CN105473151B - 用于减少钾和治疗慢性肾病和/或慢性心脏病的微孔硅酸锆和利尿药 - Google Patents

Abstract

本发明涉及在用包含利尿药的疗法治疗慢性肾病和/或慢性心脏病中，利用微孔硅酸锆降低高钾血症风险和降低醛固酮水平的新方法。本发明提供降低高钾血症风险和降低醛固酮水平的安全方法。本发明还涉及可单独发生或与高钾血症、慢性肾病和/或慢性心脏病联合发生的其他病症的治疗。

Description

用于减少钾和治疗慢性肾病和/或慢性心脏病的微孔硅酸锆 和利尿药

相关申请的交叉引用

本申请要求2013年4月5日提交的美国临时申请号61/808,897、2013年12月10日提交的美国临时申请号61/914,362和2014年1月22日提交的美国临时申请号61/930,331的优先权，将其公开内容以其全部引入文中，作为参考。

发明背景

发明领域

本发明涉及利用微孔硅酸锆和利尿化合物治疗与过量阳离子水平相关的疾病和/或病患的联合治疗和共同治疗方法。可将本发明用于治疗与过量钾相关的各种病患，包括但不限于高钾血症。还可将本发明用于治疗慢性肾病和慢性心脏病。本发明为由于使用包括利尿药的治疗而易于形成高钾水平或者具有形成高钾水平风险的患者，提供降低钾水平的安全方法。本发明在不形成高钾血症风险的情况下缓和此类治疗的不良全身效应。本发明还涉及包括高磷血症的其他病症的治疗，所述病症可单独发生或者与高钾血症、慢性肾病和/或慢性心脏疾病相关地发生。

相关领域说明

急性高钾血症是由血清钾水平升高引起的危害生命的严重病症。钾是普遍存在的离子，参与人体的众多过程。其是最大量的细胞内阳离子，并且对于多个生理过程是非常重要的，所述生理过程包括维持细胞膜电位、细胞体积的动态平衡和动作电位的传输。钾的主要饮食来源是蔬菜(西红柿和马铃薯)、果实(桔子、香蕉)和肉。血浆的正常钾水平是3.5–5.0mmol/L，肾脏是钾水平的主要调节器。钾的肾清除是被动的(通过血管小球)，伴随近端小管和亨勒袢(loop of Henle)升支的主动重吸收。在远端小管和集尿管存在钾的主动性排泄，所述过程都是由醛固酮控制的。

增加的细胞外钾水平引起细胞膜电位的去极化。所述去极化打开一些电压门控钠通道，但是不足够产生动作电位。短时间后，打开的钠通道失活，并变得抗拒，增加产生动作电位的阈值。这引起神经肌肉-、心脏-和胃肠道器官系统的损害，并且所述损害引起高钾血症所看到的症状。最关心的是对心脏系统的影响，其中心脏传导的损害可引起致命的心脏心律失常例如心搏停止或心室颤动。因为潜在的致命心律失常，高钾血症代表必须被立即纠正的急性代谢紧急事件。

当过量产生血清钾(口摄入、组织故障)时，可形成高钾血症。无效清除是高钾血症的最常见病因，无效清除可以是激素(如醛固酮缺乏)、药理学(用ACE-抑制剂或血管紧张素受体阻断剂治疗)或者最常见地，无效清除可归因于肾功能降低或者晚期心力衰竭。高钾血症的最常见原因是肾功能不全，并且肾衰程度和血清钾(“S-K”)水平密切相关。此外，许多不同的常用药物引起高钾血症，例如ACE-抑制剂、血管紧张素受体阻断剂、保钾利尿药(诸如阿米洛利)、NSAIDs(诸如布洛芬、萘普生、塞来昔布)、肝素和某些细胞毒和/或抗生素药物(诸如环孢素和甲氧苄啶)。最后，β-受体阻断剂、地高辛或琥珀酰胆碱是另外的众所周知的高钾血症诱因。此外，晚期充血性心脏病、巨大伤害、烧伤或血管内溶血引起高钾血症，正如代谢性酸中毒，其最常见是作为部分糖尿病酮症酸中毒。

高钾血症的症状有些是非特异性的，并通常包括全身乏力、心悸和肌无力或心律失常体征，例如心悸、迟钝-心动过速或眩晕/昏厥。然而，通常，医学病症的血液常规检测期间或者已形成严重并发症诸如心律失常或猝死后，检查到高钾血症。显而易见，诊断通过S-K测量来建立。

治疗取决于S-K水平。在轻症(5–6.5mmol/l的S-K)中，用钾结合树脂急性处理，结合饮食忠告(低钾饮食)和可能的药物治疗调整(如果用引起高钾血症的药物治疗)，其是护理标准；如果S-K高于6.5mmol/l或者如果存在心律失常，紧急降低钾和在医院里密切检测是必需的。通常使用下述治疗：

·一种结合肠内钾，并由此增加粪便排泄，从而降低S-K水平的树脂。然而，因为已显示引起肠梗阻和潜在的破裂。此外，需要与治疗同时诱导腹泻。所述因素已降低用治疗的适口性。

·胰岛素IV(+葡萄糖，以防止血糖过低)，其向细胞中转移钾，并使钾离开血液。

·钙补充剂。钙不降低S-K，但是钙降低心肌兴奋性，并由此稳定心肌，降低患心律失常风险。

·碳酸氢盐。碳酸氢根离子将刺激K⁺与Na⁺的交换，由此产生对钠-钾三磷腺苷酶的刺激。

·透析(严重病例)。

唯一市售的实际增加钾自身体清除的药理学物理疗法是然而，由于需要诱导腹泻，不能将长期施用，且甚至在急性情况下，同时需要诱导腹泻，以及仅微小功效和恶臭气味与味道，降低其有用性。

美国专利号6,579,460、6,099,737和6,332,985中，描述ZS或硅酸钛微孔离子交换剂用于从血液和透析液中除去有毒阳离子和阴离子的用途，将各专利以其全部引入文中。在美国专利号6,814,871、5,891,417和5,888,472中发现微孔离子交换剂的其他示例，将各专利以其全部引入文中。

本发明人已发现在治疗高钾血症中，当体内用于除去钾，已知的ZS组合物可显示不合乎需要的作用。具体地讲，ZS分子筛组合物的施用已伴随混合性白细胞炎症、极轻的急性膀胱炎症的发生，并在动物研究中观察到肾盂和尿中未识别的结晶，以及尿液pH的增加。此外，已知的ZS组合物已具有结晶杂质和不期望的低阳离子交换能力问题。

本发明人公开新的ZS分子筛，以解决与目前高钾血症治疗相关的问题，和利用这些新组合物治疗高钾血症的新方法。参见美国专利申请号13/371,080(美国专利申请公开号2012-0213847 A1)。此外，本发明人已公开生产具有改善的粒度分布的ZS吸收剂的新方法，所述ZS吸收剂可用避免和/或减少筛选ZS晶体需求的方法制备。参见美国临时申请号61/658,117。最后，本发明人已公开新的二价阳离子(例如钙和/或镁)负载形式的ZS，其对于治疗患高钾血症的低血钙症患者而言是有利的。参见美国临时申请号61/670,415。在415临时申请中公开的钙负载形式的ZS可另外包含镁或者作为钙的替代物而包含镁。将所述公开书各自以其全部引入文中，作为参考。

本发明人先前公开可利用新的剂型改善治疗高钾血症中的ZS的递送。参见2012年10月22日提交的美国临时申请号61/716,956和2013年3月15日提交的美国临时申请号61/800,182。特别是，本发明人已发现当施用至患有升高的钾水平的个体时，ZS的特定剂型能显著将患高钾血症的患者的血清钾水平降低至正常水平。本发明人还已发现所述特定剂型能在患者中维持低钾水平，持续一段长的时间。

已广泛研究醛固酮在肾功能方面的作用。参见Remuzzi等人，“肾素-血管紧张素-醛固酮系统在慢性肾病进展中的作用”(The role of renin-angiotensin-aldosteronesystem in the progression of chronic kidney disease)，Kidney Int’l，68卷Supp.99，S57-S65页(2005)；Zhang等人，醛固酮经线粒体来源的ROS诱导上皮细胞-间充质细胞转换(Aldosterone induces epithelial-mesenchymal transition via ROS ofmitochondrial origin)，Am J Physiol Renal Physiol 293(2007)；Ponda等人，慢性肾病中的醛固酮拮抗(Aldosterone Antagonism in Chronic Kidney Disease)，Clin J AmSoc Nephol 1：668-677(2006)；U.Wenzel，醛固酮和肾病进展(Aldosterone andProgression of Renal Disease)，Current Opinion in Nephrology and Hypertension17：44-50(2008)；Remuzzi等人，醛固酮对肾纤维化的恶化机制(The AggravatingMechanisms of Aldosterone on Kidney Fibrosis)，J Am Soc Nephrol 19：1459-1462(2008)；Navaneethan等人，用于预防慢性肾病进展的醛固酮拮抗剂：系统综述和荟萃分析(Aldosterone Antagonists for Preventing the Progression of Chronic KidneyDisease:A Systematic Review and Meta-analysis)，Am Soc Neph(2008)；Briet等人，醛固酮：对肾脏系统和心血管系统的作用(Aldosterone:effects on the kidney andcardiovascular system)，Nature Reviews：Nephrology 6:261-273(2010)；R Toto，醛固酮阻断慢性肾病:其能改善结果吗？(Aldosterone blockade in chronic kidneydisease:can it improve outcome？)，Current Opinion in Nephrology andHypertension 19：444-449(2010)；Turner等人，慢性肾病的治疗(Treatment of chronickidney disease)，Kidney Int’l 81：351-362(2012)。如Turner等人所注意到，醛固酮有害作用的识别已引起利用盐皮质激素受体阻断剂选择性阻断其的尝试。当将醛固酮阻断剂加入到ACE抑制剂或ARB中时，大量的动物研究支持所述方法，并且人研究已显示蛋白尿的减少。然而，所述方法通常产生高钾血症。因此，存在通过以产生改善的GFR而无高钾血症发作的方式降低醛固酮水平而治疗CKD的需求。

已广泛研究醛固酮在心血管疾病(CVD)中的作用。Rocha等人，选择性醛固酮阻断在大鼠心脏中预防血管紧张素II/盐-诱导的血管炎症(Selective Aldosterone BlockadePrevents Angiotensin II/Salt-Induced Vascular Inflammation in the Rat Heart)，Endocrinology 143(12)：4828-4836(2002)；Rocha等人，醛固酮诱导大鼠心脏的血管炎症表型(Aldosterone Induces a Vascular Inflammatory Phenotype in the Rat Heart)，Am J Phsiol Heat Circ Physiol 283：H1802-H1810(2002)；Briet等人，醛固酮：对肾脏系统和心血管系统的作用(Aldosterone:effects on the kidney and cardiovascularsystem)，Nature Reviews：Nephrology 6：261-273(2010)；Tomaschitz等人，血浆醛固酮水平与增加的心血管死亡率相关：Ludwigshafen风险和心血管健康(LURIC)研究(Plasmaaldosterone levels are associated with increased cardiovascular mortality:theLudwigshafen Risk and Cardiocascular Health(LURIC)study)，European HeartJournal 31：1237-1247(2010)。值得注意地，在患有CKD的人中，众所周知CVD是常见且通常致命的。如Tomachitz等人所讨论的，血浆醛固酮水平与增加的心血管死亡率相关。因此，在治疗诊断患有CKD和/或CVD的患者中，无与醛固酮阻断剂相关的副作用地降低醛固酮水平将是合乎需要的。

患有中等至严重心衰和/或肾衰的患者通常施用ACE抑制剂或ARB和利尿药(例如保钾的)的联合治疗。已显示所述联合施用增加患高钾血症的风险，尤其在患有糖尿病和肾损害的患者。Horn和Hansten，药物相互作用引起的高钾血症(Hyperkalemia Due to DrugInteractions)，Pharmacy Times，66–67页，2004年1月；Desai，与肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂相关的高钾血症：平衡风险和益处(Hyperkalemia Associated withInhibitors of the Renin-Angiotensin-Aldosterone System:Balancing Risk andBenefit)，Circulation，118：1609–1611(2008)。因此，存在为目前正进行所述联合治疗的患者提供降低血清钾水平而不停止所述治疗的方法的需求。

本发明实施方案简述

本发明人已发现：微孔硅酸锆的优选形式的施用与提高的GFR相关，并且当与包括利尿药的治疗联合施用时，合乎需要地降低形成高钾血症的风险。这些数据显示可根据本发明通过施用微孔硅酸锆以及包括利尿药的标准疗法，治疗CKD和/或CVD。

在一实施方案中，本发明涉及向已被诊断患有慢性肾病的患者施用适当剂量的微孔硅酸锆。在另一实施方案中，本发明涉及向已被诊断患有心血管疾病或者心肌梗死后的患者施用适当剂量的微孔硅酸锆。在本实施方案的一方面，患者被诊断患有CKD和CVD。

组合物的剂量可以是大约1–20克ZS，优选8–15克，更优选10克。在另一实施方案中，将组合物以大约1–60克、优选24–45克、更优选30克的总剂量施用。组合物包含由ZrO₃八面体单元和至少一个SiO₂四面体单元和GeO₂四面体单元组成的微孔结构。这些结构具有经验式：

ApMxZr1-xSinGeyOm

其中，A是可交换阳离子，其选自钾离子、钠离子、铷离子、铯离子、钙离子、镁离子、水合氢离子或其混合物，M是至少一种骨架金属，其选自铪(4+)、锡(4+)、铌(5+)、钛(4+)、铈(4+)、锗(4+)、镨(4+)和铽(4+)，“p”具有大约1至大约20的值，“x”具有0至小于1的值，“n”具有大约0至大约12的值，“y”具有0至大约12的值，“m”具有大约3至大约36的值且1≤n+y≤12。锗可替代硅、锆或其组合。因为组合物基本不溶于体液(中性或碱性pH)中，可将其口服摄入，以除去在胃肠道系统中的毒素。

所述组合物优选具有提高的阳离子交换能力，特别是钾交换能力。通过专门方法和反应器结构(其在如美国专利申请号13/371,080(美国专利申请公开号2012-0213847A1)中所述的整个反应过程中升起且更彻底地悬浮晶体)，实现该提高的阳离子交换能力。在本发明的一实施方案中，改善的ZS-9晶体组合物(即其中主要晶体形式是ZS-9的组合物)具有大于2.5meq/g，更优选2.7-3.7meq/g，更优选3.05-3.35meq/g的钾交换能力。已在商品化规模生产具有3.1meq/g钾交换能力的ZS-9晶体，且其已实现所需的临床结果。预期具有3.2meq/g钾交换能力的ZS-9晶体还将实现所需的临床结果，并提供改善的给药形式。可实现3.1和3.2meq/g的目标，其具有±15％、更优选±10％，并最优选±5％的公差。更高容量形式的ZS-9是合乎需要的，尽管在商品化规模生产是更困难的。所述更高容量形式的ZS-9具有大于3.5meq/g、更优选大于4.0meq/g、更优选4.3-4.8meq/g、甚至更优选4.4-4.7meq/g并最优选大约4.5meq/g的提高的交换能力。根据下述实施例14，生产具有3.7-3.9meq/g钾交换能力的ZS-9晶体。

在一实施方案中，所述组合物显示大于3微米的中值粒度，且组合物中低于7％的颗粒具有小于3微米的直径。优选地，组合物中低于5％的颗粒具有小于3微米的直径，更优选组合物中低于4％的颗粒具有小于3微米的直径，更优选组合物中低于3％的颗粒具有小于3微米的直径，更优选组合物中低于2％的颗粒具有小于3微米的直径，更优选组合物中低于1％的颗粒具有小于3微米的直径，更优选组合物中低于0.5％的颗粒具有小于3微米的直径。最优选，没有颗粒或者仅微量具有低于3微米的直径。

中值粒度和平均粒度是优选大于3微米，且达到1,000微米级别大小的颗粒对于某些应用是可能的。优选地，中值粒度是5-1000微米，更优选10-600微米，更优选15-200微米，并最优选20-100微米。

在一实施方案中，显示中值粒度的组合物和上述具有小于3微米直径的组合物中的颗粒部分(fraction of particles)还显示12重量％以下的钠含量。优选地，钠含量是9重量％以下，更优选钠含量是6重量％以下，更优选钠含量是3重量％以下，更优选钠含量是0.05重量％-3重量％，并最优选是0.01重量％或者更小或尽可能的低。

在一实施方案中，本发明涉及向CKD和/或CVD患者施用单独的包含胶囊、片剂或粉末形式的组合物的药物剂量。在本发明的另一实施方案中，将药物产品以足够维持低的血清钾水平的单独的单位剂量包装于套件(kit)中。所述剂量可以是大约1–60克/天或者其中的任何全部数字或整数区间。所述剂量可以是单独的胶囊、片剂或包装的粉末形式的1.25–20克ZS，优选2.5–15克ZS，更优选5–10克ZS。在另一实施方案中，ZS可以是大约1.25–45克胶囊、片剂或粉末包装的单一单位剂量。在另一实施方案中，可以一天一次、每天三次、每两天一次或每周一次服用所述产品。

在一实施方案中，本发明涉及向CKD和/或CVD患者施用包括包含利尿药和硅酸锆的治疗的组合。在另一实施方案中，硅酸锆可以是文中所述的ZS-9。还在另一实施方案中，利尿药可以是袢利尿药、噻嗪利尿药和/或保钾利尿药。还在另一实施方案中，治疗CKD和/或CVD的方法包括施用包括利尿药和本发明硅酸锆的治疗。还在另一实施方案中，利用利尿药和硅酸锆的CKD和/或CVD治疗还可包括血管紧张素转换酶抑制剂(ACE)或血管紧张素受体阻断剂(ARB)。

附图简述

图1是显示微孔ZS Na2.19ZrSi3.01O9.11.·2.71H2O(MW 420.71)结构的多面体图。

图2显示根据实施例8的ZS-9批次5332-04310-A的粒度分布。

图3显示根据实施例8的ZS-9批次5332-15410-A的粒度分布。

图4显示根据实施例8的ZS-9临床前批次的粒度分布。

图5显示根据实施例9的批次5332-04310A w/o筛选的粒度分布。

图6显示根据实施例9的批次5332-04310A 635目的粒度分布。

图7显示根据实施例9的批次5332-04310A 450目的粒度分布。

图8显示根据实施例9的批次5332-04310A 325目的粒度分布。

图9显示根据实施例9的批次5332-04310A 230目的粒度分布。

图10：根据实施例12制备的ZS-9的XRD图。

图11：根据实施例12制备的ZS-9的FTIR图。

图12：根据实施例14制备的ZS-9的XRD图。

图13：根据实施例14制备的ZS-9的FTIR图。

图14：空白溶液色谱图示例

图15：含量测定标准溶液色谱图示例

图16：示例性样品色谱图。

图17：装备标准搅拌器装置的反应器。

图18：用于生产提高的ZS-9的具有折流挡板的反应器。

图19：用于生产提高的ZS-9的200-L反应器挡板设计的详情。

图20：与安慰剂相比，摄入后历经48小时，ZS-9的治疗期。

图21：血清K降低的时间比较。

图22：治疗后，血清K增加的比较。

图23：尿中K排泄速率。

图24：每天尿钠排泄。

图25：根据实施例20批次5602-26812制备的H-ZS-9的XRD谱。

图26：根据实施例20批次5602-28312制备的H-ZS-9的XRD谱。

图27：根据实施例20批次5602-29112制备的H-ZS-9的XRD谱。

图28：根据实施例20批次5602-29812制备的H-ZS-9的XRD谱。

图29：根据实施例20生产的ZS晶体的XRD数据。

图30：显示ZS-8杂质的XRD数据。

本发明实施方案详述

本发明人已发现新的ZS分子筛吸附剂，其解决分子筛吸附剂治疗用途中的有害作用问题，例如用于高钾血症的治疗。ZS具有由ZrO₂八面体单元和SiO₂四面体单元构成的微孔骨架结构。图1是显示微孔ZS Na2.19ZrSi3.01O9.11.·2.71H2O(MW 420.71)结构的多面体图。深色多边形描记八面体氧化锆单元，并且光亮多边形描记四面体二氧化硅单元。图1中未描绘阳离子。

对于钾或铵，本发明的微孔交换剂具有大容量和强亲合力，即选择性。可得到11种类型的ZS，ZS-1～ZS-11，已研发对离子具有不同亲合力的各种ZS。参见例如，美国专利号5,891,417。UZSi-9(另外称作ZS-9)是特别有效的ZS吸附剂，用于吸附钾和铵。所述ZS具有经验式：

A_pM_xZr_1-xSi_nGe_yO_m (I)

其中，A是可交换阳离子，其选自钾离子、钠离子、铷离子、铯离子、钙离子、镁离子、水合氢离子或其混合物，M是至少一种骨架金属，其选自铪(4+)、锡(4+)、铌(5+)、钛(4+)、铈(4+)、锗(4+)、镨(4+)和铽(4+)，“p”具有大约1至大约20的值，“x”具有0至小于1的值，“n”具有大约0至大约12的值，“y”具有0至大约12的值，“m”具有大约3至大约36的值且1≤n+y≤12。锗可替代硅、锆或其组合。优选的是x和y是0或两者都接近0，因为锗和其他金属通常以微量存在。因为组合物基本不溶于体液(中性或碱性pH)中，可将其口服摄入，以除去在胃肠道系统中的毒素。本发明的发明人已注意到：与其他形式的ZS(即ZS-1–ZS-7和ZSi-9–ZS-11)相比，ZS-8具有增加的溶解性。可溶形式的ZS包括ZS-8的存在是不希望的，因为可溶形式的ZS可能促成尿中的锆和/或硅酸盐的提高水平。无定型形式的ZS也可能是基本可溶的。因此，需要的是将无定型材料的比率降低至可用程度。

通过反应混合物的热液结晶(hydrothermal crystallization)制备金属酸锆(zirconium metallates)，所述反应混合物是通过将以下的反应性源混合制备的：锆、硅和/或锗，任选的一种或多种M金属，至少一种碱金属和水。碱金属作为模板物质。可使用任何锆化合物，其可以被水解为氧化锆或氢氧化锆。所述化合物的具体示例包括醇锆(zirconium alkoxide)例如正丙醇锆、氢氧化锆、乙酸锆、氧氯化锆、四氯化锆、磷酸锆和硝酸氧锆。硅的来源包括胶体硅、烟雾硅胶和硅酸钠。锗的来源包括氧化锗、醇锗和四氯化锗。碱源包括氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铷、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铷、碳酸铯、卤化钠、卤化钾、卤化铷、卤化铯、乙二胺四乙酸(EDTA)钠、EDTA钾、EDTA铷和EDTA铯。M金属源包括M金属氧化物、醇盐、卤化物盐、乙酸盐、硝酸盐和硫酸盐。M金属源的具体示例包括但不限于醇钛、四氯化钛、三氯化钛、二氧化钛、四氯化锡、异丙醇锡、异丙醇铌、含水氧化铌、异丙醇铪、氯化铪、氧氯化铪、氯化铈、氧化铈和硫酸铈。

一般来讲，用于制备本发明的金属酸锆或金属酸钛离子交换组合物的热液方法涉及形成反应混合物，就氧化物的摩尔比率，其被表示为下式：

aA₂O:bMO_q/2:1-bZrO₂:cSiO₂:dGeO₂:eH₂O

其中，“a”具有大约0.25至大约40的值，“b”具有大约0至大约1的值，“q”是M的化合价，“c”具有大约0.5至大约30的值，“d”具有大约0至大约30的值，且“e”具有10至大约3000的值。通过将所需的锆、硅和任选的锗、碱金属和任选的M金属的来源以任何顺序混合，制备反应混合物，以得到所需混合物。还需要的是混合物具有碱性pH，并优选至少8的pH。通过加入过量的碱金属氢氧化物和/或混合物其他组分的碱性化合物，控制混合物的碱性。已形成反应混合物，然后，在密封的反应器中、自压下、在大约100℃至大约250℃的温度下，使其反应大约1天至大约30天的一段时间。在该规定的时间后，将混合物过滤，以分离固体产物，将其用去离子水、酸或稀酸洗涤并干燥。可利用一些干燥技术，包括真空干燥、盘式干燥(traydrying)、流化床干燥。例如，可将过滤的物质在真空下、于空气中烘干。

为了便于提及，已将不同结构类型的ZS分子筛和锗酸锆分子筛主观指定为ZS-1，其中“1”表示结构骨架类型“1”。也就是说，具有不同经验式的一种或多种ZS和/或锗酸锆分子筛可具有相同的结构类型。

利用标准X-射线粉末衍射技术，得到下述实施例提到的X-射线图谱，并报道于美国专利号5,891,417中。辐射源是在45Kv和35ma操作的高强度X-射线管。通过适当的基于计算机的技术，得到铜K-α辐射的衍射图。以2°(2θ)/分钟，连续扫描平压粉末样品。自表示为2θ的衍射峰位置，得到埃氏单位的晶面间距(d)，其中θ是自数字化数据观察的布拉格角。减去背景后，自衍射峰的积分面积，测定强度，“I_o”是最强线或峰的强度，且“I”是其他各峰的强度。

正如本领域技术人员应该理解的，参数2θ的测定具有人和机械误差，结合起来，可在各个报告的2θ值上，加上大约±0.4的不确定性。当然，所述不确定性也显示于d-间距的报告值中，d-间距是自θ值计算的。本领域中，所述不精确是普通的，且不足以阻碍本申请晶体材料的互相区别，以及与现有技术组合物的区别。在一些报道的X-射线图谱中，通过符号vs、s、m和w表示d-间距的相对强度，所述符号分别表示非常强、强、中等和弱。根据100xI/I_o，将上述标识定义为w＝0-15；m＝15-60；s＝60-80和vs＝80-100。

在一些情况下，可参考X-射线粉末衍射图，评价合成产物的纯度。因此，例如，如果说样品是纯的，仅意指在样品的X-射线图谱无可归属于晶体杂质的线，而不是没有无定型物质存在。

可通过其X-射线粉末衍射图，表征本发明的晶体组合物，并且所述可具有包含下表中提出的d-间距和强度的X-射线图谱之一。美国专利号5,891,417中报道的ZS-1、ZS-2、ZS-6、ZS-7、ZS-8和ZS-11的x-射线图如下：

根据文中实施例14制备的高纯度、高KEC ZS-9的x-射线衍射图(图12中所示的XRD)具有下述特征d-间距范围和强度。

ZS的形成涉及在氢氧化钠和水存在下，硅酸钠和醋酸锆的反应。反应通常在1-5加仑级别在小反应器中进行。该较小的反应器已用于生产ZS的各种晶型包括ZS-9。本发明人认识到用这些较小反应器生产的ZS-9具有不足够或不希望的低阳离子交换能力(“CEC”)。

本发明人已发现：结晶容器中与搅拌器相关的挡板样结构的应用和适当定位产生ZS-9晶体产物，其显示晶体纯度(如XRD和FTIR图谱所示的)和出乎意料的高的钾交换能力。在更小级别的反应器(5-gal)中，将冷却管定位于反应器中，以提供挡板样结构。冷却管不用于热交换。几种类型的冷却管是可用的，并且不同设计可对文中提供的结果具有一些影响，但是本发明人使用沿着反应器管的内壁曲折而行的蛇形盘管。

本发明人发现：当相对于搅拌器，将挡板适当定位时，用于生产ZS-9的结晶反应从挡板特别获益。本发明人初始生产ZS-9，其具有显著水平的不需要的ZS-11杂质。参见图10-11。认为所述不完全反应由显著量的保留在反应器底部附近的固体引起。即使使用常规搅拌，所述反应器底部附近的固体物保留。当适当定位时，通过在反应器内部生成力，所述挡板和搅拌器改善反应条件，所述力提升容器内的晶体，保证形成高纯度形式的ZS-9所必需的热转移和搅拌。在一实施方案中，可将与搅拌器组合的挡板进行配置，以便不管所用的反应器尺寸，其在整个体积提供充分提升。例如，如果反应器尺寸被扩大(例如200升反应器)，且反应体积增加，挡板的大小也将被调整，以适应新的反应体积。图12–13显示高纯度ZS-9晶体的XRD和FTIR图谱。如下表3中所示，所述晶体比更低纯度的ZS-9组合物，显示显著更高水平的钾交换能力(“KEC”)。在本发明的一实施方案中，ZS-9晶体具有2.7-3.7meq/g、更优选3.05-3.35meq/g的钾交换能力。具有3.1meq/g的钾交换能力的ZS-9晶体已商业规模生产，且所述晶体已实现需要的临床结果。可预期的是具有3.2meq/g的钾交换能力的ZS-9晶体还将实现需要的临床结果，并提供改善的剂型。可实现3.1meq/g和3.2meq/g的目标，其具有±15％、更优选±10％并最优选±5％的公差。较高能力形式的ZS-9是需要的，尽管商品规模的生产是更困难的。所述较高能力形式的ZS-9具有大于3.5meq/g、优选大于4.0meq/g、更优选4.3meq/g-4.8meq/g，甚至更优选4.4meq/g-4.7meq/g，并最优选大约4.5meq/g的提高的交换能力。根据下述实施例14，生产具有3.7meq/g-3.9meq/g钾交换能力的ZS-9晶体。

利用具有标准搅拌器和挡板的反应器的另一个出乎意料的益处是在不利用任何种晶的情况下，可产生高晶体纯度、高钾交换能力的ZS-9晶体。制备具有高晶体纯度的单晶形式均匀晶体的先前尝试利用种晶。因此，相对于现有技术方法，消除种晶的应用的能力是出乎意料的改进。

如所述，本发明的微孔组合物具有八面体ZrO₃单元、至少一四面体SiO₂单元和四面体GeO₂单元，以及任选的八面体MO₃单元的骨架结构。所述骨架产生微孔结构，其具有有统一孔径的晶体内孔系，即孔径是结晶学上规则的。孔径可自大约3埃和更大而显著变化。

如合成的，本发明的微孔组合物将在孔中含有一些碱金属模板物质。将所述金属描述为可交换阳离子，意指它们可以与其他(第二种)A'阳离子交换。一般来讲，A可交换阳离子可以与A'阳离子交换，所述A'阳离子选自其他碱金属阳离子(K⁺、Na⁺、Rb⁺、Cs⁺)、碱土金属阳离子(Mg²⁺、Ca²⁺、Sr²⁺、Ba²⁺)、水合氢离子或其混合物。应该理解：A'阳离子不同于A阳离子。用于一个阳离子与另一个阳离子交换的方法是本领域众所周知的，并涉及在交换条件下，使微孔组合物与含有所需阳离子溶液(通常以摩尔过量)接触。通常，交换条件包括大约25℃至大约100℃的温度和大约20分钟至大约2小时的时间。将水用于交换离子，以用水合氢离子置换钠离子，可需要更长时间，大约8-10小时。存在于终产品中的具体阳离子(或其混合物)将取决于具体用途和被使用的具体组合物。一种具体组合物是离子交换剂，其中A'阳离子是Na⁺、Ca²⁺和H⁺离子的混合物。

当根据所述方法，形成ZS-9时，可以以Na-ZS-9形式回收ZS-9。当在大于9的pH下完成生产过程时，Na-ZS-9的钠含量是大约12-13重量％。在室温下，在超过0.2M的盐酸(HCl)浓度下，Na-ZS-9是不稳定的，并且暴露过夜后，将进行结构崩解。尽管在室温，ZS-9在0.2MHCl中是略微稳定的，在37℃下所述物质迅速失去结晶性。在室温下，在0.1M HCl溶液和/或约6-7的pH下，Na-ZS-9是稳定的。在所述条件下，一旦过夜处理，Na水平自13％降低至2％。

通过水洗和离子交换过程的组合，即利用稀强酸例如0.1M HCl离子交换或者通过用水洗，可实现Na-ZS-9向H-ZS-9的转化。用水洗涤将降低pH，并将显著部分的ZS质子化，由此降低ZS中的Na的重量分数。利用较高浓度，在强酸中，完成起始离子交换可能是所需要的，只要ZS质子化将有效保持pH不要降至ZS分解的水平。用以进一步降低ZS中的钠水平的在水或稀酸中冲洗，可完成另外的离子交换。根据本发明制备的ZS显示12重量％以下的钠含量。优选地，钠含量是9重量％以下，更优选钠含量是6重量％以下，更优选钠含量是3重量％以下，更优选钠含量是0.05重量％-3重量％，并最优选是0.01重量％或更低或者尽可能低。当根据这些技术制备质子化的(即低钠)ZS时，相对于未质子化的晶体，钾交换能力被降低。用所述方法制备的ZS具有大于2.8的钾交换能力。在一优选方面，钾交换能力是2.8meq/g-3.5meq/g，更优选是3.05meq/g-3.35meq/g，并最优选大约3.2meq/g。大约3.2meq/g的钾交换能力目标包括不同批次的ZS晶体之间被预期的测量的钾交换能力的较小波动。

已发现：当将最佳结晶条件下产生的ZS晶体质子化时，质子化可导致阳离子交换能力的损失。本发明人已发现：在ZS-9生产方法的放大过程中，当结晶条件低于最佳条件时，相对于未质子化形式，产生的ZS晶体的质子化导致增加的阳离子交换能力。亚最佳结晶条件导致在较大反应器中维持彻底搅拌的挑战。例如，当将反应器的大小从50加仑增加至125加仑时，产生具有晶体杂质的ZS-9晶体。然而，利用所述新方法的质子化H-ZS-9晶体的KEC值评价提供比大于3.1meq/g、更优选3.2meq/g-3.5meq/g的预期KEC更大的值。

在治疗高钾血症中，钠形式的离子交换剂例如Na-ZS-9有效除去患者胃肠道中过量的钾离子。当将钠形式施用至患者时，水合氢离子替换交换剂上的钠离子，导致患者胃肠道中不希望的pH增加。体外测试中，其需要置于酸中大约20分钟，以稳定钠离子交换剂。

对于体内除去钾离子，水合氢离子形式通常具有与钠形式相当的效力，同时避免钠形式与患者体内pH变化相关的一些缺点。例如，所述氢化形式具有避免一旦施用在体内过量释放钠的优点。所述可减轻过量钠水平导致的水肿，特别是当用于治疗急性病症时。此外，被施用水合氢离子形式治疗慢性病症的患者将从较低的钠水平获益，特别是具有充血性心力衰竭风险的患者。此外，据认为水合氢离子形式将具有避免患者尿液中不需要的pH增加的作用。

本发明人已发现：缺少添加的钙的ZS组合物可起到从患者抽取过量钙的作用，这使所述组合物可用于在血钙过高患者中治疗高钾血症，并可用于治疗高钙血症。根据美国临时申请61/670,415(将其以全部引入，作为参考)中所述方法制备的组合物的钙含量通常是非常低的––即，低于1ppm。本发明人已发现：用这些组合物治疗高钾血症还与除去患者体中显著量的钙相关。因此，这些组合物特别可用于治疗血钙过高患者或者患有高钾血症的血钙过高患者。

还可通过将上述ZS组合物预装载钙离子，制备本发明的组合物。当施用至患者时，预装载钙的组合物产生将不吸收钙的组合物。作为替代，还可将ZS组合物预装载镁。

通过将ZS与钙离子或镁离子的稀溶液(优选具有大约10-100ppm的钙浓度或镁浓度)接触，完成用钙(和/或镁)预装载ZS。该预装载步骤可与如上所讨论的水合氢离子与钠离子交换的步骤同时完成。或者，通过在其生产的任何阶段，使ZS晶体与含有钙或镁的溶液接触，可完成预装载步骤。优选地，ZS组合物含有1-100ppm、优选1-30ppm，并更优选5-25ppm的钙或镁水平。

ZS的预装载不导致钾吸收能力的降低，并由此不减弱这些组合物在治疗高钾血症中的用途。据认为由于其大小，钙和/或镁离子不完全穿透ZS的孔。而是，装载的钙或镁仅保留在ZS的表面。所述添加的钙或镁产生不从患者体内吸收钙或镁的组合物，并由此优选用于治疗高钾血症的临床应用。

在另一实施方案中，可将质子化的ZS与载有羟基的阴离子交换剂例如氧化锆(OH-ZO)连接，这有助于钠、钾、铵、氢和磷酸根的除去。不受理论束缚，自质子化的ZS释放的氢和自OH-ZO释放的氢氧根结合，以形成水，由此降低“抗衡离子”的浓度，这减少其他离子的结合。通过将其一起施用，阳离子和阴离子交换剂的结合能力应当被增加。所述形式的ZS可用于治疗许多不同类型的疾病。在一实施方案中，将组合物用于自肠和肾衰患者中除去钠、钾、铵、氢和磷酸盐。

ZS-9晶体具有宽的粒度分布。理论上，直径小于3微米的小颗粒潜在地能够吸附进患者的血流中，产生不希望的作用例如在患者泌尿道中并特别是在患者肾脏中的颗粒蓄积。以滤掉一些1微米以下的颗粒的方式，生产市售的ZS。然而，已发现：小颗粒保持在滤饼中，具有小于3微米直径的颗粒的清除需要使用另外的筛选技术。

本发明人已发现：筛选可用于除去具有3微米以下直径的颗粒，并且对于含有本发明ZS组合物的治疗产品，所述颗粒的除去是有利于的。许多颗粒筛选技术可用于实现本发明的目的，所述技术包括手筛选(hand screening)、空气喷射筛选、过筛或过滤、漂浮或任何其他已知的颗粒分类方法。已进行筛选技术的ZS组合物显示所需的粒度分布，这避免与ZS治疗应用相关的潜在并发症。一般来讲，颗粒的大小分布不是关键的，只要除去非常小的颗粒。本发明的ZS组合物显示大于3微米的中值粒度，并且组合物中小于7％的颗粒具有小于3微米的直径。优选地，组合物中小于5％的颗粒具有小于3微米的直径，更优选组合物中小于4％的颗粒具有小于3微米的直径，更优选组合物中小于3％的颗粒具有小于3微米的直径，更优选组合物中小于2％的颗粒具有小于3微米的直径，更优选组合物中小于1％的颗粒具有小于3微米的直径，更优选组合物中小于0.5％的颗粒具有小于3微米的直径。最优选，没有颗粒或者仅微量具有小于3微米的直径。中值粒度优选是大于3微米，且对于某些用途，达到大约1,000微米级别的颗粒是可能的。优选地，中值粒度是5-1000微米，更优选10-600微米，更优选15-200微米，并最优选20-100微米。

可在例如上述的离子交换过程(如此ZS物质的钠含量降至12％以下)之前、期间或之后，进行颗粒筛选。历经与筛选联合的几个步骤，可发生钠含量降低至3％以下或者在筛选步骤之前或之后，可完全发生钠含量完全降低至3％以下。采用或者不用文中所述的粒度筛选，具有3％以下的钠含量的颗粒可能是有效的。

除了筛选或筛分，利用用于生产适当大小颗粒的制粒或其他凝聚技术，可实现需要的粒度分布。

在另一实施方案中，ZS组合物可另外包含连接至其表面的原子或分子，以产生接枝晶体。优选通过稳定的共价键，将接枝的原子或分子连接到ZS表面。在一实施方案中，通过晶体表面的活性基团例如硅醇(≡Si–O-H)反应，将有机硅酸盐部分嫁接到ZS组合物的表面。这可例如通过使用非质子溶剂来完成。在另一实施方案中，可将烷氧基硅烷嫁接，并且将需要利用相应的醇，已完成反应。通过例如利用红外光谱，可进行表面上游离硅醇基的鉴定。在另一实施方案中，如果要嫁接的材料在表面上缺少活性基团，可将酸洗涤用于促进其形成。成功嫁接后，ZS组合物可另外包含用放射性同位素例如但不限于C或Si标记的组合物。在替代实施方案中，ZS组合物还可包含不可交换的原子例如Zr、Si或O的同位素，可将其用于质量平衡研究。

可将所述微孔离子交换组合物以粉末形式使用或者可利用本领域众所周知的方法，使所述组合物形成为各种形状，这也在本发明的范围内。所述各种形状的示例包括丸剂、挤出物(extrudates)、球状物、丹剂和不规则形状的颗粒。还预期可将各种形式包装在各种已知的容器中。所述可包括胶囊、塑料袋、小袋、包、小药囊、剂量包、小瓶、瓶子或通常是本领域技术人员已知的的任何其他装载装置。

可将本发明的微孔离子交换晶体与其他物质组合，以产生显示所需效果的组合物。ZS组合物可与用于治疗各种疾病的食品、药品、装置和组合物组合。例如，可将本发明的ZS组合物与降低毒素的化合物例如炭组合，以加速毒素和毒药去除。在另一实施方案中，ZS晶体可作为ZS-1至ZS-11的两种或多种形式的ZS的组合存在。在一实施方案中，ZS的组合可包含ZS-9和ZS-11，更优选ZS-9和ZS-7，甚至更优选ZS-9、ZS-11和ZS-7。在本发明的另一实施方案中，ZS组合物可包含ZS-9的掺合物或混合物，其中ZS-9已大于至少40％、更优选大于至少60％、甚至更优选大于或等于70％存在，其中剩余部分可包含其他形式ZS晶体(即ZS-1至ZS-11)或者其他无定型形式的混合物。在另一实施方案中，ZS-9混合物可包含大于大约50％-75％的ZS-9晶体，以及大于大约25％至大约50％的ZS-7晶体，剩余部分是其他形式的ZS晶体，其中ZS晶体的剩余部分不包括ZS-8晶体。

根据所述的，在从液体中吸收各种毒素方面，所述组合物特别有用，所述液体选自体液、透析液及其混合物。根据文中所用，体液将包括但不限于血液和胃肠液。并且所述的“体”意指任何哺乳动物体，包括但不限于人、牛、猪、羊、猴、猩猩、马、狗等。本发明方法特别适合于除去人体的毒素。

还可将所述锆金属酸盐成形为丸剂或其他形状，其可将被口服摄入，并随着离子交换剂经过肠道，并最终排泄，而收集胃肠液中的毒素。在一实施方案中，可将ZS组合物制成华夫饼、丸剂、粉剂、药用食品、混悬粉剂或含有两种或更多种ZS的层状结构。为了保护离子交换剂免于胃中的高酸内容物，可将成型的物品包被各种不溶解于胃中但溶解于肠中的包衣材料包衣。在一实施方案中，可将ZS成型为随后被肠溶衣包衣的形式或者包埋于位点特异的片剂或位点特异递送的胶囊中。

还如所述，尽管用各种可交换阳离子(“A”)合成本发明组合物，优选的是将所述阳离子与第二种阳离子(A')交换，第二种阳离子与血液更相容，或者没有不良地影响血液。因此，优选的阳离子是钠、钙、水合氢离子和镁。优选的组合物是含有钠和钙，钠和镁，钠、钙和水合氢离子，钠、镁和水合氢离子或者钠、钙、镁和水合氢离子的那些组合物。钠和钙的相对含量可显著变化，并取决于微孔组合物，以及血液中所述离子的浓度。如上所讨论，当钠是可交换阳离子时，合乎需要的是用水合氢离子替换钠离子，由此降低组合物的钠含量。

相关美国申请13/371,080(将其以全部引入作为参考)中所述的ZS晶体具有增加的阳离子交换能力或者钾交换能力。还可根据本发明，使用这些能力增加的晶体。将根据本领域技术人员测定的阳离子交换能力，调整配制本发明的药物组合物中所用的剂量。因此，所述制剂中使用的晶体的量将根据所述测定而变化。由于其较高的阳离子交换能力，对于完成相同的效果，可需要更少的剂量。

可将本发明组合物用于治疗与升高的血清钾水平相关的疾病或病症。这些疾病可包括例如慢性或急性肾病，慢性、急性或亚急性高钾血症。可将本发明产品以特定的降低钾的剂量，施用至那些患有升高的血清钾水平疾病或病症的患者。施用的剂量可以是大约1.25–15克(～18–215mg/Kg/天)ZS，优选8-12克(～100–170mg/Kg/天)，更优选10克(～140mg/Kg/天)，一天三次。在另一实施方案中，组合物的总施用剂量可以是大约15–45克(～215–640mg/Kg/天)，优选24–36克(～350–520mg/Kg/天)，更优选30克(～400mg/Kg/天)。当施用至个体时，本发明的组合物能将血清钾水平降低至接近大约3.5–5mmol/L的正常水平。本发明产品的分子筛能特异性除去钾，不影响其他电解质(即无低镁血症或者无低钙血症)。对于除去过量的血清钾，不需要轻泻药或其他树脂的辅助，完成本发明产品或组合物的使用。

急性高钾血症需要立即将血清钾水平降低至正常或接近正常水平。在施用后大约1-8小时的范围内，具有大约1.3–2.5meq/g的KEC的本发明分子筛将能使升高的钾水平降低至正常范围内。在一实施方案中，本发明产品能在施用后大约至少1、2、4、6、8、10小时，降低升高的水平。降低升高的钾水平需要的剂量可以是大约5–15克，优选8–12克，更优选10克。具有大约2.5–4.7meq/g的更高的KEC分子筛应在吸收钾方面是更有效的。因此，降低升高的钾水平所需剂量可以是大约1.25–6克。剂量施用时间表可以是至少一天一次，更优选一天三次。

慢性和亚急性高钾血症的治疗将需要维持剂量，以将钾水平保持在接近正常血清钾水平或者在正常血清钾水平范围内。如此，本发明产品的施用将比为患有急性高钾血症的患者开处的剂量更低。在一实施方案中，将包含具有大约2.5–4.7meq/g KEC的分子筛的组合物预定为大约1–5克，优选1.25–5克，优选2.5–5克，优选2–4克，更优选2.5克的剂量。含有具有大约2.5–4.7meq/g KEC的分子筛组合物接受更少的，并将预定为大约0.4–2.5克、优选0.8–1.6克、优选1.25–5克、优选2.5–5克、更优选1.25克的剂量。该患者亚组的顺应性是维持正常钾水平的主要因素。如此，给药时间表因此是重要考虑因素。在一实施方案中，以至少一天三次，更优选一天一次，将剂量施用至患者。

本发明的一优选方面是微孔硅酸锆在治疗慢性肾病和/或慢性心脏病中的用途。包含利尿药的治疗的应用在慢性肾病和/或慢性心脏病治疗方面是常见的。利用包含利尿药的疗法治疗所述病症的先前尝试产生不需要的作用例如高钾血症。本发明人已观察到：向患慢性肾病并正被施用包括利尿药的疗法的患者施用微孔硅酸锆显著降低钾水平，而无负面效应。当将包含利尿药的疗法用于与ACE抑制剂和ARB疗法联用时，观察到这些负面效应。本发明人还出乎意料地观察到：通过施用微孔硅酸锆，实现醛固酮的全身降低，而无醛固酮阻断剂的负面效应。

这些观察显示在治疗患慢性肾病的患者方面，根据本发明的硅酸锆将是有效的。向当前依靠包括利尿药疗法的患者施用微孔硅酸锆，降低患高钾血症的风险，并还在不诱导高钾血症的情况下，降低醛固酮。可将硅酸锆单独施用或者与现有治疗联合施用，所述现有治疗包括利尿药或者利尿药和ACE抑制剂和/或ARB疗法。根据硅酸锆和ACE/ARB疗法的各自作用机制，预期微孔硅酸锆与这些疗法的联合施用改善对肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的作用并还减轻醛固酮对CKD和CVD的负面效应。预期微孔硅酸锆的不同机制和独立的醛固酮降低能力导致联合疗法的至少相加作用并可能的协同作用。

在另一实施方案中，利尿药可包括选自噻嗪或噻嗪样(thiazine-like)、髓袢利尿药或保钾利尿药三种一般类别的任何利尿药。在一优选实施方案中，利尿药是保钾利尿药例如螺内酯、依普利酮、坎利酮(例如坎利酸钾)、prorenone(例如丙利酸钾)和Mexrenone(mextreoate potassium)、阿米洛利、氨苯喋啶或benzamil。下述是可以与根据本发明的微孔硅酸锆联用的可能利尿药的示例:呋塞米、布美他尼、托拉塞米、依尼他酸、依托唑啉、莫唑胺、吡咯他尼、替尼酸、苄氟噻嗪、氯噻嗪、氢氯噻嗪、氢氟噻嗪、环戊噻嗪、环噻嗪、美布噻嗪、氢氟噻嗪、甲氯噻嗪、泊利噻嗪、三氯噻嗪、氯噻酮、吲达帕胺、美托拉宗、喹乙宗、氯帕胺、mufruside、氯非那胺、美替克仑、希帕胺、clorexidone、芬喹唑。

下述是可以与根据本发明的微孔硅酸锆联用的ACE抑制剂的示例：含有巯基的物质包括卡托普利或佐芬普利；含有二羧酸酯的物质包括依那普利、雷米普利、喹那普利、培哚普利、赖诺普利、贝那普利、咪达普利、佐芬普利、群多普利；含有磷酸盐的物质包括福辛普利；和天然存在的ACE抑制剂包括casokinins和lactokinins。下述是可以与根据本发明的微孔硅酸锆联用的ARBs的示例：缬沙坦、替米沙坦、氯沙坦、厄贝沙坦、阿齐沙坦(azilsartan)和奥美沙坦。上述的组合是特别合乎需要的。例如，治疗CKD和/或CVD的优选方法包括微孔硅酸锆、雷米普利(ACE抑制剂)和替米沙坦(ARB)的施用。例如，本发明可涉及将微孔硅酸锆与雷米普利/替米沙坦组合疗法联合施用至诊断为慢性肾病的患者。可将ACE抑制剂和ARBs以其标准给药速率施用，用于治疗CKD，并且在一些情况下，以更低的剂量施用，这取决于ACE抑制剂/ARBs与微孔硅酸锆组合的协同程度。

治疗CKD和/或CVD的另一种方法涉及施用微孔硅酸锆和醛固酮拮抗剂即抗盐皮质激素药。通常将所述物质以联合疗法使用，用于治疗慢性心力衰竭。基于本发明人关于微孔硅酸锆对醛固酮作用的观察，微孔硅酸锆与醛固酮拮抗剂的组合可提供加和和/或协同活性。适当的醛固酮拮抗剂包括螺内酯、依普利酮、坎利酮(例如坎利酸钾)、丙利酮(prorenone)(例如丙利酸钾)和Mexrenone(mextreoate potassium)。可将本发明的组合物或产品以方便施用的方式进行配制。例如，可将本发明的组合物配制为片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、晶体、小包或者本领域技术人员普遍已知的任何其他剂型。可将各种形式配制为个体剂量，其包含5–15克、优选8–12克或者更优选10克，用于每天、每周或每月多次施用；或者可将其配制为单一剂量，其包含15–45克、优选24–36克或者更优选30克。在一替代实施方案中，个体剂型可以是至少大于1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30或40克。如果剂型是片剂，那么可将其配制为颗粒形式、颗粒样形式或者作为延长释放形式。可配制胶囊，用于一天三次施用，作为喷洒剂、延长释放喷洒剂或者剂量包装。可将粉末配制用于重构，包含于塑料袋或袋子中。本领域技术人员将认识到上述剂型不是限制性的，并且可将用于固体的其他剂型用于施用本发明的产品或组合物。

令人吃惊地，以具体描述的大约10克(～140mg/Kg/天)的剂量，一天三次(即总计30克(～400mg/Kg/天))施用本发明的组合物，能降低血清钾水平，维持延长的持续时间。本发明人已发现：当将本发明产品或组合物以大约10克的剂量、一天三次施用时，紧急治疗2天后，将血清钾水平降低至正常水平内的作用持续5天。然而，出乎意料的是本发明产品将以相对快的方式排出。

如果多种病症或疾病存在于个体中，可将本发明的ZS进行改良和/或与其他药物或治疗联合。例如，在一实施方案中，个体可患有高钾血症和慢性肾病，其中可施用Na-ZS组合物。在另一实施方案中，用于治疗慢性肾病的ZS组合物还可包含碳酸氢钠，以及质子化形式的ZS。在另一实施方案中，患有高钾血症和慢性心力衰竭的个体可需要使用质子化的ZS组合物。在另一实施方案中，高钾血症和慢性心力衰竭的治疗将要求不超过10％的存在于ZS中钠，更优选低于2％的钠。

在本发明的其它实施方案中，文中所述的ZS可再与活性炭组合。活性炭具有吸附个体系统内循环的有机分子的作用。参见，例如HSGD Haemosorbents for Medical DeviceApplications，Nikolaev V.G.Presentation，伦敦。如此，活性炭与ZS的组合将作为具有除去过量钾和有机分子的能力的组合产品。活性碳将包含大量大约8埃至大约800埃、优选至少大约50埃直径的吸收孔。将本发明与活性炭结合的ZS用于治疗许多疾病和/或病症，所述疾病和/或病症需要除去过量有机物质例如但不限于脂质、蛋白质和毒素。例如，本发明含有碳的ZS组合物可用于除去嘧啶类、甲基胍类、胍类、邻羟基马尿酸、对羟基马尿酸、甲状旁腺激素、嘌呤类、酚类、吲哚类、农药、致癌杂环胺类、抗坏血酸轭合物、三卤甲烷类、二甲基精氨酸、甲胺类、有机氯胺类、聚胺类或其组合。还可将与ZS组合的活性炭用于吸附升高水平的胆酸、白蛋白、氨、肌酸酐和胆红素。为了进一步改善活性炭与包被的ZS的吸附，可将组合物进一步用白蛋白层、脂质层、DNA层、肝素层包被，产生大约12％至大约35％的另外的吸附效率。

活性炭和ZS组合物可用于治疗患多种疾病或病症的个体，所述疾病或病症例如高钾血症、急性和慢性胃粘膜炎、急性和慢性肠卡他性、胃酸过多性胃炎、夏季腹泻、卡他性黄疸、食物相关的毒性感染、肾病、痢疾、霍乱、伤寒、肠杆菌携带者、胃灼热、恶心、急性病毒性肝炎、慢性活动型肝炎和肝硬化、伴随性肝炎(concomitant hepatitis)、机械性黄疸、肝-肾衰竭、肝昏迷或其组合。

在另一实施方案中，可将文中所述的ZS组合物以各种方法使用，包括向需要其的个体施用文中所述的组合物，以除去过量水平的钾。在本发明的另一实施方案中，方法可包括施用文中所述的ZS的组合，并还可包含其他组合物，以辅助从个体中除去钾，并同时除去其他物质例如但不限于毒素、蛋白质或离子。

为了更充分地说明本发明，提出下述实施例。应该理解：实施例仅是用于解释说明，并不旨在作为在所附权利要求书中提出的本发明宽范围的过度限制。

实施例1

通过将2058g胶体硅(DuPont Corp.确定为Ludox^TM AS-40)、2210g KOH在7655gH₂O中混合，制备溶液。剧烈搅拌几分钟后，加入1471g醋酸锆溶液(22.1wt.％ZrO₂)。将所述混合物再搅拌3分钟，并将产生的胶状物转移到不锈钢反应器中，并在200℃下，热液法反应36小时。将反应器冷却至室温，并将混合物真空过滤，以分离固体，将固体用去离子水冲洗，并在空气中干燥。

分析固体反应产物，并发现其含有21.2wt.％Si、21.5wt.％Zr、K 20.9wt.％K，灼烧失重(LOI)12.8wt.％，其给出式K_2.3ZrSi_3.2O_9.5*3.7H₂O。将所述产品确定为样品A。

实施例2

通过将121.5g胶体硅(DuPont Corp.确定为Ludox^TM AS-40)、83.7g NaOH在1051gH₂O中混合，制备溶液。剧烈搅拌几分钟后，加入66.9g醋酸锆溶液(22.1wt.％ZrO₂)。将所述混合物再搅拌3分钟，并将产生的胶状物转移到不锈钢反应器中，并在200℃、搅拌下，热液法反应72小时。将反应器冷却至室温，并将混合物真空过滤，以分离固体物，将固体物用去离子水冲洗，并在空气中干燥。

分析固体反应产物，并发现其含有22.7wt.％Si、24.8wt.％Zr、12.8wt.％Na，LOI13.7wt.％，其给出式Na_2.0ZrSi_3.0O_9.0*3.5H₂O。将所述产物确定为样品B。

实施例3

历经15分钟的一段时间，将胶体硅(DuPont Corp.确定为Ludox^TM AS-40)溶液(60.08g)缓慢加入到溶解于224g去离子H₂O中的64.52g KOH的搅拌溶液中。随后，加入45.61g醋酸锆(Aldrich 15–16wt.％Zr，在稀醋酸中)。当完成所述添加时，加入4.75g含水Nb₂O₅(30wt.％LOI)，并再搅拌5分钟。将产生的胶状物转移到不锈钢高压反应器中，并在200℃下，热液法处理1天。此后，将反应器冷却至室温，并将混合物真空过滤，固体物用去离子水冲洗，并在空气中干燥。

分析固体反应产物，并发现其含有20.3wt.％Si、15.6wt.％Zr、20.2wt.％K、6.60wt.％Nb，LOI 9.32wt.％，其给出式K_2.14Zr_0.71Nb_0.29Si₃O_9.2*2.32H₂O。包括EDAX晶体的部分样品的扫描电子(SEM)表明铌、锆和硅骨架元素的存在。将所述产物确定为样品C。

实施例4

在搅拌下，向通过将141.9g NaOH片在774.5g水中混合而制备的溶液中，加入303.8g硅酸钠。向所述混合物中，滴加179.9g醋酸锆(15％Zr，在10％醋酸溶液中)。彻底混合后，将该混合物转移到Hastalloy^TM反应器中，并在搅拌、自压下，加热至200℃，保持72小时。反应时间末，将混合物冷却至室温，过滤，并将固体产物用0.001M NaOH溶液洗涤，然后在100℃干燥16小时。经x-射线粉末衍射分析表明产物是纯ZS-11。

实施例5

向容器中，加入溶解于848.5g水中的37.6g NaOH片的溶液，并在混合下，向所述溶液中，加入322.8g硅酸钠。向所述混合物中，滴加191.2g醋酸锆(15％Zr，在10％醋酸中)。充分混合后，将所述混合物转移到Hastalloy^TM反应器中，并在搅拌下、自身条件下，将反应器加热至200℃，保持72小时。一旦冷却，将产物过滤，并用0.001M NaOH溶液洗涤，然后在100℃干燥16小时。x-射线粉末衍射分析表明产物是ZS-9(即主要是ZS-9晶体形式的组合物)。

实施例6

将大约57g(基于游离的非挥发物，批号0063-58-30)Na-ZS-9悬浮于大约25mL水中。在温和搅拌下，逐步加入0.1N HCl溶液，并用pH计检测pH。在搅拌下，加入总计大约178毫升0.1N HCl，将混合物过滤，然后再用另外的1.2升0.1N HCl洗液清洗。将物质过滤、干燥并用DI水冲洗。产生的物质的pH是7.0。用0.1N HCl分三批离子交换产生的H-ZS-9粉末具有<12％Na。

如本实施例中所说明的，用稀强酸的分批离子交换能将NA-ZS-9组合物的钠含量降低至所需范围内。

实施例7

将大约85克(基于游离的非挥发物，批号0063-59-26)Na-ZS-9用大约31升DI水、以2升增量，历经3天冲洗，直到清洗液的pH达到7。将物质过滤、干燥并用DI水洗涤。产生的物质的pH是7。由分批离子交换和水洗产生的H-ZS-9粉末具有<12％Na。

如本实施例中所说明的，水洗能将NA-ZS-9组合物的钠含量降低至所需范围内。

实施例8

利用光散射衍射技术，分析各批次的ZS-9晶体。图2–4中显示粒度分布和其他的测量参数。d(0.1)、d(0.5)和d(0.9)值表示10％、50％和90％大小值。图4–6中显示蓄积的粒度分布。如从下面图中可见，具有3微米以下直径的颗粒的蓄积体积是大约0.3％至大约6％。此外，不同批次的ZS-9具有不同的粒度分布，不同水平的颗粒具有低于3微米的直径。

实施例9

将ZS-9晶体进行筛选，以除去小直径颗粒。将利用不同尺寸筛子筛选的ZS-9晶体产生的粒度分布进行分析。如下面图中所示，利用适当筛号的筛子，可将直径3微米以下的颗粒部分降低和清除。没有筛选的情况下，大约2.5％的颗粒具有3微米以下的直径。参见图5。一旦用635目筛筛选，将直径3微米以下的颗粒部分降低至大约2.4％。参见图6。一旦用450目筛筛选，将直径3微米以下的颗粒部分进一步降低至大约2％。参见图7。当使用325目筛时，将直径3微米以下的颗粒部分进一步降低至大约0.14％。参见图8。最后，230目筛将3微米以下的颗粒部分降低至大约0％。参见图9。

本实施例中提供的筛选技术表明对于ZS-9，可得到提供少量或者没有3微米以下的颗粒的粒度分布。应该理解：可根据本实施例的教导，将根据实施例5的ZS-9或者根据实施例6和7的H-ZS-9进行筛选，以提供所需的粒度分布。具体地讲，对于ZS-9和H-ZS-9，利用本实施例中的技术，可得到文中公开的优选粒度分布。

实施例10

在有恢复的比格(Beagle)犬中，进行14-天重复给药口服毒性研究。在比格犬中完成所述GLP顺应口服毒性，以评价当在食品中在12h内以6h间隔、一天3次施用、持续至少14个连续日时，ZS-9的潜在口服毒性。在主要研究中，将ZS-9以0mg/kg/剂量(对照)、325mg/kg/剂量、650mg/kg/剂量或1300mg/kg/剂量的剂量施用至3/狗/性别/剂量。分配至恢复研究的另外两只狗/性别/剂量与主要研究的动物同时接受0mg/kg/剂量或1300mg/kg/剂量，并再维持不治疗另外10天。对于含水量，将校正因子1.1274用于校正ZS-9。将剂量记录用于确保剂量施用的准确性。

在顺应期(第-7天至第-1天)，训练狗，以便以6h间隔，食用3份湿的狗粮。治疗期间，将规定量的测试物品(基于最近记录的体重)与～100g湿的狗粮混合，并以6h间隔，提供至狗。食用最后的每日剂量后，提供另外的干燥食品。每只狗接受相同量的湿的狗粮。到达时和在第-2、-1、6、13和20天，记录狗的体重。顺应、治疗和恢复期间，每天两次，进行临床观察。治疗期间，每天测量湿和干燥的食品消费。测试前(第-1天)和第13天，收集血和尿样，用于分析血清化学、血液学、凝固和尿分析参数。测试前(第-6/7天)和在第7(雌性)或8(雄性)天，完成眼科检查。测试前(第-1天)和第11天，完成心电图评价。研究结束(第14天–主要研究和第24天–恢复研究)，进行尸检，称量方案指定的器官重量，并用显微镜检查所选的组织。

在12h期间以6h间隔、一天3次、持续14天，口服施用325mg、650mg和1300mg ZS-9/kg/剂量的食品被良好耐受。第二周治疗期间，临床体征限于325mg/kg/剂量的一些狗，以及接受≥650mg/kg/剂量的所有动物的粪便中，白色物质的观察，推定所述白色物质是测试物品。对体重、体重变化、食物摄入、血液学和凝固参数或者眼科和ECG检查，无不良作用。

无与施用ZS-9相关的宏观结果。微观地，在治疗动物的肾脏而不是对照动物的肾脏中，观察到极轻微至弱的局灶和/或多病灶炎症。在650mg/kg和1300mg/kg，损害具有相似的发生率和严重性，并且在325mg/kg，损害是更少见和更不严重的。在一些狗中，炎症是单侧而不是双侧，并且在一些情况下，伴随膀胱和输尿管起端的炎症。总之，所述观察表明除了直接肾损伤之外的因素例如ZS-9-治疗狗的尿组成的变化可能导致对亚临床泌尿道感染增加的易感性，尽管在所述组织中未观察到微生物。在恢复动物中，炎症在雌性中完全解决，且在雄性中部分解决，表明给药停止后，无论炎症的起因如何，其是可逆转的。

将用ZS-9治疗的比格犬中观察到的混合性白细胞炎症的发生率增加总结如下：

在施用650mg/kg/剂量的雌性的肾盂和尿中，还观察到极轻的极性膀胱炎症和未鉴定的晶体，总结如下：

第2组或第4组雌性或者任何ZS-9治疗的雄性，未鉴别晶体。

在两项研究中，应该注意：与对照相比，尿pH升高，并且假定尿pH和/或尿组成的变化影响尿溶质的溶解度，致使晶体形成，其引起尿道刺激和/或对尿道感染(UTIs)增加的易感性。

尿结晶的描述(长细的尖簇)，以及颗粒大小分布和测试物的不溶解性，致使这些晶体是ZS-9为非常不可能的。

实施例11

制备ZS-9的晶体，并指定为“未筛选的ZS-9”。根据实施例10中的方法，对ZS-9晶体的样品进行筛选，并将筛选的样品指定为“ZS-9>5μm”。根据上述实施例6的方法，将另一ZS-9晶体样品进行离子交换，然后，根据实施例10的方法筛选。将得到的H-ZS-9晶体指定为“ZS-9+>5μm”。

将下述14-天研究进行设计，以显示粒度和颗粒形式对尿pH和尿中晶体存在的作用。通过与湿狗粮混合，将上述化合物口服施用至比格犬。以下述方式，在12小时内间隔6小时一天三次施用所述疗法：

研究设计

*对于水未校正的

ZS-9+＝pH中性晶体

下述表格列出观察、毒代动力学评价、实验室研究(血液学、尿分析)和终端操作。

用雌性狗的研究期间，利用湿食品溶媒，将测试品、未过筛的ZS-9、ZS-9>5μm和ZS-9+>5μm经饮食摄入，在12小时内以6小时间隔每天施用三次，持续连续的14天。剂量水平是100mg/kg/剂量或600mg/kg/剂量。

所有动物活过14天的施用期。在死亡率、体重、体重增加、器官重量、宏观检查或者临床化学或血液气体参数方面，无与测试品相关的变化。ZS-9相关的发现限于接受6000mg/kg/剂量的剂量的过筛或未过筛ZS-9的动物中，钠排泄分数的增加和尿pH的增加，以及以600mg/kg/剂量施用未过筛的ZS-9、ZS-9>5μm和ZS-9+>5μm的动物中，钾排泄分数和尿液尿素氮/肌酐酸比率的减少。

与对照相比，用600mg/kg/剂量的未过筛ZS-9和ZS-9>5μm治疗的动物，尿液pH统计学显著地增加，所述未发现于100mg/kg/剂量或者用600mg/kg/剂量ZS-9+>5μm治疗的动物中。在这些动物中的尿液pH平均值在第7天从5.33增加至～7.67，并在第13天，从5.83增加至7.733。对用600mg/kg/剂量质子化ZS-9(ZS-9+>5μm)治疗的动物的尿液pH无影响，表明用较高剂量的载钠ZS-9(未过筛ZS-9和ZS-9>5μm)治疗的动物的尿液pH增加是胃肠道氢吸收的结果。

认为尿液体积和比重方面发现的所有差异是在正常生物学和/或方法相关的变异性的可接受范围内。治疗组间的生化(蛋白质、酮类等)和显微的(晶体、血细胞等)、尿组分有一些变化，其也被认为在生物学和/或方法相关的变异性的可接受范围内。在所有研究周期，大多数动物中观察到三磷酸盐结晶(磷酸铵镁)，在少数动物中还观察到罕见的草酸钙二水合物晶体。这些晶体类型在狗中被认为是正常发现。未观察到表明在任何动物中观察到的任何晶体是治疗相关或者测试品相关的模式。在任何动物的尿沉淀物中，未观察到未鉴定晶体。

在第7天和第13天，在所有组中包括对照，相对于给药前间隔，钠排泄分数增加。与其他治疗组或对照动物中发现的相比，接受600mg/kg/剂量的未过筛ZS-9、ZS-9>5μm和ZS-9+>5μm的动物趋向于具有轻微更大的增加(相对于对照最多116％)。在所述三组中观察到的增加偶尔达到认为高于预期范围的幅度，并且其归因于测试品。在所述三组中观察到的变化间不能鉴定可识别的差异。在用600mg/kg/剂量的质子化ZS-9治疗的动物中，无钠排泄分数的不同。所述变化归因于测试品，且不认为是毒理学不良的。

相对于对照，在用600mg/kg/剂量的未过筛ZS-9、ZS-9>5μm和ZS-9+>5μm，以及100mg/kg/剂量的ZS-9>5μm治疗的动物中，在第7天和第13天，观察到钾排泄分数的显著降低。相对于对照在第7天和第13天，大多数所述值达到统计学显著性。所述降低归因于测试品的药理作用。

在第7天和第13天，在所有组包括对照，相对于给药前间隔，尿素氮/肌酸酐比率轻微增加。在第7天和第13天，相对于对照，接受600mg/kg/剂量的未过筛ZS-9、ZS-9>5μm和ZS-9+>5μm的动物中，尿素氮/肌酸酐比率轻微下降(至多26％)。对于第7天和第13天，与对照相比，在所述四组中观察到的变化大多数达到统计学显著性，尽管当与其各自测试前的值相比，组平均值无明显不同。认为所述发现是测试品相关的。尽管其他端点间存在偶尔的统计学显著差异，在任何治疗组，没有识别对肌酸酐清除、钙/肌酸酐比率、镁/肌酸酐比率或者尿渗摩尔浓度的测试品相关影响。

在600mg/kg/剂量，观察到肾中的测试品相关的显微发现。最常见的发现是极轻至轻度的混合白细胞浸润(淋巴细胞、浆细胞、巨噬细胞和/或中性白细胞)，以及极轻至轻度的肾管再生(衬有减弱的上皮细胞的轻微扩大的小管、具有丰满的核的上皮细胞和噬碱细胞质)。在接受600mg/kg/剂量的未过筛ZS-9的1/3狗中和接受600mg/kg/剂量的ZS-9>5μm的1/3狗中，观察到极轻的肾盂炎(肾盂粘膜下层中的中性白细胞、淋巴细胞和浆细胞浸润)和极轻的肾管变性/坏死(小管，其衬有具有皱缩或核破裂的核的高嗜酸性粒细胞，并在管腔中含有腐坏的上皮细胞和/或炎症细胞)。尿道和输尿管中极轻的肾盂炎和混合白细胞浸润还存在于一些施用ZS-9>5μm的狗中。

肾脏的变化主要存在于皮质，并偶而随机存在于髓质，病灶至多病灶(至多4个病灶(foci))分布。这些病灶大小不定，大多不规则，偶而呈线性(从皮外层延伸至髓质)，并在给定的截面涉及低于5％的肾实质。这些病灶大多数由混合性白细胞的极轻至轻度浸润与极轻至轻度的管再生组成，一些病灶仅有极轻至轻度管再生，无混合白细胞浸润。少数的这些病灶(施用600mg/kg/剂量的未筛选ZS-9的两只狗和施用600mg/kg/剂量ZS-9>5μm的一只狗)含有少数降解/坏死的小管。肾盂炎存在于四只狗中(施用600mg/kg/剂量的未筛选ZS-9的一只狗和施用600mg/kg/剂量ZS-9>5μm的三只狗)。

混合性白细胞浸润还存在于施用600mg/kg/剂量ZS-9>5μm的狗的两条输尿管的粘膜下层，以及施用600mg/kg/剂量的未筛选ZS-9、600mg/kg/剂量ZS-9>5μm的动物的尿道的粘膜下层。与无肾盂炎的狗相比，患肾盂炎的狗中，肾实质的混合性白细胞浸润的发生率和/或严重性是更高的。一些狗的尿道和输尿管中肾盂炎和/或混合性白细胞浸润的出现，以及患有炎症浸润的肾的随机分布的检查结果表明尿道感染上升，并提示600mg/kg/剂量的肾检查结果可能是测试品的间接作用。

上施用600mg/kg/剂量的未筛选ZS-9的狗中，三只狗中的两只的肾脏受一种或多种上述检查结果的影响。给予600mg/kg/剂量ZS-9>5μm的所有三只狗具有肾脏损害，包括肾盂炎和尿道或输尿管粘膜下层中的混合性白细胞浸润。给予600mg/kg/剂量ZS-9>5μm的狗中，具有管再生的极轻混合性白细胞浸润仅存在于一只狗的左肾，并且另一只狗具有少数极轻管再生的病灶。

测试品相关的检查结果(直接或间接)不存在于施用100mg/kg/剂量的未筛选ZS-9(ZS-9、ZS-9>5μm、ZS-9+>5μm)的雌性狗中。偶发病灶或两种极轻管再生存在于三只动物中，无混合性白细胞浸润或管变性/坏死的证据。类似管的再生灶/病灶还存在于对照雌性狗中。施用较低剂量的未过筛ZS-9的雌性狗中观察到的管再生病灶是略微更小的，并且与混合性白细胞浸润或管变性/坏死无关。检测的任何切片中没有晶体证据。乳突和肾小球脂肪沉积中的管矿化是比格犬中的背景检查结果，且不认为是测试品相关的。

600mg/kg/剂量的未筛选ZS-9、ZS-9>5μm和ZS-9+>5μm在肾脏中具有极轻至轻度混合性白细胞浸润，有时伴有极轻至轻度肾脏管再生，以及偶发极轻肾脏管变性/坏死，施用未筛选ZS-9与ZS-9>5μm的狗中的输尿管和/或尿道中极轻混合性白细胞浸润和极轻肾盂炎。

用600mg/kg/剂量的ZS-9+>5μm治疗的狗中，无尿液pH增加，以及这些狗中和用补充钾的600mg/kg/剂量的ZS-9治疗的狗中，显微镜下发现的发生率降低，表明由于测试品的药理作用升高的尿液pH和/或钾的除去可对尿结晶和细菌引起的背景损害具有增加的易感性。

基于这些结果，无可观察到的效应水平(NOEL)是100mg/kg/剂量的未筛选ZS-9、ZS-9>5μm和ZS-9+>5μm。对于600mg/kg/剂量的未筛选ZS-9、600mg/kg/剂量的筛选ZS-9(ZS-9>5μm)、以及600mg/kg/剂量的筛选和质子化ZS-9(ZS-9+>5μm)，确立无可观察到的有害作用水平(NOAEL)。

实施例12

通过标准5-G结晶容器中的反应，制备ZS-9晶体。

如下，制备反应物。将22-L莫顿(Morton)烧瓶装配顶式搅拌机、热电偶和平衡加料漏斗。将烧瓶填充去离子水(3.25L)。以大约100rpm开始搅拌，并向烧瓶中，加入氢氧化钠(1091g NaOH)。随着氢氧化钠溶解，烧瓶内容物放热。搅拌溶液，并冷却至低于34℃。加入硅酸钠溶液(5672.7g)。历经43分钟，向所述溶液中，加入醋酸锆溶液(3309.5g)。将产生的混悬液再搅拌22分钟。向反应器中加入ZS-9种晶(223.8g)，并搅拌大约17分钟。

在去离子水(0.5L)辅助下，将混合物转移到5-G Parr压力容器中。该容器具有平滑的壁和标准搅拌器。反应器没有冷却管存在。将容器密封，并在大约275-325rpm下搅拌反应混合物，并将其加热至185+/-10℃历经4小时，然后保持于184-186℃，并浸泡72小时。最后，将反应物继续冷却至80℃历经12.6小时。在去离子水(18L)辅助下，将产生的白色固体物过滤。将固体物用去离子水(125L)冲洗，至流出滤液的pH是低于11(9.73)。在95-105℃，将湿饼真空(25英寸Hg)干燥48小时，以得到2577.9g(107.1％)ZS-9，为白色固体物。

图10中显示在该实施例中得到的ZS-9的XRD谱。图11中显示所述物质的FTIR谱。这些XRD和FTIR谱特征在于存在与ZS-11晶型相关的典型吸收峰。此外，由于晶体杂质，与ZS-9相关的峰显示显著扩展(例如ZS-9组合物中存在ZS-11晶体)。例如，FTIR谱显示大约764cm^-1和955cm^-1的显著吸收。该实施例的XRD谱显示显著噪音，以及在7.5、32和42.5的2-θ值处难以确定的峰。

实施例13

在本实施例中，ZS-9晶体被质子化。

向100L反应器中，真空和搅拌(60–100rpm)下，填充去离子水(15.1L)。将ZS-9晶体(2.7kg)加入到100L含有去离子水的容器中，并让反应进行5-10分钟的一段时间。记录起始pH读数。

在单独的50L酸坛中，制备盐酸溶液，其包含向酸坛填充去离子水(48L)，随后填充盐酸(600ml)的步骤。向所述100L反应器中，历经1.5–2小时，添加盐酸溶液。将盐酸溶液加入到反应混合物中，直到pH达到大约4.45–4.55的范围。将反应混合物再继续混合30–45分钟。如果pH大于4.7，加入另外的盐酸溶液，直到pH是大约4.45–4.55。再将反应搅拌15–30分钟。

经装配大约18英寸直径的2微米不锈钢网筛的布氏漏斗，过滤质子化ZS-9晶体。将形成的滤饼用大约6L去离子水冲洗3次，除去任何过量的盐酸。将含有质子化晶体的滤饼在大约95–105℃的真空干燥箱中干燥12-24小时。继续干燥，直到历经大于2小时的一段时间，净重减少的百分比差异是低于2％。一旦产物达到适当干燥，晶体是合格的样品。

实施例14

根据下述代表性实施例，制备高能力ZS-9晶体。

如下准备反应物。将22-L莫顿烧瓶装配顶式搅拌机、热电偶和平衡加料漏斗。将烧瓶填充去离子水(8,600g，477.37摩尔)。在大约145-150rpm开始搅拌，并向烧瓶中，加入氢氧化钠(661.0g，16.53摩尔NaOH，8.26摩尔Na₂O)。随着氢氧化钠溶解，烧瓶内容物放热，历经3分钟从24℃到40℃。将溶液搅拌1小时，以让开始的放热减退。加入硅酸钠溶液(5,017g，22.53摩尔SO₂，8.67摩尔Na20)。利用加料漏斗，历经30min，向所述溶液中加入醋酸锆溶液(2,080g，3.76摩尔ZrO₂)。将得到的混悬液再搅拌30min。

利用去离子水(500g，27.75摩尔)，将混合物转移至5-G Parr压力容器Model 4555中。将反应器装配具有蛇形结构的冷却管，以在接近搅拌器的反应器内提供挡板样结构。冷却管不填充热交换液体，因为其在反应中仅为了提供邻近搅拌器的挡板样结构。

将容器密封，并将反应混合物在大约230-235rpm搅拌，并历经7.5小时，从21℃加热至140-145℃，并在140-145℃保持10.5小时，然后历经6.5小时加热至210-215℃，其中得到295-300psi的最大压力，然后在210-215℃保持41.5小时。随后，历经4.5小时，将反应器冷却至45℃。利用去离子水(1.0KG)，将得到的白色固体物过滤。将固体物用去离子水(40L)冲洗，直到流出滤液的pH是小于11(10.54)。将湿饼的代表部分在100℃真空(25英寸Hg)干燥过夜，得到1,376g(87.1％)ZS-9，为白色固体物。

图12中显示得到的ZS-9的XRD谱。图13中显示所述物质的FTIR谱。当与实施例12的谱(图10-11)相比时，所述XRD和FTIR谱显示良好描绘的峰，没有扩展，且无与除ZS-9之外的晶型相关的峰(例如，ZS-11峰)。所述实施例说明反应器内挡板样结构的存在如何彻底且出乎意料地改善由此得到的晶体的质量。尽管不希望受理论束缚，本发明人理解：当反应进行时，挡板提供附加的紊流，该紊流提升固体物(即晶体)，并在反应器内产生更均匀的晶体混悬液。所述改善的混悬液保证向所需晶型的更完全反应，并减少终产物中不需要ZS晶型的存在。

实施例15

根据下述方案，测定ZS(ZS-9)的KEC。

所述测试方法使用能引入梯度溶剂和阳离子交换检测的HPLC。柱子是IonPacCS12A，分析型(2x 250mm)。流速是0.5mL/分钟，运行时间大约8分钟。将柱温设为35℃。进样体积是10μL，且针洗涤是250μL。泵以等度方式运行，且溶剂是DI水。

通过精确称量并记录大约383mg重量的氯化钾(ACS级)，制备标准贮备液，将其转移至100-mL塑料容量瓶中。将物质溶解，并用稀释剂稀释至体积，随后混合。标准贮备液具有2000ppm(2mg/mL)的K⁺浓度。通过精确称量、记录，并向20mL塑料瓶中转移大约112mg ZS-9，制备样品。将20.0mL 2000ppm的钾标准贮备溶液用移液管转移至小瓶中，并将容器密封。将样品瓶置于手腕式振荡器上，并振荡至少2小时，但不多于4小时。将样品制备液经0.45pmPTFE过滤器过滤至塑料容器中。将750pL样品溶液转移至100-mL塑料容量瓶中。将样品用DI水稀释至容积并混合。起始K⁺浓度是15ppm(1SpgImL)。

将样品进样到HPLC中。图14显示空白溶液的色谱图示例。图15显示测试标准溶液色谱图的示例。图16显示示例性样品色谱图。利用下式，计算钾交换能力。

KEC是以mEq/g表示的钾交换能力。钾的起始浓度(ppm)是IC。钾的最终浓度(ppm)是FC。当量重量(原子量/化合价)是Eq wt。样品制备的标准体积(L)是V。用于样品制备的ZS-9的重量(mg)是Wt_spl。水含量的百分比(％)(LOD)是％水。

根据上述方法，测试根据实施例12的方法即在无挡板(例如内部冷却盘管结构)反应器中产生的三种ZS-9样品的钾交换能力(KEC)。类似地，根据所述方法，测试根据实施例14在具有冷却盘管作为挡板的反应器产生的三种ZS-9样品。下表3中的结果显示实施例14的方法和结晶容器内挡板的存在导致钾交换能力的显著增加。

一旦利用实施例13的技术质子化，根据实施例14制备的高能力ZS将具有略微更低的钾交换能力。已发现：用所述方法制备的质子化ZS具有大约3.2meq/g的钾交换能力。因此，已发现高能力ZS增加利用这一方法制备的质子化形式的能力。这显示可制备质子化ZS，其具有2.8-3.5meq/g、更优选3.05-3.35meq/g并最优选大约3.2meq/g的钾交换能力。

实施例16

用于在反应器内提供挡板样结构的内部冷却盘管的应用仅对于5-加仑级的小反应器是可行的，因为更大的反应器不能够容易地装配冷却盘管，且其通常不使用冷却盘管。

本发明人已设计用于较大规模生产高纯度、高-KEC ZS-9晶体的反应器。大规模反应器通常利用用于实现至反应室的热转移的夹套，而不是悬在反应室内的盘管。图17显示常规200-L反应器100。反应器100具有平滑的壁和伸到反应室中心的搅拌器101。反应器100还具有热电偶套管102和底部排出阀103。本发明人已经设计改进的反应器200，图18，其也具有搅拌器201、热电偶套管202和底部排出阀203。改进的反应器200在其侧壁上具有挡板结构204，其与搅拌器201一起提供反应期间晶体的显著提升和悬浮，以及高纯度、高-KECZS-9晶体的产生。除了挡板结构204，改进的反应器还可包括冷却或加热夹套，用于控制结晶期间的反应温度。图19中显示示例和非限制性挡板设计的详情。优选地，反应器具有至少20-L、更优选200-L或更大或者200-L至30,000-L的体积。在替代方案中，可将挡板设计进行配制，以延伸

实施例17

在治疗患有高钾血症的人个体中，研究ZS-9的几种剂量。在研究中招募总计90个个体。本研究涉及三个阶段，在各阶段ZS的剂量按比例上升。根据实施例12制备本研究中所用的ZS-9。通过空气分级得到适当大小分布的ZS-9晶体，以具有其中大于或等于97％是大于3微米的晶体分布。筛选是如下的：ZS晶体显示大于3微米的中值粒度，且组合物中低于7％的颗粒具有小于3微米的直径。测定ZS-9晶体，具有大约2.3meq/g的KEC。质子化是如下的：ZS晶体显示12重量％以下的钠含量。本研究利用3g硅化微晶纤维素，其作为安慰剂是与ZS不可区别的。

本研究中的各患者随餐食一天三次接收3g剂量的安慰剂或ZS。ZS和安慰剂都作为粉末在水混悬液施用，其随餐食一起服用。本研究的各阶段在ZS组个体数和安慰剂组个体数间具有2:1比率。在第I阶段，18个患者随餐随机接受三次日剂量的0.3g ZS或安慰剂。在第II阶段，36个患者随餐随机接受三次日剂量的3g ZS或安慰剂。在第III阶段，36个患者随餐随机接受三次日剂量的10g ZS或安慰剂。总之，30个患者接受安慰剂，且60个患者接受各剂量的ZS。饮食基本不限制，且让患者从各种当地餐馆或者临床标准内部饮食选择他们想要的食品。

通过以30分钟间隔测量血清钾三次并计算平均值(时间0分钟、30分钟和60分钟)，在第0天，建立钾(“K”)的筛查值。将基线K水平计算为这些值和仅在第一次剂量摄入之前的那天的血清K的平均值。如果筛查的K值是低于5.0meq/l，那么该个体不包括于本研究中。

在研究的第1-2天，在早餐开始，所有个体随餐接受研究药物，一天三次(第1天第1次给药后存在第一餐的延迟直至1.5小时)。对于治疗开始后48小时，各次给药后4小时，评价血清K水平。如果K水平变得正常，那么在48小时，使个体离开临床，而无进一步的研究药物治疗。如果K水平还高(K>5.0meq/l)，那么个体接受另外24小时的研究药物治疗，然后再评价，并在72小时或96小时离开。所有个体接受至少48小时的研究药物治疗，但是少数个体接受高达96小时的研究药物治疗。在研究药物治疗的开始48小时期间钾水平的变化率方面，本研究的主要疗效终点在安慰剂治疗个体和ZS治疗个体之间是不同的。表4提供24小时终点和48小时终点的各组的p-值。相对于安慰剂，在24小时和48小时终点，每天3次接受300mg ZS的患者无统计学差异。接受3克ZS的患者仅在48小时时间内，显示统计学差异，表明该特定给药在降低血清钾水平方面是相对有效的。出乎意料地，每天3次接受10克ZS的那些患者在浓度和速率方面，显示钾水平的最大降低。钾的降低在幅度方面是显著的，3克剂量时大约0.5meq/g降低，以及10克剂量时大约0.5–1meq/g降低。

然后，追踪个体7天(168小时)，每天完成K测量。研究开始前一天(第0天)，所有患者完成24小时尿液收集，并持续只要患者摄入测试品。表5提供安慰剂治疗个体和各组个体历经7天研究的血清钾水平变化率差异。历经7天的一段时间，相对于安慰剂，接受300mg药物的患者无钾水平的统计学显著降低。开始24小时后，接受3克药物的患者无钾水平的统计学显著降低。历经7天的时程后，接受3克药物的患者具有血清钾水平最统计学显著的降低。这些数据表明：当施用至少10克ZS时，实现钾的延长降低，且单一(即，第1天)剂量适合于钾水平的显著降低。当每天施用一次时，还可能的是3、4或5克剂量在降低钾水平方面可以是有效的。

治疗组的比较显示在任何参数方面无统计学差异，所述参数包括：年龄、性别、重量、血清肌酸酐水平、估计的肾小球过滤率(“GFR”)、钾水平和慢性肾病(“CKD”)的起因。

图20显示摄入安慰剂、0.3g/剂量ZS(第1组)、3g/剂量ZS(第2组)和10g/剂量ZS(第3组)后，第一个48小时，血清K的变化。对于施用ZS的患者，第2组(0.5meq/L/48小时，P<0.05)和第3组(1meq/L/48小时，P<0.0001)的K对时间的斜率显著不同于安慰剂。

相对于安慰剂组(P＝0.040)，在第3组，血清K正常化的时间是显著更小的。其他组的结果与安慰剂无显著差异。图21比较相对于安慰剂，以10g剂量施用ZS的个体的血清钾降低0.5meq/L的时间。施用ZS的个体比安慰剂的血清K降低时间是显著更短(P＝0.042)。

中断研究药物的施用后，还检测到自研究的48小时至144小时的血清K增加。如图22所示，血清K的增加率大概与摄入药物期间血清钾的降低率成比例。

对于10g剂量的ZS，24小时尿K排泄分析显示存在尿K排泄大约20meq/天的显著(P<0.002)降低，并且在所有其他组，排泄保持相同或增加，如图23所示。

每日尿样中的K/肌酸酐比率分析确证与24小时尿K排泄相同的趋势。在尿K/肌酸酐比率方面，第3组具有向下的趋势，而其他组保持不变或增加。单独分析表明研究期间任何组的肌酸酐清除或每日肌酸酐排泄无变化。

24小时尿样分析还使得能够计算尿液每日钠排泄。如图24中所示，在所有组，钠排泄通常是稳定的。尽管在任何组不存在显著变化，但是第1组和对照患者的尿液钠排泄显得比第3组增加更多。

作为ZS结合铵的效果量度，进行血液尿素氮(“BUN”)测试，铵是由肠道中的细菌尿素酶产生的。在研究第2天至研究第7天，BUN存在剂量相关和统计学显著的降低，反映血清K的降低(p-值是0.035[研究第2天]至<0.001[研究第5-7天])。这还伴有尿素尿排泄的降低。

在研究第2-6天，对于10g、每日三次剂量的ZS，保持在正常范围内(9.5mg/dL-9.05mg/dL)的血清钙存在统计学显著的降低(p-值0.047至0.001)，但是无个体形成低钙血症；在任何剂量水平的ZS，血清镁、血清钠、血清碳酸氢盐或任何其他电解质类不存在显著变化。存在血清肌酸酐降低的趋势，其在研究第6天变得统计学显著(p＝0.048)。在任何其他评价的肾参数方面，不存在剂量相关的变化，所述肾参数包括尿沉淀、估计的肾小球过滤率(“GFR”)或者肾脏生物标记NGAL和KIM-1。

该随机和双盲的临床试验表明中等量的ZS摄入显著降低患有3期CKD的患者的血清K水平。无泻药与ZS一起施用，因此K除去仅归因于通过ZS的肠道中K的结合，而不是由于腹泻的作用。

口服聚苯乙烯磺酸钠(“SPS”)疗法总是引起患者的钠负载。钠以与所有结合阳离子(K、氢、钙、镁等)的1:1比率释放。ZS被部分负载钠，且部分负载氢，以产生接近生理的pH(7-8)。在所述起始pH，K结合期间，存在钠的很少释放和一些氢吸收。摄入ZS期间，钠的尿排泄不增加，由此，ZS应用不会促使患者的钠过量。

在大约10g、一日三次的最大剂量(大约每日30g或者大约0.4g/kg/天)，ZS对血清K的作用的迅速性，以及降低尿液中K排泄的效力是令人吃惊的。这还引起第二天距离基线水平大约40％的尿液K降低。因此，看起来ZS在降低人的体K贮存方面与在动物中至少是一样有效的，并且可能更有效，这归因于人粪便中的高K浓度。

来自所述试验的另一观察是试验期间磷酸盐的显著降低(11-12％的降低)。这些数据表明可将微孔硅酸锆用于治疗高磷血症。

实施例18

根据实施例14制备高能力ZS(ZS-9)。根据实施例13中所述的技术，将物质质子化。已将所述物质筛选，以使ZS晶体显示大于3微米的中值粒度，并且组合物中小于7％的颗粒具有小于3微米的直径。ZS晶体显示12重量％以下的钠含量。制备剂型，用于以每餐5g、10g和15g水平施用至患者。在该实施例中的ZS具有大于2.8的增加的钾交换能力。在一优选方面，钾交换能力是2.8-3.5meq/g、更优选3.05meq/g-3.35meq/g，并最优选大约3.2meq/g。大约3.2meq/g的钾交换能力目标包括测量的钾交换能力方面的较小波动(其在不同批次的ZS晶体之间预期)。

当根据实施例17中建立的策略施用时，ZS-9将提供钾血清水平的类似降低。因为ZS-9具有提高的KEC，施用至需要其的个体的剂量将被降低，以补偿增加的阳离子交换能力。因此，将大约1.25克、2.5克、5克和10克ZS-9一天三次施用至患钾水平高于正常范围的患者。

根据文中公开的本发明的说明和实践，本发明的其他实施方案和应用将对本领域技术人员是显而易见的。将文中引用的所有参考文献包括所有美国和外国专利与专利申请特别地和全部地引入文中，作为参考。旨在将说明书和实施例仅考虑为示例性的，本发明真实范围和精神由下面的权利要求书指明。

实施例19

根据上述美国专利号6,814,871、5,891,417和5,888,472的已知技术，制备ZS(ZS-2)。ZS-2的x-射线衍射模式具有下述特征性d-间距范围和强度。

在本实施例的一个方面，利用实施例14中所述的装配挡板的反应器，制备ZS-2晶体。根据实施例13所述的技术，将物质质子化。已将物质筛选，以便ZS晶体显示大于3微米的中值粒度，并且组合物中小于7％的颗粒具有小于3微米的直径。ZS晶体显示12重量％以下的钠含量。制备剂型，用于以每餐5g、10g和15g水平施用至患者。根据本实施例制备的ZS-2晶体对于降低血清钾是有利的，并可利用制备ZS-2的替代技术生产。这些替代生产技术在某些情况下可提供优势。

实施例20

利用实施例16中所述的反应器，制备几批质子化ZS晶体。

通常，根据下述代表性实施例，制备数批ZS晶体。

如下准备反应物。向如图17所示的200-L反应器中，加入硅酸钠(56.15kg)，并填充去离子水(101.18kg)。将氢氧化钠(7.36kg)加入到反应器中，并在快速搅拌下，将其溶解于反应器中，历经大于10分钟的一段时间，直到氢氧化钠完全溶解。在继续搅拌下，将醋酸锆(23kg)加入到反应器中，并搅拌30分钟的一段时间。将反应物以150rpm速率混合，反应器设定于210℃±5℃，持续≥60小时的一段时间。

在所述反应期后，将反应器冷却至60℃–80℃，并将反应物浆状物过滤、洗涤并在大约100℃的温度下干燥≥4小时的一段时间。为了制备用于质子化的干燥晶体，填充去离子水(46L)，以使晶体再变为浆状物。将15％HCl溶液(大约5-7kg的15％HCl溶液)与浆状物混合25-35分钟的一段时间。质子化反应后，再将反应物过滤、干燥，并用大约≥75L的去离子水冲洗。

表7中提供利用上述方法生产的几种质子化ZS晶体批次的示例性详情：

图25–28提供上述得到的H-ZS-9的XRD谱。XRD谱显示可以以商业意义的批量生产H-ZS-9，其具有所需的钾交换能力。批号5602-26812-A取得最一致的晶体分布。已发现：当结晶条件产生高度均一的粒度分布时，随后的质子化步骤将阳离子交换能力从3.4meq/g降低至3.1meq/g。相反，批次5602-28312-A、5602-29112-A和5602-29812-A显示较不均一的粒度分布。较不均一的粒度分布产生自增加的反应器的填充率。当填充率达到80-90％时，粒度分布变得较不均一。然而，出乎意料地，这些批次的随后质子化导致钾交换能力的显著增加。因为根据本发明的反应可以以一旦质子化就增加钾交换能力的方式进行，可预期的是以商业有意义的量，可得到比其他方式可能想到的更高能力的ZS-9。

在Rigaku MiniFlex600中利用Rietveld方法，还进行相位定量化，以测定各批次质子化ZS晶体样品的衍射谱。利用200-L反应器的生产方法生产表8中所述的相组合物，以及图25-29中所述的XRD数据。

除了一系列无定型晶体，生产的各批次的衍射图谱提供ZS-9和ZS-7晶体的混合物。已发现：根据上述方法在较大的200L反应器中制备的ZS晶体产生无可检测水平的ZS-8晶体，以及比先前生产的更低水平的无定型物质。由于ZS-8晶体的不希望的更高溶解度，以及其伴随的促进尿液中升高水平的锆，ZS-8晶体的缺失是高度合乎需要的。尤其是，尿液中的锆水平通常是大约1ppb。含有ZS-8杂质的硅酸锆的施用已引起尿液中5-50ppb的锆水平。通过图30中所示XRD，可确证ZS-8的存在。通过清除可溶的ZS-8杂质并使无定型内含物最小化，预期根据本实施方案的ZS-9晶体降低尿液的锆水平。

实施例21

将实施例20中所述的各批质子化锆晶体用于研究，以治疗患有高钾血症的人个体。ZS组合物通常鉴定为具有ZS-9和ZS-7的混合物，其中ZS-9以大约70％存在，而ZS-7以大约28％存在(下文中ZS-9/ZS-7)。所有鉴定的ZS-9/ZS-7晶体缺少可检测量的ZS-8晶体。根据实施例17中所述的方法，向个体施用ZS-9/ZS-7组合物。表9中提供结果的总结。

令人吃惊地，相对于患者的基线，施用ZS-9/ZS-7组合物的个体的肾小球滤过率(GFR)是出乎意料地更高。未受任何具体理论束缚，本发明人断定提高的GFRs水平和降低的肌酸酐水平(参见上述表9)是由于ZS-9/ZS-7组合物中无ZS-8杂质。根据现有技术领域通常已知的，已将ZS-8晶体鉴定为是更反应活性的，并由此能“过滤(leach)”到系统中。

这一临床试验显示中等量的ZS-9/ZS-7的摄入令人吃惊地且出乎意料地降低患者的肌酸酐水平。

此外，还观察到在上述第2阶段研究中，S-肌酸酐水平的剂量相关的降低，和由此肌酸酐清除和GFR(GFR增加)。这些观察表明ZS对肾功能潜在的有益作用。这可通过ZS诱导醛固酮水平降低，继发性S-K降低来解释，因为众所周知的是慢性醛固酮增多症趋向于促进CKD恶化。所述解释还得到实施例22的支持，其显示可通过施用微孔硅酸锆，调节醛固酮水平。此外，缺少观察的低钾血症的减少是与醛固酮降低以及尿液钾排泄的随后降低一致的。

实施例22

在涉及100mg/kg/剂量、300mg/kg/剂量和1000mg/kg/剂量水平的数周狗研究(雄性和雌性)中(参见下表10)，进行几项重要观测。根据该实施例的硅酸锆具有以下内含物：94％ZS-9、4％ZS-7和2％无定型硅酸锆。

血气

在第2周和第4周采集时，相对于对照，接受1000mg/kg/剂量的两种性别具有血清pH的极轻(偶而统计学显著的)增加，这与碳酸氢根(HCO₃)的极小增加(至多1.2-倍)相关。tCO2的极小增加(至多1.2-倍)还存在于这些治疗组中。在第2周采集时，在接受1000mg/kg/剂量+KCl的雄性中，以及在第4周采集时，在接受1000mg/kg/剂量+KCl的雌性中，也注意到类似变化。由小的变化幅度，认为所述结果不是生物学相关的。此外，所有值保持在预期范围内。

血液学

以任何间隔至多且包括第4周的终端采集，在任一性别的血液学端点参数间，无与测试品相关的作用。存在偶尔的统计学差异，由于其小幅度、散发性和/或缺少剂量响应，不认为所述差异是测试品相关的或者毒理学上有意义的。对于生物学和/或方法相关的变化，认为所有平均值和个体值在可接受的范围内。

临床化学

在第2周和第4周采集时，相对于对照，接受1000mg/kg/剂量的两种性别的钾(至多23％)和磷(至多20％)具有轻微降低。钾和磷的降低认为是测试品相关的。接受1000mg/kg/剂量的两种性别，在第2周和第4周采集时，相对于对照，还存在碳酸氢盐要最低限度增加(至多1.2-倍)的趋势。碳酸氢盐的波动趋向于与血气数据和尿pH(下文讨论的)的变化相关。在第4周的其他治疗组包括接受100mg/kg/剂量的雄性，以及接受1000mg/kg/剂量+KCl和1000mg/kg/剂量SID的雌性，还偶发地注意到碳酸氢盐的最小限度增加。接受1000mg/kg/剂量的两种性别，在第7周恢复间期末，血清钾、磷和碳酸氢盐类似于对照。

在第2周和第4周采集时，相对于对照，接受1000mg/kg/剂量的雌性具有AST(2.3-倍)和ALT(3.3-倍)轻度递增。所述变化归属于第2周6个个体中的一个(动物编号732)，以及第4周6个个体中的两个(动物编号733和736)。AST和ALT的提高不与肝的显微变化相关，且由于所述发现的散发性质，变化不可能是测试品相关的。在测试前、第2周和第4周采集时，接受100mg/kg/剂量的雄性中存在碱性磷酸酶(ALP)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)和丙氨酸氨基转移酶(ALT)的轻度递增。所述变化可归属于一个个体(动物编号716)，并认为是偶发性的。在第7周恢复间期末，接受1000mg/kg/剂量的两种性别中，AST、ALT和ALP类似于对照。临床化学端点中，存在偶然地其他轻度波动，由于其小幅度、散发性质和/或无剂量响应或相关性发现，不认为其是测试品相关的或者毒理学上有意义的。对于生物学和/或方法相关的变化，认为所有其他个体和平均值在可接受的范围内。

醛固酮

在第4周采集时，相对于对照，接受1000mg/kg/剂量的两种性别具有醛固酮浓度轻度至中等降低(至多67％)。血清醛固酮的降低归因于测试品相关的血清钾降低继发的醛固酮生物合成降低。醛固酮降低致使肾脏钾和钠排泄变化(下文讨论)，且与肾上腺丝球带的显微变化(胞质内脂质空泡形成和囊性变性)相关。在接受1000mg/kg/剂量+KCl的两种性别中，未观察到醛固酮的类似变化。在第7周(恢复)采集时，接受1000mg/kg/剂量的雄性的醛固酮类似于对照，但是在接受1000mg/kg/剂量的三个雌性之一(动物编号736)中，醛固酮保持适度降低。

尿分析

在第2周和第4周采集时，接受1000mg/kg/剂量和1000mg/kg/剂量+KCl的两种性别具有尿体积的轻度至中等增加(至多3.3-倍)，以及尿比重的并发降低。所述变化认为是测试品相关的。在这些治疗组中，存在尿液pH轻微增加的趋势，这与血清碳酸氢盐的变化相关。认为这些变化是测试品相关的。在第7周恢复期末，接受1000mg/kg/剂量的两种性别的尿体积、比重和pH与对照类似。尽管治疗组间身体(外表)、生化(蛋白质、潜血等)和显微(红细胞等)尿组成的较小变化，在任何剂量水平在两种性别的尿分析参数中，无其他测试品相关的影响。对于生物学和/或方法相关的变化，认为所有其他发现在可接受的范围内。

尿化学

如下表中所示，相对于对照，在大多数治疗组中，存在钾排泄分数(Fe：K)降低的趋势，表明降低的肾脏钾排泄。除了接受1000mg/kg/剂量和1000mg/kg/剂量+KCl的两种性别外，这些变化通常都是极轻的，且与血清钾的有意义变化无关。在接受1000mg/kg/剂量的两种性别中，观察到FE：K的严重降低，并认为其是对血清钾浓度降低的代偿性反应。相反地，在接受1000mg/kg/剂量+KCl的两种性别中，观察到FE：K的轻微增加。相对于对照，这些治疗组还具有氯排泄分数(FE：Cl)的轻微增加(至多3.2-倍)。认为FE：K和FE：Cl的增加继发于KCl补偿。

在大多数治疗组中，相对于对照，存在钠排泄分数(FE：Na)的轻度至中度增加。所述发现表明增加的肾脏钠排泄，且与血清钠的有意义变化不相关。醛固酮的变化(先前讨论的)可能对肾脏钠排泄产生作用。

在第2周和第4周，还存在尿渗克分子浓度的轻微降低，这主要与尿比重的降低和尿体积的增加相关。所述发现是典型的尿浓度降低(先前讨论的)。在第2周和第4周收集时，相对于对照，接受1000mg/kg/剂量的两种性别的尿钙排泄(钙/肌酸酐比率)轻微增加(至多7.5-倍)。尿钙排泄的变化不对血清钙浓度产生显著作用。在第7周恢复间期，接受1000mg/kg/剂量的两种性别中，不存在对尿化学端点的显著作用。

大便潜血

在第4周或第7周恢复采集时，在任何治疗组，对于大便潜血分析未观察到确定的测试品相关的作用。在第4周采集时，接受测试品的少数个体具有阳性大便潜血测试，包括300mg/kg/剂量的三个雄性中的一个、1000mg/kg/剂量+KCl的三个雄性中的一个和三个雌性中的一个、1000mg/kg/剂量的六个雄性中的两个和六个雌性中的一个，以及1000mg/kg/剂量SID的五个雌性中的一个。在第7周恢复间期，接受0mg/kg/剂量的三个雌性中的一个具有阳性大便潜血测试。由于对照雌性阳性结果的出现，以及无相关性发现，接受测试品的个体的阳性结果可能是假的或饮食相关的。

由于晶体的纯度，在本次试验中观察到的磷的降低是显著的。这一磷酸盐降低是出乎意料的，因为先前不认为硅酸锆晶体(无大量无定型内含物)可有效结合磷酸盐离子。这些发现还表明可将本发明特别是优选的具有非常少量无定型内含物的晶体有效用于治疗高磷血症，以及其中可存在高磷血症的其他病症，例如高钾血症、慢性肾病和/或慢性心脏病。

根据文中公开的本发明的说明和实践，本发明的其他实施方案和应用对本领域技术人员将是显而易见的。将文中引用的所有参考文献包括所有美国和外国专利与专利申请特别地和全部地引入文中，作为参考。旨在将说明书和实施例仅考虑为示例性的，本发明真实范围和精神由下面的权利要求书指明。

实施例23

高钾血症极大限制心脏-和肾脏-保护性的肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂(RAASi)的最佳应用。已将有或无山梨醇的聚磺苯乙烯钠(或钙)(SPS/CPS)用于控制高钾血症，但是其效力是不确定的，且已报道与潜在的严重不良事件(AEs)相关，包括钠负载和结肠坏死(Harel 2013；Sterns 2010)。因此，需要安全、良好耐受和有效的高钾血症疗法。历经48小时，与安慰剂相比，设计来特异性捕获过量钾(K⁺)的非吸收阳离子交换剂ZS-9显著降低血清K⁺，在患有慢性肾病(CKD)和高钾血症的患者中具有良好的耐受性(Ash 2013)。在此，我们报告大的、两部分3期高钾血症临床试验期间，ZS-9的安全性。

将具有血清K⁺5-6.5mmol/L的患者(N＝753)，随机(1:1:1:1:1)分为ZS-9(1.25g、2.5g、5g或10g)或安慰剂组，一天三次(TID)，持续48小时(急性期)，随后，将具有K⁺≤4.9mmol/L的患者(n＝542)再随机1:1分为急性期施用的相同剂量的ZS-9组或安慰剂组，每天一次(QD)或者(对于安慰剂治疗的患者)，再随机分为ZS-91.25g或2.5g QD，持续3-15天(延长期)。直到研究结束，记录AEs和严重AEs(SAEs)。

在基线，平均年龄是65岁。CKD、心力衰竭或糖尿病分别是60％、40％和60％。三分之二的患者伴随RAASi。在急性或延长治疗期，与安慰剂相比，ZS-9剂量组具有≥1AE和≥1GI AE的患者比率不是显著不同。在急性期，用ZS-91.25g、2.5g、5g和10g的具有≥1AE(≥1GI AE)的患者比率分别是16.2％(4.5％)、9.2％(2.1％)、14.0％(3.8％)和11.9％(3.5％)，vs安慰剂的10.8％(5.1％)。在急性期，最常见的(在任何治疗组≥2％)GI AEs是腹泻和便秘。急性期，报道一例SAE(安慰剂)。在延长治疗期，具有≥1AE和≥1GI AE的患者比例显示于图中。对于延长治疗具有SAEs的患者的数是低的且对于ZS-9(对于ZS-91.25g、2.5g、5g和10g，各自分别是3、4、3和0个患者)和安慰剂(5个患者)是类似的。

延长期:具有≥1AE的患者的％

2天急性的每天三次治疗和另外12天每天一次治疗期间，ZS-9是良好耐受的。在任一期采用ZS-9的GI AEs的发生率不显著不同于安慰剂，包括在最高剂量的ZS-9。在急性期，用ZS-9，未报道SAEs，且在延长治疗期间，具有SAEs的患者数与安慰剂类似。ZS-9的急性TID和延长QD给药被良好耐受，并看起来在这些患有高钾血症的高风险患者中是安全的，有效保证肾脏和心脏保护性RAASi在可从此类治疗中获益的患者中的最佳应用。

实施例24

影响肾素-血管紧张素-醛固酮(RAAS)系统的疗法增加高钾血症(钾[K⁺]>5mmol/L)风险。高钾血症通常促使RAAS疗法中断，尽管其在慢性肾病(CKD)和心力衰竭患者中证实是有益的。亟需安全、可靠、有效的提供持续的K⁺降低的药物。ZS-9是新的不吸收的阳离子交换剂，其被设计用于特异性捕获过量K⁺。此处，对于最大剂量ZS-9(10g)与安慰剂，我们报告来自ZS-9的3期临床试验的通过基线RAAS应用(即RAAS vs非-RAAS)的分层患者中血清K⁺的变化。

在急性期，将具有血清K⁺5-6.5mmol/L的753位患者随机(1:1:1:1:1)分为随餐一天三次(TID)施用ZS-9(1.25g、2.5g、5g或10g)或安慰剂，持续48小时。在延长效力期，将变为正常血钾(3.5-4.9mmol/L)的542个患者再随机1:1分为急性期接受相同剂量的ZS-9或安慰剂，和每天治疗一次(QD)，再持续12天。研究期间，RAAS抑制剂保持不变。

总体上，67％的患者正接受在基线的RAAS疗法，其中66％、36％和9％分别依靠ACE、ARB或螺内酯。在所有亚组在基线的平均K⁺值是5.3mmol/L(表1)。在急性期末(即第一次施用后48小时)，在RAAS(分别是-0.7vs-0.2mmol/L；p<0.001)和非-RAAS(分别是-0.7vs-0.3mmol/L；p<0.001)组，接受10g ZS-9的患者比接受安慰剂的患者具有显著更大的K⁺水平降低(表1)。

对于ZS-9-治疗的和安慰剂-治疗的患者，在RAAS(分别是-4.5vs-4.4mmol/L)和非-RAAS(分别是4.6vs 4.4mmol/L)组，延长效力期基线K⁺值是类似的。在第15天，不管其是否接受RAAS，ZS-9-治疗的患者与安慰剂治疗的患者相比，从延长期基线平均K⁺水平的变化是显著更小的(表2)。

在所有人群中，在研究的两期中，ZS-910g和安慰剂组的不良事件率不是显著不同的。

这些结果显示在接受RAAS疗法的患者中，ZS-9在TID治疗3天后有效降低K⁺和用QD给药维持K⁺水平，结果与不用RAAS抑制剂的患者的那些一致。ZS-9可成为以安全和良好耐受的方式，用于校正高钾血症并重要地维持正常血钾的重要疗法。ZS-9可使心脏-和肾脏-保护性RAAS抑制剂在可从它们获益的患者中最佳应用。

Claims (44)

1.含有式(I)的硅酸锆的组合物在制备用于在需要其的患者中治疗慢性肾病的药物中的用途，其中所述硅酸锆具有式(I)：

A_pM_xZr_1-xSi_nGe_yO_m (I)

其中，

A是钾离子、钠离子、铷离子、铯离子、钙离子、镁离子、水合氢离子或其混合物，

M是至少一种骨架金属，其中骨架金属是铪(4+)、锡(4+)、铌(5+)、钛(4+)、铈(4+)、锗(4+)、镨(4+)、铽(4+)或其混合物，

“p”具有1至20的值，

“x”具有0至小于1的值，

“n”具有1至12的值，

“y”具有0至12的值，

“m”具有3至36的值且1≤n+y≤12，

其中组合物包含具有以下X-射线衍射谱的ZS-9

和具有以下X-射线衍射谱的ZS-7，

且无可检测量的具有以下X-射线衍射谱的ZS-8

2.含有式(I)的硅酸锆的组合物在制备要与利尿药联合使用的用于在需要其的患者中治疗慢性肾病的药物中的用途，其中所述硅酸锆具有式(I)：

A_pM_xZr_1-xSi_nGe_yO_m (I)

其中

A是钾离子、钠离子、铷离子、铯离子、钙离子、镁离子、水合氢离子或其混合物，

M是至少一种骨架金属，其中骨架金属是铪(4+)、锡(4+)、铌(5+)、钛(4+)、铈(4+)、锗(4+)、镨(4+)、铽(4+)或其混合物，

“p”具有1至20的值，

“x”具有0至小于1的值，

“n”具有1至12的值，

“y”具有0至12的值，

“m”具有3至36的值且1≤n+y≤12，

其中组合物包含具有以下X-射线衍射谱的ZS-9

和具有以下X-射线衍射谱的ZS-7，

且无可检测量的具有以下X-射线衍射谱的ZS-8

3.根据权利要求2的用途，其中利尿药是袢利尿药、噻嗪利尿药、保钾利尿药或其组合。

4.根据权利要求3的用途，其中保钾利尿药选自螺内酯、依普利酮、坎利酮、阿米洛利、氨苯喋啶、Benzamil或其药学上可接受的盐。

5.根据权利要求2的用途，其中将利尿药作为正进行的治疗的一部分施用，用于治疗慢性肾病或慢性心力衰竭。

6.根据权利要求5的用途，其中正进行的治疗包括用血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂或血管紧张素受体阻断剂(ARB)治疗。

7.根据权利要求1或2的用途，其中硅酸锆显示大于3微米的中值粒度，且组合物中低于7％的颗粒具有小于3微米的直径，且所述组合物显示12重量％以下的钠含量。

8.根据权利要求1或2的用途，其中钠含量是0.05重量％至3重量％。

9.根据权利要求1或2的用途，其中钠含量是低于0.01重量％。

10.根据权利要求1或2的用途，其中组合物中低于4％的颗粒具有小于3微米的直径。

11.根据权利要求1或2的用途，其中组合物中低于1％的颗粒具有小于3微米的直径。

12.根据权利要求1或2的用途，其中中值粒度是5-1000微米。

13.根据权利要求1或2的用途，其中中值粒度是20-100微米。

14.根据权利要求1或2的用途，其中组合物展示x-射线粉末衍射图谱，其显示至少下述的d-间距值：

2.7-3.5埃范围内的第一个d-间距，其具有第一强度值，

5.3-6.1范围内的第二个d-间距，其具有第二强度值，其中第二强度值小于第一强度值，

1.6-2.4埃范围内的第三个d-间距，其具有第三强度值，

2.0-2.8埃范围内的第四个d-间距，其具有第四强度值，和

5.9-6.7埃范围内的第五个d-间距，其具有第五强度值，其中第三、第四和第五强度值各自比第一和第二强度值低。

15.根据权利要求1或2的用途，其中剂量是8–12g。

16.根据权利要求15的用途，其中剂量是10g。

17.根据权利要求1或2的用途，其中硅酸锆显示大于2.8meq/g的阳离子交换能力。

18.根据权利要求17的用途，其中钾交换能力是2.8-3.5meq/g。

19.根据权利要求17的用途，其中组合物显示大于3微米的中值粒度，且组合物中低于7％的颗粒具有小于3微米的直径，且所述组合物显示12重量％以下的钠含量。

20.根据权利要求17的用途，其中组合物显示x-射线粉末衍射图谱，其显示至少下述的d-间距值：

2.7-3.5埃范围内的第一个d-间距，其具有第一强度值，

5.3-6.1范围内的第二个d-间距，其具有第二强度值，其中第二强度值小于第一强度值，

1.6-2.4埃范围内的第三个d-间距，其具有第三强度值，

2.0-2.8埃范围内的第四个d-间距，其具有第四强度值，和

5.9-6.7埃范围内的第五个d-间距，其具有第五强度值，其中第三、第四和第五强度值各自比第一和第二强度值低。

21.根据权利要求20的用途，其中钾交换能力是大于2.8meq/g。

22.根据权利要求20的用途，其中钾交换能力是2.8-3.5meq/g。

23.根据权利要求20的用途，其中钾交换能力是3.05-3.35meq/g。

24.根据权利要求23的用途，其中组合物显示大于3微米的中值粒度，且组合物中低于7％的颗粒具有小于3微米的直径，且所述组合物显示12重量％以下的钠含量。

25.根据权利要求1或2的用途，其中组合物包含50重量％至75重量％的ZS-9。

26.根据权利要求1或2的用途，其中组合物包含25重量％至50重量％的ZS-7。

27.根据权利要求1或2的用途，其中ZS-9显示大于3微米的中值粒度，且组合物中低于7％的颗粒具有小于3微米的直径，且所述组合物显示12重量％以下的钠含量。

28.根据权利要求1或2的用途，其中ZS-9是部分质子化的。

29.根据权利要求28的用途，其中质子化的ZS-9具有大于3.1meq/g的钾交换率。

30.根据权利要求28的用途，其中质子化的ZS-9具有3.2-3.5meq/g的钾交换率。

31.根据权利要求28的用途，其中质子化的ZS-9具有3.2meq/g的钾交换率。

32.根据权利要求28的用途，其中质子化的ZS-9具有小于12％的钠含量。

33.根据权利要求1或2的用途，其中硅酸锆包含50重量％至75重量％的ZS-9和25重量％至50重量％的ZS-7。

34.根据权利要求1或2的用途，其中诊断为慢性肾病的患者还被诊断患有慢性心脏病。

35.含有式(I)的硅酸锆的组合物在制备用于在需要其的患者中治疗慢性心脏病的药物中的用途，其中所述硅酸锆具有式(I)：

A_pM_xZr_1-xSi_nGe_yO_m (I)

其中，

A是钾离子、钠离子、铷离子、铯离子、钙离子、镁离子、水合氢离子或其混合物，

M是至少一种骨架金属，其中骨架金属是铪(4+)、锡(4+)、铌(5+)、钛(4+)、铈(4+)、锗(4+)、镨(4+)、铽(4+)或其混合物，

“p”具有1至20的值，

“x”具有0至小于1的值，

“n”具有1至12的值，

“y”具有0至12的值，

“m”具有3至36的值且1≤n+y≤12，

其中组合物包含具有以下X-射线衍射谱的ZS-9

和具有以下X-射线衍射谱的ZS-7，

且无可检测量的具有以下X-射线衍射谱的ZS-8

36.含有式(I)的硅酸锆的组合物在制备用于在需要其的患者中降低醛固酮的药物中的用途，其中所述硅酸锆具有式(I)：

A_pM_xZr_1-xSi_nGe_yO_m (I)

其中，

A是钾离子、钠离子、铷离子、铯离子、钙离子、镁离子、水合氢离子或其混合物，

M是至少一种骨架金属，其中骨架金属是铪(4+)、锡(4+)、铌(5+)、钛(4+)、铈(4+)、锗(4+)、镨(4+)、铽(4+)或其混合物，

“p”具有1至20的值，

“x”具有0至小于1的值，

“n”具有1至12的值，

“y”具有0至12的值，

“m”具有3至36的值且1≤n+y≤12，

其中组合物包含具有以下X-射线衍射谱的ZS-9

和具有以下X-射线衍射谱的ZS-7，

且无可检测量的具有以下X-射线衍射谱的ZS-8

37.含有式(I)的硅酸锆的组合物在制备用于在需要其的患者中治疗高磷血症的药物中的用途，其中所述硅酸锆具有式(I)：

A_pM_xZr_1-xSi_nGe_yO_m (I)

其中，

A是钾离子、钠离子、铷离子、铯离子、钙离子、镁离子、水合氢离子或其混合物，

M是至少一种骨架金属，其中骨架金属是铪(4+)、锡(4+)、铌(5+)、钛(4+)、铈(4+)、锗(4+)、镨(4+)、铽(4+)或其混合物，

“p”具有1至20的值，

“x”具有0至小于1的值，

“n”具有1至12的值，

“y”具有0至12的值，

“m”具有3至36的值且1≤n+y≤12，

其中组合物包含具有以下X-射线衍射谱的ZS-9

和具有以下X-射线衍射谱的ZS-7，

且无可检测量的具有以下X-射线衍射谱的ZS-8

38.式(I)的硅酸锆在制备用于与选自血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂或血管紧张素受体阻断剂(ARB)的第二种物质一起治疗慢性肾病或慢性心脏病的第一种药用物质中的用途，其中所述硅酸锆具有式(I)：

A_pM_xZr_1-xSi_nGe_yO_m (I)

其中，

A是钾离子、钠离子、铷离子、铯离子、钙离子、镁离子、水合氢离子或其混合物，

M是至少一种骨架金属，其中骨架金属是铪(4+)、锡(4+)、铌(5+)、钛(4+)、铈(4+)、锗(4+)、镨(4+)、铽(4+)或其混合物，

“p”具有1至20的值，

“x”具有0至小于1的值，

“n”具有1至12的值，

“y”具有0至12的值，

“m”具有3至36的值且1≤n+y≤12，

其中组合物包含具有以下X-射线衍射谱的ZS-9

和具有以下X-射线衍射谱的ZS-7，

且无可检测量的具有以下X-射线衍射谱的ZS-8

39.根据权利要求38的用途，其中第二种物质是ACE抑制剂，其选自卡托普利、佐芬普利、依那普利、雷米普利、喹那普利、培哚普利、赖诺普利、贝那普利、咪达普利、佐芬普利、群多普利、福辛普利或其药学上可接受的盐。

40.根据权利要求38的用途，其中第二种物质是ARB，其选自缬沙坦、替米沙坦、氯沙坦、厄贝沙坦、阿齐沙坦、奥美沙坦或其药学上可接受的盐。

41.根据权利要求1或2的用途，其还包括施用ACE抑制剂和ARB。

42.根据权利要求1或2的用途，其还包括施用替米沙坦和雷米普利。

43.式(I)的硅酸锆在制备用于与包含醛固酮拮抗剂的第二种物质一起治疗慢性肾病或慢性心脏病的第一种物质中的用途，其中所述硅酸锆具有式(I)：

A_pM_xZr_1-xSi_nGe_yO_m (I)

其中，

A是钾离子、钠离子、铷离子、铯离子、钙离子、镁离子、水合氢离子或其混合物，

M是至少一种骨架金属，其中骨架金属是铪(4+)、锡(4+)、铌(5+)、钛(4+)、铈(4+)、锗(4+)、镨(4+)、铽(4+)或其混合物，

“p”具有1至20的值，

“x”具有0至小于1的值，

“n”具有1至12的值，

“y”具有0至12的值，

“m”具有3至36的值且1≤n+y≤12，

其中组合物包含具有以下X-射线衍射谱的ZS-9

和具有以下X-射线衍射谱的ZS-7，

且无可检测量的具有以下X-射线衍射谱的ZS-8

44.根据权利要求43的用途，其中醛固酮拮抗剂选自螺内酯、依普利酮、坎利酮、丙利酮、Mexrenone或其药学上可接受的盐。