickou celulosu (jako je avicel), ředidla-pojiva na bázi sacharosy (jako je Nutab. Di-Pac nebo Sugartab), dihydrát síranu vápenatého, trihydrát mléčnanu vápenatého, hydrolyzované škroby (jako je Emdex nebo Celutab), dextrosu (jako je Cerelosa), so inositol a amylosu.

V dalším provedení mohou být uvedená ředidla vy braná ze skupiny zahrnující dextráty. fruktosu, xylitol. erythritol. maltodextrin, dextrosu, maltitol, isomalt a glukosu.

V dalším provedení jsou uvedenými ředidly dextráty,

V dalším provedení mohou být lubrikační/kluzná činidla a mísící činidla/činidía zajišťující sy55 patelnost vybraná například ze skupiny zahrnující stearan horečnatý; mastek, polyethylenglykol, oxid křemičitý, bezvodý koloidní oxid křemičitý, hydrogenovanč rostlinné oleje, glycery lbehenat a glycery hnonostearát.

V dalším provedení mohou být lubrikační/kluzná činidla a mísící činidla/činidía zajišťující sypatelnost vybraná například ze skupiny zahrnující stearan hořečnatý, mastek, polyethylenglykol.

oxid křemičitý a bezvodý koloidní oxid křemičitý'.

V jednom aspektu se předmětné technické řešení týká žvýkatelného prostředku zahrnujícího;

Prostředek Rozsah % hmotn, od _přibližně do přibližně

Eanthan (elementární) _ ___ ___

Ředidlo/ředidla (např. dextráty (hydratované))

Mísící činidla/činidía zajišťující sv patelnost - lubrikanty (např. bezvodý koloidní oxid křemičitý a/nebo stearan horečnatý)

5-50

10-90

0.1 -6.0

-4CZ 17621 Ul

V dalším aspektu se předmětné technické řešení tyká žvýkatelného prostředku zahrnujícího:

Prostředek Rozsah % hmotn. od _____přibližně do přibližně

Lanthan (elementární) _ _ _ 10-40

Ředidio/ředidla (např. dextráty (hydratované))_ __

Mísící činídla/činidla zajišťující sypatelnost - lubrikanty θ ₍ θ (např. bezvodý koloidní oxid křemičitý a/nebo stearan horečnatý)'

V dalším aspektu se předmětné technické řešení týká žvýkatelného prostředku zahrnujícího:

Prostředek Rozsah % hmotn, od _přibližně do přibližně

Lanthan (elementární _ _ _ _ _ i_ 20 - 30

Ředidio/ředidla ι (např. dextráty (hydratované))____ _

Mísící činidla/činídla zajišťující sypatelnost - lubrikanty θ . θ (např. bezvodý koloidní oxid křemičitý a/nebo stearan horečnatý) '

V dalším aspektu se předmětné technické řešení týká prostředku zahrnujícího:

| Prostředek Rozsah % hmotn. od ______přibližně do přibližně

Lanthan (elementární) _ ___ ____ 20 - 30

I Ředidio/ředidla ,θ (např. dextráty'(hydratované)) __ , Mísící činidla/činídla zajišťující sypatelnost - lubrikanty 0] 50 ' (např. bezvodý koloidní oxid křemičitý a/nebo stearan horečnatý)'

Prostředek

Lanthan (elementární) __

Ředidio/ředidla (např. dextráty (hydratované)) _

Mísící činidla/činídla zajišťující sypatelnost - lubrikanty (např. bezvodý koloidní oxid křemičitý a/nebo stearan hořeěnatý) i Rozsah % hmotn. od i přibližně do přibližně ___10 - 30

- 60

0.1 -5,0

Prostředek , Rozsah % hmotn. od , _1 přibližně do přibližně j

Lanthan (elementární)___ __ _ ___ 20 - 30 '

Ředidio/ředidla ,_n , (napr. dextratyj hydratované))_ _ ____ ¹

Mísící činidla/činídla zajišťující sypatelnost - lubrikanty θ j (např. bezvodý koloidní oxid křemičitý a/nebo stearan hořeěnatý) ,_' _i

X-. Λ f VM i

Prostředek	Rozsah % hmotn. od přibližně do přibližně
Lanthan (elementární)	20-27
Ředidlo/ředidla	42-58
(např. dextráty (hydratované))
Mísící cinidla/činidla zajišťující sypatelnost - lubrikanty	0.1 -4.0
(např. bezvodý koloidní oxid křemičitý a/nebo stearan hořečnatý)

Tvto prostředky jsou rovněž rozptylitelné, pokud se vyrábějí v běžné, aplikovatelné dávkové formě, jako jsou například kuličky, rozdrcené tablety, prášek, prosévané granule, přičemž všechny tyto formy mají příjemnou chuť. Pacientům, kteří mají s užíváním žvýkacích tablet problémy může být daný prostředek v případě potřeby rozptýlen ve lžičce vody nebo rozptýlen nasypáním na jídlo.

Tablety se mohou potahovat pomocí metod, jež jsou v daném oboru dobře známé.

Za účelem prodloužení skladovatelnosti může být výhodné včlenit do prostředků podle tohoto technického řešení antioxidační činidlo, jako je například kyselina askorbová. butylovaný hydroxyanisol nebo hydrochinon.

V alternativním případe se podávání prostředku podle tohoto technického řešení může provádět v přerušovaném režimu; takovýmto režimem potom může být dlouhodobý režim, například režim trvalého podávání.

Jedním aspektem tohoto technického řešení je farmaceutický prostředek ve formě tablety obsahující množství elementárního lanthanu zvolené z 250 mg, 500 mg, 750 mg a 1000 mg, jenž je vyrobený způsobem zahrnujícím následující stupně:

a) suché smíchání sloučeniny lanthanu a excipientů v mísiči za vzniku směsi; a

b) lisování uvedené směsi do tablet pomocí jediné raznice nebo pomocí rotačního tabletovacího stroje.

Typická dávka pro dospělého může činit např. 750 mg až 3000 mg denně. Uvedenou dávku je možné rozdělit na menší, např. o velikosti 250 až 1000 mg, a tyto užívat při každém jídle, např. třikrát denně. Obecně se koncentrace v sérové plazmě mohou monitorovat každý týden až, do dosažení optimální hladiny fosforečnanu v séru.

i.anííiaii je pivek ze skupiny prvků vzácných zemin s atomovým číslem 57. Vlastnosti lanthami činí z tohoto činidla dobrého kandidáta coby užitečného vazače fosforečnanu. Lanthan má vysokou afinitu k vázání fosforu a ve formě uhličitanové soli má nízkou rozpustnost, která omezuje gn<trninte<’iriřilní nhcnrnci Kromě toho ie uvedené vázání fosforu nezávislé na pH, lanthan má na základě stanovených hodnot LD^ nízký potenciál toxicity', má příjemnou chuť, je rozšířený a má omezené účinky na koncentrace elektrolytu v seru (viz publikace Hutchison, AJ a kol, (1998) Perit. Dial, Int. 18 (Suppl 2): S38).

Je zřejmé, že dávkování prostředků a doba trvání podávání prostředků podle tohoto technického řešení se budou měnit podle požadavků konkrétního jedince. Přesný režim dávkování bude stanoven ošetřujícím lékařem nebo veterinářem, který' bude zvažovat mimo jiné takové faktory', jako je tělesná hmotnost, věk a symptomy (pokud se nějaké vyskytují). V případě potřeby může prostředek zahrnovat jednu nebo vice dalších aktivních složek.

V dalším aspektu se předmětné technické řešení týká veterinárního použití sloučeniny lanthanu pro léčení živočicha, kterým není člověk, např. domácího zvířete, trpícího hyperťosťatemií, přičemž toto použití zahrnuje stupeň, ve kterém se uvedenému živočichovi, např, domácímu zvířeti, jenž potřebuje takovouto léčbu, podává farmaceuticky účinné množství sloučeniny lanthanu.

-6CZ 17621 Ul

Perorální užívání léčiv zvířaty je běžně poměrné složité díky odporu zvířat k polykáni tablet, pilulek nebo potravy s přidaným léčivem, a to zejména pokud dané léčivo má nepříjemnou chuť nebo nepříjemný zápach. Pokud se léčivo používá pcrorálne, například ve formě tablet, je velmi často zvířetem odmítnuto, a to i když je smícháno s obvyklou potravou, a léčbu tedy není možné provádět nebo musí být aplikována násilím, avšak jen v omezené míře a tudíž obvykle nedostatečně a nedůsledně.

Byly popsány omezené úspěchy při perorálním podávání léčiva domácím zvířatům. Například patent Spojených států amerických US 5 824 336 popisuje potřebu chutné antihelniintické kompozice pro domácí zvířata a je konkrétně zaměřen na kompozici ve formě Žvýkáte Inc tablety ío obsahující flubendazol, která je chutná pro psy.

Konkrétněji lze uvést, že veterinární příručky pro majitele koček obvykle varují před rozmělňováním pilulek na prášek. Například v publikaci Cat Owner's Home Veterinary Handbook autorů Carlsona D.G. a kol. {1983, první vydání, Ilowell Book House lne.) je tato skutečnost zdůrazněna na základě toho. že prášky vytvářejí nepříjemnou chuť, která jc zvířaty jen těžko snášena.

Dále tato příručka radí, že léky, jež jsou konkrétně určeny pro přidání do kočičí potravy, je možné maskovat přidáním pivovarských kvasnic, sýru nebo ostrého rybího oleje. Tato referenční práce rovněž popisuje propracovanější způsoby, kterými je možné kočce přímo podávat tabletové nebo tekuté prostředky, a zejména pak. jak je třeba kočku držet, otevřít jí tlamu a umístit danou dávkovou formu do kočičí tlamy, aby bylo zajištěno, že dojde k jejímu polknutí.

Je rovněž známo, že kontrola diety je u domácích zvířat obtížnější, a proto je kontrola příjmu fosforečnanů u domácích zvířat těžší než u lidských jedinců.

Je rovněž, všeobecně známo, že vnímání pachů (které silně korelují s chutí) je u domácích zvířat zvlášť intenzivní v porovnání s lidskými jedinci. V souladu s tím existuje poptávka po činidle příjemné chutí, které by bylo možně snadno použit pro léčbu hyperfosfatemic a pro regulaci sou?s visejíeí hyperkaleemie u domácích zvířat, včetně například psu a koček. Protože je u starších koček velmi často diagnostikováno onemocnění ledvin, je pro tento druh velmi naléhavě potřeba vy vinout vylepšená léčiva.

Nyní bylo zjištěno, že sloučeniny lanthanu je možné podávat zvířatům, včetně domácích zvířat, v množství jež je pro zvířata chutné a zároveň účinné pro zmírnění hyperfosfatemie. Dále bylo jo jištěno, že míra, do jaké je sloučenina lanthanu chutná pro uvedená zvířata, umožňuje, aby tylo sloučeniny byly podávány v dávkové formě, li které není třeba za účelem podpory spolknutí používat speciální potahy, maskovací složky a postupy podávání, a to zejména pokud se tato forma přidá do potravy podávané danému zvířeti. Konkrétně bylo zjištěno, že sloučeniny lanthanu se mohou podávat kočkám v množství účinném pro zmírnění hyperfosfatemie, pokud má tato slou55 cenina formu částic pro přimíchání do potravy.

V souladu s tím předmětné technické řešení souvisí s léčením hyperfosfatemie u domácího zvířete. pří kterém se domácímu zvířeti, jež potřebuje takovouto léčbu, podává farmaceuticky účinné množství sloučeniny lanthanu.

Během daného režimu dávkování se může podávání provádět jednou nebo víckrát denně, napří40 klad jednou, dvakrát, třikrát nebo čtyřikrát denně.

Pokud není definováno jinak, mají všechny technické a vědecké výrazy použité v tomto textu svůj běžný význam, jak jej chápe běžný odborník v oblasti techniky, do níž toto technické řešení spadá. Obsah všech publikací, patentových přihlášek, patentů a dalších citovaných materiálů je formou odkazu zahrnut v tomto textu. V případě rozporu je rozhodující znění předmětného popi15 su, včetně v něm uvedených definic. Dále. veškeré popsané materiály, způsoby a příklady slouží jen pro ilustraci a nijak neomezují rozsah tohoto technického řešení.

Předpokládá se, že bez dalšího upřesnění bude odborník v daném oboru schopen na základě předcházejícího popisu uskutečnit předmětné technické řešení v celém jeho rozsahu. Proto jsou . 7 _

Z./. 1 /0X1 L l následující výhodná provedení popsána jen pro ilustraci a nijak neomezují rozsah zbývající části tohoto popisu.

Popis obrázku_na výkrese

Obrázek 1 znázorňuje střední koncentraci lanthanu v séru (lanthan byl podáván v maximální < tolerované dávce po dobu 72 hodin) v závislosti na čase.

Obrázek 2 znázorňuje střední koncentraci anorganického fosforu v moči v závislosti na čase. Příklady provedení

Příklad 1

Příprava žvykatelných tablet obsahujících hydrát uhličitanu lanthanitého (250 mg. 500 mg, to 750 mg a 1000 mg)

Výrobní proces zahrnuje prosčvání a smíchání aktivní složky s excipíenty a následné přímé lisování vzniklé směsi. Konkrétněji byly pro přípravu tablet přípravku A s obsahem 250 mg a 500 mg účinné složky použity tyto stupně:

a) Prosévání uhličitanu lanthanitého. dextrátů a koloidního oxidu křemičitého skrz síto s oky o velikosti alespoň 16 mesh do vhodného mísiče a míšení těchto složek po dobu přibližně 20 minut.

b) Prosévání mastku (volitelná složka) a stearanu horečnatého skrz síto s oky o velikosti 30 mesh, přidání tohoto materiálu do misiče a promíchávání všech složek po dobu přibližně 5 minut.

co c) Lisování vzniklé směsi pomocí standardních nástrojů do výlisků o požadované hmotnosti.

Tímto obecným postupem byly připraveny následující tablety:

Tabulka 1A Prostředek A

Složka	250 mg tableta	500 mg tableta	Funkce ¹
Aktivní složka Hydrát uhličitanu lanthanité-	^! 477,0 mg	954 mg	1
' ho	Aktivní složka
Další složky
: Dcxtráty (hydratovanc)	' 1247,0 mg	, 2494,0 mg	Ředidlo
Bezvodý koloidní oxid kře-	já n	7Ί Π _m	Zlepšení mísitelnos-
mičitý		J — lil	ti/ svpatelnosti
Přečištěný mastek	30,0 mg	60,0 mg	Lubrikant/ kluzné činidlo
; Stearan horečnatý	10,0 mg	20,0 mg	l.ubrikant
CELKEM	! 800 ma	3600 mg

-8CZ 17621 LI

Tabulka 1B Prostředek B

	250 mg tableta	500 mg tableta	750 mg tableta	1000 mg tableta
Dávková forma	žvýkatelná	žvýkatelná	žvýkatelná	žvýkatelná
	tableta	tableta	tableta	tableta
Průměr tablety	13 mm	18 mm	20 mm	22 mm
Složení
Lantban	250 mg
(elementární)	500 mg	750 mg	1000 mg
1 Ivdrát uhličitanu lanthanitého	477 mg	954 mg	1431 mg	1908 mg
Dextráty ¹ (hydratované) Koloidní oxid	533,2 mg	1066.4 mg 42.4 mg	1599.6 mg 63.6 mg	2131,8 mg 84,4 mg
křemičitý	21,2 mg
Stearan	10.6 mg	21.2 mg	31,8 mg	42,4 mg '
horečnatý
celková hmotnost	1042 mg	2084 mg	3126 mg	4168 mg

Příklad 2

Souhrn několika studií provedených s prostředkem A

1. Souhrn několika studií

Rozsahy středních koncentrací lanthanu v plazmě, které byly stanoveny v předepsaných časových okamžicích během několika minut u náhodně rozdělených pacientu účastnících se pěti klinických studií ve fázi II/III, jsou shrnuty v tabulce 2.

Tabulka 2

Číslo studie	Rozmezí dávek lanthanu (mg/den)	Doba trvání _; Rozmezí středních končení1 léčby raci lanthanu v plazmě (SD), (týdny) (ng/ml)
1	' 375 - 2250 Titrace dávky (část 1)	4 ¹ 0,16 (0.31) - 0,69 (0,55)^a
l 7	375 - 2250 Udržovaná fixní dávka (část 2) 225 - 2250 i Fixní velikosti dávek	4 0,39 (0,37) - 0,67 (0,98)^a ' 6 0,21 (0,22)-0,86(0,91) 1
3	i 750 - 3000 Nastavitelné velikosti dávek	1 49 \| 0,38 (0,25)-0.67 (0,65)
4	375 - 3000 Titrace dávek na fixní velikosti dávek	10 0,35 (0,44)- 0,78 (1.05)
' 5	j 750 - 3000 ; Titrace dávek na fixní velikosti dávek	52 0,4 (0,76)-0,6(1.15)

ío ¹ Jednotky jsou ng/g. Pro převod na ng/ml je třeba uvedené koncentrace v plazme vynásobit číslem 1,054, což je hustota plazmy.

Rozmezí a horní hodnoty rozmezí středních hodnot koncentrace lanthanu v krvi jsou podobné napříč všemi klinickými studiemi ve fázi Il/HL přičemž nevyšší střední hodnota byla < 1 ng/ml. Hodnoty rozmezí byly podobně nízké jako hodnoty C,_rijx. které byly stanoveny v dřívějších stulí diích.

- 9 .

Íj B z VA I V 1

2. Tato studie hodnotí primární a bezpečnou farmakologii běžné nekalciové léčby hvperťosfatemie uhličitanem lanthanitým.

Metody

Účinnost uhličitanu lanthanitého (TC) při in vitro vázání fosforečnanu byla stanovena při rele- vantních hodnotách pH, kterých je dosahováno v gastrointestinálním traktu, tj. při pH 3, 5 a 7. a to s použitím hydroxidu hlinitého (AH) a vápenatých solí, jakožto srovnávacích látek. In vivo vázání fosforečnanu obsaženého v potravě bylo porovnáváno při použití hydroxidu hlinitého {AH), uhličitanu vápenatého (CC) a hydrochloridu sevelameru (SH) (1000 mg vázacího činidla/kg/den) u potkanů s 5/6 nefrektomií, kterým bylo denně po dobu 6 týdnů podáváno léčivo, m přičemž sledování vylučování fosforečnanu v moči sloužilo jako primární koncový bod. Potenciál uhličitanu lanthanitého (LC) vyvolávat nežádoucí farmakologické účinky na CNS. kardiovaskulární systém, respirační systém a gastrointestinální trakt byl hodnocen u myší, potkanů a psu při dávkách až 2000 mg/kg/den.

Výsledky i? In vitro je uhličitan lanthanitý (LC) ekvipotentní s hydroxidem hlinitým (AH) a výrazně účinnější než uhličitan vápenatý (CC) nebo oetan vápenatý'. Uhličitan lanthanitý (LC) je nejúčinnější (navázal 97,5 % fosforečnanu) při pH 3, avšak vykazuje dobrou účinnost i při pH 5 a 7. U potkanů s 5/6 nefrektomií je uhličitan lanthanitý (LC) ekvipotentní s hydroxidem hlinitým (AH) a výrazně účinnější než uhličitan vápenatý (CC) nebo hydrochlorid sevelameru (SH) při snižování množství fosforečnanu vylučovaného močí, což je u tohoto modelu citlivý markér vázání fosforečnanu obsaženého v potravě. Při dávkách až do 2000 mg/kg neměl uhličitan lanthanitý (LC) žádný přímý účinek na hladiny vápníku, vitamínu D nebo PTH v séru a žádné negativní farmakologické účinky na kardiovaskulární systém, respirační systém nebo gastrointestinální (GI) trakt u myší, potkanů nebo psů. Ani při Irwinově testu ani při testu neurotoxicity nebyly pozorovány akutní nebo dlouhodobé účinky na CNS u myší nebo psů. Uhličitan lanthanitý' (LC) nevykazoval pro- nebo protikonvulzivní účinky a rovněž nevykazoval účinky na pohybovou aktivitu u myší.

Z této studie tedy vyplývá, že uhličitan lanthanitý (LC) je selektivním a účinným činidlem pro vázání fosforečnanu s podobnou účinností jako má hydroxid hlinitý a s nízkým potenciálem pro vyvolávání nežádoucích farmako logických účinků.

ío 3. lato preklinieká studie byla provedena s cílem zkoumat dlouhodobou toxicitu běžného uhličitanu lanthanitého (LC)

Při studiích toxicity jediné a více dávek uhličitanu lanthanitého (LC) u myší, potkanů a psů, které byly podávány perorálně nebo intravenózně (i v) myším, potkanům a psům. byly použity dávky až do výše 2000 mg/kg/dcn (po) (což je 17 násobek lidské dávky, která čin; 1000 mg t.l d ) a I mg/kg/den (iv). Koncentrace uhličitanu lanthanitého (LC) v plazmě byly až 20 000-násobkem koncentrací pozorovaných u pacientů používajících dialýzu. Doba trvání studie se pohybovala od až I roku u psů do 2 let u hlodavců (celoživotní vystavení působení léčiva). Studie prováděné na potkanech s 5/6 nefrektomií sloužily pro hodnocení jakéhokoli vlivu poškození ledvin na profil toxicity. Uvedené studie zahrnovaly provedení klinických vyšetření, EKG, oftalmoskopie. hematologie, analýzy moči, chemického vyšetření séra, plazmy a stanovení míry vystavení tkáně působení uhličitanu lithného (LC) a histopatologické vyšetření více než 40 tkání. Byly rovněž provedeny kompletní programy pro testování genetické toxicity, reprodukční toxicity a karcinogenicity.

Výsledky

Uhličitan lanthanitý (LC) je velmi dobře tolerován, aniž by při studiích trvajících po celou délku života zvířat vykazoval účinky na vzhled, rust nebo dobu přežití testovacích zvířat. Jedinými zjištěnými změnami byly adaptivní změny v žaludku hlodavců (tylo změny však nebyly pozoro- 10CZ 17621 Ul vány u psú). Potkani s poškozenou funkcí ledvin vykazovali srovnatelnou míru vystavení tkáně působení uvedeného činidla jako normální potkani a rovněž velmi dobře tolerovali uhličitan lanthanitý (LC). Histomorfometrie neodhalila žádný potenciál pro přímé toxické účinky na kosti. Určité nepřímé účinky na mineralizaci jsou způsobeny úbytkem fosforečnanu, který je způsoben nadměrným vázáním fosforečnanů obsažených v potravě pří vysokých dávkách činidla. Laní han není genotoxieký nebo karcinogenní a nemá nepříznivé účinky na jakékoli stádium reprodukce.

4. Tato studie byla provedena pro srovnání běžného uhličitanu lanthanitého (LC) s dalšími terapeutickými činidly (vápenatými nebo hlinitými solemi nebo hydroehloridem sevelameru). Metody ío Tato studie trvající 2 roky. která byla provedena ve více centrech, byla randomizovaná. otevřená a probíhala paralelně v několika skupinách, sestávala z I - až 3týdenního vymývacího období, ótýdenni titrační fáze a dlouhodobé udržovací fáze. Pacientům podstupujícím hemodialýzu, u kterých byla hladina fosforu v séru > 5.9 mg/dl (> 1,9 mmol/1), byl podáván buď uhličitan lanthanitý (LC) (375 - 3000 mg/den elementárního lanthanu) nebo jejich činidla pro vázání fosťo15 rečnanu, která užívali před zahájením studie. Primárním cílem této studie bylo hodnotit bezpečnost a tolerovatelnost po dobu 2 let. Hlavním cílem z hlediska účinnosti bylo zregulovat hladinu fosforu v séru na hodnotu < 5.9 mg/dl.

Výsledky

Celkově byl uhličitan lanthanitý (LC) podáván 647 pacientům a u 642 pacientů byla aplikována

2o standardní terapie (činidla obsahující vápník; 78 %; seveiamer: 16 %). Průměrné celkové vystavení organismu působení léčby bylo vyšší u standardní terapie než u terapie využívající uhličitan lanthanitý (LC) (422.2 fc 258,5 vs. 304.1 ± 253,8 dne). Vážné negativní účinky v souvislosti s léčbou se vyskytovaly častěji ve skupině léčené standardní terapií než u skupiny léčené uhličitanem lanthanitým (LC), přičemž tyto negativní účinky zahrnovaly hyperkalcernii (10,4 vs. 3,4 %),

25. průjem (27,4 vs. 19,8%), bolesti břicha (20,9 vs. 14.1 %) a dyspepsii (14,8 vs. 8,2%). Vážné negativní události se vyskytovaly rovněž častěji ve skupině léčené standardní terapií (65,4 vs. 51.0%). Avšak porovnatelnost těchto výsledků je poněkud komplikována rozdíly v míře vystavení organismu působení léčby mezi jednotlivými skupinami. Hladina lanthanu v plazmě zůstávala velmi nízká po celou dobu léčby (střední koncentrace: 0,5 - 0,6 ng/ml). U podobného podílu pacientů v obou skupinách byla během udržovací terapie pozorována účinná regulace fosforu (46,3 % vs. 41,3 %; standardní terapie vs. terapie uhličitanem lanthanitým (LC) po dobu 2 let).

Uhličitan lanthanitý' (LC) je dlouhodobě tolerován přinejmenším stejně dobře jako ostatní činidla pro vázání fosforu, jež sc v současné době používají, a vykazuje podobnou účinnost při udržování regulace hladiny fosforu v séru po dobu 2 let.

h 5. l ato studie porovnávala účinnost, bezpečnost a tolerovatelnost běžného uhličitanu lanthanitého (LC) s účinností, bezpečností a tolerovatelnost! uhličitanu vápenatého (CC) v randomizované, otevřené studii probíhající ve více centrech.

Metody

Po vymývacím období o délce I až 3 týdnů byli pacienti podstupující hemodialýzu a trpící to hyperfosfatemií (hladina fosforu v séru > 1.80 mmol/1 [5.6 mg/dl j) náhodně rozděleni na skupiny léčené buď uhličitanem lanthanitým (LC) (375 - 3000 mg lanthanu/den; n = 533) nebo uhličitanem vápenatým (CC) (1500 - 9000 mg vápníku/den; π = 267). U pacientů byla následně během 5 týdnů provedena titraee dávky až do výše udržovací dávky daného léčiva, která zajišťovala optimální regulaci hladiny fosforečnanu (hladina fosforu v séru < 1,80 mmol/1). Jak u pacientu léčených uhličitanem lanthanitým (LC). tak u pacientů léčených uhličitanem vápenatým (CC). u kterých bylo dosaženo regulace hladin fosforu, byla po skončení uvedené titraee aplikována udržovací léčba po dobu dalších 20 týdnů.

LZ, 1/0Z1 LI

Výsledky

Regulace hladin fosforu v séru bylo dosaženo u podobných podílů pacientů z obou skupin, tj. léčených uhličitanem lanthanitým (LC) nebo uhličitanem vápenatým (CC) (týden 9: 67,9% vs. 65.8 %; týden 25: 65,8 % vs. 63,9 %). Léčba uhličitanem lanthanitým (LC) byla v týdnu 9 spoje> na s výrazně vyšším poklesem produktu vápník x fosfor než v případě léčby uhličitanem vápenatým (CC) (-1,80 vs. -1,35 mmol2/12; P = 0,009) a číselně vyšším poklesem v týdnu 25 (-1,59 vs. -1,26 mmol2/12). Hladina lanthanu v krvi byla v průběhu celé léčby uhličitanem lanthanitým (LC) velmi nízká: 0.49 ng/ml při nejvyšší podávané dávce lanthanu v týdnu 25. Nežádoucí události byly obecně mírné nebo středně závažné a vyskytovaly se u 77,7 % pacientů léčených uhlili) čítaném lanthanitým (LC) a u 79,8 % pacientů léčených uhličitanem vápenatým (CC). Hyperkalcemie se vyskytovala podstatně častěji u pacientu léčených uhličitanem vápenatým (CC) (20,2 %) než u pacientů léčených uhličitanem lanthanitým (LC) (0,4 %).

Uhličitan lanthanitý (LC) vykazuje stejnou účinnost při regulaci hladiny fosforu v séru u pacientů s terminální fází renálního onemocnění jako uhličitan vápenatý (CC). Uhličitan lanthanitý (LC) je dobře tolerován a při jeho užívání je riziko výskytu hyperkaleemie nižší než při užívání uhličitanu vápenatého (CC).

6. Tato studie uvádí výsledky otevřeného óměsíčního pokračování předcházející óměsíční, randomizované klinické studie, při které byl porovnáván běžný uhličitan lanthanitý (LC) s uhličitanem vápenatým (CC).

Ϊ5

Metody

Po 6 měsících randomizované léčby v původní studii bylí pacienti, kteří byli 6 měsíců léčeni uhličitanem vápenatým (CC), převedeni na 5 týdnů trvající titraci uhličitanem lanthanitým (skupina označovaná jako CC/LC), aby hladina fosforu v séru byla regulována na hodnotu < l,8mmol/l (5,ómg/dl). Pacienti, kteří byli při původní randomizované studii léčeni uhličitanem lanthanitým (LC), byli dále léčeni uhličitanem lanthanitým (LC) v již stanovené udržovací dávce (skupina označovaná jako LC/LC, celková doba léčby 49 týdnů).

Výsledky

Celkem vstoupilo do uvedené pokracovací studie 518 pacientů: 185 pacientů v CC/LC skupině a 333 pacientů v LC/LC skupině. Celkem dokončilo studii 375 pacientů (72,4 %): 113 (61,1 %) v CC/LC skupině a 262 (78,7 %) v LC/LC skupině. Hladiny fosforu v séru byly u obou skupin udržovány 24 týdnů na hodnotě přibližně 1.8 mmoi/l (5.6 mg/dl): střední konečná hodnota činila i 7Z i rvi r i os i rrn p ,t.„,,i l,/V llltliVlil U JRU p 111 Jí , V 1 .OJ Hllllvil I U / L V kupili) . 1 \U Λί,Ίίνΐ pUM * U1.I ho období byla hladina fosforu v séru regulována u 63,3 % pacientů z LC/LC skupiny oproti 58,3 % pacientům v CC/LC skupině. Nej běžněji vyskytujícími se nežádoucími událostmi v souvislosti s léčbou byly události gastrointestinálního charakteru, přičemž bylo uvedeno, že výskyt těchto událostí v souvislosti s léčbou v rámci prováděné studie byl pozorován u 17 % pacientů z LC/LC skupiny a u 31 % pacientů z CC/LC skupiny. Výskyt hyperkaleemie byl uveden u 0,3 % pacientů z LC/LC skupiny a u 2,7 % pacientů z CC/LC skupiny.

Uhličitan lanthanitý (LC) je dobře tolerován a účinný po dobu alespoň 1 roku. Snížená četnost výskytu hyperkaleemie, pozorovaná při léčbě uhličitanem lanthanitým (LC) v rámci krátkodobé studie, byla zachována po dobu 1 roku.

7. Bezpečnost a účinnost byla testována v rámci randomizované 1 roční klinické studie prováděné ve velkém měřítku, přičemž tato studie byla zaměřena na účinky prodloužené léčby běžným uhličitanem lanthanitým <!.('» nebo uhličitanem vápenatým (CC) na kosti.

Metody

Pacienti s chronickým selháním ledvím kteří podstupovali hemodialýzu nebo kontinuální ambulantní peritoneální dialýzu, byli náhodné rozděleni (v poměru 1:1) na skupinu léčenou uhličitanem lanthanitým (LC) (v dávce až 3750 mg lanthanu/den; n - 49) nebo uhličitanem vápenatým

CZ 17621 Ul (CC) (v dávce až 9000 mg vápníku/den; n - 49), přičemž tato léčba trvala 50 dní. Analýza bezpečnosti zahrnovala sledování nežádoucích účinků, vitálních známek a hladiny lanthanu v plazmě. Test účinnosti zahrnoval sledování hladiny fosforu a hormonu příštitných tělísek (PTII) v séru.

s Výsledky

Všech 98 pacientů bylo zahrnuto do populace léčené za účelem sledování účinnosti a bezpečnosti léčby. Profily výskytu nežádoucích událostí při léčbě uhličitanem lanthanitým (LC) a uhličitanem vápenatým (CC) byly podobné, avšak výskyt hyperkalcemie (hladina vápníku v séru >2.65 mniol/l) byl mnohem méně častý při léčbě uhličitanem lanthanitým (LC) (6%) než při ío léčbě uhličitanem vápenatým (CC) (35 %). Nebyly pozorovány klinicky relevantní změny vitálních znaků během terapie využívající uhličitan lanthanitý (LC) nebo uhličitan vápenatý (CC).

Hladiny lanthanu v plazmě u pacientu léčených uhličitanem lanthanitým (TC), respektive uhličitanem vápenatým (CC). byly na počátku podobné (v rozmezí 0,31 - 0,11 ng/ml), přičemž na konci byly vyšší u pacientu léčených uhličitanem lanthanitým (TC) (< 0,03 - 1,95 ng/ml) než u η pacientů léčených uhličitanem uhličitým (CC) (všichni < 0.03 ng/ml). Hladina lanthanu v plazmě se během studie u pacientů léčených uhličitanem lanthanitým (LC) brzy ustálila a byla podobná mezi týdnem 8 a 52. Uhličitan lanthanitý (LC) zajistil podobnou regulaci hladiny fosforu v séru jako uhličitan vápenatý (CC). Počáteční střední (±SD) hodnoty byly 1,72 ± 0,39, respektive

1,87 ± 0,52 mmol/l a hodnoty na konci studie činily 1,79 ± 0,47, respektive 1,65 ± 0,54 mmol/l,

2o pro uhličitan lanthanitý (LC), respektive uhličitan vápenatý (CC). Hladina PTH v séru zůstala stabilní při léčbě uhličitanem lanthanitým po dobu 1 roku, avšak při léčbě uhličitanem vápenatým (CC) došlo k jejímu poklesu.

Zda se, že uhličitan lanthanitý (LC) je stejně dobře tolerován a vykazoval stejnou účinnost jako uhličitan vápenatý (CC), avšak při velmi sníženém riziku výskytu hyperkalcinemie během 1 rok trvající léčby. Stejně jako v dalších dlouhodobých studiích, prodloužená léčba uhličitanem lanthanitým (LC) nevedla k akumulaci koncentrace lanthanu v plazmě.

8. Pato studie hodnotila účinnost a bezpečnost běžného uhličitanu lanthanitého (LC) u etnické čínské populace. Byly testovány tablety obsahující uhličitan lanthanitý (LC), které poskytovaly 500 mg lanthanu. Tyto tablety s vyšší sílou hv mohly snížit celkové zatíženi pilulkami, což je důležitá otázka z hlediska ochoty pacienta k léčbě.

Metody

Uvedená studie zahrnovala 3 části; 1- až 3týdenní fázi sereeningu a vymývání. 4týdenní otevřenou fázi titrace dávky uhličitanu lanthanitého (TC) a 4 tý denní, dvojitě slepou udržovací fázi, při které byli pacienti náhodně rozděleni (v poměru 1:1) na skupinu, které byl podáván uhličitan lanthanitý (UC) a na skupinu, které bylo podáváno placcbo. Uhličitan lanthanitý byl podáván ve formě žvýkatelnýeh tablet, které poskytovaly 250 nebo 500 mg lanthanu. Do studie byli zařazeni pacienti mužského nebo ženského pohlaví, kteří podstupovali hemodialýzu a kteří po vymytí předcházejícího činidla pro vázání fosforečnanu měli hladiny fosforu v séru > 5,6 mg/dl (1,8 mmol/l). Studie se zúčastnilo 103 pacientů. Primárním koncovým bodem z hlediska úěin•40 nosti byla dosažená hladina fosforu v séru v posledním týdnu uvedené dvojitě slepé léčby. Regulace hladiny fosforu v séru na hodnotu < 5,6 mg/dl (1.8 mmol/l) byla hlavním sekundárním koncovým bodem z hlediska účinnosti. Další sekundární měřítka účinnosti zahrnovala profil hladiny fosforu v séru během titrace, hladinu hormonu příštitných tělísek v séru, hladinu vápníku v séru a hladinu produktu vápník x fosfor. Profil bezpečnosti a tolerovatelnosti uhličitanu lantha45 nitého byl testován pomocí monitorování výskytu nežádoucích událostí a vitálních známek při každé návštěvě lékaře během uvedené studie. Byly rovněž provedeny kompletní biochemické a hematologické sereeningy a během celé studie byly měřeny hladiny lanthanu v plazmě.

9. Renální osteodvstrofie (ROD) je závažnou komplikací související s hyperfosfalemií, která je spojena s výraznou úmrtností pacientů. Činidla pro vázání fosforečnanu na bázi hliníku byla

UZ I/0Z1 Ul spojena s toxickými účinky na kosti a zhoršovala tak již existující komplikace spojené s renální osteodystrofií (ROD). Tato studie byla vytvořena za účelem demonstrace absence podobné toxicity v případě běžného uhličitanu lanthanitého (LC) a za účelem porovnání dlouhodobých účinků uhličitanu lanthanitého (LC) na kosti s obdobnými účinky uhličitanu vápenatého (CC).

Metody

Celkem 98 pacientů bylo náhodně rozděleno do skupin, z nichž jedna byla léčena uhličitanem lanthanitým (LC) (n = 49) a druhá byla léčena uhličitanem vápenatým (CC) (n = 49), a to po dobu 1 roku. Na počátku studie a po 1 roční otevřené léčbě byly pomocí biopsie odebrány vzorky kostí, jež byly označeny tetracyklinem. a byly provedeny kompletní histomorfometrieké analýzy, ío Byla rovněž měřena aktivita kostní alkalické fosfatasy. jakož ί hladiny hormonu příštitných tělísek (PTH) a kalcitriolu v séru.

Výsledky

Vzorky kostí odebrané pomocí biopsie na počátku studie a po 1 roční léčbě byly k dispozici od 33 pacientů léčených uhličitanem lanthanitým (LC) a od 30 pacientů léčených uhličitanem vápena15 tým (CC). U ani jedné z uvedených skupin nebyla pozorována toxicita připomínající toxické účinky hliníku na kosti. Po 1 roce byl u 5/7 pacientů léčených uhličitanem lanthanitým (LC) a 3/7 pacientů léčených uhličitanem vápenatým (CC), kteří na počátku trpěli osteomalacií nebo u nich byla pozorována adynamická kostní choroba, a u 4/5 pacientů léčených uhličitanem lanthanitým (LC) a 3/6 pacientů léčených uhličitanem vápenatým, kteří byli na počátku studie postilo žení renální osteodystrofií (ROD) ve vysoké míře, pozorován vývoj směrem od těchto závaž.nvch typů renální osteodystrofie (ROD). Pouze u jednoho pacienta ve skupině léčené uhličitanem lanthanitým (LC) byl pozorován vývoj směrem k adynamické kostní chorobě, přičemž ve skupině léčené uhličitanem vápenatým (CC) byl tento vývoj pozorován u šesti pacientů. Mezi uvedenými skupinami pacientů nebyly na konci studie (v porovnání se stavem na počátku studie) pozo25 rovány výrazné rozdíly v aktivitách kostní bazické fosfatasy nebo v hladinách kalcitriolu v séru. Hladiny hormonu příštitných tělísek (PTH) v séru zůstaly u skupiny léčené uhličitanem lanthanitým (LC) stabilní, zatímco u skupiny léčené uhličitanem vápenatým (CC) bylo pozorováno snížení této hladiny, přičemž docházelo k větším změnám rozmezí zjištěných hodnot.

Bčhem I roku vykázali pacienti podstupující dialýzu, kteří byli léčeni uhličitanem lanthanitým ?o (LC), větší vývoj směrem od závažnějších typu renální osteodystrofie (ROD) v porovnání s pacienty léčenými uhličitanem vápenatým (CC). Ostatní parametry týkající se stavu kostí nevykázaly u pacientů léčených uhličitanem lanthanitým (LC) žádnou významnou změnu. Při léčení renální osteodystrofie (ROD) tak může mít uhličitan lanthanitým (LC) výhodu oproti běžným činidlům pro vázání fosforečnanu.

Shora popsané příklady je možné s podobnými úspěchy zopakovat při záměně obecně nebo konkrétně popsaných reakčních činidel a/nebo provozních podmínek podle tohoto technického řešení činidly nebo podmínkami použitými v předcházejících příkladech.

Na základě shora uvedeného popisu je odborník v oboru schopen snadno stanovit podstatné charakteristické vlastnosti tohoto technického řešení a může rovněž učinit různé změny a modifikace předmětného technického řešení za účelem přizpůsobení tohoto technického řešení různým použitím a podmínkám, aniž by však došlo k vy bočení z jeho rozsahu.

Claims

NÁROKY NA OCHRANU

1. Žvýkáte lny prostředek ve formě tablety obsahující lanthan, vyznačující se tím. že zahrnuje farmaceuticky účinné množství sloučeniny lanthanu a alespoň jeden žvýkatelný,

45 farmaceuticky přijatelný excipient.

- 14C'Z 17621 Ul

2. Žvýkatelný prostředek podle nároku 1, vyznačující obsahuje více než 200 mg elementárního lanthanu.

3. Žvýkatelný prostředek podle nároku 1. vyznačující obsahuje víee než 250 mg elementárního lanthanu.

x

4. Žvýkatelný prostředek podle nároku 1, vyznačující obsahuje 250 mg elementárního lanthanu.

5 sorbitolu, mikrokrystalické celulosy, ředidel-pojiv na bázi sacharosy. cukrářského cukru, dihydrátu síranu vápenatého, trihydrátu mléénanu vápenatého, hydro lyžovaných škrobu, dextrosy. inositolu, hydrolyzovaných cereálních pevných látek, amylosy a glycinu.

20. Žvýkatelný prostředek podle nároku 18. vyznačující se t í m . že zahrnuje alespoň jedno ředidlo vybrané ze skupiny sestávající z dextrátu, škrobu, laktosy, mannitolu, sorbiifi tolu. mikrokrystalické celulosy, ředidel-pojiv na bázi sacharosy, cukrářského cukru, dihydrátu síranu vápenatého, trihydrátu mléčnanu vápenatého, hydrolyzovaných škrobů, dextrosy, inositolu, hydrolyzovaných cereálních pevných látek, amylosy a glycinu.

21. Žvýkatelný prostředek podle nároku 18. vyznačující se tím, že zahrnuje alespoň jedno ředidlo vybrané ze skupiny sestávající z dextrátů, škrobu, laktosy, mannitolu, sorbi15 tolu, mikrokrystalické celulosy, ředidel-pojiv na bázi sacharosy, dihydrátu síranu vápenatého, trihydrátu mléčnanu vápenatého, hydrolyzovaných škrobů, dextrosy, inositolu a amylosy.

22. Žvýkatelný prostředek podle nároku 18, vyznačující se t í m , že zahrnuje alespoň jedno ředidlo vybrané ze skupiny sestávající z dextrátů, fruktosy. xylitolu. erythritolu. maltodextrinu, dextrosy, maltitolu, isomaltu a glukosy.

20

23. Žvýkatelný prostředek podle nároku 18, vyznačující se tím, že uvedeným ředidlem jsou dextráty.

24. Žvýkatelný prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 11, vyznačující se tím, že zahrnuje dextráty jakožto ředidlo v množství od 10% hmotn. do 90% hmotn., vztaženo na celkovou hmotnost všech složek.

25. Žvýkatelný prostředek podle nároku 12, vyznačující se tráty jakožto ředidlo v množství od 10% hmotn. do 90% hmotn hmotnost všech složek.

26. Žvýkatelný prostředek podle nároku 13, vyznačující se írátv jakožto ředidlo v množství od 10% hmotn do 90% hmotn hmotnost všech složek.

tím, že zahrnuje dexvztaženo na celkovou tím. že zahrnuje dcxv zraženo na celkovou

27. Žvýkatelný prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 11, vyznačující se tím. že zahrnuje dextráty jakožto ředidlo v množství od 40 % hmotn. do 80 % hmotn., vztaženo na celkovou hmotnost všech složek.

28. Žvýkatelný prostředek podle nároku 12. vyznačující se tím. že zahrnuje dex55 tráty jakožto ředidlo v množství od 40 % hmotn. do 80 % hmotn., vztaženo na celkovou hmotnost všech složek.

29. Žvýkatelný prostředek podle nároku 13, vyznačující se tím, že zahrnuje dextráty jakožto ředidlo v množství od 40 % hmotn. do 80 % hmotn., vztaženo na celkovou hmotnost všech složek.

40

30. žvýkatelný prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 11. vyznačující se tím, že zahrnuje dextráty jakožto ředidlo v množství od 30% hmotn. do 60% hmotn., vztaženo na celkovou hmotnost všech složek.

- 16CZ 17621 Ul

31- Žvýkatelný prostředek podle nároku 12, vyznačující se tím. že zahrnuje dextráty jakožto ředidlo v množství od 30 % hmotn. do 60 % hmotn., vztaženo na celkovou hmotnost všech složek.

32. Žvýkatelný prostředek podle nároku 13. vyznačující se tím, že zahrnuje dex5 tráty jakožto ředidlo v množství od 30 % hmotn. do 60 % hmotn., vztaženo na celkovou hmotnost všech složek.

33. Žvýkatelný prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 11, vyznačující se tím, že zahrnuje dextráty jakožto ředidlo v množství od 40% hmotn. do 60 % hmotn., vztaženo na celkovou hmotnost všech složek.

ío

34. Žvýkatelný prostředek podle nároku 12, vyznačující se tím, že zahrnuje dextráty jakožto ředidlo v množství od 40 % hmotn. do 60 % hmotn., vztaženo na celkovou hmotnost všech složek,

35. Žvýkatelný prostředek podle nároku 13, vyznačující se tím, že zahrnuje dextráty jakožto ředidlo v množství od 40% hmotn, do 60% hmotn., vztaženo na celkovou

5. Žvýkatelný prostředek podle nároku 1, vyznačující obsahuje víee než 500 mg elementárního lanthanu.

6. Žvýkatelný prostředek podle nároku I, vyznačující o obsahuje 500 mg elementárního lanthanu.

7. Žvýkatelný prostředek podle nároku 1, vyznačující obsahuje více než 750 mg elementárního lanthanu.

8. Žvýkatelný prostředek podle nároku 1, vyznačující obsahuje 750 mg elementárního lanthanu.

5

9. Žvýkatelný prostředek podle nároku 1, vyznačující obsahuje více než. 1000 mg elementárního lanthanu.

10. Žvýkatelný prostředek podle nároku 1, vyznačující obsahuje 1000 mg elementárního lanthanu.

11. Žvýkatelný prostředek podle nároku 1, vyznačující o obsahuje od 200 mg do 1000 mg elementárního lanthanu.

12. Žvýkatelný prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 11, že uvedenou sloučeninou lanthanu je uhličitan lanthanitý.

se tím, že uvedená tableta se tím, že uvedená tableta se t í m . že uvedená tableta se tím. že uvedená tableta se tím, že uvedená tableta se tím. že uvedená tableta se tím. Že uvedená tableta se tím, že uvedená tableta se tím, že uvedená tableta se t í m , že uvedená tableta vyznačující se tím,

13. Žvýkatelný prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 11. vyznačující se tím, že uvedenou sloučeninou lanthanu je uhličitan lanthanitý obecného vzorce

La_?(CCh);.xH₂O kde x má hodnotu od 3 do 8.

14. Žvýkatelný prostředek podle nároku 13, vyznačující se tím. že \ má hodnotu od 3 do 7.

15 hmotnost všech složek,

36. Žvýkatelný prostředek podle nároku 18, vyznačující se tím, že zahrnuje mísící činidla pro zajištění sypatelnosti/lubrikaění činidla vybraná ze skupiny sestávající ze stearanu horečnatého, mastku, polyethylenglykolu, oxidu křemičitého, koloidního bezvodého oxidu křemičitého, hydrogenovaných rostlinných olejů, glycerylbehenátu a glycerylmonostearátu.

15. Žvýkatelný prostředek podle nároku 13, vyznačující se tím, že x má hodnotu 0 od 3 do 6.

16. Žvýkatelný prostředek podle nároku 13, vyznačující se tím, že x má hodnotu, výhodně od 3 do 5.

17. Žvýkatelný prostředek podle nároku 13, vyznačující se tím, Že x má hodnotu od 4 do 5.

5

18. Žvýkatelný prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedený excipient je vybraný ze skupiny sestávající z ředidel a mísících činidel pro zajištění sypatelnosti/hibrikačníeh činidel.

. i s .

V /. 1 i OZ 1 L'l

19. Žvýkatelný prostředek podle nároku 18, vyznačující se tím, že zahrnuje alespoň jedno ředidlo vybrané ze skupiny sestávající z dextrátů. kukuřičného sirupu, oligosacharidu. isomaltooligosacharidu, glukosy, lycasinu, xylitolu. laktítolu. erythritolu. mannitolu. isomaltosy, polydextrosy. dextrinu. škrobu, třuktosy. xylitolu. maltodextrinu, maltitolu, isomaltu, laktosy.

20 37. Žvýkatelný prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 36 pro léčení hyperfosfatemie.