CN100398112C - 一种治疗血磷酸盐过多症的药物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种治疗血磷酸盐过多症的药物及其制备方法，包括药物有效成份为聚苯乙烯磺酸镧以及药用辅料制成的药剂；本发明的制备方法，取聚苯乙烯磺酸盐用盐酸酸化处理得到聚苯乙烯磺酸后再用水溶性镧盐液浸泡或洗脱，然后用水洗至pH值为中性，再将未交换多余镧离子洗净，取出聚苯乙烯磺酸镧干燥后粉碎成粉状，聚苯乙烯磺酸镧中镧的重量为14-22%，以镧的重量为14-22%的聚苯乙烯磺酸镧粉状为药用有效成份，用常规量的药用辅料按照常规制备方法制成胃肠道用药剂。本发明采用聚苯乙烯磺酸镧为本发明药物的有效成份，以及药用辅料，制作药剂，经过胃肠道给药，使消化道内的磷酸盐形成不溶性结合物，随消化道排出，达到治疗血磷酸盐过多症的目的。
Description
技术领域
本发明涉及药品，特别涉及一种治疗血磷酸盐过多症的药物及其制备方法。
背景技术
血磷酸盐过多症是肾功能衰竭、甲状旁腺机能减退以及某些疾病的并发症，其结果导致钙和磷的新陈代谢严重失调。目前，血磷酸盐过多症的治疗一般包括透析、口服铝盐、钙盐、口服碳酸镧水合物等，它们的不足表现为：透析对人体的损害较大，且降低磷酸盐浓度效果甚微；口服铝盐、钙盐的毒副作用较大，对患者的肾、皮肤、内脏、脑及骨都有损害，所以临床上一般是限制量应用；口服碳酸镧水合物仅在接近胃液的PH值溶液中溶解去除饮食中的磷酸盐，而在接近肠液的PH值较大的溶液中不溶解，所以，口服碳酸镧不能充分去除肠道中的磷酸盐；另外，美国专利公开了一种去除患者体内磷酸根离子的胺聚合物，它虽然能够做到在胃肠道中去除磷酸盐，但是由于其合成成本高，其制造成本相应增高，所以易给患者增加较沉重的经济负担。因此，本领域技术人员多年来一直在寻求一种能在整个胃肠道的各种PH值环境中发挥效力的药物，并使其造价低，便于进一步减轻患者的经济负担。
发明内容
本发明的目的是，提供一种治疗血磷酸盐过多症的药物及其制备方法，它采用聚苯乙烯磺酸镧为本发明药物的有效成份，以及药用辅料，制作药剂，经过胃肠道给药，使消化道内的磷酸盐形成不溶性结合物，随消化道排出，达到治疗血磷酸盐过多症的目的。
本发明为实现上述目的，通过以下技术方案实现：一种治疗血磷酸盐过多症的药物，包括药物有效成份为聚苯乙烯磺酸镧以及药用辅料制成的药剂，聚苯乙烯磺酸镧的结构通式为：
所述的聚苯乙烯磺酸镧中镧的重量为14-22％。
所述的聚苯乙烯磺酸镧中镧的重量为16-22％。
所述的一种治疗血磷酸盐过多症的药物，其聚苯乙烯磺酸镧在制备胃肠道给药治疗血磷酸盐过多症药物中的应用。
所述药物剂型是散剂、胶囊、片剂、干混悬剂、混悬剂或颗粒剂。
所述的一种治疗血磷酸盐过多症的药物制备方法，取聚苯乙烯磺酸盐用盐酸酸化处理得到聚苯乙烯磺酸后再用水溶性镧盐液浸泡或洗脱，然后用水洗至PH值为中性，再将未交换多余镧离子洗净，取出聚苯乙烯磺酸镧干燥后粉碎成粉状，聚苯乙烯磺酸镧中镧的重量为14-22％，以镧的重量为14-22％的聚苯乙烯磺酸镧粉状为药用有效成份，用常规量的药用辅料按照常规制备方法制成胃肠道用药剂。所述聚苯乙烯磺酸盐用盐酸酸化处理得到聚苯乙烯磺酸后用水溶性镧盐溶液浸泡或洗脱是在0℃-60℃温度下，放置或洗脱5-30小时。所述制备方法中得到的聚苯乙烯横酸镧中的镧的重量为14-22％。所述制备方法得到的聚苯乙烯磺酸镧与药用辅料制成的药剂是散剂、颗粒剂、胶囊、干混悬剂、混悬剂或片剂。所述制备方法中水溶性镧盐液是硝酸镧液、氯化镧液、硫酸镧液或醋酸镧液。
本发明研究者在实践中发现聚苯乙烯磺酸镧在人体的胃、小肠、大肠整个消化道内都有好的去除磷酸盐的作用，并会因消化道内磷酸盐的减少而使聚苯乙烯磺酸镧中的镧离子向消化液中释放减少，因消化道内磷酸盐增多，而使聚苯乙烯磺酸镧中的镧离子向消化液中释放增多，因此确定聚苯乙烯磺酸镧有好的临床意义。
进一步研究表明聚苯乙烯磺酸镧在人体胃、小肠及大肠内去除磷酸盐的作用比较显著：试验如下：
基础液1：取Na2HPO414g、NaCl8.5g溶解在1000ml蒸馏水中，用盐酸调pH至3，过滤，测定磷酸盐含量。
基础液2：取Na2HPO414g、NaCl8.5g溶解在1000ml蒸馏水中，用盐酸调pH至6.8，过滤，测定磷酸盐含量。
基础液3：取Na2HPO414g、NaCl8.5g溶解在1000ml蒸馏水中，调pH至7.8，过滤，测定磷酸盐含量。
取基础液1、基础液2、基础液3，分别加入定量的聚苯乙烯磺酸镧，使镧与磷酸盐的摩尔比例为3∶1在37℃条件搅拌，每隔一定时间取液体，测定磷酸盐的量，计算去除磷酸盐的百分比。结果见下表。
从上表中可以看出聚苯乙烯磺酸镧在与人体胃、小肠、大肠pH值相近的溶液中去除磷酸盐的效果基本相同。
为了进一步证明本发明药物的安全性，用试验表明聚苯乙烯磺酸镧会因消化道内磷酸盐减少而使聚苯乙烯磺酸镧中的镧离子释放减少，进行如下试验：
取聚苯乙烯磺酸镧，分别加入一定量的磷酸盐，使镧与磷酸盐的摩尔比例为1∶0.2、1∶0.1、1∶0.05、1∶0于0.85％NaClpH6.8溶液中，在37℃条件下，搅拌10分钟，测定溶液中含镧量，计算聚苯乙烯磺酸镧中未释放镧含量，分别为19％、43％、68％、91％。该结果说明随溶液中磷酸盐的减少，镧向溶液中释放量减少。
为了表明本发明药物与碳酸镧相比去除磷酸盐有区别，特将碳酸镧在与人体小肠、大肠pH值相近的溶液中去除磷酸盐的效果进行如下试验：
取碳酸镧0.5克二份，分别加入100ml pH6.8的0.85％NaCl、100mlpH7.8的0.85％NaCl溶液中，再分别加入适量Na2HPO4，在37℃条件下搅拌，分别于10分钟、30分钟、40分钟、60分钟，取滤过液，测定磷酸盐的量，计算去除磷酸盐的百分比。结果见下表。
| 时间(min) | 去除磷酸盐％0.85％NaCl pH6.8 | 去除磷酸盐％0.85％NaCl pH7.8 |
| 10 | 6.7 | 1.4 |
| 30 | 13.7 | ＜2.0 |
| 40 | 16.9 | ＜2.0 |
| 60 | 20.8 | ＜2.0 |
以上结果表明，碳酸镧在人体小肠pH值相近的溶液中去除磷酸盐较少；在与大肠pH相近的溶液中基本不能去除磷酸盐。
本发明所述的制备方法中得到聚苯乙烯磺酸镧中镧的重量的多少，在水溶性镧盐定量的条件下，聚苯乙烯磺酸盐与水溶性镧盐的反应温度和时间有关，时间越长得到的聚苯乙烯磺酸镧中的镧越多，反之则少；温度越高，得到的聚苯乙烯磺酸镧中的镧相应较多，反之则少。下表试验数据得到进一步证明：
样品1、2、3、4为聚苯乙烯磺酸盐与硝酸镧1∶2重量比，在不同条件得到的聚苯乙烯磺酸镧，按照本发明所述的制备方法制作。
| 样品 | 温度(℃) | 时间(小时)/次 | 聚苯乙烯磺酸镧中镧的重量(％) |
| 1 | 50 | 12 | 20 |
| 2 | 50 | 8 | 18 |
| 3 | 30 | 8 | 16 |
| 4 | 20 | 16 | 20 |
样品1、2、3、4为聚苯乙烯磺酸盐与氯化镧1∶2重量比，在不同条件得到的聚苯乙烯磺酸镧，按照本发明所述的制备方法制作。
| 样品 | 温度(℃) | 时间(小时)/次 | 聚苯乙烯磺酸镧中镧的重量(％) |
| 1 | 50 | 16 | 22 |
| 2 | 50 | 8 | 20 |
| 3 | 30 | 12 | 18 |
| 4 | 20 | 8 | 17 |
上表中的温度可以是在0-60℃均可，但是温度越低反应时间则要相对较长，对于工业化生产来说，一般采用30-50℃较好。
本发明的药效学试验如下：
为说明聚苯乙烯磺酸镧对慢性肾衰竭(CRF)高磷血症的治疗作用，试验如下：
受试药物：聚苯乙烯磺酸镧，试验动物Wistar雄性大鼠，体重180-220g，共30只，随机分组：①正常对照组10只，继续用饲料喂养，2周后每日以2ml/200g自来水灌胃；②模型对照组10只，给0.2％腺嘌呤2ml/200g灌胃；③治疗组10只，给腺嘌呤灌胃2周后，每日灌胃聚苯乙烯磺酸镧200mg/kg。以上动物均连续灌胃6周，第6周从大鼠采血，分别检测血磷(P)结果见下表：
| 组别 | 只数 | 3周P(mmol/L) | 6周P(mmol/L) |
| 正常组 | 10 | 2.84±0.21 | 2.97±0.28 |
| 病理组 | 10 | 4.10±0.27 | 4.58±0.34 |
| 用药组 | 10 | 3.22±0.31 | 3.14±0.2 |
病理组与正常组3、6周比(P＜0.05)；用药组与病理组3、6周比(P＜0.05)。
结论：聚苯乙烯磺酸镧能降低高磷血症大鼠的血磷。
上述所有试验结果表明，聚苯乙烯磺酸镧能够很好的去除胃、小肠、大肠中的磷酸盐，使消化道内的磷酸盐形成不溶性结合物，随消化道排出，从而达到治疗血磷酸盐过多症的目的。而且，由于聚苯乙烯磺酸镧会因人体消化道内磷酸盐的减少而使聚苯乙烯磺酸镧中的镧离子释放而减少，而聚苯乙烯磺酸镧在人体内解离出聚苯乙烯磺酸，该物质不被人体所吸收，所以对人体副作用极低。关于不需要用任何的镧进入血液就能结合磷酸盐的实验，已经在中国专利96193918.4文件中公开，进一步提供了聚苯乙烯磺酸镧对人体无毒性的安全保障。
本发明所述用聚苯乙烯磺酸镧和药物辅料及本发明所述的制备方法制成的散剂、颗粒剂、胶囊、干混悬剂、混悬剂或片剂药物的造价相对较低，在去除患者胃肠道中磷酸盐效果基本相同的情况下，比胺聚合物的制造成本低，更适用于经济收入低的患者使用。特别是可以减轻需要服药时间较长患者的经济负担，从而进一步保证了可使更多的患者能够用上付作用较低且能去除胃肠道中磷酸盐好的药物。
具体实施方式
本发明所述治疗血磷酸盐过多症的药物，是以药物有效成份为聚苯乙烯磺酸镧及药用辅料制成的胃肠道用药剂，聚苯乙烯磺酸镧的结构式为：
其中，聚苯乙烯磺酸镧中的镧的重量一般为14-22％，当然也可以低于14％，低于14％则需增加服药量。本发明进一步的优选是聚苯乙烯磺酸镧中镧的重量为16-22％。本发明的药物剂型可以是散剂、颗粒剂、胶囊、干混悬剂、混悬剂或片剂，如取含镧重量为16％、17％、18％、19％、20％、21％、或22％任一重量的聚苯乙烯磺酸镧粉状物按常规药用辅料的量加入阿斯巴甜混匀即得散剂，不加辅料也可得到散剂，可用于灌肠，或按照常规药用辅料的量加入羟丙基甲基纤维素，混匀即可得到干混悬剂，或按照常规药用辅料的量加入羟丙基甲基纤维素和水混匀即可得到混悬剂，或按照常规药用辅料的量加入常用胶囊辅料或片剂辅料按照常规制备方法制成胶囊或片剂。本发明所述的药用辅料是医药领域使用的任何一种均可，不限定在本实施例之中。
本发明所述的以聚苯乙烯磺酸镧制备的药物经胃肠道给药，可以治疗血磷酸盐过多症引起的任何一种症状。本发明的试验表明：聚苯乙烯磺酸镧可以在制备胃肠道给药治疗血磷酸盐过多症药物的任何一种药用的应用。本发明药物的成人日口服量以聚苯乙烯磺酸镧的重量为3-10g为适宜，儿童或特殊体质的患者可以视实际情况遵医嘱。
本发明所述的治疗血磷酸盐过多症的药物制备方法是取聚苯乙烯磺酸盐用盐酸酸化处理得到聚苯乙烯磺酸后再用水溶性镧盐液浸泡或洗脱，用水洗至PH值为中性，再将未交换多余镧离子洗净为止，取出聚苯乙烯磺酸镧干燥后粉碎成粉状，聚苯乙烯磺酸镧中镧的重量为14-22％，以镧的重量为14-22％的聚苯乙烯磺酸镧粉状为药用有效成份，用常规量的药用辅料按照常规制备方法制成药剂。其中所述的聚苯乙烯磺酸盐可以是聚苯乙烯磺酸钠或聚苯乙烯磺酸钙、聚苯乙烯磺酸钾、聚苯乙烯磺酸镁等盐类，在考虑降低制造成本时，可以主要选用聚苯乙烯磺酸钠或聚苯乙烯磺酸钙。水溶性镧盐液是硝酸镧液、氯化镧液、硫酸镧液或醋酸镧液。所述的聚苯乙烯磺酸盐再用盐酸酸化处理，得到聚苯乙烯磺酸后用水溶性镧液浸泡或洗脱是在0℃-60℃温度下，优选20℃-50℃，放置或洗脱4-35小时，优选8-20小时，当然放置或洗脱的时间也与水溶性镧液的浓度有关，可视其浓度的高低调整放置或洗脱时间。总之，以达到反应完全为止。为了更进一步达到精制药物，可将聚苯乙烯磺酸盐经过浸泡冲洗后再用乙醇浸泡去除聚苯乙烯磺酸盐的杂质，当然，这一工序也可在取得聚苯乙烯磺酸镧后进行，但易给生产中带来不便。所述水溶性镧液的浓度可以根据需要制作，根据浓度的高低可调整相应的放置或洗脱时间。用上述方法得到的聚苯乙烯磺酸镧中镧的重量可控制在14-22％，优选16％-22％，上述制备方法所述的水最好采用蒸馏水。
下面举例说明具体制备方法：
1、取聚苯乙烯磺酸钠100克，用盐酸酸化处理得到聚苯乙烯磺酸后，再用50％的硝酸镧400毫升浸泡，保持温度50℃放置8小时，用水洗至PH值近中性，再将未交换多余镧离子洗净为止，取出聚苯乙烯磺酸镧干燥后粉碎成粉状，得到聚苯乙烯磺酸镧中镧的重量为16％。取聚苯乙烯磺酸镧粉状物，再按照药用辅料的常规用量及常规制药方法制取药剂。
2、取聚苯乙烯磺酸钙100克，用盐酸酸化处理得到聚苯乙烯磺酸后，再用40％的硝酸镧500毫升浸泡，保持温度20℃放置20小时，用水洗至PH值近中性，再将未交换多余镧离子洗净为止，取出聚苯乙烯磺酸镧干燥后粉碎成粉状，得到聚苯乙烯磺酸镧中镧的重量为14％。取聚苯乙烯磺酸镧粉状物，再按照药用辅料的常规用量及常规制药方法制取药剂。
3、取聚苯乙烯磺酸钠100克，用盐酸酸化处理得到聚苯乙烯磺酸后，湿法装柱，保持柱体温度为60℃，用50％的氯化镧400毫升溶液洗脱，洗脱4小时，也可以洗脱2次或3次，用水洗至PH值近中性，再将未交换多余镧离子洗净为止，取出聚苯乙烯磺酸镧，干燥粉碎，得到聚苯乙烯磺酸镧粉状物，聚苯乙烯磺酸镧中镧的重量为19％。取聚苯乙烯磺酸镧粉状物，再按照药用辅料的常规用量及常规制药方法制取药剂。
4、取聚苯乙烯磺酸钠100克用蒸馏水浸泡后，并用蒸馏水冲至洗液澄清，再用乙醇浸泡去除杂质，用盐酸酸化处理得到聚苯乙烯磺酸后，用50％的硝酸镧400毫升浸泡，保持温度30℃放置8小时，用蒸馏水洗至PH值为中性，并将未交换多余镧离子洗净为止，取出聚苯乙烯磺酸镧，干燥后粉碎，得到聚苯乙烯磺酸镧粉状物，镧的重量为16％，再加入1％的阿斯巴甜混匀，即得散剂，或用稀糖浆作粘合剂制颗粒，即得颗粒剂，或加入2.5％的羟丙基甲基纤维素，混匀得到干混悬剂。或在干混悬剂中加水后制得混悬剂。或加入常规量按常规方法制取胶囊或片剂。
5、取聚苯乙烯磺酸钠100克用蒸馏水浸泡，并用蒸馏水冲至洗液澄清，再用乙醇浸泡去除杂质，用盐酸酸化处理聚苯乙烯磺酸后，湿法装柱，保持柱温度50℃，用50％的氯化镧400毫升溶液洗脱，可以洗脱一次、两次或三次不等，每次洗脱时间可为16小时，洗脱后用蒸馏水洗至近中性，并将未交换多余的镧离子洗净为止，取出聚苯乙烯磺酸镧，干燥、粉碎，得到的聚苯乙烯磺酸镧粉状物中镧的重量为22％，再加入5％的淀粉糊制粒，干燥，制得片剂。
6、取聚苯乙烯磺酸钙100克用蒸馏水浸泡，并用蒸馏水冲至洗液澄清，再用乙醇浸泡去除杂质，用盐酸酸化处理聚苯乙烯磺酸后，用40％的硫酸镧500毫升浸泡，保持温度20℃放置8小时，用蒸馏水洗至PH值近中性，再将未交换多余的镧离子洗净为止，取出聚苯乙烯磺酸镧，在80℃以下干燥，粉碎，得到的聚苯乙烯磺酸镧中镧的重量为14％，取该聚苯乙烯磺酸镧粉状物，再按照药用辅料的常规用量及常规制药方法制取药剂。
7、取聚苯乙烯磺酸镁100克用蒸馏水浸泡，并用蒸馏水冲至洗液澄清，再用乙醇浸泡8小时以上去除杂质，用盐酸酸化处理聚苯乙烯磺酸后，用30％的硫酸镧600毫升分三次浸泡，保持温度35℃放置8小时，前二次用蒸馏水洗至近中性，最后一次用蒸馏水洗净未交换多余的镧离子洗净为止，取出聚苯乙烯磺酸镧，干燥，粉碎，得到的聚苯乙烯磺酸镧粉状物，聚苯乙烯磺酸镧中镧的重量为18％，取该聚苯乙烯磺酸镧粉状物，按照药用辅料的常规用量及常规制药方法制取药剂。
8、取聚苯乙烯磺酸钾100克用蒸馏水浸泡，并用蒸馏水冲至洗液澄清，再用乙醇浸泡8小时以上去除杂质，用盐酸酸化处理聚苯乙烯磺酸后，用50％的硫酸镧400毫升分二次浸泡，保持温度20℃放置16小时，一次用蒸馏水洗至PH值近中性，后一次用蒸馏水洗净未交换多余的镧离子，取出聚苯乙烯磺酸镧，干燥，粉碎，得到的聚苯乙烯磺酸镧中镧的重量为20％，取该聚苯乙烯磺酸镧粉状物，再按照药用辅料的常规用量及常规制药方法制取药剂。
本发明所述的聚苯乙烯磺酸镧中镧的重量为14-22％，是以聚苯乙烯磺酸镧的重量为100计。
Claims (9)
1.一种治疗血磷酸盐过多症的药物，其特征在于：它是包括药物有效成份为聚苯乙烯磺酸镧以及药用辅料制成的药剂，聚苯乙烯磺酸镧的结构通式为：
2.根据权利要求1所述的一种治疗血磷酸盐过多症的药物，其特征在于：聚苯乙烯磺酸镧中镧的重量为14-22％。
3.根据权利要求2所述的一种治疗血磷酸盐过多症的药物，其特征在于：聚苯乙烯磺酸镧中镧的重量为16-22％。
4.权利要求1或2或3任一项所述的一种治疗血磷酸盐过多症的药物，其特征在于：聚苯乙烯磺酸镧在制备胃肠道给药治疗血磷酸盐过多症药物中的应用。
5.根据权利要求1、2或3所述的一种治疗血磷酸盐过多症的药物，其特征在于：所述药物剂型是散剂、胶囊、片剂、干混悬剂、混悬剂或颗粒剂。
6.权利要求1或2所述的一种治疗血磷酸盐过多症的药物制备方法，其特征在于：取聚苯乙烯磺酸盐用盐酸酸化处理得到聚苯乙烯磺酸后再用水溶性镧盐液浸泡或洗脱，用水洗至PH值为中性，再将未交换多余镧离子洗净为止，取出聚苯乙烯磺酸镧干燥后粉碎成粉状，聚苯乙烯磺酸镧中镧的重量为14-22％，以镧的重量为14-22％的聚苯乙烯磺酸镧粉状为药用有效成份，用常规量的药用辅料按照常规制备方法制成药剂。
7.根据权利要求6所述的一种治疗血磷酸盐过多症的药物制备方法，其特征在于：所述聚苯乙烯磺酸盐用盐酸酸化处理得到聚苯乙烯磺酸后用水溶性镧盐溶液浸泡或洗脱是在0℃-60℃温度下，放置或洗脱5-30小时。
8.根据权利要求6或7所述的一种治疗血磷酸盐过多症的药物制备方法，其特征在于：所述制备方法得到的聚苯乙烯磺酸镧与药用辅料制成的药剂是散剂、颗粒剂、胶囊、干混悬剂、混悬剂或片剂。
9.根据权利要求6或7所述的一种治疗血磷酸盐过多症的药物制备方法，其特征在于：所述制备方法中水溶性镧盐液是硝酸镧液、氯化镧液、硫酸镧液或醋酸镧液。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: LIAONING NUOKANG BIOLOGICAL PHARMACEUTICAL CO. Free format text: FORMER OWNER: LI SHIBIAO Effective date: 20080328 |
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| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20080328 Address after: C, 11 floor, Huaxin International Building, No. 219, youth Avenue, Shenhe District, Shenyang: 110015 Applicant after: Liaoning Nuokang Bio-pharmaceutical Co., Ltd. Address before: 81, Shandong Road, Shandong, Ji'nan, China: 250013 Applicant before: Li Shibiao |
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C56 | Change in the name or address of the patentee | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: C, 11 floor, Huaxin International Building, No. 219, youth Avenue, Shenhe District, Liaoning, Shenyang, China Patentee after: Liaoning Yuanda Nuokang Bio-Pharmaceuticals Co., Ltd. Address before: C, 11 floor, Huaxin International Building, No. 219, youth Avenue, Shenhe District, Liaoning, Shenyang, China Patentee before: Liaoning Nuokang Bio-pharmaceutical Co., Ltd. |
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| CP02 | Change in the address of a patent holder |
Address after: 110015 Liaoning province Shenyang Hunnan Nanping Road No. 18-1 Patentee after: Liaoning Yuanda Nuokang Bio-Pharmaceuticals Co., Ltd. Address before: The 11 floor C of Huaxin International Building, No. 219, Shenhe District Youth Street, Shenyang Patentee before: Liaoning Yuanda Nuokang Bio-Pharmaceuticals Co., Ltd. |
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| CP02 | Change in the address of a patent holder | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: No.18-1, Nanping East Road, Hunnan New District, Shenyang City, Liaoning Province Patentee after: Yuanda Life Science (Liaoning) Co.,Ltd. Address before: No.18-1, Nanping East Road, Hunnan New District, Shenyang City, Liaoning Province Patentee before: LIAONING GRAND NUOKANG BIOPHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
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| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |