ES2943007T3

ES2943007T3 - Silicato de circonio microporoso y diuréticos para la reducción de potasio y tratamiento de enfermedades renales crónicas y/o cardiopatías crónicas

Info

Publication number: ES2943007T3
Application number: ES14779186T
Authority: ES
Inventors: Donald Jeffrey Keyser; Alvaro F Guillem
Original assignee: ZS Pharma Inc
Current assignee: ZS Pharma Inc
Priority date: 2013-04-05
Filing date: 2014-04-03
Publication date: 2023-06-08
Anticipated expiration: 2034-04-03
Also published as: AU2014248081B2; PL2981272T3; MX2015014055A; US10695366B2; CN105473151A; KR102308673B1; IL241926B; DK2981272T3; TW201521746A; US20160051584A1; HK1221177A1; PT2981272T; CA2908641C; BR112015025438B1; JP6280636B2; WO2014165670A1; AU2014248081A1; US20180271902A1; US20140302175A1; HUE061862T2

Abstract

La presente invención se refiere a métodos novedosos de uso de silicato de circonio microporoso para reducir el riesgo de hiperpotasemia y disminuir los niveles de aldosterona en el tratamiento de enfermedad renal crónica y/o enfermedad cardíaca crónica con terapias que comprenden diuréticos. La invención proporciona una forma segura de reducir el riesgo de hiperpotasemia y de disminuir la aldosterona. La invención también se relaciona con el tratamiento de otras afecciones que pueden ocurrir solas o en relación con la hiperpotasemia, la enfermedad renal crónica y/o la enfermedad cardíaca crónica. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Silicato de circonio microporoso y diuréticos para la reducción de potasio y tratamiento de enfermedades renales crónicas y/o cardiopatías crónicas

REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS

Esta solicitud reivindica la prioridad de la solicitud provisional de los Estados Unidos n.° 61/808.897, presentada el 5 de abril de 2013, la solicitud provisional de los Estados Unidos n.° 61/914.362, presentada el 10 de diciembre de 2013, y la solicitud provisional de los Estados Unidos n.° 61/930.331, presentada el 22 de enero de 2014.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Campo de la invención

La presente invención se refiere a la terapia de combinación (combiterapia) para el tratamiento de enfermedades y/o trastornos asociados con niveles excesivos de cationes utilizando silicato de circonio microporoso y compuestos diuréticos. La presente invención se puede utilizar en el tratamiento de enfermedades renales crónicas. La invención proporciona una forma segura de reducir los niveles de potasio en pacientes propensos o en riesgo de desarrollar niveles altos de potasio debido al uso de terapias que incluyen diuréticos. La invención mitiga los efectos sistémicos negativos de dichas terapias sin incurrir en el riesgo de hiperpotasemia (o hiperkalemia).

Descripción de la técnica relacionada

La hiperpotasemia aguda es una afección grave que pone en peligro la vida como resultado de niveles elevados de potasio sérico. El potasio es un ión ubicuo, que participa en numerosos procesos en el cuerpo humano. Es el catión intracelular más abundante y tiene una importancia crítica para numerosos procesos fisiológicos, incluido el mantenimiento del potencial de la membrana celular, la homeostasis del volumen celular y la transmisión de potenciales de acción. Sus principales fuentes dietéticas son las verduras (tomates y patatas), las frutas (naranjas, plátanos) y la carne. Los niveles normales de potasio en plasma están entre 3,5 - 5,0 mmol/l, siendo el riñón el principal regulador de los niveles de potasio. La eliminación renal de potasio es pasiva (a través de los glomérulos) con reabsorción activa en el túbulo proximal y la rama ascendente del asa de Henle. Hay excreción activa de potasio en los túbulos distales y el conducto colector, ambos de estos procesos son controlados por la aldosterona.

El aumento de los niveles extracelulares de potasio da como resultado la despolarización del potencial de membrana de las células. Esta despolarización abre algunos canales de sodio dependientes de voltaje, pero no lo suficiente como para generar un potencial de acción. Después de un corto período de tiempo, los canales de sodio abiertos se inactivan y se vuelven refractarios, aumentando el umbral para generar un potencial de acción. Esto conduce al deterioro de los sistemas de órganos neuromusculares, cardíacos y gastrointestinales, y este deterioro es responsable de los síntomas que se observan con la hiperpotasemia. De mayor preocupación es el efecto sobre el sistema cardíaco, donde el deterioro de la conducción cardíaca puede provocar arritmias cardíacas fatales, tales como asistolia o fibrilación ventricular. Debido al potencial de arritmias cardíacas fatales, la hiperpotasemia representa una emergencia metabólica aguda que debe corregirse de inmediato.

La hiperpotasemia puede desarrollarse cuando hay una producción excesiva de potasio sérico (ingesta oral, degradación de los tejidos). La eliminación ineficaz, que es la causa más común de hiperpotasemia, puede ser hormonal (como en la deficiencia de aldosterona), farmacológica (tratamiento con inhibidores de la ECA o bloqueantes de los receptores de angiotensina) o, más comúnmente, debido a una función renal reducida o insuficiencia cardíaca avanzada. La causa más común de hiperpotasemia es la insuficiencia renal y existe una estrecha correlación entre el grado de insuficiencia renal y los niveles séricos de potasio ("S-K"). Además, varios fármacos de uso común causan hiperpotasemia, tales como los inhibidores de la ECA, los bloqueantes de los receptores de angiotensina, los diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, amilorida), los AINE (tales como ibuprofeno, naproxeno, celecoxib), heparina y determinados fármacos citotóxicos y/o antibióticos (tales como ciclosporina y trimetoprima). Finalmente, los bloqueantes de los receptores beta, la digoxina o la succinilcolina son otras causas bien conocidas de hiperpotasemia. Además, los grados avanzados de cardiopatía congestiva, las lesiones masivas, las quemaduras o la hemólisis intravascular provocan hiperpotasemia, al igual que la acidosis metabólica, con mayor frecuencia como parte de la cetoacidosis diabética.

Los síntomas de la hiperpotasemia son algo inespecíficos y generalmente incluyen malestar general, palpitaciones y debilidad muscular o signos de arritmias cardíacas, tales como palpitaciones, bradicardia-taquicardia o mareos/desmayos. A menudo, sin embargo, la hiperpotasemia se detecta durante los análisis de sangre de detección de rutina para detectar un trastorno médico o después de que se hayan desarrollado complicaciones graves, tales como arritmias cardíacas o muerte súbita. Obviamente, el diagnóstico se establece mediante mediciones de S-K.

El tratamiento depende de los niveles de S-K. En los casos más leves (S-K entre 5-6,5 mmol/l), el tratamiento agudo con una resina de unión al potasio (Kayexalate®), combinado con asesoramiento dietético (dieta baja en potasio) y posiblemente la modificación del tratamiento farmacológico (si se trata con fármacos que causan hiperpotasemia) es el procedimiento diagnóstico habitual; si la S-K está por encima de 6,5 mmol/l o si hay arritmias, se requiere una reducción de emergencia del potasio y una estrecha vigilancia en un entorno hospitalario. Típicamente se utilizan los siguientes tratamientos:

• Kayexalate®, una resina que se une al potasio en el intestino y, por lo tanto, aumenta la excreción fecal, lo que reduce los niveles de S-K. Sin embargo, se ha demostrado que Kayexalate® causa obstrucción intestinal y posible ruptura. Además, la diarrea debe inducirse simultáneamente con el tratamiento. Estos factores han reducido la palatabilidad del tratamiento con Kayexalate®.

• Insulina IV (+ glucosa para prevenir la hipoglucemia), que desplaza el potasio hacia las células y lo aleja de la sangre.

• Suplementación de calcio. El calcio no reduce la S-K, pero disminuye la excitabilidad del miocardio y, por lo tanto, estabiliza el miocardio, lo que reduce el riesgo de arritmias cardíacas.

• Bicarbonato. El ión bicarbonato estimulará un intercambio de K+ por Na+, lo que conducirá a la estimulación de la ATPasa sodio-potasio.

• Diálisis (en casos graves).

La única modalidad farmacológica comercial que en realidad aumenta la eliminación de potasio del cuerpo es Kayexalate®; sin embargo, debido a la necesidad de inducir la diarrea, Kayexalate® no puede administrarse de forma crónica, e incluso en el contexto agudo, con la consiguiente necesidad de inducir la diarrea, combinada únicamente con una eficacia marginal y un mal olor y sabor, reduce su utilidad.

El uso de intercambiadores de iones microporosos de silicato de titanio o ZS para eliminar cationes y aniones tóxicos de la sangre o del dializado se describe en las patentes de los Estados Unidos n.° 6.579.460, 6.099.737 y 6.332.985. Se encuentran ejemplos adicionales de intercambiadores de iones microporosos en las patentes de los Estados Unidos n.° 6.814.871, 5.891.417 y 5.888.472. El documento WO 02/062356 A2 describe que el silicato de circonio es útil para tratar la insuficiencia renal y la hiperfosfatemia.

Los inventores han descubierto que las composiciones de ZS conocidas pueden mostrar efectos indeseables cuando se utilizan in vivo para la eliminación de potasio en el tratamiento de la hiperpotasemia. Específicamente, la administración de composiciones de tamiz molecular ZS se ha asociado con una incidencia de inflamación de leucocitos mixtos, mínima inflamación aguda de la vejiga urinaria y la observación de cristales no identificados en la pelvis renal y la orina en estudios con animales, así como un aumento en el pH de la orina. Además, las composiciones de ZS conocidas han tenido problemas con las impurezas cristalinas y una capacidad de intercambio catiónico indeseablemente baja.

Los inventores describieron novedosos tamices moleculares ZS para abordar el problema asociado con los tratamientos de hiperpotasemia existentes y novedosos métodos de tratamiento para la hiperpotasemia utilizando estas novedosas composiciones. Véase la solicitud de patente de los Estados Unidos n.° 13/371.080 (publicación de solicitud de patente de los Estados Unidos n. ° 2012-0213847 A1). Además, los presentes inventores han descrito procesos novedosos para producir absorbentes de ZS con una distribución mejorada del tamaño de partícula que se pueden preparar con métodos que evitan y/o reducen la necesidad de cribar cristales de ZS. Véase la solicitud provisional de los Estados Unidos n.° 61/658.117. Por último, los presentes inventores han descrito novedosas formas de ZS cargadas con cationes divalentes (por ejemplo, calcio y/o magnesio) que son particularmente beneficiosas para el tratamiento de pacientes con hipocalcemia que padecen hiperpotasemia. Véase la solicitud provisional de los Estados Unidos n.° 61/670.415. Las formas cargadas de calcio de ZS descritas en el documento provisional '415 pueden incluir magnesio además o como sustituto del calcio.

Los inventores describieron previamente que la administración de ZS en el tratamiento de la hiperpotasemia se puede mejorar mediante el uso de novedosas formas de dosificación. Véanse las solicitudes provisionales de los Estados Unidos n.° 61/716.956 presentada el 22 de octubre de 2012 y 61/800.182 presentada el 15 de marzo de 2013. Específicamente, los inventores han encontrado que dosis específicas de ZS, cuando se administran a un sujeto que padece niveles elevados de potasio, son capaces de disminuir significativamente los niveles séricos de potasio en pacientes con hiperpotasemia a niveles normales. Los inventores también han descubierto que estas dosis específicas son capaces de mantener los niveles más bajos de potasio en los pacientes durante un período prolongado de tiempo.

El papel de la aldosterona en la función renal ha sido ampliamente estudiado. Véase Remuzzi y col., "The role of reninangiotensin-aldosterone system in the progression of chronic kidney disease," Kidney Int'l, vol. 68 Sup. 99, págs. S57-S65 (2005); Zhang y col., "Aldosterone induces epithelial-mesenchymal transition via ROS of mitochondrial origin," Am J Physiol Renal Physiol 293 (2007); Ponda et al., "Aldosterone Antagonism in Chronic Kidney Disease," Clin J Am Soc Nephol 1:668-677 (2006); U. Wenzel, "Aldosterone and Progression of Renal Disease," Current Opinion in Nephrology and Hypertension 17:44-50 (2008); Remuzzi et al., "The Aggravating Mechanisms of Aldosterone on Kidney Fibrosis," J Am Soc Nephrol 19:1459-1462 (2008); Navaneethan et al., "Aldosterone Antagonists for Preventing the Progression of Chronic Kidney Disease: A Systematic Review and Meta-analysis," Am Soc Neph (2008); Briet et al., "Aldosterone: effects on the kidney and cardiovascular system," Nature Reviews: Nephrology 6:261-273 (2010); R Toto, "Aldosterone blockade in chronic kidney disease: can it improve outcome?" Current Opinion in Nephrology and Hypertension 19:444-449 (2010);Turner y col., "Treatment of chronic kidney disease," Kidney Int'l, Kidney Int'l 81:351-362 (2012). Como señalaron Turner y col., el reconocimiento de los efectos nocivos de la aldosterona ha dado lugar a intentos de bloquearla selectivamente mediante el uso de bloqueantes de los receptores de mineralocorticoides. Una gran cantidad de estudios en animales respaldan este enfoque, y los estudios en humanos han demostrado una reducción de la proteinuria cuando se añade el bloqueo de aldosterona a un inhibidor de la ECA o BRA. Sin embargo, este enfoque con frecuencia ha llevado a la hiperpotasemia. De este modo, existe la necesidad de tratar la ERC disminuyendo los niveles de aldosterona de un modo que conduzca a la mejora de TFG sin la aparición de hiperpotasemia.

El papel de la aldosterona en la enfermedad cardiovascular (ECV) ha sido ampliamente estudiado. Rocha et al., "Selective Aldosterone Blockade Prevents Angiotensin II/Salt-Induced Vascular Inflammation in the Rat Heart," Endocrinology 143(12):4828-4836 (2002); Rocha et al., "Aldosterone Induces a Vascular Inflammatory Phenotype in the Rat Heart," Am J Phsiol Heat Circ Physiol 283:H1802-H1810 (2002); Briet et al., "Aldosterone: effects on the kidney and cardiovascular system," Nature Reviews: Nephrology 6:261-273 (2010); Tomaschitz et al., "Plasma aldosterone levels are associated with increased cardiovascular mortality: the Ludwigshafen Risk and Cardiocascular Health (LURIC) study," European Heart Journal 31:1237-1247 (2010). En particular, se sabe que la ECV es común y, a menudo, fatal en personas con ERC. Como se analizó por Tomachitz et al., los niveles de aldosterona en plasma se asocian con una mayor mortalidad cardiovascular. En consecuencia, la reducción de los niveles de aldosterona sin efectos secundarios asociados con los bloqueantes aldo sería deseable en el tratamiento de pacientes diagnosticados con ERC y/o ECV.

A los pacientes que padecen insuficiencia cardíaca y/o insuficiencia renal de moderada a grave se les suele administrar una terapia combinada de inhibidores de la ECA o BRA y un diurético (por ejemplo, ahorradores de potasio). Se ha demostrado que la administración de esta combinación aumenta el riesgo de desarrollar hiperpotasemia, especialmente en pacientes con diabetes mellitus e insuficiencia renal. Horn and Hansten, "Hyperkalemia Due to Drug Interactions," Pharmacy Times, pág. 66-67, enero de 2004; Desai "Hyperkalemia Associated with Inhibitors of the Renin-Angiotensin-Aldosterone System: Balancing Risk and Benefit," Circulation, 118:1609-1611 (2008) Por lo tanto, existe la necesidad de proporcionar a los pacientes que actualmente reciben esta terapia combinada un medio para disminuir los niveles séricos de potasio sin interrumpir el tratamiento.

RESUMEN DE LAS REALIZACIONES DE LA INVENCIÓN

Los presentes inventores han descubierto que la administración de formas preferidas de silicato de circonio microporoso se asocia con una TFG mejorada y, cuando se administra junto con terapias que incluyen diuréticos, se reduce deseablemente el riesgo de desarrollar hiperpotasemia. Estos datos demuestran que la ERC puede tratarse mediante la administración de silicato de circonio microporoso junto con terapias estándar que incluyen diuréticos según la presente invención.

En una realización, la presente invención implica la administración de una dosis adecuada de silicato de circonio microporoso a un paciente al que se le ha diagnosticado una enfermedad renal crónica. El alcance de la invención se define por las reivindicaciones. Las referencias a métodos de tratamiento en el resumen y la descripción detallada de la invención en esta descripción deben interpretarse como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia.

La composición comprende una estructura microporosa compuesta por unidades octaédricas de ZrO3 y al menos una unidad tetraédricas de SiO2 y unidades tetraédricas de GeO2. Estas estructuras tienen la fórmula empírica:

ApMxZr 1 -xSinGeyOm

donde A es un catión intercambiable seleccionado de ión potasio, ión sodio, ión rubidio, ión cesio, ión calcio, ión magnesio, ión hidronio o mezclas de los mismos, M es al menos un metal estructural seleccionado del grupo que consiste en hafnio (4+), estaño (4+), niobio (5+), titanio (4+), cerio (4+), germanio (4+), praseodimio (4+) y terbio (4+), "p" tiene un valor de aproximadamente 1 a aproximadamente 20, "x" tiene un valor de 0 a menos de 1, "n" tiene un valor de aproximadamente 0 a aproximadamente 12, "y" tiene un valor de 0 a aproximadamente 12, "m" tiene un valor de aproximadamente 3 a aproximadamente 36 y 1 < n y < 12. El germanio puede sustituir al silicio, circonio o combinaciones de los mismos. Dado que las composiciones son esencialmente insolubles en los fluidos corporales (a pH neutro o básico), se pueden ingerir por vía oral para eliminar toxinas del sistema gastrointestinal.

Las composiciones tienen preferentemente una elevada capacidad de intercambio de cationes, particularmente capacidad de intercambio de potasio. La elevada capacidad de intercambio de cationes se logra mediante un proceso especializado y una configuración de reactor que levanta y suspende más completamente los cristales a lo largo de la reacción, como se describe en la solicitud de patente de los Estados Unidos n.° 13/371.080 (publicación de solicitud de patente de los Estados Unidos n. ° 2012-0213847 A1). En una realización de la invención, las composiciones cristalinas de ZS-9 mejoradas (es decir, composiciones en las que la forma cristalina predominante es ZS-9) tenían una capacidad de intercambio de potasio superior a 2,5 meq/g, más preferentemente entre 2,7 y 3,7 meq/g, más preferentemente entre 3,05 y 3,35 meq/g. Los cristales de ZS-9 con una capacidad de intercambio de potasio de 3,1 meq/g se fabricaron a escala comercial y lograron resultados clínicos deseables. Se espera que los cristales de ZS-9 con una capacidad de intercambio de potasio de 3,2 meq/g también logren resultados clínicos deseables y ofrezcan formas de dosificación mejoradas. Los objetivos de 3,1 y 3,2 meq/g pueden lograrse con una tolerancia de ±15 %, más preferentemente ±10 % y lo más preferentemente ±5 %. Son deseables formas de ZS-9 de mayor capacidad, aunque son más difíciles de producir a escala comercial. Tales formas de mayor capacidad de ZS-9 tienen capacidades de intercambio elevadas superiores a 3,5 meq/g, más preferentemente superiores a 4,0 meq/g, más preferentemente entre 4,3 y 4,8 meq/g, incluso más preferentemente entre 4,4 y 4,7 meq/g, y lo más preferentemente aproximadamente 4,5 meq/g. Se produjeron cristales de ZS-9 que tenían una capacidad de intercambio de potasio en el intervalo de entre 3,7 y 3,9 meq/g según el Ejemplo 14 a continuación.

En una realización, la composición presenta un tamaño medio de partícula superior a 3 micrómetros y menos del 7 % de las partículas de la composición tienen un diámetro inferior a 3 micrómetros. Preferentemente, menos del 5 % de las partículas en la composición tienen un diámetro inferior a 3 micrómetros, más preferentemente menos del 4 % de las partículas en la composición tienen un diámetro inferior a 3 micrómetros, más preferentemente menos del 3 % de las partículas en la composición tienen un diámetro inferior a 3 micrómetros, más preferentemente menos del 2 % de las partículas en la composición tienen un diámetro inferior a 3 micrómetros, más preferentemente menos del 1 % de las partículas en la composición tienen un diámetro inferior a 3 micrómetros, más preferentemente menos del 0,5 % de las partículas en la composición tienen un diámetro inferior a 3 micrómetros. Lo más preferentemente, ninguna de las partículas o solo cantidades traza tiene un diámetro inferior a 3 micrómetros.

El tamaño medio y promedio de las partículas es preferentemente superior a 3 micrómetros y son posibles partículas que alcanzan tamaños del orden de 1.000 micrómetros para determinadas aplicaciones. Preferentemente, el tamaño medio de partícula varía de 5 a 1000 micrómetros, más preferentemente de 10 a 600 micrómetros, más preferentemente de 15 a 200 micrómetros y lo más preferentemente de 20 a 100 micrómetros.

En una realización, la composición que presenta el tamaño medio de partícula y la fracción de partículas en la composición que tienen un diámetro inferior a 3 micrómetros descrito anteriormente también presenta un contenido de sodio inferior al 12 % en peso. Preferentemente, el contenido de sodio es inferior al 9 % en peso, más preferentemente el contenido de sodio es inferior al 6 % en peso, más preferentemente el contenido de sodio es inferior al 3 % en peso, más preferentemente el contenido de sodio está en un intervalo de entre 0,05 y 3 % en peso, y lo más preferentemente 0,01 % o menos en peso o lo más bajo posible.

En una realización, la invención implica administrar a un paciente con ERC una dosificación farmacéutica individual que comprende la composición en forma de cápsula, comprimido o polvo. Las dosis pueden ser cápsulas individuales, comprimidos o en forma de polvo envasado de 5-10 gramos de ZS. En otra realización, el producto puede consumirse una vez al día, tres veces al día, cada dos días, o semanalmente.

En una realización, la invención implica administrar a un paciente con ERC una combinación que comprende una terapia que incluye un diurético y un silicato de circonio. En otra realización, el silicato de circonio puede ser un ZS-9 como se describe en el presente documento. En otra realización más, el diurético puede ser un diurético de asa, un diurético de tiazina y/o un diurético ahorrador de potasio. En aún otra realización, un método para tratar una ERC comprende administrar terapias que incluyen diuréticos y un silicato de circonio de la presente invención. En otra realización, el tratamiento de ERC usando diuréticos y silicato de circonio puede comprender además inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) o bloqueantes del receptor de angiotensina (BRA).

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

La Figura 1 es un dibujo poliédrico que muestra la estructura microporosa ZS Na2,19ZrSi3,01O9,11 2,71H2O (PM 420,71)

La Figura 2 muestra la distribución del tamaño de partícula del lote ZS-95332-04310-A según el Ejemplo 8. La Figura 3 muestra la distribución del tamaño de partícula del lote ZS-95332-15410-A según el Ejemplo 8. La Figura 4 muestra la distribución del tamaño de partícula del lote preclínico ZS-9 según el Ejemplo 8.

La Figura 5 muestra la distribución del tamaño de partícula del lote 5332-04310A sin cribar según el Ejemplo 9. La Figura 6 muestra la distribución del tamaño de partícula del lote 5332-04310A malla 635 según el Ejemplo 9. La Figura 7 muestra la distribución del tamaño de partícula del lote 5332-04310A malla 450 según el Ejemplo 9. La Figura 8 muestra la distribución del tamaño de partícula del lote 5332-04310A malla 325 según el Ejemplo 9. La Figura 9 muestra la distribución del tamaño de partícula del lote 5332-04310A malla 230 según el Ejemplo 9.

Figura 10: gráfico XRD para ZS-9 preparado según el Ejemplo 12.

Figura 11: gráfico FTIR para ZS-9 preparado según el Ejemplo 12.

Figura 12: gráfico XRD para ZS-9 preparado según el Ejemplo 14.

Figura 13: gráfico FTIR para ZS-9 preparado según el Ejemplo 14.

Figura 14: ejemplo del cromatograma de solución en blanco.

Figura 15: ejemplo del cromatograma de solución estándar de ensayo.

Figura 16: cromatograma de muestra ejemplar.

Figura 17: recipiente de reacción con disposición de agitador estándar.

Figura 18: recipiente de reacción con deflectores para la producción de ZS-9 mejorado.

Figura 19: detalle del diseño del deflector para un recipiente de reacción de 200 l para la producción de ZS-9 mejorado.

Figura 20: período de tratamiento de ZS-9 en comparación con el placebo durante 48 horas después de la ingestión.

Figura 21: comparación del tiempo de disminución del K sérico.

Figura 22: comparación del aumento de K sérico después del tratamiento.

Figura 23: tasa de excreción de K en la orina.

Figura 24: excreción urinaria diaria de sodio.

Figura 25: gráfico XRD para H-ZS-9 preparado según el ejemplo 20 lote 5602-26812.

Figura 26: gráfico XRD para H-ZS-9 preparado según el ejemplo 20 lote 5602-28312.

Figura 27: gráfico XRD para H-ZS-9 preparado según el ejemplo 20 lote 5602-29112.

Figura 28: gráfico XRD para H-ZS-9 preparado según el ejemplo 20 lote 5602-29812.

Figura 29: datos XRD para cristales ZS producidos según el Ejemplo 20.

Figura 30: datos XRD que muestran impurezas ZS-8.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS REALIZACIONES DE LA INVENCIÓN

Los inventores han descubierto absorbentes de tamiz molecular ZS novedosos que abordan problemas de efectos adversos en el uso terapéutico de absorbentes de tamiz molecular, por ejemplo, para el tratamiento de la hiperpotasemia. ZS tiene una estructura de entramado microporoso compuesta por unidades octaédricas de ZrO2 y unidades tetraédricas de SiO2. La Figura 1 es un dibujo poliédrico que muestra la estructura microporosa de ZS Na2,19ZrSi3,0109,112,71H2O (PM 420,71) Los polígonos oscuros representan las unidades octaédricas de óxido de circonio mientras que los polígonos claros representan las unidades tetraédricas de dióxido de silicio. Los cationes no se representan en la Figura 1.

El intercambiador microporoso de la invención tiene una gran capacidad y una fuerte afinidad, es decir, selectividad, por el potasio o el amonio. Se han desarrollado once tipos de ZS, ZS-1 a ^zS-11, cada uno con diversas afinidades por los iones. Véase, por ejemplo, la patente de los Estados Unidos n.° 5.891.417. UZSi-9 (también conocido como ZS-9) es un absorbente ZS particularmente efectivo para absorber potasio y amonio. Estos ZS tienen la fórmula empírica:

ApMxZri-xSinGeyOm (I)

donde A es un catión intercambiable seleccionado de ión potasio, ión sodio, ión rubidio, ión cesio, ión calcio, ión magnesio, ión hidronio o mezclas de los mismos, M es al menos un metal estructural seleccionado del grupo que consiste en hafnio (4+), estaño (4+), niobio (5+), titanio (4+), cerio (4+), germanio (4+), praseodimio (4+) y terbio (4+), "p" tiene un valor de aproximadamente 1 a aproximadamente 20, "x" tiene un valor de 0 a menos de 1, "n" tiene un valor de aproximadamente 0 a aproximadamente 12, "y" tiene un valor de 0 a aproximadamente 12, "m" tiene un valor de aproximadamente 3 a aproximadamente 36 y 1 < n y < 12. El germanio puede sustituir al silicio, circonio o combinaciones de los mismos. Se prefiere que x e y sean cero o que ambos se aproximen a cero, ya que el germanio y otros metales suelen estar presentes en cantidades traza. Dado que las composiciones son esencialmente insolubles en los fluidos corporales (a pH neutro o básico), se pueden ingerir por vía oral para eliminar toxinas del sistema gastrointestinal. Los inventores de la presente invención han observado que ZS-8 tiene una mayor solubilidad en comparación con otras formas de ZS (es decir, ZS-1-ZS-7 y ZSi-9-ZS-11). La presencia de formas solubles de ZS que incluyen ZS-8 no es deseable ya que las formas solubles de ZS pueden contribuir a niveles elevados de circonio y/o silicatos en la orina. Las formas amorfas de ZS también pueden ser sustancialmente solubles. Por lo tanto, es deseable reducir la proporción de material amorfo en la medida de lo posible.

Los metalatos de circonio se preparan mediante la cristalización hidrotérmica de una mezcla de reacción preparada combinando una fuente reactiva de circonio, silicio y/o germanio, opcionalmente, uno o más metales M, al menos un metal alcalino y agua. El metal alcalino actúa como agente de templado. Se puede utilizar cualquier compuesto de circonio que se pueda hidrolizar a óxido de circonio o hidróxido de circonio. Los ejemplos específicos de estos compuestos incluyen alcóxido de circonio, por ejemplo, n-propóxido de circonio, hidróxido de circonio, acetato de circonio, oxicloruro de circonio, cloruro de circonio, fosfato de circonio y oxinitrato de circonio. Las fuentes de sílice incluyen sílice coloidal, sílice pirógena y silicato de sodio. Las fuentes de germanio incluyen óxido de germanio, alcóxidos de germanio y tetracloruro de germanio. Las fuentes alcalinas incluyen hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de rubidio, hidróxido de cesio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de rubidio, carbonato de cesio, haluro de sodio, haluro de potasio, haluro de rubidio, haluro de cesio, ácido etilendiaminotetraacético de sodio (EDTA), EDTA de potasio, EDTA de rubidio y EDTA de cesio. Las fuentes de metales M incluyen los óxidos, alcóxidos, sales de haluro, sales de acetato, sales de nitrato y sales de sulfato de metal M. Los ejemplos específicos de las fuentes de metales M incluyen, pero sin limitación, alcóxidos de titanio, tetracloruro de titanio, tricloruro de titanio, dióxido de titanio, tetracloruro de estaño, isopropóxido de estaño, isopropóxido de niobio, óxido de niobio hidratado, isopropóxido de hafnio, cloruro de hafnio, oxicloruro de hafnio, cloruro de cerio, óxido de cerio y sulfato de cerio.

En general, el proceso hidrotérmico utilizado para preparar las composiciones de intercambio iónico de metalato de circonio o metalato de titanio de esta invención implica formar una mezcla de reacción que en términos de relaciones molares de los óxidos se expresa mediante las fórmulas:

aA2O:bMOq/2:1-bZrO2:cSiO2:dGeO2:eH2O

donde "a" tiene un valor de aproximadamente 0,25 a aproximadamente 40, "b" tiene un valor de aproximadamente 0 a aproximadamente 1, "q" es la valencia de M, "c" tiene un valor de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 30, "d" tiene un valor de aproximadamente 0 a aproximadamente 30 y "e" tiene un valor de 10 a aproximadamente 3000. La mezcla de reacción se prepara mezclando las fuentes deseadas de circonio, silicio y, opcionalmente, germanio, metal alcalino y metal M opcional en cualquier orden para dar la mezcla deseada. También es necesario que la mezcla tenga un pH básico y, preferentemente, un pH de al menos 8. La basicidad de la mezcla se controla mediante la adición de un exceso de hidróxido alcalino y/o compuestos básicos de los demás componentes de la mezcla. Una vez formada la mezcla de reacción, a continuación, se hace reaccionar a una temperatura de aproximadamente 100 °C a aproximadamente 250 °C durante un período de aproximadamente 1 a aproximadamente 30 días en un recipiente de reacción sellado bajo presión autógena. Tras el tiempo asignado, la mezcla se filtra para aislar el producto sólido que se lava con agua desionizada, ácido o ácido diluido, y se seca. Se pueden utilizar numerosas técnicas de secado, incluidos el secado al vacío, el secado en bandeja y el secado en lecho fluidizado. Por ejemplo, el material filtrado se puede secar en un horno en aire al vacío.

Para permitir una rápida referencia, los diferentes tipos de estructura de los tamices moleculares ZS y los tamices moleculares de germanato de circonio han recibido designaciones arbitrarias de ZS-1 donde el "1" representa un entramado de tipo de estructura "1". Es decir, uno o más tamices moleculares de ZS y/o germanato de circonio con diferentes fórmulas empíricas pueden tener el mismo tipo de estructura.

Los patrones de rayos X presentados en los siguientes ejemplos se obtuvieron usando técnicas convencionales de difracción de rayos X en polvo y se informan en la patente de los Estados Unidos n.° 5.891.417. La fuente de radiación fue un tubo de rayos X de alta intensidad funcionando a 45 Kv y 35 ma. El patrón de difracción de la radiación K-alfa de cobre se obtuvo mediante técnicas informáticas apropiadas. Las muestras de polvo comprimido planas se exploraron de manera continua a 2 ° (20) por minuto. Las distancias interplanares (d) en unidades Angstrom se obtuvieron a partir de la posición de los máximos de difracción expresados como 20, donde 0 es el ángulo de Bragg como se observa en los datos digitalizados. Las intensidades se determinaron a partir del área integrada de los máximos de difracción tras restar el fondo, siendo "Io" la intensidad de la línea o del máximo más fuerte, y siendo "I" la intensidad de cada uno del resto de máximos.

Como entenderán los expertos en la técnica, la determinación del parámetro 20 está sujeta a errores tanto humanos como mecánicos, que, en combinación, pueden imponer una incertidumbre de aproximadamente ±0,4 sobre cada valor informado de 20. Como es evidente, esta incertidumbre también se manifiesta en los valores informados de las distancias d que se calculan a partir de los valores 0. Esta imprecisión es general en toda la técnica y no basta para excluir la diferenciación de los presentes materiales cristalinos entre sí y de las composiciones de la técnica anterior. En algunos de los patrones de rayos X informados, las intensidades relativas de los espacios d están indicadas por las notaciones vs, s, m y w, que representan muy fuerte (very strong), fuerte (strong), medio (médium) y débil (weak), respectivamente. En términos de 100xI/ Io, las designaciones anteriores se definen como w = 0-15; m = 15-60; s = 60-80 y vs = 80-100.

En determinados casos, se puede evaluar la pureza de un producto sintetizado con referencia a su patrón de difracción de rayos X en polvo. Así pues, por ejemplo, si se indica que una muestra es pura, solo implica que el patrón de rayos X de la muestra está libre de líneas atribuibles a impurezas cristalinas, no que no haya presentes materiales amorfos.

Las composiciones cristalinas de la presente invención se pueden caracterizar por sus patrones de difracción de rayos X en polvo, y pueden tener uno de los patrones de rayos X que contienen los espacios d y las intensidades que se indican en las siguientes tablas. El patrón de rayos X para ZS-1, ZS-2, ZS-6, ZS-7, ZS-8 y ZS-11 como se informa en la patente de los Estados Unidos n.° 5.891.417, es el siguiente:

El patrón de difracción de rayos X para el KEC ZS-9 de alta pureza y alto KEC como se hizo según el Ejemplo 14 en el presente documento (XRD mostrado en la Figura 12), tenía las siguientes características de intervalos e intensidades de espaciado d:

La formación de ZS implica la reacción de silicato de sodio y acetato de circonio en presencia de hidróxido de sodio y agua. La reacción se ha llevado a cabo típicamente en pequeños recipientes de reacción del orden de 1-5 galones. Los recipientes de reacción más pequeños se han utilizado para producir diversas formas cristalinas de ZS, incluido ZS-9. Los inventores reconocieron que el ZS-9 que se producía en estos reactores más pequeños tenía una capacidad de intercambio catiónico ("CEC") inadecuada o indeseablemente baja.

Los inventores han descubierto que el uso y la colocación adecuada de una estructura similar a un deflector en relación con el agitador dentro del recipiente de cristalización produce un producto de cristal ZS-9 que muestra pureza cristalina (como se muestra en los espectros XRD y FTIR) y una capacidad de intercambio de potasio inesperadamente alto. En reactores de menor escala (5 gal), se colocaron serpentines de refrigeración dentro del reactor para proporcionar una estructura similar a un deflector. Los serpentines de enfriamiento no se utilizaron para el intercambio de calor. Hay disponibles varios tipos de serpentines de enfriamiento y los diferentes diseños pueden tener algún efecto sobre los resultados presentados en el presente documento, pero los inventores usaron serpentines de tipo serpentina que fluctúan a lo largo de la pared interior del recipiente de reactor.

Los inventores encontraron que la reacción de cristalización utilizada para producir ZS-9 se benefició particularmente de los deflectores cuando se colocan correctamente en relación con el agitador. Los inventores inicialmente produjeron ZS-9 con niveles significativos de impurezas ZS-11 indeseables. Véanse las Figuras 10-11. Se cree que esta reacción incompleta se debió a que quedaron cantidades significativas de sólidos cerca del fondo del recipiente de reacción. Estos sólidos cerca del fondo del recipiente permanecen incluso con agitación convencional. Cuando se colocaron correctamente, los deflectores y el agitador mejoraron las condiciones de reacción al crear fuerzas dentro del reactor que levantan los cristales dentro del recipiente, lo que permite la transferencia de calor y la agitación necesarios para crear una forma de ZS-9 de alta pureza. En una realización, los deflectores en combinación con el agitador pueden configurarse de modo que proporcione suficiente elevación en todo el volumen independientemente del tamaño del reactor utilizado. Por ejemplo, si se amplía el tamaño del reactor (por ejemplo, un reactor de 200 litros) y se aumenta el volumen de reacción, los deflectores también se redimensionarán para adaptarse al nuevo volumen del reactor. Las Figuras 12-13 muestran espectros XRD y FTIR de cristales ZS-9 de alta pureza. Como se muestra en la Tabla 3 a continuación, estos cristales presentan niveles significativamente más altos de capacidad de intercambio de potasio ("KEC") que las composiciones de ZS-9 menos puras. En una realización de la invención, los cristales de ZS-9 tenían una capacidad de intercambio de potasio de entre 2,7 y 3,7 meq/g, más preferentemente entre 3,05 y 3,35 meq/g. Los cristales de ZS-9 con una capacidad de intercambio de potasio de 3,1 meq/g se fabricaron a escala comercial y lograron resultados clínicos deseables. Se espera que los cristales de ZS-9 con una capacidad de intercambio de potasio de 3,2 meq/g también logren resultados clínicos deseables y ofrezcan formas de dosificación mejoradas. Los objetivos de 3,1 y 3,2 meq/g pueden lograrse con una tolerancia de ±15 %, más preferentemente ±10 % y lo más preferentemente ±5 %. Son deseables formas de ZS-9 de mayor capacidad, aunque son más difíciles de producir a escala comercial. Dichas formas de mayor capacidad de ZS-9 tienen capacidades de intercambio elevadas superiores a 3,5 meq/g, preferentemente superiores a 4,0 meq/g, más preferentemente entre 4,3 y 4,8 meq/g, incluso más preferentemente entre 4,4 y 4,7 meq/g, y lo más preferentemente aproximadamente 4,5 meq/g. Se produjeron cristales de ZS-9 que tenían una capacidad de intercambio de potasio en el intervalo de entre 3,7 y 3,9 meq/g según el Ejemplo 14 a continuación.

Otra ventaja inesperada que resultó del uso del reactor que tiene un agitador estándar en combinación con deflectores es que los cristales ZS-9 de alta pureza cristalina y alta capacidad de intercambio de potasio podrían producirse sin utilizar ningún cristal semilla. Los intentos anteriores de formar cristales homogéneos que tienen una alta pureza cristalina de una forma monocristalina han utilizado cristales semilla. Por lo tanto, la capacidad de eliminar el uso de cristales semilla fue una mejora inesperada en relación con los procesos de la técnica anterior.

Como se ha indicado, las composiciones microporosas de esta invención tienen una estructura de entramado de unidades octaédricas de ZrO3, al menos una de unidades tetraédricas de SiO2 y unidades tetraédricas de GeO2 y, opcionalmente, unidades octaédricas de MO3. Este entramado da como resultado una estructura microporosa que tiene un sistema de poros intracristalinos con diámetros de poros uniformes, es decir, los tamaños de poros son cristalográficamente regulares. El diámetro de los poros puede variar considerablemente desde aproximadamente 3 angstroms y mayores.

Tal como se sintetizan, las composiciones microporosas de esta invención contendrán algo del agente de templado de metal alcalino en los poros. Estos metales se describen como cationes intercambiables, lo que significa que pueden intercambiarse con otros cationes A' (secundarios). En general, los cationes intercambiables A pueden intercambiarse con cationes A' seleccionados entre otros cationes de metales alcalinos (K+, Na+, Rb+, Cs+), cationes acalinotérreos (Mg2+, Ca2+, Sr2+, Ba2+), ión hidronio o mezclas de los mismos. Se entiende que el catión A' es diferente del catión A. Los métodos utilizados para intercambiar un catión por otro son bien conocidos en la técnica e implican poner en contacto las composiciones microporosas con una solución que contiene el catión deseado (normalmente en exceso molar) en condiciones de intercambio. Típicamente, las condiciones de intercambio incluyen una temperatura de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 100 °C y un tiempo de aproximadamente 20 minutos a aproximadamente 2 horas. El uso de agua para intercambiar iones para reemplazar los iones de sodio con iones de hidronio puede requerir más tiempo, del orden de ocho a diez horas. El catión particular (o mezcla del mismo) que está presente en el producto final dependerá del uso particular y de la composición específica que se utilice. Una composición particular es un intercambiador de iones donde el catión A' es una mezcla de iones Na+, Ca+2 y H+.

Cuando se forma ZS-9 según estos procesos, se puede recuperar en forma de Na-ZS-9. El contenido de sodio de Na-ZS-9 es aproximadamente del 12 al 13 % en peso cuando el proceso de fabricación se realiza a un pH superior a 9. El Na-ZS-9 es inestable en concentraciones de ácido clorhídrico (HCl) superiores a 0,2 M a temperatura ambiente, y experimentará un colapso estructural después de la exposición durante la noche. Mientras que ZS-9 es ligeramente estable en HCl 0,2 M a temperatura ambiente, a 37 °C el material pierde rápidamente la cristalinidad. A temperatura ambiente, Na-ZS-9 es estable en soluciones de HCl 0,1 M y/o un pH de entre aproximadamente 6 y 7. En estas condiciones, el nivel de Na disminuye del 13 % al 2 % con el tratamiento durante la noche.

La conversión de Na-ZS-9 a H-ZS-9 puede lograrse mediante una combinación de lavado con agua y procesos de intercambio iónico, es decir, intercambio de iones usando un ácido fuerte diluido, por ejemplo, HCl 0,1 M o lavando con agua. El lavado con agua disminuirá el pH y protonará una fracción significativa del ZS, lo que reducirá la fracción en peso de Na en el ZS. Puede ser deseable realizar un intercambio iónico inicial en un ácido fuerte usando concentraciones más altas, siempre que la protonación del ZS evite que el pH caiga a niveles en los que el ZS se descompone. Se puede lograr un intercambio iónico adicional con lavado en agua o ácidos diluidos para reducir aún más el nivel de sodio en el ZS. El ZS producido según la presente invención presenta un contenido de sodio por debajo del 12 % en peso. Preferentemente, el contenido de sodio es inferior al 9 % en peso, más preferentemente el contenido de sodio es inferior al 6 % en peso, más preferentemente el contenido de sodio es inferior al 3 % en peso, más preferentemente el contenido de sodio está en un intervalo de entre 0,05 y 3 % en peso, y lo más preferentemente 0,01 % o menos en peso o lo más bajo posible. Cuando se prepara ZS protonado (es decir, bajo en sodio) según estas técnicas, la capacidad de intercambio de potasio se reduce en relación con los cristales no protonados. El ZS así preparado tiene una capacidad de intercambio de potasio superior a 2,8. En un aspecto preferido, la capacidad de intercambio de potasio está dentro del intervalo de 2,8 a 3,5 meq/g, más preferentemente dentro del intervalo de 3,05 y 3,35 meq/g, y lo más preferentemente aproximadamente 3,2 meq/g. Un objetivo de capacidad de intercambio de potasio de aproximadamente 3,2 meq/g incluye pequeñas fluctuaciones en la capacidad de intercambio de potasio medido que se esperan entre diferentes lotes de cristales de ZS.

Se ha encontrado que cuando se protonan cristales de ZS producidos en condiciones cristalinas óptimas, la protonación puede dar como resultado una pérdida en la capacidad de intercambio catiónico. Los inventores han descubierto durante la ampliación del proceso de fabricación de ZS-9 que cuando las condiciones de cristalización son inferiores a las óptimas, la protonación de los cristales de ZS producidos da como resultado una mayor capacidad de intercambio catiónico en relación con la forma no protonada. Las condiciones de cristalización subóptimas dan como resultado los desafíos de mantener una agitación completa en un recipiente de reacción más grande. Por ejemplo, al aumentar el tamaño del recipiente de reacción de 50 galones a 125 galones, se produjeron cristales de ZS-9 con impurezas cristalinas. Sin embargo, la evaluación de los valores de KEC para cristales de H-ZS-9 protonados que utilizan este nuevo método proporcionó un KEC mayor al esperado de más de 3,1 meq/g, más preferentemente en el intervalo de 3,2 a 3,5 meq/g.

El intercambiador de iones en forma de sodio, por ejemplo, Na-ZS-9, es eficaz para eliminar el exceso de iones de potasio del tracto gastrointestinal de un paciente en el tratamiento de la hiperpotasemia. Cuando se administra la forma de sodio a un paciente, los iones de hidronio reemplazan a los iones de sodio en el intercambiador, lo que provoca un aumento no deseado del pH en el estómago y el tracto gastrointestinal del paciente. A través de pruebas in vitro se tarda aproximadamente veinte minutos en ácido para estabilizar el intercambiador de iones de sodio.

La forma de hidronio típicamente tiene una eficacia equivalente a la forma de sodio para eliminar los iones de potasio in vivo mientras evita algunas de las desventajas de la forma de sodio relacionadas con los cambios de pH en el cuerpo del paciente. Por ejemplo, la forma hidrogenada tiene la ventaja de evitar una liberación excesiva de sodio en el organismo tras su administración. Esto puede mitigar el edema resultante de niveles excesivos de sodio, particularmente cuando se usa para tratar afecciones agudas. Además, los pacientes a los que se les administra la forma de hidronio para tratar afecciones crónicas se beneficiarán de los niveles más bajos de sodio, en particular los pacientes con riesgo de insuficiencia cardíaca congestiva. Además, se cree que la forma de hidronio tendrá el efecto de evitar un aumento indeseable del pH en la orina del paciente.

Los cristales ZS-9 tienen una amplia distribución de tamaño de partícula. Se ha teorizado que las partículas pequeñas, de menos de 3 micrómetros de diámetro, podrían absorberse potencialmente en el torrente sanguíneo de un paciente, lo que provocaría efectos indeseables, tales como la acumulación de partículas en el tracto urinario del paciente y, en particular, en los riñones del paciente. Los ZS disponibles en el mercado se fabrican de manera que se filtran algunas de las partículas inferiores a 1 micrómetro. Sin embargo, se ha descubierto que las partículas pequeñas quedan retenidas en la torta del filtro y que la eliminación de partículas que tienen un diámetro inferior a 3 micrómetros requiere el uso de técnicas de cribado adicionales.

Los inventores han descubierto que se puede utilizar el cribado para eliminar partículas que tienen un diámetro inferior a 3 micrómetros y que la eliminación de tales partículas es beneficiosa para los productos terapéuticos que contienen las composiciones de ZS de la invención. Se pueden usar muchas técnicas para el cribado de partículas para lograr los objetivos de la invención, incluido el cribado manual, el cribado por chorro de aire, el tamizado o filtrado, la flotación o cualquier otro medio conocido de clasificación de partículas. Las composiciones de ZS que se han sometido a técnicas de selección muestran una distribución de tamaño de partícula deseada que evita posibles complicaciones que implican el uso terapéutico de ZS. En general, la distribución del tamaño de las partículas no es crítica, siempre que se eliminen las partículas excesivamente pequeñas. Las composiciones de ZS de la invención presentan un tamaño medio de partícula superior a 3 micrómetros, y menos del 7 % de las partículas de la composición tienen un diámetro inferior a 3 micrómetros. Preferentemente, menos del 5 % de las partículas en la composición tienen un diámetro inferior a 3 micrómetros, más preferentemente menos del 4 % de las partículas en la composición tienen un diámetro inferior a 3 micrómetros, más preferentemente menos del 3 % de las partículas en la composición tienen un diámetro inferior a 3 micrómetros, más preferentemente menos del 2 % de las partículas en la composición tienen un diámetro inferior a 3 micrómetros, más preferentemente menos del 1 % de las partículas en la composición tienen un diámetro inferior a 3 micrómetros, más preferentemente menos del 0,5 % de las partículas en la composición tienen un diámetro inferior a 3 micrómetros. Lo más preferentemente, ninguna de las partículas o solo cantidades traza tienen un diámetro inferior a 3 micrómetros. El tamaño medio de partícula es preferentemente superior a 3 micrómetros y son posibles partículas que alcanzan tamaños del orden de 1.000 micrómetros para determinadas aplicaciones. Preferentemente, el tamaño medio de partícula varía de 5 a 1000 micrómetros, más preferentemente de 10 a 600 micrómetros, más preferentemente de 15 a 200 micrómetros y lo más preferentemente de 20 a 100 micrómetros.

El cribado de partículas se puede realizar antes, durante o después de un proceso de intercambio iónico tal como el descrito anteriormente, en el que el contenido de sodio del material ZS se reduce por debajo del 12 %. La reducción del contenido de sodio por debajo del 3 % puede producirse en varias etapas junto con el cribado o puede producirse completamente antes o después de la etapa de cribado. Las partículas que tienen un contenido de sodio por debajo del 3 % pueden ser eficaces con o sin selección de tamaños de partículas como se describe en el presente documento.

Además de cribar o tamizar, la distribución de tamaño de partícula deseada se puede lograr usando una granulación u otra técnica de aglomeración para producir partículas de tamaño apropiado.

También está dentro del alcance de la invención que estas composiciones microporosas de intercambio iónico se puedan usar en forma de polvo o se les pueda dar diversas formas por medios bien conocidos en la técnica. Los ejemplos de estas diversas formas incluyen píldoras, extruidos, esferas, gránulos y partículas de forma irregular. También se prevé que las diversas formas puedan envasarse en una diversidad de recipientes conocidos. Estos pueden incluir cápsulas, bolsas de plástico, bolsitas, paquetes, sobres, paquetes de dosis, viales, frascos o cualquier otro dispositivo de transporte que sea generalmente conocido por un experto en la técnica.

Los cristales de intercambio iónico microporosos de esta invención se pueden combinar con otros materiales para producir una composición que muestre el efecto deseado. En una realización, la combinación de ZS puede comprender ZS-9 y ZS-11, más preferentemente ZS-9 y ZS-7, incluso más preferentemente ZS-9, ZS-11 y ZS-7. En otra realización de la presente invención, la composición de ZS puede comprender una combinación o mezcla de ZS-9, en la que ZS-9 está presente en más de al menos el 40 %, más preferentemente superior al 60 %, incluso más preferentemente superior o igual al 70 %, donde el resto puede comprender mezclas de otras formas de cristales ZS (es decir, ZS-1 a ZS-11) u otras formas amorfas. En otra realización, la mezcla de ZS-9 puede comprender más de aproximadamente entre el 50 % y el 75 % de cristales de ZS-9 y más de aproximadamente del 25 % a aproximadamente el 50 % de cristales de ZS-7, siendo el resto otras formas de cristales de ZS, donde el resto de los cristales ZS no incluye cristales ZS-8.

Como se ha indicado, estas composiciones tienen una utilidad particular en la adsorción de diversas toxinas de fluidos seleccionados de fluidos corporales, soluciones de dializado y mezclas de los mismos. Como se usa en el presente documento, los fluidos corporales incluirán, pero sin limitación, sangre y fluidos gastrointestinales. Por "corporal" también se entiende cualquier cuerpo de mamífero, incluidos, pero sin limitación, seres humanos, vacas, cerdos, ovejas, monos, gorilas, caballos, perros, etc. El presente proceso es particularmente adecuado para eliminar toxinas de un cuerpo humano.

Los metalatos de circonio también se pueden formar en píldoras u otras formas que se pueden ingerir por vía oral y recoger toxinas en el fluido gastrointestinal a medida que el intercambiador de iones transita a través de los intestinos y finalmente se excreta. En una realización, las composiciones de ZS se pueden convertir en una oblea, una píldora, un polvo, un alimento para uso médico, un polvo suspendido o una estructura en capas que comprende dos o más ZS. Con el fin de proteger a los intercambiadores de iones del alto contenido de ácido en el estómago, los artículos moldeados se pueden recubrir con diversos recubrimientos que no se disuelven en el estómago, pero sí en los intestinos. En una realización, el ZS se puede moldear en una forma que posteriormente se recubre con un recubrimiento entérico o se incrusta dentro de un comprimido o cápsula específica del sitio para la administración específica del sitio.

Como también se ha indicado, aunque las presentes composiciones se sintetizan con una diversidad de cationes intercambiables ("A"), se prefiere intercambiar el catión con cationes secundarios (A') que son más compatibles con la sangre o no afectan negativamente a la sangre. Por esta razón, los cationes preferidos son sodio, calcio, hidronio y magnesio. Las composiciones preferidas son aquellas que contienen iones sodio y calcio, sodio y magnesio, sodio, calcio e hidronio, iones sodio, magnesio e hidronio, o iones sodio calcio, magnesio e hidronio. La cantidad relativa de sodio y calcio puede variar considerablemente y depende de la composición microporosa y la concentración de estos iones en la sangre. Como se ha analizado anteriormente, cuando el sodio es el catión intercambiable, es deseable reemplazar los iones de sodio por iones de hidronio, lo que reduce el contenido de sodio de la composición.

Los cristales de ZS como se describe en la solicitud de los Estados Unidos n.° 13/371.080 tienen capacidades de intercambio de cationes o capacidad de intercambio de potasio incrementadas. Estos cristales de mayor capacidad también se pueden usar según la presente invención. La dosificación utilizada en la formulación de la composición farmacéutica según la presente invención se ajustará según las capacidades de intercambio catiónico determinadas por los expertos en la técnica. En consecuencia, la cantidad de cristales utilizados en la formulación variará en función de esta determinación. Debido a su mayor capacidad de intercambio catiónico, es posible que se requiera una dosis menor para lograr el mismo efecto.

Las composiciones de la presente invención se pueden usar en el tratamiento de enfermedades o afecciones relacionadas con niveles elevados de potasio en suero. Estas enfermedades pueden incluir, por ejemplo, enfermedad renal crónica o aguda, hiperpotasemia crónica, aguda o subaguda. A aquellos pacientes que padecen enfermedades o afecciones con niveles elevados de potasio en suero, el producto de la presente invención se administra en dosis específicas para reducir el potasio. La dosis administrada puede variar de 8-12 gramos (-100-170 mg/Kg/día), más preferentemente 10 gramos ( 140 mg /Kg/día) tres veces al día. Cuando se administra a un sujeto, la composición de la presente invención es capaz de disminuir los niveles de potasio en suero hasta niveles casi normales de aproximadamente 3,5-5 mmol/l. Los tamices moleculares del presente producto son capaces de eliminar específicamente el potasio sin afectar a otros electrolitos (es decir, sin hipomagnesemia o sin hipocalcemia). El uso del presente producto o composición se logra sin la ayuda de laxantes u otras resinas para eliminar el exceso de potasio sérico.

La hiperpotasemia aguda requiere una reducción inmediata de los niveles séricos de potasio a niveles normales o casi normales. Los tamices moleculares de la presente invención que tienen una KEC en el intervalo de aproximadamente 1,3 2,5 meq/g serían capaces de reducir los niveles elevados de potasio dentro del intervalo normal en un período de aproximadamente 1-8 horas después de la administración. En una realización, el producto de la presente invención es capaz de reducir los niveles elevados en aproximadamente al menos 1, 2, 4, 6, 8, 10 horas después de la administración. La dosis requerida para reducir los niveles elevados de potasio puede estar en el intervalo de 8-12 gramos, más preferentemente de 10 gramos. Los tamices moleculares que tienen una KEC más alta en el intervalo de aproximadamente 2,5-4,7 meq/g serían más eficientes en la absorción de potasio. La pauta de administración de la dosis puede ser al menos una vez al día, más preferentemente tres veces al día.

Un aspecto preferido de la invención es su uso de silicato de circonio microporoso en el tratamiento de enfermedades renales crónicas. El uso de terapias que comprenden diuréticos es una situación común en el tratamiento de enfermedades renales crónicas. Los intentos anteriores de tratar estas afecciones mediante el uso de terapias que comprendían diuréticos condujeron a efectos indeseables tales como hiperpotasemia. Los inventores han observado que la administración de silicato de circonio microporoso a pacientes que padecen enfermedad renal crónica y que reciben terapias que incluyen diuréticos, experimentaban una reducción significativa en los niveles de potasio sin los efectos negativos. Estos efectos negativos se observaron cuando se usaron terapias que comprendían diuréticos junto con inhibidores de la ECA y terapia BRA. Los inventores también han observado inesperadamente que la reducción sistémica de aldosterona se logra a través de la administración de silicato de circonio microporoso sin los efectos negativos de los bloqueantes de aldosterona.

Estas observaciones demuestran que el silicato de circonio según la presente invención será eficaz en el tratamiento de pacientes que padecen enfermedad renal crónica. La administración de silicato de circonio microporoso a estos pacientes que actualmente reciben terapias que incluyen diuréticos reduce el riesgo de desarrollar hiperpotasemia y también reduce la aldosterona sin inducir hiperpotasemia. El silicato de circonio se puede administrar en combinación con tratamientos existentes que incluyen diuréticos o diuréticos e inhibidores de la ECA y/o terapia BRA. Dado el mecanismo de acción separado del silicato de circonio y la terapia ECA/BRA, se espera que la administración de silicato de circonio microporoso junto con estas terapias mejore los efectos sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) y mitigue aún más los efectos negativos de la aldosterona sobre la ERC. Se espera que los diferentes mecanismos y la capacidad independiente de reducción de la aldosterona del silicato de circonio microporoso den como resultado una interacción al menos aditiva y posiblemente sinérgica entre las terapias combinadas.

En otra realización, los diuréticos pueden incluir cualquier diurético seleccionado de las tres clases generales de tiazina o similares a tiazina, diuréticos de asa o diuréticos ahorradores de potasio. En una realización preferida, el diurético es un diurético ahorrador de potasio, tal como espironolactona, eplerenona, canrenona (por ejemplo, canrenoato de potasio), prorenona (por ejemplo, prorenoato de potasio) y mexrenona (mextreoato de potasio), amilorida, triamtereno o benzamil. Los siguientes son ejemplos de posibles diuréticos que se pueden usar en combinación con silicato de circonio microporoso según la invención furosemida, bumetanida, torsemida, ácido etacrínico, etozolina, muzolimina, piretanida, ácido tienílico, bendroflumetiazida, clortiazida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, ciclopentiazida, ciclotiazida , mebutizida, hidroflumetiazida, meticlotiazida, politiazida, triclormetiazida, clortalidona, indapamida, metolazona, quinetazona, clopamida, mufrusida, clorfenamida, meticrano, xipamida, clorexidona, fenquizona.

Los siguientes son ejemplos de inhibidores de ECA que se pueden usar en combinación con silicato de circonio microporoso según la invención: agentes que contienen sulfhidrilo incluidos captopril o zofenopril; agentes que contienen dicarboxilato incluidos enalapril, ramipril, quinapril, perindopril, lisinopril, benazepril, imidapril, zofenopril, trandolapril; agentes que contienen fosfato incluidos fosinopril; e inhibidores de la ECA de origen natural incluidos casoquininas y lactoquininas. Los siguientes son ejemplos de BRA que se pueden usar en combinación con silicato de circonio microporoso según la presente invención: valsartán, telmisartán, losartán, irbesartán, azilsartán y olmesartán. Las combinaciones de los anteriores son particularmente deseables. Los inhibidores de la ACE y los BRA se pueden administrar a sus tasas de dosis estándar para el tratamiento de la ERC y, en algunos casos, a dosis más bajas según el grado de sinergia entre el inhibidor de la ACE y los BRA en combinación con silicato de circonio microporoso.

Sorprendentemente, la administración de la composición de la presente invención en la dosificación específicamente descrita de aproximadamente 10 gramos (-140 mg/Kg/día) tres veces al día (es decir, 30 gramos (-400 mg/Kg/día) en total) es capaz de reducir los niveles de potasio en el suero durante un período prolongado de tiempo. Los inventores han encontrado que cuando el producto o composición de la presente invención se administra en una dosis de aproximadamente 10 gramos tres veces al día, los efectos de reducir los niveles de potasio en suero a niveles normales se mantienen durante 5 días después de 2 días de terapia aguda. Sin embargo, se esperaba que el producto de la presente invención fuera expulsado de una manera relativamente rápida.

El ZS de la presente invención puede modificarse y/o combinarse con otros fármacos o tratamientos si un sujeto presenta múltiples afecciones o enfermedades. Por ejemplo, en una realización, un sujeto puede presentar tanto hiperpotasemia como enfermedad renal crónica, en la que se pueden usar composiciones de Na-ZS.

Para ilustrar más completamente la invención, se exponen los siguientes ejemplos. Debe entenderse que los ejemplos son solo a modo de ilustración y no pretenden limitar indebidamente el amplio alcance de la invención tal como se establece en las reivindicaciones adjuntas.

EJEMPLO 1

Se preparó una solución mezclando 2058 g de sílice coloidal (DuPont Corp. identificada como Ludox™ AS-40), 2210 g de KOH en 7655 g H2O. Después de varios minutos de agitación vigorosa, se añadieron 1471 g de una solución de acetato de circonio (22,1 % en peso de ZrO2). Esta mezcla se agitó durante 3 minutos más y el gel resultante se transfirió a un reactor de acero inoxidable y se hizo reaccionar hidrotérmicamente durante 36 horas a 200 °C. El reactor se enfrió a temperatura ambiente y la mezcla se filtró al vacío para aislar los sólidos que se lavaron con agua desionizada y secaron al aire.

El producto de reacción sólido se analizó y se encontró que contenía 21,2 % en peso de Si, 21,5 % en peso de Zr, 20,9 % en peso de K, pérdida por ignición (LOI) 12,8 % en peso, lo que dio una fórmula de K2,3ZrSi3,2Og,5*3,7H2O. Este producto se identificó como muestra A.

EJEMPLO 2

Se preparó una solución mezclando 121,5 g de sílice coloidal (DuPont Corp. identificada como Ludox® AS-40), 83,7 g de NaOH en 1051 g de H2O. Después de varios minutos de agitación vigorosa, se añadieron 66,9 g de solución de acetato de circonio (22,1 % en peso de ZrO2). Esto se agitó durante 3 minutos más y el gel resultante se transfirió a un reactor de acero inoxidable y se hizo reaccionar hidrotérmicamente con agitación durante 72 horas a 200 °C. El reactor se enfrió a temperatura ambiente y la mezcla se filtró al vacío para aislar los sólidos que se lavaron con agua desionizada y secaron al aire.

El producto de reacción sólido se analizó y se encontró que contenía 22,7 % en peso de Si, 24,8 % en peso de Zr, 12,8 % en peso de Na, LOI 13,7 % en peso, lo que da una fórmula Na2,0ZrSi3,0Og,0*3,5H2O. Este producto se identificó como muestra B.

EJEMPLO 3

Se añadió lentamente una solución (60,08 g) de sílice coloidal (DuPont Corp. identificada como Ludox® AS-40) durante un período de 15 minutos a una solución en agitación de 64,52 g de KOH disueltos en 224 g de H2O desionizada. A esto le siguió la adición de 45,61 g de acetato de circonio (Aldrich 15-16 % en peso de Zr, en ácido acético diluido). Cuando se completó esta adición, se añadieron 4,75 g de Nb2O5 hidratado (30 % en peso LOI) y se agitó durante 5 minutos más. El gel resultante se transfirió a un reactor autoclave agitado y se trató hidrotérmicamente durante 1 día a 200 °C. Transcurrido este tiempo, el reactor se enfrió a temperatura ambiente, la mezcla se filtró al vacío, el sólido se lavó con agua desionizada y se secó al aire.

El producto de reacción sólido se analizó y se encontró que contenía 20,3 % en peso de Si, 15,6 % en peso de Zr, 20,2 % en peso de K, 6,60 % en peso de Nb, LOI 9,32 % en peso, lo que dan una fórmula de K2,14Zr0,71Nb0,29 Si3Og,2*2,32H2O. El electrónico de barrido (SEM) de una parte de la muestra, incluido el EDAX de un cristal, indicó la presencia de niobio, circonio y elementos estructurales de silicio. Este producto fue identificado como muestra C.

EJEMPLO 4

A una solución preparada mezclando 141,9 g de gránulos de NaOH en 774,5 g de agua, se añadieron 303,8 g de silicato de sodio con agitación. A esta mezcla se le añadieron gota a gota 179,9 g de acetato de circonio (15 % de Zr en una solución de ácido acético al 10 %). Después de mezclar a fondo, la mezcla se transfirió a un reactor Hastalloy™ y se calentó a 200 °C bajo presión autógena con agitación durante 72 horas. Al final del tiempo de reacción, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y el producto sólido se lavó con una solución de NaOH 0,001 M y luego se secó a 100 °C durante 16 horas. El análisis por difracción de rayos X en polvo mostró que el producto era ZS-11 puro.

EJEMPLO 5

A un recipiente se añadió una solución de 37,6 g de gránulos de NaOH disueltos en 848,5 g de agua y a esta solución se añadieron 322,8 g de silicato de sodio con mezcla. A esta mezcla se añadieron gota a gota 191,2 g de acetato de circonio (15 % de Zr en ácido acético al 10 %). Después de mezclar a fondo, la mezcla se transfirió a un reactor Hastalloy™ y el reactor se calentó a 200 °C en condiciones autógenas con agitación durante 72 horas. Después de enfriar, el producto se filtró, se lavó con una solución de NaOH 0,001 M y luego se secó a 100 °C durante 16 horas. El análisis de difracción de rayos X en polvo mostró que el producto era ZS-9 (es decir, una composición que es predominantemente la forma cristalina ZS-9).

EJEMPLO 6

Se suspendieron aproximadamente 57 g (base libre no volátil, lote 0063-58-30) de Na-ZS-9 en aproximadamente 25 ml de agua. Se añadió gradualmente una solución de HCl 0,1 N, con agitación suave, y se controló el pH con un medidor de pH. Se añadió un total de aproximadamente 178 mililitros de HCl 0,1 N con agitación, la mezcla se filtró y luego se enjuagó adicionalmente con 1,2 litros adicionales de lavado con HCl 0,1 N. El material se filtró, secó y lavó con agua DI. El pH del material resultante fue de 7,0. El polvo de H-ZS-9 resultante de este intercambio iónico de tres lotes con HCl 0,1 N tiene <12 % de Na.

Como se ilustra en este ejemplo, el intercambio iónico por lotes con un ácido fuerte diluido es capaz de reducir el contenido de sodio de una composición de NA-ZS-9 dentro de un intervalo deseado.

EJEMPLO 7

Se lavaron aproximadamente 85 gramos (base libre no volátil, lote 0063-59-26) de Na-ZS-9 con aproximadamente 31 litros de agua DI en incrementos de 2 litros durante 3 días hasta que el pH del enjuague alcanzó 7. El material se filtró, secó y lavó con agua DI. El pH del material resultante fue de 7. El polvo de H-ZS-9 resultante del intercambio iónico por lotes y el lavado con agua tiene <12 % de Na.

Como se ilustra en este ejemplo, el lavado con agua es capaz de reducir el contenido de sodio de una composición NA-ZS-9 dentro de un intervalo deseado.

EJEMPLO 8

Se analizaron lotes separados de cristales ZS-9 utilizando técnicas de difracción de dispersión de luz. La distribución del tamaño de partícula y otros parámetros medidos se muestran en las Figuras 2-4. Los valores d(0,1), d(0,5) y d(0,9) representan los valores de tamaño del 10 %, 50 % y 90 %. La distribución acumulativa del tamaño de partícula se muestra en la Figura 4-6. Como puede verse en las siguientes figuras, el volumen acumulado de partículas que tienen un diámetro inferior a 3 micrómetros varía entre aproximadamente el 0,3 % y aproximadamente el 6 %. Además, diferentes lotes de ZS-9 tienen diferentes distribuciones de tamaño de partículas con diferentes niveles de partículas que tienen un diámetro inferior a de 3 micrómetros.

EJEMPLO 9

Los cristales de ZS-9 se sometieron a cribado para eliminar partículas de pequeño diámetro. Se analizó la distribución del tamaño de partícula resultante de los cristales de ZS-9 tamizados usando tamices de diferentes tamaños. Como se ilustra en las siguientes figuras, la fracción de partículas que tienen un diámetro inferior a 3 micrómetros puede reducirse y eliminarse utilizando un tamiz de tamaño de malla adecuado. Sin cribado, aproximadamente el 2,5 % por ciento de las partículas tenían un diámetro inferior a 3 micrómetros. Véase la Figura 5. Tras el cribado con un tamiz de malla 635, la fracción de partículas que tenían un diámetro inferior a 3 micrómetros se redujo a aproximadamente un 2,4 %. Véase la Figura 6. Tras el cribado con un tamiz de malla 450, la fracción de partículas que tenían un diámetro inferior a 3 micrómetros se redujo aún más hasta aproximadamente el 2 %. Véase la Figura 7. Cuando se utiliza un tamiz de malla 325, la fracción de partículas que tienen un diámetro inferior a 3 micrómetros se reduce aún más hasta aproximadamente el 0,14 %. Véase la Figura 8. Finalmente, un tamiz de malla 230 reduce la fracción de partículas inferiores a 3 micrómetros al 0 %. Véase la Figura 9.

Las técnicas de cribado presentadas en este ejemplo ilustran que se pueden obtener distribuciones de tamaño de partículas para ZS-9 que proporcionan pocas o ninguna partícula inferiores a 3 micrómetros. Se apreciará que ZS-9 según el Ejemplo 5 o H-ZS-9 según los Ejemplos 6 y 7 pueden cribarse como se enseña en este ejemplo para proporcionar una distribución de tamaño de partícula deseada. Específicamente, las distribuciones de tamaño de partícula preferidas descritas en el presente documento pueden obtenerse utilizando las técnicas de este ejemplo tanto para ZS-9 como para H-ZS-9.

EJEMPLO 10

Se realizó un estudio de toxicidad oral de dosis repetidas de 14 Días en perros Beagle con recuperación. Este estudio de toxicidad oral que cumple con las BPL se realizó en perros beagle para evaluar la toxicidad oral potencial de ZS-9 cuando se administra a intervalos de 6 h durante un período de 12 h, tres veces al día, en alimentos, durante al menos 14 días consecutivos. En el estudio principal, se administró ZS-9 a 3 perros/sexo/dosis en dosis de 0 (control), 325, 650 o 1300 mg/kg/dosis. Otros 2 perros/sexo/dosis, asignados al estudio de recuperación, recibieron 0 o 1300 mg/kg/dosis al mismo tiempo que los animales del estudio principal y no recibieron tratamiento durante 10 días adicionales. Se utilizó un factor de corrección de 1,1274 para corregir el contenido de agua de ZS-9. Se usaron registros de dosis para confirmar la exactitud de la administración de la dosis.

Durante el período de aclimatación (Día -7 a Día -1), los perros fueron entrenados para comer 3 porciones de comida húmeda para perros a intervalos de 6 horas. Durante el tratamiento, se mezcló la cantidad requerida de artículo de prueba (basado en el peso corporal registrado más recientemente) con ~100 g de comida húmeda para perros y se ofreció a los perros a intervalos de 6 horas. Se ofreció comida seca adicional después del consumo de la última dosis diaria. Cada perro recibió la misma cantidad de alimento húmedo para perros. Los pesos corporales se registraron a la llegada y los Días -2, -1, 6, 13 y 20. Las observaciones clínicas se realizaron dos veces al día durante los períodos de aclimatación, tratamiento y recuperación. El consumo de alimentos húmedos y secos se midió diariamente durante el período de tratamiento. Se recolectaron muestras de sangre y orina para el análisis de los parámetros de química sérica, hematología, coagulación y análisis de orina antes de la prueba (Día -1) y Día 13. Los exámenes oftalmológicos se realizaron antes de la prueba (Día -6/7) y en el Día 7 (hembras) u 8 (machos). Se realizaron evaluaciones electrocardiográficas antes de la prueba (Día -1) y el Día 11. Al finalizar el estudio (Día 14: Estudio principal y Día 24: Estudio de recuperación), se realizaron exámenes de necropsia, se pesaron los pesos de los órganos especificados en el protocolo y se examinaron al microscopio los tejidos seleccionados.

La administración oral de 325, 650 y 1300 mg de ZS-9/kg/dosis con alimentos, tres veces al día a intervalos de 6 h durante un período de 12 horas durante 14 días fue bien tolerada. Los signos clínicos se limitaron a la observación de material blanco, presumiblemente un artículo de prueba, en las heces de algunos perros con la dosis de 325 mg/kg y en todos los animales que recibieron >650 mg/kg/dosis durante la segunda semana de tratamiento. No hubo efectos adversos sobre el peso corporal, el cambio de peso corporal, el consumo de alimentos, los parámetros hematológicos y de coagulación o las evaluaciones oftalmoscópicas y de ECG.

No hubo hallazgos macroscópicos asociados con la administración de ZS-9. Microscópicamente, se observó inflamación focal y/o multifocal de mínima a leve en los riñones de los animales tratados, pero no en los animales de control. Las lesiones tuvieron una incidencia y gravedad similares con 650 y 1300 mg/kg y fueron menos frecuentes y graves con 325 mg/kg. En algunos perros, la inflamación fue unilateral en lugar de bilateral y en algunos casos se asoció con inflamación en la vejiga urinaria y el origen del uréter. En conjunto, estas observaciones sugieren que otros factores además de la lesión renal directa, tales como las alteraciones en la composición de la orina de los perros tratados con ZS-9, pueden haber resultado en una mayor susceptibilidad a las infecciones subclínicas del tracto urinario, aunque no se observaron microorganismos en estos tejidos. En los animales de recuperación, la inflamación estaba completamente resuelta en hembras y en parte resuelta en machos, lo que sugiere que cualquiera que sea la causa de la inflamación, era reversible después de la suspensión de la dosis.

La mayor incidencia de inflamación de leucocitos mixtos observada en perros Beagle tratados con ZS-9 se resume a continuación.

También se observó una mínima inflamación aguda de la vejiga urinaria y cristales no identificados en la pelvis renal y la orina de hembras que recibieron una dosis de 650 mg/kg/dosis, como se resume a continuación.

No se identificaron cristales en las hembras del grupo 2 o 4 ni en ningún macho tratado con ZS-9.

En ambos estudios se observó que el pH urinario estaba elevado en comparación con el control y se postuló que el cambio en el pH urinario y/o la composición urinaria afectó la solubilidad de los solutos en la orina, lo que resultó en la formación de cristales que causaron irritación del tracto urinario y/o aumento de la susceptibilidad a infecciones del tracto urinario (ITU).

La descripción de los cristales urinarios (racimos puntiagudos largos y delgados) junto con el perfil del tamaño de las partículas y la insolubilidad del artículo de prueba hacen que sea muy poco probable que estos cristales sean ZS-9.

EJEMPLO 11

Los cristales de ZS-9 se preparan y designan como "ZS-9 sin cribar". El cribado según los procedimientos del Ejemplo 10 se lleva a cabo en una muestra de cristales ZS-9 y la muestra tamizada se denomina "ZS-9>5 |jm". Otra muestra de cristales de ZS-9 se somete a un intercambio iónico según los procedimientos del Ejemplo 6 anterior y luego se criba según los procedimientos del Ejemplo 10. Los cristales de H-ZS-9 resultantes se denominan “ZS-9+> 5 jm .”

El siguiente estudio de 14 días está diseñado para mostrar el efecto del tamaño y la forma de las partículas en el pH urinario y la presencia de cristales en la orina. Los compuestos anteriores se administran a los beagles por vía oral mezclándolos con comida húmeda para perros. El tratamiento se administra 3 veces al día a intervalos de 6 horas durante un período de 12 horas de la siguiente manera:

DISEÑO DEL ESTUDIO

La siguiente tabla describe las observaciones, la evaluación toxicocinética, la investigación de laboratorio (hematología, análisis de orina) y los procedimientos terminales.

Durante este estudio en perras, los artículos de prueba, ZS-9 sin cribar, ZS-9>5 |jm y ZS-9+>5 |jm, se administraron tres veces al día a intervalos de 6 horas durante un período de 12 horas durante 14 días consecutivos a través del consumo dietético utilizando un vehículo de alimentos húmedos. Los niveles de dosis fueron 100 o 600 mg/kg/dosis.

Todos los animales sobrevivieron al período de administración de 14 días. No hubo cambios relacionados con el artículo de prueba en la mortalidad, el peso corporal, el aumento de peso corporal, el peso de los órganos, los hallazgos macroscópicos o en la química clínica o los parámetros de gases en sangre. Los hallazgos relacionados con ZS-9 se limitaron a un aumento en la excreción fraccional de sodio y un aumento en el pH urinario en animales que recibieron ZS-9 con o sin cribado a una dosis de 6000 mg/kg/dosis, y disminuciones en la excreción fraccional de potasio y la relación nitrógeno ureico/creatinina urinario en animales que recibieron dosis de 600 mg/kg/dosis de ZS-9 sin cribar, ZS-9>5 jm y ZS-9+>5 jm .

Aumentos estadísticamente significativos en el pH urinario en comparación con el Control en animales tratados con 600 mg/kg/dosis de ZS-9 sin cribar y ZS-9>5 jm , que no se observó con 100 mg/kg/dosis o en animales tratados con 600 mg/kg/dosis de ZS-9+>5 jm . El pH urinario medio en estos animales aumentó de 5,33 a ~7,67 el Día 7 y de 5,83 a 7,733 el Día 13. La falta de efecto sobre el pH urinario en animales tratados con 600 mg/kg/dosis de ZS-9 protonado (ZS-9 >5 jm ) sugiere que el aumento en el pH urinario en animales tratados con la dosis más alta de ZS-9 cargada de sodio (ZS-9 sin cribar y ZS-9>5 jm ) fue el resultado de la absorción gastrointestinal de hidrógeno.

Todas las diferencias encontradas en el volumen de orina y la gravedad específica se consideraron dentro de un intervalo aceptable para la variabilidad biológica normal y/o relacionada con el procedimiento. Hubo algunas variaciones entre los grupos de tratamiento entre los componentes urinarios bioquímicos (proteínas, cetonas, etc.) y microscópicos (cristales, células sanguíneas, etc.) que también se consideraron dentro de un intervalo aceptable para la variabilidad biológica y/o relacionada con el procedimiento. Se observaron cristales de fosfato triple (fosfato de amonio y magnesio) en la mayoría de los animales en todos los intervalos de estudio, rara vez también se observaron cristales de oxalato de calcio dihidratado en algunos animales. Ambos tipos de cristales se consideran un hallazgo normal en los perros. No se observaron patrones que sugirieran que cualquiera de los cristales observados estuviera relacionado con el tratamiento o el artículo de prueba en ningún animal. No se observaron cristales sin identificar en el sedimento urinario de ningún animal.

En los Días 7 y 13, la excreción fraccional de sodio aumentó en relación con los intervalos previos a la dosis en todos los grupos, incluidos los controles. Los animales que recibieron 600 mg/kg/dosis de ZS-9 sin cribar, ZS-9>5 jm y ZS-9+>5 jm tendieron a tener aumentos ligeramente superiores (hasta un 116 % en relación con los controles) que los observados en otros grupos de tratamiento o entre los animales de control. Los

aumentos observados en estos tres grupos alcanzaron en ocasiones magnitudes que se consideraron superiores a los intervalos esperados y se atribuyeron al artículo de prueba. No se pudieron identificar diferencias discernibles entre los cambios observados en estos tres grupos. No hubo diferencia en la excreción fraccional de sodio en animales tratados con 600 mg/kg/dosis de ZS-9 protonado. Estos cambios se atribuyeron al artículo de prueba y no se consideraron toxicológicamente adversos.

Se observaron disminuciones significativas en la excreción fraccional de potasio, en relación con el Control, en animales tratados con 600 mg/kg/dosis de ZS-9 sin cribar, ZS-9>5 |jm y ZS-9+>5 |jm, y 100 mg/ kg/dosis de ZS-9>5 |jm en los Días 7 y 13. La mayoría de estos valores alcanzaron significación estadística en relación con los controles en los Días 7 y 13. Estas disminuciones se atribuyeron al efecto farmacológico del artículo de prueba.

En los Días 7 y 13, la relación de nitrógeno ureico/creatinina aumentó levemente en relación con los intervalos previos a la dosis en todos los grupos, incluidos los controles. Hubo disminuciones leves en las relaciones de nitrógeno ureico/creatinina en los Días 7 y 13 en animales que recibieron 600 mg/kg/dosis de ZS-9 sin cribar, ZS-9>5 jim y ZS-9+>5 jim en relación con los controles (hasta 26 %). La mayoría de los cambios observados en estos cuatro grupos alcanzaron significación estadística en comparación con los controles para los Días 7 y 13, aunque los valores medios de los grupos no difirieron apreciablemente en comparación con sus respectivos valores previos a la prueba. Estos hallazgos se consideraron relacionados con el artículo de prueba. Aunque hubo diferencias estadísticamente significativas ocasionales entre otros criterios de valoración, no se identificaron efectos relacionados con el artículo de prueba en la depuración de creatinina, la relación calcio/creatinina, la relación magnesio/creatinina, o la osmolalidad de orina en ningún grupo de tratamiento.

Se observaron hallazgos microscópicos relacionados con el artículo de prueba en el riñón a la dosis de 600 mg/kg/dosis. Los hallazgos más comunes fueron infiltrados mixtos de leucocitos de mínimos a leves (linfocitos, células plasmáticas, macrófagos y/o neutrófilos) y regeneración tubular renal de mínima a leve (túbulos ligeramente dilatados revestidos por células epiteliales atenuadas, células epiteliales con núcleo rechoncho y citoplasma basófilo). Pielitis mínima (infiltración de neutrófilos, linfocitos y células plasmáticas en la submucosa de la pelvis renal) y degeneración/necrosis tubular renal mínima (túbulos revestidos por células hipereosinofílicas con núcleo picnótico o cariorrectico y que contienen células epiteliales desprendidas y/o células inflamatorias en el lumen) se observaron en 1/3 de perros que recibieron 600 mg/kg/dosis de ZS-9 sin cribar y 1/3 de perros que recibieron 600 mg/kg/dosis de ZS-9>5 jim. Pielitis mínima e infiltración mixta de leucocitos en la uretra o uréter también estaban presentes en algunos perros que recibieron ZS-9>5|jm.

Los cambios en el riñón estaban presentes principalmente en la corteza y ocasionalmente en la médula con una distribución aleatoria, focal a multifocal (hasta 4 focos). Estos focos eran de tamaño variable, en su mayoría irregulares, ocasionalmente lineales (que se extendían desde la corteza externa hasta la médula) y afectaban menos del 5 % del parénquima renal en una sección determinada. La mayoría de estos focos consistían en una infiltración mínima a leve de leucocitos mixtos con una regeneración tubular mínima a leve, algunos focos tenían solo una regeneración tubular mínima a leve sin el infiltrado de leucocitos mixtos. Algunos de estos focos (dos perros que recibieron 600 mg/kg/dosis de ZS-9 sin cribar y un perro que recibió 600 mg/kg/dosis de ZS-9>5 jim) contenían una pequeña cantidad de túbulos con degeneración/necrosis. La pielitis estuvo presente en cuatro perros (a uno se le administró ZS-9 sin cribar 600 mg/kg/dosis y a tres perros se le administró ZS-9>>5jm a 600 mg/kg/dosis).

La infiltración de leucocitos mixtos también estuvo presente en la submucosa de ambos uréteres en perros que recibieron 600 mg/kg/dosis de ZS-9>5 jim y la submucosa de la uretra en animales que recibieron 600 mg/kg/dosis de ZS-9 sin cribar, 600 mg/kg/dosis de ZS-9>5 jim. La incidencia y/o la gravedad de los infiltrados mixtos de leucocitos en el parénquima renal fueron mayores en los perros con pielitis que en los perros sin pielitis. La presencia de pielitis y/o infiltrados mixtos de leucocitos en la uretra y los uréteres en algunos perros y la distribución aleatoria y multifocal de hallazgos renales con infiltrados inflamatorios recuerdan una infección del tracto urinario ascendente y sugieren que los hallazgos renales a 600 mg/ kg/dosis son probablemente un efecto indirecto del artículo de prueba.

En perros que recibieron ZS-9 sin cribar a 600 mg/kg/dosis, los riñones de dos de los tres perros se vieron afectados con uno o más de los hallazgos antes mencionados. Los tres perros a los que se administró ZS-9>5 jim a 600 mg/kg/dosis tenían lesiones renales que incluían pielitis e infiltrados mixtos de leucocitos en la submucosa de la uretra o los uréteres. Los perros que recibieron ZS-9+>5 jim a 600 mg/kg/dosis, un infiltrado de leucocitos mixtos mínimo con regeneración tubular estaba presente solo en el riñón izquierdo en un perro, mientras que otro perro tenía algunos focos de regeneración tubular mínima.

Los hallazgos relacionados con el artículo de prueba (directos o indirectos) no estuvieron presentes en perras que recibieron ZS-9 sin cribar a 100 mg/kg/dosis (ZS-9, ZS-9>5 jim, ZS-9+>5 jim). Uno o dos focos ocasionales de regeneración tubular mínima estaban presentes en tres de los animales sin evidencia de infiltrado mixto de leucocitos o degeneración/necrosis tubular. Focos/focos similares de regeneración tubular también estaban presentes en una perra de control. Los focos de regeneración tubular observados en perras que recibieron dosis más bajas de ZS-9 sin cribar fueron ligeramente más pequeños y no se asociaron con infiltrados mixtos de leucocitos ni con degeneración/necrosis tubular. No hubo evidencia de cristales en ninguna de las secciones examinadas. La mineralización tubular en la papila y la lipidosis glomerular son hallazgos de fondo en perros beagle y no se consideraron relacionados con el artículo de prueba.

ZS-9 sin cribar, ZS-9>5 |jm y ZS-9+>5 jm a la dosis de 600 mg/kg/dosis tenían infiltrados de leucocitos mixtos mínimos a leves en el riñón, a veces asociados con regeneración tubular renal mínima a leve, y ocasionalmente degeneración/necrosis tubular renal mínima, infiltrados de leucocitos mixtos mínimos en el uréter y/o la uretra y pielitis mínima en perros que recibieron dosis de ZS-9 sin cribar y ZS-9>5 jm .

La ausencia de aumento del pH urinario en perros tratados con 600 mg/kg/dosis de ZS-9+>5 jm junto con la reducción de la incidencia de hallazgos microscópicos en estos perros y perros tratados con 600 mg/kg/dosis de ZS-9 sin cribar complementado con potasio sugieren que el pH urinario elevado y/o la eliminación de potasio debido a la acción farmacológica del artículo de prueba, puede haber aumentado la susceptibilidad al ataque de fondo de los cristales urinarios y las bacterias.

En base a estos resultados, el nivel sin efectos observables (NOEL) fue de 100 mg/kg/dosis de ZS-9 sin cribar, ZS-9>5 jm y ZS-9+>5 jm . El nivel de efecto adverso no observable (NOAEL) se estableció para ZS-9 sin cribar a 600 mg/kg/dosis, ZS-9 cribado (ZS-9>5 jm ) a 600 mg/kg/dosis y ZS-9 cribado y protonado (ZS-9+>5 jm ) a 600 mg/kg/dosis.

EJEMPLO 12

Los cristales de ZS-9 se prepararon por reacción en un recipiente de cristalización 5-G estándar.

Los reactivos se prepararon como sigue. Se equipó un matraz Morton de 22 l con un agitador superior, un termopar y un embudo de adición equilibrado. El matraz se cargó con agua desionizada (3,25 l). Se inició la agitación a aproximadamente 100 rpm y se añadió hidróxido de sodio (1091 g de NaOH) al matraz. El contenido del matraz experimentó una exotermia a medida que se disolvía el hidróxido de sodio. La solución se agitó y se enfrió a menos de 34 °C. Se añadió solución de silicato de sodio (5672,7 g). A esta solución se añadió solución de acetato de circonio (3309,5 g) durante 43 minutos. La suspensión resultante se agitó durante otros 22 minutos. Se añadieron cristales semilla de ZS-9 (223,8 g) al recipiente de reacción y se agitó durante aproximadamente 17 minutos.

La mezcla se transfirió a un recipiente a presión Parr 5-G con la ayuda de agua desionizada (0,5 l). El recipiente tenía paredes lisas y un agitador estándar. El reactor no tenía un serpentín de enfriamiento presente. El recipiente se selló y la mezcla de reacción se agitó a aproximadamente 275-325 rpm y se calentó a 185+/-10 °C durante 4 horas, luego se mantuvo a 184-186 °C y se remojó durante 72 horas. Finalmente, los reactivos se enfriaron luego a 80 °C durante 12,6 horas. El sólido blanco resultante se filtró con la ayuda de agua desionizada (18 l). Los sólidos se lavaron con agua desionizada (125 l) hasta que el pH del filtrado eluido fue inferior a 11 (9,73). La torta húmeda se secó al vacío (25 pulgadas de Hg) durante 48 horas a 95-105 °C para dar 2577,9 g (107,1 %) de ZS-9 como un sólido blanco.

El gráfico XRD del ZS-9 obtenido en este ejemplo se muestra en la Figura 10. El gráfico FTIR de este material se muestra en la Figura 11. Estos espectros XRD y F^{t i}R se caracterizan por la presencia de máximos de absorción típicamente asociados con la forma cristalina ZS-11. Además, los máximos que están asociados con ZS-9 presentan una dispersión significativa debido a las impurezas de los cristales (por ejemplo, la presencia de cristales de ZS-11 en una composición de ZS-9). Por ejemplo, los espectros FTIR muestran una absorción significativa alrededor de 764 y 955 cm_1. El gráfico XRD de este ejemplo muestra un ruido significativo y máximos mal definidos en valores 2-theta de 7,5, 32 y 42,5.

EJEMPLO 13

En este ejemplo, se protonaron cristales de ZS-9.

En un recipiente de reacción de 100 l se carga agua desionizada (15,1 l) con vacío y agitación (60-100 rpm). Se añadieron cristales de ZS-9 (2,7 kg) al recipiente de 100 l que contenía agua desionizada y se dejó reaccionar durante un período de 5-10 minutos. Se registraron las lecturas iniciales de pH.

En una garrafa separada de 50 l, se prepara una solución de ácido clorhídrico que comprende las etapas de cargar la garrafa con agua desionizada (48 l) seguido de ácido clorhídrico (600 ml). Al recipiente de reacción de 100 l, se carga la solución de ácido clorhídrico durante un período de 1,5-2 horas. Se añadió solución de ácido clorhídrico a la mezcla de reacción hasta que el pH alcanzó un intervalo de aproximadamente 4,45-4,55. La mezcla de reacción se mezcló continuamente durante un período adicional de 30-45 minutos. Si el pH era superior a 4,7, se añadía solución de clorhidrato adicional hasta que el pH estaba en el intervalo de aproximadamente 4,45-4,55. La reacción se dejó en agitación durante 15-30 minutos más.

Los cristales de ZS-9 protonados se filtraron a través de un embudo Buchner equipado con un tamiz de malla de acero inoxidable de 2 micrómetros de aproximadamente 18 pulgadas de diámetro. La torta de filtración formada se enjuagó tres veces con aproximadamente 6 l de agua desionizada para eliminar cualquier exceso de ácido clorhídrico. La torta de filtración que contenía los cristales protonados se secó en un horno de vacío a aproximadamente 95-105 °C durante un período de 12-24 horas. Se continuó el secado hasta que la diferencia porcentual en la pérdida neta de peso sea inferior al 2 % durante un período superior a 2 horas. Una vez que el producto alcanzó la sequedad adecuada, los cristales fueron muestras de calidad.

EJEMPLO 14

Se prepararon cristales ZS-9 de alta capacidad según el siguiente ejemplo representativo.

Los reactivos se prepararon como sigue. Se equipó un matraz Morton de 22 l con un agitador superior, un termopar y un embudo de adición equilibrado. El matraz se cargó con agua desionizada (8.600 g, 477,37 moles). Se inició la agitación a aproximadamente 145-150 rpm y se añadió al matraz hidróxido de sodio (661,0 g, 16,53 moles de NaOH, 8,26 moles de Na2O). El contenido del matraz experimentó una exotermia de 24 °C a 40 °C durante un período de 3 minutos a medida que se disolvía el hidróxido de sodio. La solución se agitó durante una hora para permitir que disminuyera la exotermia inicial. Se añadió solución de silicato de sodio (5.017 g, 22,53 moles de SO2, 8,67 moles de Na2O). A esta solución, por medio del embudo de adición, se le añadió solución de acetato de circonio (2.080 g, 3,76 moles de ZrO2) durante 30 min. La suspensión resultante se agitó durante 30 min más.

La mezcla se transfirió a un recipiente a presión 5-G Parr Modelo 4555 con la ayuda de agua desionizada (500 g, 27,75 moles). El reactor estaba equipado con un serpentín de refrigeración que tenía una configuración serpentina para proporcionar una estructura similar a un deflector dentro del reactor adyacente al agitador. El serpentín de enfriamiento no se cargó con fluido de intercambio de calor, ya que se estaba utilizando en esta reacción simplemente para proporcionar una estructura similar a un deflector junto al agitador.

El recipiente se selló y la mezcla de reacción se agitó a aproximadamente 230-235 rpm y se calentó de 21 °C a 140 145 °C durante 7,5 horas y se mantuvo a 140-145 °C durante 10,5 horas, luego se calentó a 210 °C-215 °C durante 6,5 horas donde se obtuvo la presión máxima de 295-300 psi, luego se mantuvo a 210-215 °C durante 41,5 horas. Posteriormente, el reactor se enfrió a 45 °C durante un período de 4,5 horas. El sólido blanco resultante se filtró con la ayuda de agua desionizada (1,0 KG). Los sólidos se lavaron con agua desionizada (40 l) hasta que el pH del filtrado eluido fue inferior a 11 (10,54). Una porción representativa de la torta húmeda se secó al vacío (25 pulgadas de Hg) durante la noche a 100 °C para dar 1.376 g (87,1 %) de ZS-9 como un sólido blanco.

El gráfico XRD del ZS-9 obtenido se muestra en la Figura 12. El gráfico FTIR de este material se muestra en la Figura 13. Estos espectros XRD y FTIR, en comparación con los del Ejemplo 12 (Figuras 10-11), mostraron máximos bien delineados sin dispersión y la ausencia de máximos asociados con formas cristalinas distintas de ZS-9 (por ejemplo, máximos de ZS-11). Este ejemplo ilustra cómo la presencia de una estructura similar a un deflector dentro del reactor mejora de manera notable e inesperada la calidad de los cristales así obtenidos. Aunque sin desear limitarse a la teoría, los inventores entienden que los deflectores proporcionan una turbulencia adicional que eleva los sólidos (es decir, cristales) y da como resultado una suspensión más uniforme de cristales dentro del recipiente de reacción mientras la reacción está en curso. Esta suspensión mejorada permite una reacción más completa a la forma cristalina deseada y reduce la presencia de formas cristalinas no deseadas de ZS en el producto final.

EJEMPLO 15

La KEC de ZS (ZS-9) se determinó según el siguiente protocolo.

Este método de prueba usó una HPLC capaz de introducir disolvente en gradiente y detección de intercambio catiónico. La columna era una IonPac CS12A, Analítica (2 x 250 mm). El caudal fue de 0,5 ml/minuto con un tiempo de ejecución de aproximadamente 8 minutos. La temperatura de la columna se ajustó a 35 °C. El volumen de inyección fue de 10 |jl y el lavado de la aguja fue de 250 jl. La bomba se hizo funcionar en modo isocrático y el disolvente era agua DI.

Se preparó un patrón madre pesando con precisión y registrando el peso de aproximadamente 383 mg de cloruro de potasio (grado ACS), que se transfirió a un matraz volumétrico de plástico de 100 ml. El material se disolvió y se diluyó al volumen con diluyente seguido de mezclado. El patrón madre tenía una concentración de K+ de 2000 ppm (2 mg/ml). Las muestras se prepararon pesando, registrando y transfiriendo con precisión aproximadamente 112 mg de ZS-9 a un vial de plástico de 20 ml. Se pipetearon 20,0 ml de la solución madre estándar de potasio de 2000 ppm en el vial y se cerró el recipiente. Los viales de muestra se colocaron en un agitador de muñeca y se agitaron durante al menos 2 horas pero no más de 4 horas. La solución de preparación de muestras se filtró a través de un filtro de PTFE de 0,45 pm en un recipiente de plástico. Se transfirieron 750 pl de la solución de muestra a un matraz volumétrico de plástico de 100 ml. La muestra se diluyó al volumen con agua DI y se mezcló. La concentración inicial de K+ fue de 15 ppm (1 SpgIml).

Las muestras se inyectaron en la HPLC. La Figura 14 muestra un ejemplo del cromatograma de solución en blanco. La Figura 15 muestra un ejemplo del cromatograma de solución estándar de ensayo. La Figura 16 muestra un cromatograma de muestra ejemplar. La capacidad de intercambio de potasio se calculó mediante la siguiente fórmula:

KEC es la capacidad de intercambio de potasio en mEq/g. La concentración inicial de potasio (ppm) es CI. La concentración final de potasio (ppm) es CF. El peso equivalente (peso atómico/valencia) es pEq. El volumen (l) de estándar en la preparación de muestras es V. El peso de ZS-9 (mg) utilizado para la preparación de muestras es Pmuest. El porcentaje (%) de contenido de agua (LOD) es % de agua.

Tres muestras de ZS-9 producidas según los procedimientos del Ejemplo 12, es decir, en un reactor sin deflectores (por ejemplo, estructura de serpentín de enfriamiento interno), se analizaron para la capacidad de intercambio de potasio (KEC) según el procedimiento mencionado anteriormente. Asimismo, se sometieron a ensayo según este procedimiento tres muestras de ZS-9 producidas según el Ejemplo 14 en un reactor que tenía serpentines de enfriamiento que servían como deflectores. Los resultados de la Tabla 3 a continuación muestran que el procedimiento del Ejemplo 14 y la presencia de deflectores dentro del recipiente de cristalización dieron como resultado un aumento espectacular en la capacidad de intercambio de potasio.

El ZS de alta capacidad preparado según el Ejemplo 14, tras la protonación utilizando las técnicas del Ejemplo 13, tendrá una capacidad de intercambio de potasio ligeramente menor. Se ha encontrado que el ZS protonado preparado de esta manera tiene una capacidad de intercambio de potasio de aproximadamente 3,2 meq/g. En consecuencia, se ha encontrado que el ZS de alta capacidad aumenta la capacidad de la forma protonada preparada usando este proceso. Esto demuestra que se puede preparar ZS protonado con una capacidad de intercambio de potasio dentro del intervalo de 2,8 a 3,5 meq/g, más preferentemente dentro del intervalo de 3,05 y 3,35 meq/g, y lo más preferentemente aproximadamente 3,2 meq/g.

EJEMPLO 16

El uso de un serpentín de enfriamiento interno para proporcionar una estructura similar a un deflector dentro del reactor solo es factible para reactores pequeños del orden de 5 galones porque los reactores más grandes no se pueden equipar fácilmente con serpentines de enfriamiento y, típicamente, no los utilizan.

Los inventores han diseñado un reactor para la producción a gran escala de cristales ZS-9 de alta pureza y alto KEC. Los reactores a gran escala típicamente utilizan una camisa para lograr la transferencia de calor a la cámara de reacción en lugar de serpentines suspendidos dentro de la cámara de reacción. Un reactor convencional de 200 l 100 se muestra en la Figura 17. El reactor 100 tiene paredes lisas y un agitador 101 que se extiende hacia el centro de la cámara de reacción. El reactor 100 también tiene un termopozo 102 y una válvula de salida inferior 103. Los inventores han diseñado un reactor mejorado 200, Figura 18, que también tiene un agitador 201, un termopozo 202 y una válvula de salida inferior 203. El reactor mejorado 200 tiene estructuras deflectoras 204 en sus paredes laterales, que en combinación con el agitador 201 proporcionan una elevación y suspensión significativas de los cristales durante la reacción y la creación de cristales ZS-9 de alta pureza y alto KEC. El reactor mejorado también puede incluir una camisa de enfriamiento o calentamiento para controlar la temperatura de reacción durante la cristalización además de las estructuras 204 deflectoras. Los detalles de un diseño de deflector ejemplar y no limitativo se muestran en la Figura 19. Preferentemente, el reactor tiene un volumen de al menos 20 l, más preferentemente 200 l o más, o dentro del intervalo de 200 l a 30.000 l. En una realización alternativa, el diseño del deflector puede configurarse para extender el

EJEMPLO 17

Las diversas dosis de ZS-9 se estudiaron en el tratamiento de sujetos humanos que padecían hiperpotasemia. Un total de 90 sujetos se inscribieron en el estudio. El estudio involucró tres etapas con escalada de dosis del ZS en cada etapa. El ZS-9 utilizado en estos estudios se preparó según el Ejemplo 12. Los cristales de ZS-9 de una distribución de tamaño adecuada se obtuvieron mediante fraccionamiento con aire para tener una distribución de cristales donde más o igual al 97 % son mayores de 3 micrómetros. El cribado es tal que los cristales de ZS presentan un tamaño medio de partícula superior a 3 micrómetros y menos del 7 % de las partículas en la composición tienen un diámetro inferior a 3 micrómetros. Se determinó que los cristales de ZS-9 tenían una KEC de aproximadamente 2,3 meq/g. La protonación es tal que los cristales de ZS presentan un contenido de sodio inferior al 12 % en peso. El estudio utilizó 3 g de celulosa cristalina silificada, que es idéntica a ZS como placebo.

Cada paciente en el estudio recibió una dosis de 3 g de placebo o ZS tres veces al día con las comidas. Tanto ZS como el Placebo se administraron como una suspensión de polvo en agua que se consumía durante las comidas. Cada etapa del estudio tuvo una relación de 2:1 entre el número de sujetos en la cohorte ZS y el placebo. En la Etapa I, 18 pacientes fueron aleatorizados para recibir tres dosis diarias de 0,3 g de ZS o placebo con las comidas. En la Etapa II, 36 pacientes fueron aleatorizados para recibir tres dosis diarias de 3 g de ZS o placebo con las comidas. En la Etapa III, 36 pacientes fueron aleatorizados para recibir tres dosis diarias de 10 g de placebo de ZS con las comidas. En total hubo 30 pacientes que recibieron placebo y 60 pacientes que recibieron varias dosis de ZS. La dieta era esencialmente sin restricciones, y a los pacientes se les dejó elegir los productos alimenticios que deseaban de una diversidad de restaurantes locales o la dieta interna estándar de la clínica.

El valor de detección de potasio ("K") se estableció el día 0 midiendo el K sérico tres veces a intervalos de 30 minutos y calculando la media (tiempo 0, 30 y 60 minutos). El nivel inicial de K se calculó como la media de estos valores y el K sérico el día uno justo antes de la ingestión de la primera dosis. Si el valor K de cribado era inferior a 5,0 meq/l, el sujeto no se incluía en el estudio.

En los días 1 y 2 del estudio, todos los sujetos recibieron el fármaco del estudio 3 veces al día junto con las comidas a partir del desayuno (hubo un retraso de la primera comida hasta 1,5 horas después de la primera dosis del Día 1). Los niveles séricos de K se evaluaron 4 horas después de cada dosis durante 48 horas después del inicio del tratamiento. Si los niveles de K se volvían normales, el sujeto era dado de alta de la clínica a las 48 horas sin más tratamiento con el fármaco del estudio. Si los niveles de K seguían elevados (K>5,0 meq/l), los sujetos recibían otras 24 horas de tratamiento con el fármaco del estudio y luego se volvían a evaluar y se les daba de alta a las 72 horas o 96 horas. Todos los sujetos recibieron un mínimo de 48 horas de tratamiento con el fármaco del estudio, pero algunos recibieron hasta 96 horas de tratamiento con el fármaco del estudio. El criterio principal de valoración de la eficacia del estudio fue la diferencia en la tasa de cambio en los niveles de potasio durante las 48 horas iniciales del tratamiento con el fármaco del estudio entre los sujetos tratados con placebo y los sujetos tratados con ZS. La Tabla 4 proporciona los valores de p de las diversas cohortes en los puntos finales de 24 y 48 horas. Los pacientes que recibieron 300 mg de ZS tres veces al día no tuvieron diferencias estadísticas en relación con el placebo en ninguno de los puntos finales de 24 y 48 horas. Los pacientes que recibieron 3 gramos de ZS demostraron una diferencia estadística solo en el período de 48 horas, lo que sugiere que esta dosificación en particular fue relativamente efectiva para reducir los niveles de potasio sérico. Inesperadamente, aquellos pacientes que recibieron 10 gramos de ZS tres veces al día demostraron la mayor reducción en los niveles de potasio tanto en la concentración como en la velocidad. La disminución de potasio fue de magnitud considerable, con una reducción aproximada de 0,5 meq/g a la dosis de 3 gramos y aproximadamente una reducción de 0,5-1 meq/g a la dosis de 10 gramos.

Luego se siguió a los sujetos durante un total de 7 días (168 horas) con mediciones de K realizadas diariamente. Se realizaron recolecciones de orina de 24 horas el día anterior al estudio (día 0) en todos los pacientes, y durante el tiempo que los pacientes ingirieron el producto de prueba. La Tabla 5 proporciona la diferencia en la tasa de cambio en los niveles de potasio sérico durante 7 días de estudio entre los sujetos tratados con placebo y las diversas cohortes. Los pacientes que recibieron 300 mg del fármaco no tuvieron una reducción estadísticamente significativa en los niveles de potasio en relación con el placebo durante el período de 7 días. Los pacientes que recibieron 3 gramos del fármaco no tuvieron reducciones estadísticamente significativas en los niveles de potasio después del período inicial de 24 horas. Los pacientes que recibieron 3 gramos del fármaco tuvieron la reducción estadísticamente más significativa en los niveles de potasio sérico durante el transcurso de 7 días. Estos datos sugieren que cuando se administran al menos 10 gramos de ZS, se logra una reducción prolongada de potasio y que una dosis única (es decir, 1 día) es adecuada para una reducción significativa en los niveles de potasio. También es posible que las dosis de 3, 4 o 5 gramos sean efectivas para reducir los niveles de potasio cuando se administran una vez al día.

La comparación de los grupos de tratamiento no demostró diferencias significativas en ninguno de los parámetros, incluidos: edad, sexo, peso, nivel de creatinina sérica, tasa de filtración glomerular ("TFG") estimada, niveles de potasio y causa de la enfermedad renal crónica ("ERC").

La Figura 20 muestra cambios en el K sérico en las primeras 48 horas después de la ingestión del placebo, ZS a 0,3 g por dosis (Cohorte 1), ZS a 3 g por dosis (Cohorte 2) y ZS a 10 g por dosis (Cohorte 3). Las pendientes de K frente al tiempo para los pacientes a los que se administró ZS fueron significativamente diferentes del placebo para la Cohorte 2 (0,5 meq/L/48 horas, P<0,05) y la Cohorte 3 (1 meq/l/48 horas P<0,0001).

El tiempo de normalización del K sérico fue significativamente menor en la Cohorte 3 frente al grupo de placebo (P = 0,040). Los resultados para los otros grupos de la Cohorte no fueron significativamente diferentes de los del placebo. La Figura 21 compara el tiempo de disminución de K sérico en 0,5 meq/l para sujetos a los que se administró ZS en dosis de 10 g frente al placebo. El tiempo de disminución del K sérico fue significativamente más corto en los sujetos a los que se administró ZS que en el placebo (P = 0,042).

También se examinó el aumento de K sérico desde las 48 horas hasta las 144 horas del estudio después de interrumpir la administración del fármaco del estudio. La tasa de aumento del K sérico fue aproximadamente proporcional a la tasa de disminución del K sérico durante la ingestión del fármaco, como se muestra en la Figura 22.

El análisis de la excreción de K en orina de 24 horas demostró que hubo una disminución significativa (P<0,002) de aproximadamente 20 meq/día en la excreción de K en orina para ZS a la dosis de 10 g, mientras que la excreción se mantuvo igual o aumentó en todos los demás grupos, como se muestra en la Figura 23.

El análisis de la relación K/creatinina en muestras de orina diarias confirmó las mismas tendencias que en la excreción de K en orina de 24 horas. La Cohorte 3 tuvo una tendencia a la baja en la relación K/creatinina urinaria mientras que las otras Cohortes permanecieron constantes o aumentaron. Un análisis separado no indicó ningún cambio en la depuración de creatinina o la excreción diaria de creatinina en ninguno de los grupos durante el estudio.

El análisis de las muestras de orina de 24 horas también permitió el cálculo de la excreción urinaria diaria de sodio. Como se muestra en la Figura 24, la excreción de sodio fue generalmente estable en todos los grupos. La excreción urinaria de sodio pareció aumentar más en los pacientes de la Cohorte 1 y del Control que en la Cohorte 3, aunque no hubo cambios significativos en ningún grupo.

El nitrógeno ureico en sangre ("NUS") se probó como una medida del efecto de ZS para unirse al amonio generado por la ureasa bacteriana en el intestino. Hubo una reducción estadísticamente significativa y relacionada con la dosis en NUS desde el Día de estudio 2 hasta el Día de estudio 7, lo que refleja la de K sérico (valores de p entre 0,035 [Día de estudio 2] y <0,001 [Días de estudio 5-7]). Esto también estuvo acompañado por una reducción en la excreción de urea en la orina.

Hubo una disminución estadísticamente significativa en el calcio sérico que se mantuvo dentro del intervalo normal (de 9,5 mg/dl a 9,05 mg/dl) con la dosis de ZS de 10 g tres veces al día (valores de p de 0,047 a 0,001 en los Días de estudio 2-6, pero ningún sujeto desarrolló hipocalcemia; no hubo cambios significativos en el magnesio sérico, el sodio sérico, el bicarbonato sérico o cualquier otro electrolito en cualquier nivel de dosis de ZS. Hubo una tendencia hacia una reducción en la creatinina sérica, que se volvió estadísticamente significativa en el Día de estudio 6 (p=0,048). No hubo cambios relacionados con la dosis en ningún otro parámetro renal evaluado, incluido el sedimento urinario, la tasa de filtración glomerular estimada ("TFG") o los biomarcadores renales NGAL y KIM-1.

Este ensayo clínico, que fue aleatorizado y doble ciego, demuestra que la ingestión de cantidades moderadas de ZS reduce significativamente los niveles séricos de K en pacientes con ERC en Etapa 3. No se administraron agentes laxantes con ZS, por lo que la eliminación de K se debió únicamente a la unión de K en el intestino por ZS, más que a los efectos de la diarrea.

La terapia con sulfonato de poliestireno sódico oral ("SPS") provoca invariablemente una carga de sodio en el paciente. El sodio se libera en una relación 1:1 de la unión de todos los cationes (K, hidrógeno, calcio, magnesio, etc.). ZS se carga en parte con sodio y en parte con hidrógeno, para producir un pH casi fisiológico (7 a 8). A este pH inicial, hay poca liberación de sodio y cierta absorción de hidrógeno durante la unión de K. La excreción urinaria de sodio no aumenta durante la ingestión de ZS y, por lo tanto, el uso de ZS no debería contribuir al exceso de sodio en los pacientes.

La rapidez de acción de ZS sobre el K sérico y la eficacia para disminuir la excreción de K en la orina es sorprendente a la dosis máxima de aproximadamente 10 g tres veces al día (aproximadamente 30 g al día o aproximadamente 0,4 g/kg/día). Esto también resultó en una caída de K urinario en el segundo día de aproximadamente el 40 % desde el nivel inicial. Por lo tanto, parece que ZS es al menos tan eficaz en la disminución de las reservas corporales de K en seres humanos como en animales, y posiblemente más debido a la alta concentración de K en las heces humanas.

Otra observación de este ensayo fue la reducción significativa de fosfato (11-12 % reducido) en el transcurso del ensayo. Estos datos implican que el silicato de circonio microporoso se puede utilizar en el tratamiento de la hiperfosfatemia.

EJEMPLO 18

Se prepara ZS de alta capacidad (ZS-9) según el Ejemplo 14. El material se protona según las técnicas descritas en el Ejemplo 13. El material se ha tamizado de manera que los cristales de ZS muestren un tamaño medio de partícula superior a 3 micrómetros y menos del 7 % de las partículas de la composición tienen un diámetro inferior a 3 micrómetros. Los cristales de ZS presentan un contenido de sodio inferior al 12 % en peso. La forma de dosificación se prepara para la administración a pacientes a un nivel de 5 g, 10 g y 15 g por comida. El ZS en este ejemplo tiene una mayor capacidad de intercambio de potasio de más de 2,8. En un aspecto preferido, la capacidad de intercambio de potasio está dentro del intervalo de 2,8 a 3,5 meq/g, más preferentemente dentro del intervalo de 3,05 y 3,35 meq/g, y lo más preferentemente aproximadamente 3,2 meq/g. Un objetivo de capacidad de intercambio de potasio de aproximadamente 3,2 meq/g incluye pequeñas fluctuaciones en la capacidad de intercambio de potasio medido que se esperan entre diferentes lotes de cristales de ZS.

El ZS-9, cuando se administra según el protocolo establecido en el Ejemplo 17, proporcionará una reducción similar en los niveles séricos de potasio. Debido a que ZS-9 tiene un KEC mejorado, la dosis administrada al sujeto que lo necesite se reducirá para compensar la mayor capacidad de intercambio catiónico. Por lo tanto, a los pacientes que tienen niveles de potasio elevados por encima del intervalo normal, se les administrará aproximadamente 1,25, 2,5, 5 y 10 gramos de ZS-9 tres veces al día.

Se pretende que la memoria descriptiva y los ejemplos se consideren únicamente a modo de ejemplo, estando el verdadero alcance de la invención indicado por las siguientes reivindicaciones.

EJEMPLO 19

El ZS (ZS-2) se prepara según técnicas conocidas de la patente de los Estados Unidos n.° 6.814.871, 5.891.417 y 5.888.472, analizadas anteriormente. El patrón de difracción de rayos X para el ZS-2 tiene las siguientes características de intervalos e intensidades de espaciado d:

En un aspecto de este ejemplo, los cristales de ZS-2 se preparan utilizando el reactor con deflectores descrito en el Ejemplo 14. El material se protona según las técnicas descritas en el Ejemplo 13. El material se ha tamizado de manera que los cristales de ZS muestren un tamaño medio de partícula superior a 3 micrómetros y menos del 7 % de las partículas de la composición tienen un diámetro inferior a 3 micrómetros. Los cristales de ZS presentan un contenido de sodio inferior al 12 % en peso. La forma de dosificación se prepara para la administración a pacientes a un nivel de 5 g, 10 g y 15 g por comida. Los cristales de ZS-2 preparados según este ejemplo son beneficiosos para reducir el potasio sérico y pueden fabricarse utilizando técnicas alternativas para fabricar ZS-2. Estas técnicas de fabricación alternativas pueden proporcionar ventajas en determinadas circunstancias.

EJEMPLO 20

Se prepararon varios lotes de cristales ZS protonados usando el reactor descrito en el Ejemplo 16.

Los lotes de cristales de ZS se prepararon generalmente según el siguiente ejemplo representativo.

Los reactivos se prepararon como sigue. A un reactor de 200 l, como se muestra en la Figura 17, se añadió silicato de sodio (56,15 kg) y se cargó con agua desionizada (101,18 kg). Se añadió hidróxido de sodio (7,36 kg) al reactor y se permitió que se disolviera en el reactor en presencia de agitación rápida durante un período de más de 10 minutos hasta que hubo una disolución completa del hidróxido de sodio. Se añadió acetato de circonio (23 kg) al reactor en presencia de agitación continua y se dejó agitar durante un período de 30 minutos. Los reactivos se mezclaron a una velocidad de 150 rpm con el reactor ajustado a 210 °C ± 5 °C durante un período de > 60 horas.

Tras el período de reacción, el reactor se enfrió a 60 °C-80 °C y la suspensión de reactivos se filtró, lavó y secó durante un período de >4 horas a una temperatura de aproximadamente 100 °C. Para preparar los cristales secados para la protonación, se cargó agua desionizada (46 l) para volver a poner en suspensión los cristales. Se mezcló una solución de HCl al 15 % (aproximadamente de 5 a 7 kg de la solución de HCl al 15 %) con la suspensión durante un período de 25 a 35 minutos. Después de la reacción de protonación, los reactivos se filtraron nuevamente y se lavaron con aproximadamente > 75 l de agua desionizada.

Los detalles ejemplares de varios lotes de cristales ZS protonados producidos utilizando el procedimiento descrito anteriormente se presentan en la Tabla 7:

El gráfico XRD del H-ZS-9 obtenido anteriormente se proporciona en las Figuras 25-28. Los gráficos XRD demuestran que H-ZS-9 se puede fabricar en lotes comercialmente significativos que tienen la capacidad de intercambio de potasio deseada. El lote 5602-26812-A logró la distribución cristalina más uniforme. Se encontró que cuando las condiciones de cristalización dan como resultado una distribución de tamaño de partícula muy uniforme, la etapa de protonación posterior reducía la capacidad de intercambio catiónico de 3,4 a 3,1 meq/g. Por el contrario, los lotes 5602-28312-A, 5602-29112-A y 5602-29812-mostraron una distribución de tamaño de partículas menos uniforme. La distribución de tamaño de partícula menos uniforme resultó del aumento de la relación de llenado del reactor. Cuando las relaciones de llenado alcanzaron el 80-90 %, las distribuciones de tamaño de partícula se volvieron menos uniformes. Sin embargo, inesperadamente, la protonación posterior de estos lotes resultó en un aumento significativo en la capacidad de intercambio de potasio. Debido a que la reacción según la invención se puede ejecutar de una manera que aumenta la capacidad de intercambio de potasio tras la protonación, se espera que pueda obtenerse una capacidad mayor de ZS-9 en cantidades significativamente comerciales que de otra manera habría sido imposible de pensar.

La cuantificación de fase para determinar el patrón de difracción de los diversos lotes de muestras de cristal ZS protonado también se realizó utilizando el método Rietveld en un Rigaku MiniFlex600. Los procedimientos de fabricación que utilizan el reactor de 200 l produjeron la composición de fase descrita en la Tabla 8 y los datos XRD descritos en las Figuras 25 29.

Los patrones de difracción de los lotes producidos proporcionaron una mezcla de cristales ZS-9 y ZS-7 además de una serie de cristales amorfos. Se encontró que los cristales de ZS fabricados en el reactor más grande de 200 l según los procesos anteriores dieron como resultado niveles no detectables de cristales de ZS-8 y niveles más bajos de material amorfo que los producidos anteriormente. La ausencia de cristales de ZS-8 es muy deseable debido a la solubilidad indeseablemente mayor de los cristales de ZS-8 y su contribución concomitante a niveles elevados de circonio en la orina. Específicamente, los niveles de circonio en la orina son típicamente de aproximadamente 1 ppb. La administración de silicato de circonio que contiene impurezas ZS-8 ha llevado a niveles de circonio en la orina entre 5 y 50 ppb. La presencia de ZS-8 puede confirmarse mediante XRD como se muestra en la Figura 30. Se espera que los cristales de ZS-9 según esta realización reduzcan los niveles de circonio en la orina eliminando las impurezas del ZS-8 soluble y minimizando el contenido amorfo.

EJEMPLO 21

Los lotes de cristales de circonio protonados descritos en el Ejemplo 20 se usaron en estudios para tratar sujetos humanos que padecían hiperpotasemia. Las composiciones de ZS se caracterizaron generalmente por tener una mezcla de ZS-9 y ZS-7, donde el ZS-9 estaba presente en aproximadamente un 70 % y el ZS-7 estaba presente en aproximadamente un 28 % (de aquí en adelante, ZS-9/ZS-7). Todos los cristales ZS-9/ZS-7 caracterizados carecen de cantidades detectables de cristales ZS-8. A los sujetos se les administró la composición ZS-9/ZS-7 según el método descrito en el Ejemplo 17. En la Tabla 9 se proporciona un resumen de los resultados.

Sorprendentemente, la tasa de filtración glomerular (TFG) para sujetos a los que se administró la composición ZS-9/ZS-7 fue inesperadamente más alta en relación con el valor inicial del paciente. Sin quedar ligado a ninguna teoría en particular, los inventores postulan que las TFG mejoradas y los niveles de creatinina reducidos (véase la Tabla 9 anterior) se deben a la ausencia de impurezas de ZS-8 en la composición de ZS-9/ZS-7. Como se sabe generalmente en la técnica anterior, los cristales de ZS-8 se han caracterizado por ser más reactivos y, por lo tanto, capaces de "lixiviarse" en el sistema. Este ensayo clínico demuestra que la ingestión de cantidades moderadas de ZS-9/ZS-7 disminuye de manera sorprendente e inesperada los niveles de creatinina en los pacientes.

Además, también se observó una reducción relacionada con la dosis en los niveles de S-creatinina y, por lo tanto, la depuración de creatinina y la TFG (mejora de la TFG) en el estudio de Fase 2 anterior. Estas observaciones indican un efecto potencialmente beneficioso de Z^ssobre la función renal. Esto podría explicarse por una reducción de los niveles de aldosterona inducida por ZS, secundaria a reducciones en SK, ya que es bien sabido que el hiperaldosteronismo crónico tiende a acelerar la progresión de la ERC. Esta explicación está respaldada además por el Ejemplo 22, que muestra que los niveles de aldosterona pueden estar mediados por la administración de silicato de circonio microporoso. Además, la reducción en la falta de hipopotasemia observada es consistente con la reducción de la aldosterona y la disminución concomitante de la excreción de potasio en la orina.

EJEMPLO 22

En un estudio de varias semanas con perros (machos y hembras), que involucró niveles de dosis de 100, 300 y 1000 mg/kg (véase la Tabla 10 a continuación), se realizaron varias observaciones importantes. El silicato de circonio según este ejemplo tenía un contenido del 94 % de ZS-9, 4 % de ZS-7 y 2 % de silicato de circonio amorfo.

Gases en sangre

En las recolecciones de la Semana 2 y la Semana 4, ambos sexos que recibieron 1000 mg/kg/dosis tuvieron aumentos mínimos (ocasionalmente estadísticamente significativos) en el pH sérico que se asociaron con aumentos mínimos en bicarbonato (HCO3) (hasta 1,2 veces), en relación con los controles. Aumentos mínimos en tCO2 (hasta 1,2 veces) también estuvieron presentes en estos grupos de tratamiento. También se observaron cambios similares en la recolección de la Semana 2 en machos que recibieron 1000 mg/kg/dosis+KCl, y en la recolección de la Semana 4 en hembras que recibieron 1000 mg/kg/dosis+KCl. Estos hallazgos no se consideraron biológicamente relevantes dada la pequeña magnitud de los cambios. Además, todos los valores se mantuvieron dentro de los intervalos esperados.

Hematología

No hubo efectos relacionados con el artículo de prueba entre los parámetros de los criterios de valoración hematológicos en ninguno de los sexos en ningún intervalo, hasta e incluyendo la recolección terminal en la Semana 4. Hubo diferencias estadísticas ocasionales que no se consideraron relacionadas con el artículo de prueba o toxicológicamente significativas debido a su pequeña magnitud de tamaño, carácter esporádico y/o falta de respuesta a la dosis. Todos los valores medios e individuales se consideraron dentro de un intervalo aceptable para la variación biológica y/o relacionada con el procedimiento.

Química clínica

En las recolecciones de la Semana 2 y la Semana 4, ambos sexos que recibieron 1000 mg/kg/dosis tuvieron disminuciones leves en potasio (hasta 23 %) y fósforo (hasta 20 %), en relación con los controles. Las reducciones en potasio y fósforo se consideraron relacionadas con el artículo de prueba. También hubo una tendencia a que el bicarbonato aumentara mínimamente (hasta 1,2 veces) en ambos sexos que recibieron 1000 mg/kg/dosis en las recolecciones de la Semana 2 y la Semana 4, en relación con los controles. Las fluctuaciones en el bicarbonato tendieron a correlacionarse con alteraciones entre los datos de gases en sangre y el pH de la orina (analizado a continuación). También se observaron esporádicamente aumentos mínimos en el bicarbonato en otros grupos de tratamiento en la Semana 4, incluidos los machos que recibieron 100 mg/kg/dosis y las hembras que recibieron 1000 mg/kg/dosis KCl y 1000 mg/kg/dosis SID. El potasio sérico, fósforo y bicarbonato fueron similares a los controles al final del intervalo de recuperación de la Semana 7 en ambos sexos que recibieron 1000 mg/kg/dosis.

En las recolecciones de la Semana 2 y la Semana 4, las hembras que recibieron 1000 mg/kg/dosis tuvieron aumentos progresivos leves en AST (2,3 veces) y ALT (3,3 veces), en relación con los controles. Estos cambios se atribuyeron a uno de seis individuos en la Semana 2 (animal número 732) y a dos de seis individuos en la Semana 4 (animal número 733 y 736). Las elevaciones de AST y ALT no se correlacionaron con cambios microscópicos en el hígado y, dada la naturaleza esporádica de estos hallazgos, era poco probable que estuvieran relacionados con el artículo de prueba. En las recolecciones previas a la prueba, Semana 2 y Semana 4, hubo aumentos progresivos leves en la fosfatasa alcalina (ALP), la aspartato aminotransferasa (AST) y la alanina aminotransferasa (ALT) en los machos que recibieron 100 mg/kg/dosis. Estos cambios fueron atribuibles a un individuo (animal número 716) y se consideraron incidentales. AST, ALT y ALP fueron similares a los controles en ambos sexos que recibieron 1000 mg/kg/dosis al final del intervalo de recuperación de la Semana 7. Ocasionalmente, hubo otras fluctuaciones leves entre los criterios de valoración de química clínica que no se consideraron relacionados con el artículo de prueba o toxicológicamente significativos debido a su pequeña magnitud, naturaleza esporádica y/o falta de respuesta a la dosis o hallazgos correlativos. Todos los demás valores individuales y medios se consideraron dentro de un intervalo aceptable para la variación biológica y/o relacionada con el procedimiento.

Aldosterona

En la recolección de la Semana 4, ambos sexos que recibieron 1000 mg/kg/dosis tuvieron disminuciones leves a moderadas en la concentración de aldosterona (hasta 67 %), en relación con los controles. Las disminuciones en la aldosterona sérica se atribuyeron a reducciones en la biosíntesis de aldosterona secundarias a disminuciones en el potasio sérico relacionadas con el artículo de prueba. Las reducciones en la aldosterona dieron como resultado alteraciones en la excreción renal de potasio y sodio (analizado más adelante) y se correlacionaron con cambios microscópicos en la zona glomerulosa de la glándula suprarrenal (vacuolación de lípidos intracitoplasmáticos y degeneración quística). No se observaron cambios similares en la aldosterona en ninguno de los sexos que recibieron 1000 mg/kg/dosis KCl. En la recolección de la Semana 7 (recuperación), la aldosterona fue similar a los controles en machos que recibieron 1000 mg/kg/dosis, pero permaneció moderadamente disminuida en una de cada tres hembras que recibieron 1000 mg/kg/dosis (animal número 736).

Análisis de orina

En las recolecciones de la Semana 2 y la Semana 4, ambos sexos que recibieron 1000 mg/kg/dosis y 1000 mg/kg/dosis KCl tuvieron aumentos leves a moderados en el volumen de orina (hasta 3,3 veces) con disminuciones simultáneas en la gravedad específica de la orina. Estos cambios se consideraron relacionados con el artículo de prueba. Hubo una tendencia a que el pH de la orina aumentara levemente en estos grupos de tratamiento, lo que se correlacionó con alteraciones en el bicarbonato sérico. Estos cambios se consideraron relacionados con el artículo de prueba. El volumen de orina, la gravedad específica y el pH fueron similares a los de los controles al final del intervalo de recuperación de la Semana 7 en ambos sexos que recibieron 1000 mg/kg/dosis. A pesar de las variaciones menores entre los grupos de tratamiento entre los componentes urinarios físicos (apariencia), bioquímicos (proteínas, sangre oculta, etc.) y microscópicos (eritrocitos, etc.), no hubo otros efectos relacionados con el artículo de prueba entre los parámetros del análisis de orina en ninguno de los sexos en ningún nivel de dosis. Todos los demás hallazgos estuvieron dentro de un intervalo aceptable para la variación biológica y relacionada con el procedimiento.

Química de la orina

Como se ilustra en la siguiente tabla, hubo una tendencia a disminuir la excreción fraccional de potasio (Fe: K) en la mayoría de los grupos de tratamiento, en relación con los controles, lo que indica una excreción renal de potasio reducida. Estos cambios fueron generalmente mínimos en general y no se asociaron con cambios significativos en el potasio sérico, con la excepción de que ambos sexos recibieron 1000 mg/kg/dosis y 1000 mg/kg/dosis KCl. Se observaron reducciones severas en FE: K en ambos sexos que recibieron 1000 mg/kg/dosis y se consideraron una respuesta compensatoria a las reducciones en la concentración sérica de potasio. Por el contrario, se observaron aumentos leves en FE: K en ambos sexos que recibieron 1000 mg/kg/dosis KCl. Estos grupos de tratamiento también tuvieron aumentos leves en la excreción fraccional de cloruro (FE: Cl) (hasta 3,2 veces), en relación con los controles. Los incrementos en FE: K y FE: Cl se consideraron secundarios a la suplementación con KCl.

En la mayoría de los grupos de tratamiento, hubo aumentos de leves a moderados en la excreción fraccional de sodio (FE: Na), en relación con los controles. Estos hallazgos indicaron un aumento en la excreción renal de sodio y no se asociaron con cambios significativos en el sodio sérico. Las alteraciones en la aldosterona (analizadas previamente) probablemente contribuyeron a los efectos en la excreción renal de sodio.

También hubo disminuciones leves en la osmolalidad de la orina en la Semana 2 y la Semana 4, que en su mayoría se correlacionaron con reducciones en la gravedad específica de la orina y aumentos en el volumen de orina. Estos hallazgos fueron típicos de una concentración de orina reducida (analizado anteriormente). En las recolecciones de la Semana 2 y la Semana 4, la excreción urinaria de calcio (relación calcio/creatinina) aumentó levemente (hasta 7,5 veces) en ambos sexos que recibieron 1000 mg/kg/dosis, en relación con los controles. Las alteraciones en la excreción de calcio en la orina no produjeron efectos notables en las concentraciones de calcio sérico. En el intervalo de recuperación de la Semana 7, no hubo efectos notables en los criterios de valoración de la química de la orina en ninguno de los sexos que recibieron 1000 mg/kg/dosis.

Sangre oculta en heces

No se observaron efectos definitivos relacionados con el artículo de prueba en el análisis de sangre oculta en heces en ningún grupo de tratamiento en las recolecciones de recuperación de la Semana 4 o la Semana 7. Algunos individuos que recibieron el artículo de prueba dieron positivo en la prueba de sangre oculta en heces en la recolección de la Semana 4, incluido uno de los tres machos con 300 mg/kg/dosis, uno de los tres machos y una de las tres hembras con 1000 mg/kg/dosis+ KCl, dos de seis machos y una de seis hembras a 1000 mg/kg/dosis, y una de cinco hembras a 1000 mg/kg/dosis SID. En el intervalo de recuperación de la Semana 7, una de las tres hembras que recibieron 0 mg/kg/dosis tuvo una prueba de sangre oculta en heces positiva. Dada la presencia de un resultado positivo en una hembra de control y la falta de hallazgos correlativos, los resultados positivos en los individuos que recibieron el artículo de prueba probablemente fueron falsos o relacionados con la dieta.

La reducción de fósforo observada en este ensayo es destacable por la pureza de los cristales. Esta reducción de fosfato fue inesperada porque antes no se pensaba que los cristales de silicato de circonio (sin un contenido amorfo sustancial) pudieran unirse eficazmente a los iones de fosfato. Estas observaciones demuestran además que la presente invención, en particular los cristales preferidos que tienen muy poco contenido amorfo, se pueden usar de manera eficaz para tratar la hiperfosfatemia, así como otras afecciones en las que puede estar presente la hiperfosfatemia, tal como la hiperpotasemia, la enfermedad renal crónica y/o la enfermedad cardíaca crónica.

Otras realizaciones y usos de la invención resultarán evidentes para los expertos en la técnica al considerar la memoria descriptiva y la práctica de la invención desveladas en el presente documento. Todas las referencias citadas en el presente documento, incluidas todas las patentes y solicitudes de patentes de los Estados Unidos y extranjeras, se incorporan específica y completamente en el presente documento como referencia. Se pretende que la memoria descriptiva y los ejemplos se consideren únicamente ejemplares, con el verdadero alcance y espíritu de la invención indicado por las siguientes reivindicaciones.

EJEMPLO 23

El uso óptimo de los inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) protectores del corazón y del riñón está muy limitado por la hiperpotasemia. El sulfonato de poliestireno (SPS/CPS) de sodio (o calcio) con o sin sorbitol se ha utilizado para controlar la hiperpotasemia, pero su eficacia es incierta y se ha informado que se ha asociado con eventos adversos (EA) potencialmente graves, que incluyen sobrecarga de sodio y necrosis colónica (Harel 2013; Sterns 2010). Por lo tanto, existe la necesidad de una terapia de hiperpotasemia segura, bien tolerada y eficaz. ZS-9, un intercambiador de cationes no absorbidos diseñado para atrapar específicamente el exceso de potasio (K+), redujo significativamente el K+ sérico frente al placebo durante 48 h con excelente tolerabilidad en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) e hiperpotasemia (Ash 2013). Aquí se informa de la seguridad de ZS-9 durante un gran ensayo de hiperpotasemia de Fase 3 de dos partes.

Los pacientes (N=753) con K+ sérico 5-6,5 mmol/l fueron aleatorizados (1:1:1:1:1) a ZS-9 (1,25 g, 2,5 g, 5 g o 10 g) o placebo tres veces al día (TID) durante 48 h (fase aguda), después de lo cual aquellos con K+ < 4,9 mmol/l (n=542) se volvieron a aleatorizar 1:1 a la misma dosis de ZS-9 que se administró durante la fase aguda o placebo una vez al día (QD), o (para pacientes tratados con placebo) aleatorizados nuevamente a ZS-9 1,25 g o 2,5 g Qd , para los Días 3-15 (fase extendida). Los EA y los EA graves (EAG) se registraron hasta el final del estudio.

Al inicio del estudio, la edad media era de 65 años. La ERC, la insuficiencia cardíaca o la diabetes fue del 60 %, 40 % y 60 %, respectivamente. Dos tercios de los pacientes estaban en tratamiento concomitante con SRAA. La proporción de pacientes con >1 EA y >1 EA GI en los grupos de dosis de ZS-9 no fue significativamente diferente en comparación con el placebo en las fases de tratamiento agudo o prolongado. En la fase aguda, la proporción de pacientes con >1 EA (>1 EA GI) con ZS-9 1,25 g, 2,5 g, 5 g y 10 g fue del 16,2 %, (4,5 %), 9,2 % (2,1 %), 14,0 % (3,8 %) y 11,9 % (3,5 %), respectivamente, frente al 10,8 % (5,1 %) con placebo. Los EA GI más comunes (>2 % en cualquier grupo de tratamiento) en la fase aguda fueron diarrea y estreñimiento. Se notificó un EAG (placebo) durante la fase aguda. La proporción de pacientes con >1 EA y >1 EA GI en la fase de tratamiento prolongado se muestra en la Figura. El número de pacientes con EAG fue bajo y similar para ZS-9 (3, 4, 3 y 0 pacientes cada uno con ZS-9 1,25 g, 2,5 g, 5 g y 10 g, respectivamente) y placebo (5 pacientes) con tratamiento prolongado.

Fase extendida: % de pacientes con > 1 EA

ZS-9 fue bien tolerado durante 2 días de tratamiento agudo tres veces al día y 12 días adicionales de tratamiento una vez al día. La incidencia de EA GI con ZS-9 no fue significativamente diferente del placebo en ninguna fase, incluso en las dosis más altas de ZS-9. No se informaron EAG con ZS-9 en la fase aguda y el número de pacientes con EAG fue similar al de placebo durante el tratamiento prolongado. La dosificación TID aguda y QD extendida de ZS-9 fue bien tolerada y pareció ser segura en estos pacientes de alto riesgo con hiperpotasemia, lo que potencialmente permite el uso óptimo de SRAA renoprotector y cardioprotector en pacientes que pueden beneficiarse de dicho tratamiento.

EJEMPLO 24

Los tratamientos que afectan al sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) aumentan el riesgo de hiperpotasemia (potasio [K+]>5 mmol/l). La hiperpotasemia a menudo provoca la interrupción de la terapia SRAA, a pesar de su beneficio comprobado en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) e insuficiencia cardíaca. Existe una necesidad insatisfecha de fármacos seguros, fiables y eficaces que proporcionen una reducción sostenida de K+. ZS-9 es un novedoso intercambiador de cationes no absorbidos diseñado para atrapar específicamente el exceso de K+. Aquí se informa de los cambios en el K+ sérico para la dosis más grande de ZS-9 (10 g) frente al placebo en pacientes estratificados según el uso inicial de SRAA (es decir, SRAA frente a no SRAA) de un ensayo de Fase 3 de ZS-9.

En la fase aguda, 753 pacientes con K+ 5-6,5 mmol/l fueron aleatorizados (1:1:1:1:1) a ZS-9 (1,25 g, 2,5 g, 5 g o 10 g) o placebo administrados tres veces al día (TID) con las comidas durante 48 horas. En la fase de eficacia extendida, 542 pacientes que se volvieron normopotasémicos (3,5-4,9 mmol/l) se volvieron a aleatorizar 1:1 a la misma dosis de ZS-9 recibida durante la fase aguda o placebo y se trataron una vez al día (QD) durante 12 días adicionales. Los inhibidores de SRAA se mantuvieron constantes durante todo el estudio.

En general, el 67 % de los pacientes recibían terapia SRAA al inicio del estudio, de los cuales el 66 %, el 36 % y el 9 % recibían un ECA, BRA o espironolactona, respectivamente. Al inicio del estudio, los valores medios de K+ fueron de 5,3 mmol/l en todos los subgrupos (Tabla 1). Al final de la fase aguda (es decir, 48 horas después de la primera dosis), los pacientes que recibieron 10 g de ZS-9 tuvieron disminuciones significativamente mayores en los niveles de K+ que los pacientes que recibieron placebo, tanto en la SRAA (-0,7 frente a -0,2 mmol/l, respectivamente; p<0,001) y grupos sin SRAA (-0,7 frente a -0,3 mmol/l, respectivamente; p<0,001) (Tabla 1).

Los valores de K+ iniciales de la fase de eficacia extendida para los pacientes tratados con ZS-9 y los tratados con placebo fueron similares en los grupos SRAA (4,5 frente a 4,4 mmol/l, respectivamente) y sin SRAA (4,6 frente a 4,4 mmol/l, respectivamente). El día 15, el cambio con respecto a los niveles medios de K+ iniciales de la fase extendida fue significativamente menor en los pacientes tratados con ZS-9 que en los pacientes tratados con placebo, independientemente de si estaban recibiendo SRAA o no (Tabla 2).

En la población general, las tasas de eventos adversos no fueron significativamente diferentes en los grupos de ZS-9 10 g y placebo en ambas fases del estudio.

Estos resultados muestran que ZS-9 fue efectivo para disminuir K+ después de 3 días de tratamiento TID y mantener los niveles de K+ con dosis QD en pacientes que recibieron terapia SRAA, resultados consistentes con los de pacientes que no recibieron inhibidores SRAA. ZS-9 puede convertirse en un tratamiento importante tanto para corregir la hiperpotasemia como para mantener la normopotasemia de manera segura y bien tolerada. ZS-9 puede permitir el uso óptimo de inhibidores del SRAA cardioprotectores y renoprotectores en pacientes que pueden beneficiarse de ellos.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un diurético y un silicato de circonio de fórmula (I):

ApMxZri-xSinGeyOm (I)

donde

A es un ión potasio, ión sodio, ión rubidio, ión cesio, ión calcio, ión magnesio, ión hidronio o mezclas de los mismos, M es al menos un metal estructural, donde el metal estructural es hafnio (4+), estaño (4+), niobio (5+), titanio (4+), cerio (4+), germanio (4+), praseodimio (4+), terbio (4+) o mezclas de los mismos,

"p" tiene un valor de aproximadamente 1 a aproximadamente 20,

"x" tiene un valor de 0 a menos de 1,

"n" tiene un valor de aproximadamente 1 a aproximadamente 12,

"y" tiene un valor de 0 a aproximadamente 12,

m" tiene un valor de aproximadamente 3 a aproximadamente 36 y 1<n+y<12,

donde el diurético es un diurético de asa, un diurético de tiazina, un diurético ahorrador de potasio incluyendo espironolactona, eplerenona, canrenona, amilorida, triamtereno o benzamil o sales farmacéuticamente aceptables de este; o combinaciones de los mismos,

donde el diurético y silicato de circonio se formulan como una dosis individual que comprende 8-12 g de silicato de circonio para tratar la enfermedad renal crónica.

2. El diurético y silicato de circonio para el uso de la reivindicación 1, donde el diurético se administra como parte de una terapia en curso para el tratamiento de la enfermedad renal crónica o la insuficiencia cardíaca crónica, tal como inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) o bloqueantes del receptor de angiotensina (BRA).

3. El diurético y silicato de circonio para el uso de la reivindicación 1, donde la capacidad de intercambio de potasio es superior a 2,8 meq/g.

4. El diurético y silicato de circonio para el uso de la reivindicación 1 o la reivindicación 3, donde el silicato de circonio muestra un tamaño medio de partícula superior a 3 micrómetros y menos del 7 % de las partículas en la composición tienen un diámetro inferior a 3 micrómetros, y la composición presenta un contenido de sodio inferior al 12 % en peso.

5. El diurético y silicato de circonio para el uso de la reivindicación 1, donde la composición comprende silicato de circonio en las formas cristalinas ZS-9 y ZS-7 y carece de cantidades detectables de silicato de circonio en la forma cristalina ZS-8.

6. El diurético y silicato de circonio para el uso de la reivindicación 5, donde el silicato de circonio en la forma cristalina ZS-9 tiene un patrón de difracción de rayos X de

7. El diurético y silicato de circonio para el uso de la reivindicación 5, donde el silicato de circonio en la forma cristalina ZS-7 tiene un patrón de difracción de rayos X de

8. El diurético y silicato de circonio para el uso de la reivindicación 5, donde el silicato de circonio en la forma cristalina ZS-8 tiene un patrón de difracción de rayos X de

9. El diurético y silicato de circonio para el uso de la reivindicación 5, donde el silicato de circonio en la forma cristalina ZS-9 está parcialmente protonado.

10. El diurético y silicato de circonio para el uso de la reivindicación 5, donde la composición comprende silicato de circonio en la forma cristalina ZS-9 en un porcentaje en peso que varía de aproximadamente el 50 % a aproximadamente el 75 % y silicato de circonio en la forma cristalina ZS-7 en un porcentaje en peso que varía de aproximadamente el 25 % a aproximadamente el 50 %.